Priv.-Doz. Dr. W. Seitz Auth., Dr. Ljiljana Verner, Dr. Michael Hartmann, PD. Dr. Wolfgang Seitz Eds. Delir Und Delirprophylaxe in Der Intensivmedizin Eine Standortbestimmung
Priv.-Doz. Dr. W. Seitz Auth., Dr. Ljiljana Verner, Dr. Michael Hartmann, PD. Dr. Wolfgang Seitz Eds. Delir Und Delirprophylaxe in Der Intensivmedizin Eine Standortbestimmung
Mit freundlichen
Empfehlungen
uberreicht durch
Geleitwort
E. Kirchner
Inhaltsverzeichnis
Geleitwort . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
13
23
33
37
43
Clonidin-supplementierte Analgosedierung
Hartmann, M. ..........................................
47
55
Zusammenfassung
Hartmann, M., Kirchner, E., Seitz, W., Verner, Lj. . . . . . . . . . . . . . . .
63
VII
Alkoholanamnese
Mundbodenkarzinom
Osophaguskarzinom
Traumat.
Suizidversuch
Poly trauma
20
60
40
Prozent
80
100
MHH
Der exzessive und ausdauernde GenuS der Noxe Alkohol fiihrt zu vielfaltigen
Funktionsstorungen und Organschaden, die die postoperative Therapie - nicht
zuletzt die Intensivtherapie - weiter erschweren.
In der operativen Medizin wird die an sich schon schwierige postoperative Phase
zudem durch den oft plOtzlichen Entzug von Alkohol mit zusatzlichen Risiken
belastet. Gerade nach ausgedehnten Eingrifen, an die sich eine Phase der
Nachbeatmung anschlieSt, kann ein einsetzendes Alkoholentzugsdelir zu erheblichen Komplikationen ftihren, die bisweilen das gesamte Operationsergebnis in
Frage stell en und den Krankenhausaufenthalt verlangern. Der Prophylaxe des
Alkoholentzugssyndroms kommt daher bei gegebener Operationsindikation und
Verdacht auf Alkoholabusus ein besonderer Stellenwert zu.
Der vorliegende Beitrag informiert tiber Pathogenese und Verlauf des Delirium
tremens sowie wesentliche pathologische und pathophysiologische Aspekte des
chronischen AlkoholmiSbrauchs. Ftir spezielle Probleme und nicht dargestellte
Krankheitsbilder wird auf die entsprechenden Lehrbiicher verwiesen.
Morphologische nnd fnnktionelle Schaden bei chronischem Alkoholkonsnm Intensivmedizinische Aspekte
Hauptsachlich betroffen durch den exzessiven GenuS der Noxe Alkohol ist die
Leber. Alkohol monopolisiert den hepatozellularen Verbrennungsstoffwechsel
und konsumiert bis zu 80 % des verfiigbaren Sauerstoffs. Die Verschiebung des
2
die haufigere Kolonisation der MundhOhle mit gramnegativen Keimen, inapperente praoperative Pneumonien sowie (bei zusatzlichem Nikotinabusus) durch
Beeintrachtigungen der Alveolarmakrophagenfunktion und Storungen des mukoziliaren Transports (11, 13, 22, 35, 36).
Die frtihzeitige Entwohnung des chronisch Alkoholkranken yom Respirator
verdient daher unsere besondere Aufmerksamkeit. Prolongierte Intubationen - oft
Folge einer inadaquaten Analgosedierung und Delirprophylaxe - sind zu vermeiden.
Bis zu 80 Prozent aller Kardiomypathien konnen nach Alexander (1, 2) auf
alkoholtoxische Noxen oder Folgen der Malnutrition zuriickgefiihrt werden. Das
Herz ist dilatiert (Abb. 5). Histopathologisch sind fleckfOrmige Fibrosen, degene-
konnen mehr oder weniger haufig typische Folgen eines lang anhaltenden starken
Alkoholkonsums sein (26, 39).
Am haufigsten findet sich bei 6-20 % der Alkoholiker eine periphere Polyneuropathie, wobei neben dem Vitamin-BJ-Mangel und Fehlernahrung weitere
Cofaktoren postuliert werden. Charakteristisch sind Parasthesien, Reflexausfalle,
Verlust der Vibrationsempfindlichkeit und der Muskelkoordination. Histologisch
ist eine segment ale Entmarkung des peripheren Neurons ohne Untergang des
Achsenzylinders nachweisbar (16).
Die Wernicke-Enzephalopathie, die gehiiuft bei chronischen Alkoholikern
beobachtet wird, beruht ebenfalls auf einem Thiaminmangel (Abb. 6). Mit ihren
Kardinalsymptomen Ataxie, Diplopie und Somnolenz ist sie jedoch keine nosologische Einheit , sondern ein Syndrom, das auch bei anderen Erkrankungen, etwa
bei Magenkarzinom , Dysenterie und Leberzirrhose auftreten kann. Rechtzeitige
Behandlung mit Vitamin BJ in hohen Dosen (tgl. 100 mg i. v.) fiihrt in der Mehrzahl
der Falle zur raschen Besserung der neurologischen Symptome (26).
Neurone - ftihrt Alkohol auch zu direkten Interaktionen zwischen Neurotransmitter und Rezeptorkomplexen. N ach Ticku et al. (33, 34) erhoht Alkohol die Zahl der
GABA-Rezeptorbindungsstellen und steigert die Affinitat zwischen Benzodiazepinmolekiilen und Rezeptorkomplex. Ahnliche Interaktionen mit anderen korpereigenen Transmittern und ihren spezifischen Rezeptoren sind wahrscheinlich.
Alkohol besitzt wie alle Rauschmittel sowohl dampfende als auch erregende
Wirkungen. Beide Wirkungen sind die Folge einer Hemmung der Aktivitat von
Neuronen. Vor allem bei geringer Alkoholzufuhr ftihrt die besondere Empfindlichkeit polysynaptischer Strukturen, wie etwa der Formatio reticularis, zum
Verlust der Kontrolle tiber den Neokortex und damit indirekt zu passageren
Erregungsphanomenen.
Die Toleranzentwicklung und die Entstehung einer Abhangigkeit sind Ausdruck
einer Adaptation an die Wirkung von Alkohol und damit einer echten pharmakodynamischen Toleranz. Adaptationsphanomene sind auf allen strukturellen
Ebenen des ZNS nachweis bar . 1m Endeffekt haben die adaptiven Prozesse ein
neues Gleichgewicht zwischen alkoholbedingter Hemmung und Aktivierungsvorgangen und damit eine Erhaltung der Homoostase zur Folge. Interessanterweise
andert sich jedoch auch bei chronischer Alkoholzufuhr die LDso fUr Alkohol kaum,
d. h. eine Blutalkoholkonzentration von 400-800 mg % ist fUr Normalpersonen wie
auch fUr Alkoholiker tOdlich.
Wird nun diese Homoostase nach vorangegangener Adaptation an Alkohol
gestOrt - beispielsweise durch postoperativen Alkoholentzug - so sprechen wir vom
Alkoholentzugssyndrom. Die relative Hemmung zentral exzitatorischer Neurone
wird aufgehoben. Es tiberwiegen nun die aktivierenden Systeme, die noch wahrend
der Intoxikationsphase die zerebrale Depression zu tiberspielen versuchten.
Daraus resultiert eine Ubererregbarkeit des ZNS - ein Delir - mit vegetativer
Symptomatik und Krampfneigung (14, 32).
Delirium tremens
3-15 % aller Alkoholiker entwickeln im Laufe ihres Lebens ein Delir. Allerdings
finden sich in bis zu 90 % der Falle von Delir dafUr begtinstigende Faktoren
wie
- Traumen,
- Infektionen,
- Operationen,
- Alkoholexzesse,
- Mangelernahrung,
- hirnorganische Anfalle.
Auffallig ist der hohe Anteil sozial angepaBter Trinker unter den Delirpatienten.
Der Haufigkeitsgipfelliegt dabei zwischen dem 45. und 50. Lebensjahr (39).
Differentialdiagnostisch sollte das Entzugsdelir eigentlich keine Schwierigkeiten
bereiten. Wenn ein Entzugsdelir jedoch mit gehauften Anfallen beginnt, besteht
die Gefahr, daB man so lange mit aufwendigen Methoden (EEG, Schadel-CT) nach
der Ursache der Anfalle sucht, bis wertvolle Zeit ftir die Behandlung im
Frtihstadium des Delirs versaumt ist.
Nicht nur der Alkoh'olabusus, sondern auch die regelmaBige Einnahme von
Hypnotika, Tranquillanzien und Analgetika tiber langere Zeit setzen zur Abhangigkeit ftihrende Prozesse in Gang. Differentialdiagnostische Probleme ergeben
9
jedoch keinen Zweifel an der Diagnose ,Hypoxie' bei zunehmender respiratorischer Insuffizienz. Die Verwechslung eines Alkoholentzugsdelirs mit einer Hypoxie sollte durch eine adaquate Diagnostik und Behandlung der Patienten daher
immer ausgeschlossen sein (32).
Das Alkoholentzugsdelir zeichnet sich durch eine mehr oder weniger genaue
Zeitstrukturierung des Ablaufs der Symptomatik aus (Tabelle 1).
Initial beobachten wir gewohnlich etwa 6-8 h nach Alkoholentzug (Stadium I)
eine allgemeine Unruhe und Reizbarkeit, das Einsetzen eines feinschlagigen
Tremors und eine Zunahme neurovegetativer Symptome. Der Patient schwitzt, die
Herzfrequenz nimmt zu, und der Blutdruck steigt.
Allmahlich erst bildet sich dann die delirante BewuBtseinsveranderung mit
illusionarer Verkennung der Realitat aus (Stadium II des Alkoholentzugs). Der
Patient leidet unter optischen und akustischen Halluzinationen. Die neurovegetative Symptomatik nimmt kontinuierlich zu.
10
Frtihestens 72-96 Stunden nach Entzug des Alkohols (Stadium III) entwickelt
sich das Vollbild des Delirs. Die BewuBtseinsstOrung ist jetzt manifest, der Patient
- unfahig, ein Auge zuzutun - wird von Wahnideen gepeinigt. Eine extreme
Unruhe und Erregtheit sowie der Anstieg der Korpertemperatur und die weitere
Zunahme der vegetativen Symptomatik pragen in dieser Phase das klinische
Erscheinungsbild des Patienten.
Diese Symptomatik halt gewohnlich 2-3 Tage an und endet im terminalen
Nachschlaf.
1m Gegensatz zum Opiatentzugssyndrom, das jederzeit durch Zufuhr von
Morphin zu unterbrechen ist, kann das Delirium tremens nach Uberschreiten des
sogenannten "point of no return" weder durch Alkoholzufuhr noch durch
Medikamente beendet werden.
Die Resistenz des chronisch Alkoholkranken gegeniiber zentral wirksamen
Pharmaka ist Folge der Adaptation an die depressorische Wirkung von Alkohol.
Die symptomorientierte Pharmakotherapie bzw. Prophylaxe des Alkoholentzugssyndroms mit Barbituraten, Benzodiazepinen, Neuroleptika und ~-Blockern ist
daher oft unbefriedigend. Neuere Substanzen, die in die Funktion der Neurotransmitter eingreifen - wie etwa die Serotoninvorstufe 5-Hydroxy-Tryptophan oder der
Dopaminantagonist Bromcriptin - stellen noch keine ernsthafte Alternative zu den
gangigen Behandlungsverfahren dar. Besondere Beachtung findet derzeit nur die
Beeinflussung der vegetativen Entzugssymptomatik durch die Gabe des zentral
wirkenden uz-Agonisten Clonidin. Die Erfahrung hat aber gezeigt, daB angemessene Urteile iiber eine spezielle Pharmakotherapie oft erst nach jahrelanger und
tausendfacher Anwendung gefallt werden konnen.
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12
Entzugssyndrome beobachtet man beim Entzug nicht nur von Ethanol, sondern
auch von Opiaten, Benzodiazepinen, Kombinationsanalgetika oder anderen
Stoffen mit zentraler Wirkung (11, 18). Sie entwickeln sich nach sehr ahnlichen
pathophysiologischen Mustem: Die Dauerdosierung eines Stoffes fUhrt zu schnellen und langsamen Gegenregulationsvorgangen im Zentralnervensystem (so wird
zum Beispiel bei Dauerzufuhr von Ethanol die Gegenregulation auf die Kompensation der durch Ethanol erzeugten Inhibition gerichtet sein, es wird also
gegenregulatorisch mehr Exzitation "angelegt"). Die langsamen unter den Gegenregulationsvorgangen beruhen haufig auf einer quantitativ geanderten Proteinsynthese. So kann zum Beispiel auf den Zellmembranen die Zahl der RezeptorProteinmolekUle fUr einen Transmitter zu- oder abnehmen. Beim Absetzen des
Stoffes oder bei Gabe eines Antagonisten bilden sich die direkten Stoffwirkungen
auf das ZNS und die schnellen Gegenregulationsantworten des ZNS schnell
zurUck; die langsam entstandenen Gegenregulationsantworten konnen sich aber
auch nur langsam wieder zurUckbilden, weil dafiir die Proteinsynthese auf das
physiologische MaB zurUckgefiihrt werden muB. Wahrend einer Ubergangszeit
wird es deshalb fUr die Ubertragung von Signalen zum Beispiel an exzitatorischen
Synapsen zuviel oder an inhibitorischen Synapsen zu wenig Rezeptoren geben. Die
Exzitation wird vorUbergehend viel zu groB sein. Fangt man die vermehrte
Exzitation pharmakologisch schon in der frUhen Anstiegsphase ab (oder beugt
noch frUher bereits ihrem Anstieg vor), so durchlauft der Patient die Riickbildungsphase der langsamen Gegenregulation mit geringer Gefahrdung. Versaumt
man aber die rechtzeitige Intervention, so tritt ein, was die Neurophysiologie als
"Bahnung und Hemmung" beschreibt: An einer Gruppe von Erfolgsneuronen
stehen Exzitation und Inhibition nicht mehr nur in einfacher Wirkungskonkurrenz,
sondern die Exzitation dammt die Inhibition schon ab, bevor sie iiberhaupt die
Erfolgsneuronengruppe erreicht. Exzitatorische Zentren konnen sich ahnlich wie
Schrittmacher durchsetzen und epileptiforme Anfalle aus16sen (27). In diesem Fall
bleiben aIle Pharmaka wirkungsschwach, die nur das auf die Erfolgsneuronengruppe gerichtete inhibitorische System antreiben, und mit denen man in der friihen
Anstiegsphase des Entzuges noch Erfolge hatte erzielen konnen. Nur solche
Pharmaka wirken noch, die direkt an der Erfolgsneuronengruppe angreifen.
Welche Befunde stiitzen die Auffassung, daB die so beschriebene allgemeine
Pathophysiologie von Entzugssyndromen zur speziellen Pathophysiologie des
Ethanolentzugssyndroms vertieft werden darf?
a) Es gibt schnell einsetzende direkte Wirkungen von Ethanol - das ist eine
Binsenweisheit. Die hierfiir verantwortlichen Mechanismen auf molekularer
Ebene waren aber bis vor kurzem weitgehend unbekannt. Heute wissen wir,
daB einer dieser Mechanismen in der Tat schnell die Ubertragung von Inhibition
an Synapsen fordert: Ethanol fordert die Wirkung des inhibitorischen Transmitters GABA in der Weise, daB Nervenzellen unter Einwirkung von GABA
ihre ChloridkanaIe langer offnen (Ubersicht: 28). Der vermehrte Chlorideinstrom in die Zelle verschiebt ihr Ruhepotential zu mehr negativen Werten, die
Zelle kann deshalb durch andere Transmitter viel schwerer depolarisiert und
zur Bildung eines Aktionspotentials veranlaBt werden. Gegen diese akute
inhibitorische Wirkung wirkt Flumazenil als Antagonist (20, 26) - daran wollen
wir uns erinnern, wenn unter der "vorwitzig" geiibten Dauerinfusion von
Flumazenil ein epileptiformer Anfall bei einem Patient en auftritt, von dessen
Alkoholabhangigkeit wir nichts wuBten. Ethanol verursacht nicht nur eine
14
15
Die vorstehenden AusfUhrungen zur schnellen Wirkung von Ethanol und zur
langsamen Gegenregulation des Organismus tiber eine Veranderung der
Proteinsynthese sind hinsichtlich der zitierten Beispiele nicht erschOpfend. Sie
solI en nur belegen, daB die Pathophysiologie des Ethanolentzugssyndroms in
der Tat als spezieller Fall der allgemeinen Pathophysiologie von Entzugssyndromen aufzufassen ist. Beim unbeabsichtigten Entzug mtissen wir deshalb
damit rechnen, daB zu spat einsetzende TherapiemaBnahmen nicht mehr
greifen, daB mit epileptiformen Krampfen zu rechnen ist, und daB der zeitliche
Ablauf des Ethanolentzugssyndroms nicht beschleunigt werden kann.
Hinzu kommen spezielle Aspekte des Ethanolabusus. In diesem Zusammenhang
von Interesse sind besonders die folgenden:
a) Chronischer Alkoholismus verleitet zur Fehlernahrung. Fehlernahrung und
Alkoholismus fUhren zu einem erheblichen Mangel an Vitaminen des BKomplexes, besonders Thiamin, aber auch Riboflavin und Pyridoxin (14).
Thiaminmangel fUhrt unter anderem zur tachykarden Herzinsuffizienz (niedrige Kammerhauptschwankung, T-Inversion, Verlangerung von QT) mit Odemen (nasse Beriberi) und zu einer Erweiterung peripherer Arteriolen (erhohte
Anforderung an das Herzminutenvolumen). Ein Mangel an Riboflavin und
Pyridoxin bedingt eine Anamie, Pyridoxinmangel Ordert die Krampfneigung.
b) Der starke Verbrauch an NAD+ und die erhebliche Produktion von NADPH +
H+ durch den Metabolismus von Ethanol begtinstigt eine ketoacidotische
Stoffwechsellage, besonders auch Hyperlactacidamie und Hypurikamie (Ubersicht: 7).
c) Storungen des Kohlehydratstoffwechsels fUhren bei Ethanolabhangigen zum
Verlust von bis zu einem Viertel der Skelettmuskelmasse (25, 29). Die
atemdepressive Wirkung von Clomethiazol und Benzodiazepinen hat bei der
Behandlung des Ethanolentzugssyndroms deshalb besondere Bedeutung.
In Kenntnis der pathologischen Physiologie des Ethanolentzugssyndroms fallt es
leichter, unsere eingangs formulierten Fragen zu beantworten.
1. Die Behandlung eines einsetzenden Ethanolentzugssyndroms vertragt deshalb
keinen Aufschub, weil die pathologische Hyperaktivitat des ZNS zunehmend
durch Bahnung fixiert wird, wodurch die initial zur Reduktion dieser Hyperaktivitat notwendigen Dosen zentral wirksamer Pharmaka immer hoher
werden. Wenn der Patient einen Grand-Mal-Anfall erleidet, ist die Bahnung
schon fortgeschritten. Zu diesem Zeitpunkt "hilft" die Gabe auch einer
groBeren Ethanolmenge nicht mehr.
2. Erfahrungen aus der beabsichtigten und kontrollierten Entzugsbehandlung von
Ethanolabhangigen sind fUr die Behandlung des Entzugssyndroms nach unbeabsichtigtem Ethanolentzug nur bedingt nutzbar. Dies liegt hauptsachlich
daran,
- daB der Patient ftir einen kontrollierten Entzug ausgiebig voruntersucht
werden kann;
- daB nach Absetzen des Ethanols noch hinreichend Zeit bleibt fUr die
Beseitigung des B-Vitamindefizits, der damit zusammenhangenden Herzinsuffizienz, der Ketoacidose, der vielleicht bestehenden Storung im Monosaccharidstoffwechsel (Hypoglykamie), einer Hypalbuminamie, einer Anamie,
einer St6rung im Mineralhaushalt oder einer subakuten Infektion;
- daB die beim Entzug indizierten, im ZNS wirkenden Pharmaka noch vor
16
Erscheinen von Entzugssymptomen andosiert werden konnen. Damit entsteht erst gar nicht das Problem, die Fixation eines Entzugssyndroms
aufbrechen zu mussen.
3. Sofortmal3nahmen der Diagnostik und Therapie:
Die erste MaBnahme der Sofortdiagnostik und Soforttherapie ist die Anlage
eines sehr gut gesicherten zentralvenosen Zuganges, den sich der Patient nicht
selbst ziehen kann, und der auch einen Krampfanfall unbeschlidigt ubersteht.
Aus ihm entnimmt man sofort BIut flir die initiale Labordiagnostik:
~ metabolische Azidose?
- die Blutgaswerte
- den Elektrolytstatus ~ Hypokalilimie?
~ Hypoglyklimie?
- den BIutzucker
- das kleine BIutbild ~ Anlimie?
- den Hlimatokrit
~ Hlimokonzentration?
Den Zugang halt man keinesfalls mit Glucoselosung, sondern mit einer
Sa1zlOsung offen (s. u.).
Es folgt die schnelle klinische Untersuchung:
~ Traumen?
~ Herzinsuffizienz? Tachykardie?
~ Emphysem, Pneumonie oder Aspiration?
~ Atemminutenvolumen?
~ Odeme?
~ Rektaltemperatur?
~ 1st das "Delir" Folge eines Ethanolentzuges?
Die nachste MaBnahme muB darauf gerichtet sein, der weiteren Entwicklung
und Fixierung des Entzugssyndroms zu begegnen. Das gilt besonders, wenn der
Patient wegen eines begrundeten Verdachts noch zum Rontgen oder zum
Computertomogramm gefahren werden muB: Ein groBer epileptischer Anfall
bei diesen Untersuchungen wird das Nachtdienst-Personal womoglich in
Verlegenheit bringen. Die langsame Injektion einer groBen Dosis Diazepam (10
mg in 4 min) beugt sowohl der Ausbreitung der Erregung als auch der
Entstehung eines Grand-Mal-Anfalls vor; die Reduktion des Atemminutenvolumens unter der Injektion kann wahrend der Verteilungsphase des Pharmakons voriibergehend eine assistierte Beatmung mit der Maske erforderlich
machen. Man muB sie auch bei einer zu erwartenden Verstlirkung durch
Interaktion mit anderen Pharmaka in Kauf nehmen. Glucose darf man auch bei
schwerer Hypoglykamie nicht sofort infundieren, weil dies wegen des vermutlich bestehenden Thiaminmangels einen epileptiformen Anfall provozieren und
eine zentrale Hyperthermie verstarken konnte; hier muB man zuerst Thiamin in
einer Dosis von 100 mg langsam (Blutdruck messen!) intravenos injizieren.
Solange die Werte fur den Saure-Basen-Status, das Plasmakalium und den
Blutzucker nicht vorliegen, halt man den venosen Zugang wlihrend des
Transportes zu Diagnostikeinheiten (stets zum EKG; aber Rontgen, Computertomogramm oder Sonogramm nur bei begriindetem Verdacht) und zur
Intensivstation nur mit Kochsalz- oder Ringerlosung offen.
Der EKG-Befund muB zu folgenden Fragen informieren:
~ RhythmusstOrungen? Niedervoltage?
~ T-Inversion? QT verlangert? Herzachse gedreht?
17
psychotische Unruhe besteht, legen wir als dritte Komponente Haloperidol zu.
Man gibt initial 2 mg langsam intravenos und achtet dabei auf Atmung und
Blutdruck. Die Injektion sollte nicht schneller als stiindlich wiederholt werden,
weil andernfalls mit einer Haloperidol-Psychose zu rechnen ware. Eine
(seltene) Hypotonie auf Haloperidol spricht schlecht auf Dopamin an.
Beim Absetzen achtet man darauf, daB Haloperidol zuerst, danach Diazepam
und zuletzt Clomethiazol abgesetzt wird. Eine "Nachbehandlung" mit Clomethiazol-Tabletten nach Verlegung auf die Allgemeinstation halten wir aus drei
Griinden fiir gefahrlich: Erstens muB die Schwester beim Austeilen jeder Dosis
solange neben dem Patient en stehen bleiben, bis er die aktuelle Dosis
geschluckt hat; soviel Zeit steht beim heutigen Schwesternmangel meist nicht
zur Verfiigung. Zweitens schwankt die individuelle Bioverfiigbarkeit des
Clomethiazol erheblich, und der therapeutische Quotient ist klein, weshalb am
ersten Tag der oralen Medikation der Patient engmaschig iiberwacht werden
muB; auch dies gerat zur Personaifrage. Drittens muB Clomethiazol stufenweise
abdosiert werden, woran der Stationsarzt bei jeder Vi site und die Dispensierschwestern aller Schichten beim Austeilen jeder Dosis denken miissen. Die
Erfahrung zeigt, daB haufig die gleiche Tagesdosis iiber langere Zeit verordnet
wird. Dann entwickelt sich eine Abhangigkeit von Clomethiazol.
Bei vielen Patienten besteht wahrend des Entzuges auch dann noch eine
Tachykardie, wenn die motorische Symptomatik mit einem oder mehreren der
vorgenannten Pharmaka bereits beherrscht ist und auch kein Thiamindefizit
mehr besteht. Dann ist ein Versuch mit einem kardioselektiven Betablocker
gerechtfertigt (19).
Besondere Aufmerksamkeit verdient auch eine Hyperthermie, die man wie
bei Vergiftungen mit trizyclischen Antidepressiva oder Antihistaminderivaten
von vornherein als groBe Gefahr einschatzen muB. Die Korpertemperatur kann
man nur physikalisch senken; Antipyretika haben keinen Nutzen.
Ethanol reduziert die korpereigene Abwehr des Organismus durch Hemmung der zellularen Immunabwehr erheblich (4, 16). Beim ersten Anzeichen
einer Infektion ist daher eine adaquate Behandlung mit Antibiotika nach den
Regeln der Intensivmedizin geboten.
In neuerer Zeit sind weitere Pharmaka fiir die Behandlung des Ethanolentzugssyndroms vorgeschlagen worden. Lithiumsalze waren in einer kontrollierten Studie
nichtwirksam (6). Wie beim Morphinentzug (10) und bei der Raucherentwohnung
(24), so wurde auch beim Ethanolentzug der zentral an a-Rezeptoren wirksame
Agonist Clonidin erprobt. Die Wirksamkeit des Clonidin bei so unterschiedlichen
Entzugssyndromen ist ein bemerkenswerter Hinweis auf den sehr generellen
Charakter dieser Syndrome.
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21
Einleitung
Eineinhalb bis zwei Millionen Bundesbtirger, etwa 3 % der Bevblkerung, sind als
Alkoholiker zu bezeichnen. Sie sind kbrperlich, psychisch oder sozial yom Alkohol
geschadigt, zeigen Toleranzentwicklung, Entzugssymptome beim Absetzen und
eine psychische Abhangigkeit im Sinne des "Trinken-Mtissens" (5, 6, 17,25). Die
betroffenen Manner nehmen durchschnittlich tiber 60 Gramm reinen Alkohols, die
Frauen tiber 30 g zu sich (8). Der Alkoholismus ist mit einer Vielzahl von
Krankheiten und Komplikationen verbunden, bei zahlreichen neurologischen
Leiden ist der Anteil der Alkoholiker so hoch, daB zumindest eine begtinstigende
Wirkung des Athanols angenommen werden muB (Tabelle 1; 11, 21, 25). U nter den
direkten Alkoholfolgeerkrankungen ist neben der akuten Alkoholintoxikation,
der Alkoholhalluzinose, und dem Wernicke-Korsakow-Syndrom das Alkoholdelir
bei weitem die haufigste und wichtigste Komplikation des chronischen Alkoholismus.
Warum nur 5-15 % aller Alkoholkranken eines oder mehrere Delirien erleiden
(7), ist nicht bekannt. Betroffen sind mehr Manner, doch der Anteil der Frauen
nimmt ebenso zu wie der der Jugendlichen. Alle Berufsgruppen und sozialen
Schichten sind anzutreffen, allerdings sind mit etwa 13 % der Delirpatienten
Gastwirte und Kellner tiberreprasentiert (23). Ungeklart ist die Pathogenese. Die
Deutung, daB der Entzug der sedierenden Droge Alkohol zum Uberwiegen des
aktivierenden adrenergen Systems fUhrt und fUr die Mehrzahl der klinischen
Symptome verantwortlich sei, erscheint unbefriedigend. Denn nach den eigenen
klinischen Erfahrungen tritt das manifeste Delir nur bei der Halfte der Kranken im
TabeUe 1. Alkohol als pathogenetischer Faktor bei 1720 Intensivpatienten der RLK Bonn.
(Nach 25)
davon Alkoholiker
ZNS-Trauma
Epileptische Anfalle
Akute Intoxikationen
Bakterielle Meningitis
GroBhirninfarkt
Hirnmassenblutung
Subarachnoidalblutung
141
280
193
77
117
92
59
28 % (35 %")
29%
23%
16%
13%
12%
9%
23
zeitlichen Zusammenhang mit einem relativen oder absoluten Entzug auf; bei den
anderen kommt es zum Delirium trotz fortgesetzten Alkoholkonsums oder sogar
im Exzess (22).
Uber die Behandlung dieser schweren Erkrankung solI hier berichtet werden.
Die folgende Darstellung sttitzt sich im wesentlichen auf die Erfahrungen mit 103
lebensbedrohlichen, auf der Intensivstation der Rheinischen Landesklinik Bonn
behandelten Alkoholdelirien. Diese 103 Verlaufe stellen eine Extremauswahl
besonders schwerer Delirien dar und machen nur 7 % aller Delirien aus, die
zwischen 1979 und 1989 in der gesamten Rheinischen Landesklinik Bonn behandelt
wurden.
Symptomatik oDd Stadien
Das Vollbild des Alkoholdelirs ist kaum fehlzudeuten. Neben den Allgemeinzeichen des Alkoholismus mit Stammfettsucht, Hepatomegalie, Leberzirrhose,
vegetativer Fehlregulation, typischer Laborkonstellation mit Erhohung von Transaminasen und Gamma-GT und einer hyperchromen Anamie stehen drei Symptomgruppen im Vordergrund: Die Zeichen des exogenen Reaktionstyps, die Symptome der akuten produktiven Psychose sowie das neurovegetative Syndrom.
Der exogene Reaktionstyp ist gepragt durch Desorientiertheit, SWrungen der
Merk- und Konzentrationsfahigkeit, affektive Beeintrachtigung mit inadaquater
Heiterkeit oder panischer Angst und schlieBlich BewuBtseinsstOrungen von der
leichten BewuBtseinstriibung mit elementarer Unruhe bis hin zum Koma. Die
zweite Symptomgruppe ist charakterisiert durch Symptome der akuten Psychose
mit illusionarer Verkennung, in der der Patient Pflegekrafte und Arzt fUr
Saufkumpanen oder Kellner halt; optische, haptische und akustische Halluzinationen, in denen der Patient z. B. Insekten und Wiirmer auf der Bettdecke sieht und
aufzulesen trachtet oder aber erschreckende Szenen wahrnimmt, die ihn angstigen
und zu panischen Reaktionen treiben konnen. Die typische Suggestibilitat laBt ihn
yom leeren Blatt ablesen oder nicht vorhandene Glaser austrinken. Die neurovegetativen Erscheinungen werden zur dritten Symptomgruppe zusammengefaBt. Sie
bestehen aus Fieber ohne Infekt, exzessivem Schwitzen mit erheblichen Fliissigkeitsverlusten, Tachykardie und Blutdruckentgleisung, Tremor, mimischem
Beben und lebhaften Muskeleigenreflexen.
N ach der Schwere des klinischen Bildes lassen sich drei Stadien unterscheiden
(22). Das erste Stadium manifestiert sich allein in fliichtigen, vornehmlich
abendlichen Sinnestauschungen oder passagerer vegetativer Symptomatik mit
Schreckhaftigkeit, Schlafstorungen, Schwitzen und exzessivem Tremor. Hirnorganische Anfiille sind haufig im unvollstandigen, sogenannten beginnenden Delir.
Das zweite Stadium stellt das Vollbild dar: Symptome des exogenen Reaktionstyps mit Desorientiertheit und elementarer Unruhe, Zeichen der akuten produktiven Psychose mit Halluzinationen, Illusionen und Suggestibilitat sind begleitet
von einer ausgepragten vegetativen Fehlregulation.
Es ist sinnvoll, ein drittes Stadium abzugrenzen. Es umfaBt die Patienten mit
schweren BewuBtseinssWrungen oder BewuBtlosigkeit und vital bedrohlichen
kardialen, pulmonalen und anderen Komplikationen. Delirien des Stadiums III
mach en regelmaBig eine Intensivtherapie erforderlich.
Die Differentialdiagnose (Tabelle 2) umfaBt Krankheitszustande mit "deliranter" Unruhe, produktiven psychotischen Phanomenen und begleitender vegetati24
ver Fehlregulation. Hier sind vor aHem andersartige toxische Schadigungen wie das
Medikamentendelir und der Drogenentzug zu nennen, zudem Verwirrtheitszustan debei Hirnarteriosklerose; posttraumatische, posthypoxische, posthypoglykamische Durchgangssyndrome, schlieBlich Entzundungen des zentralen Nervensystems und unter den internen Erkrankungen die hepatische Enzephalopathie mit
dem charakteristischen "flapping tremor" und unter anderem die akute Hyperthyreose. Neurologische Herdzeichen gehoren nicht zum Alkoholdelir und sollten
stets zu einer weitergehenden Diagnostik fUhren, insbesondere Computertomographie und Liquoruntersuchung.
Behandlung
Ziele der Behandlung sind die Dampfung der produktiv-psychotischen Symptomatik, die Beeinflussung insbesondere von Unruhe, Angst und ggf. Aggressivitat,
die Stabilisierung der vegetativen Fehlregulation und schlieBlich die Verhinderung
und Behandlung von Komplikationen.
25
durch die fruhzeitige Clomethiazol-Therapie Haufigkeit und Schwere der Alkoholdelirien vermindert werden (9, 24).
1m manifesten Delir (Stadium II) mit affektiven und Antriebsstorungen,
Halluzinationen, Verkennung und vegetativer Fehlregulation stellt die Kombinationstherapie mit Clomethiazol und einem hochpotenten Neuroleptikum unter
stationaren Bedingungen die Behandlung der Wahl dar (10, 22, 25). Clomethiazol
hat eine sedierende, anxiolytische, hypnotische und vegetativ stabilisierende
Wirkung, so daB vor allem die Symptome des akuten exogenen Reaktionstyps und
der vegetativen Entgleisung gunstig beeinfluBt werden. Die Substanz besitzt einen
starken antikonvulsiven Effekt, weshalb trotz der erniedrigten Anfallsschwelle der
Delirkranken eine daruber hinausgehende antikonvulsive Therapie nicht erforderlich wird. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 3-3 112 Stunden ist Clomethiazol
gut steuerbar. Es durfte seine Wirkung uber eine Verstarkung des inhibitorischen
Transmitters GABA entfalten (20). Tagesdosen von 8 g, unter Intensivbedingungen von 16 g, soli ten nicht uberschritten werden. Fur die vollstandige Dampfung
der produktiv-psychotischen Symptomatik, insbesondere der oft erschreckenden
Halluzination, werden bei einer Clomethiazol-Monotherapie allerdings exzessive
Dosen erforderlich. Nebenwirkungen wie zu starke Sedierung und mechanische
Atemstorung durch Zuruckfallen der Zunge, zentrale Atemstorungen, vermehrte
Bronchialsekretion mit Gefahr von Pneumonien und Atelektasenbildungen,
Tachykardie und Kreislaufregulationsstorungen waren zu beftirchten. Deshalb
wird yom Autor eine Kombinationstherapie von Haloperidol mit Clomethiazol
bevorzugt, wie sie 1980 erstmals von Finzen und Kruse (10) vorgeschlagen wurde.
Hierdurch kann die erforderliche Clomethiazol-Gabe und damit das Nebenwirkungsrisiko entscheidend verringert werden, gleichzeitig ist eine ausreichende
Behandlung auch der produktiv-psychotischen Symptomatik moglich. Auch
Haloperidol ist nicht ohne Nebenwirkungen. Die Erniedrigung der KrampfschwelIe durch hochpotente Neuroleptika stellt wegen der starken antikonvulsiven Potenz
von Clomethiazol kein Problem dar. Allerdings sollte beim Ausschleichen der
Medikation Clomethiazol eher etwas langer als Haloperidol verabreicht werden.
Bedeutungsvolle extrapyramidale Nebenwirkungen, gar ein malignes Neuroleptikasyndrom, wurden yom Autor mit der Kombinationstherapie nicht beobachtet.
Von Bedeutung freilich ist die mogliche Aus16sung oder Unterhaltung eines
deliranten Syndroms durch Neuroleptika, weshalb Kanzow (16) Neuroleptika zur
Delirtherapie vollig ablehnt. In Ubereinstimmung mit Hacke (12) durfte jedoch
eine tagliche Maximaldosis von 60 mg unbedenklich sein. Die orale Dosierung bei
Kombinationstherapie geht bis 12 X 2 Kapseln Clomethiazol per os/die und bis 3--6
x 10 mg Haloperidol per os oder i. v. Die orale Kombinationsbehandlung kann im
Regelfall au6erhalb der Intensivstation erfolgen.
In etwas mehr als 5 % aller Delirien ist eine klinische Stabilisierung mit oral en
Clomethiazol- und Haloperidol-Gaben nicht erreichbar, es kommt zu BewuBtseinsstOrungen, Atemstorungen bis hin zur Intubationsbedurftigkeit. Delirien
dieses Schweregrades sind dem Stadium III zuzuordnen. Eine Intensivuberwachung und -behandlung ist unabdingbar. Haloperidol wird mit 6 x 10 mg i. v ./die in
Bolusform verabreicht. Clomethiazol kann "im SchuB" in Einzeldosen bis 150 ml
infundiert werden, bis eine beruhigende Wirkung einsetzt und der Patient in einen
schlafahnlichen Zustand versetzt wird, aus dem er erweckbar bleibt. Dann sollte
das Infusionssystem abgekoppelt werden, damit nicht ungewollt - oder yom
Patient en herbeigefuhrt - eine unkontrollierte Infusion erfolgt. Unter engmaschi26
ger Uberwachung und mit modemen Infusionspumpen mit geeigneter Alarmmoglichkeit ist eine Dauerinfusion mit stiindlichen Dosen bis maximal SO ml ebenso
moglich.
Alternative Behandlungsansiitze
Fiir die Behandlung des Alkoholdelirs wurde eine Vielzahl von Pharmaka
eingesetzt (Tabelle 3). Ais Monotherapeutika diirften sie alle der Monotherapie
mit Clomethiazol, erst recht der Kombinationstherapie ClomethiazoVHaloperidol
unterlegen sein.
Paraldehyd muS wegen seiner Hepatotoxizitat, moglicher Entstehung toxischer
Stoffwechse1produkte, die zum Herztod fiihren konnen, wegen der Gefahr der
Gewohnung und AuslOsung deliranter Syndrome als obsolet angesehen werden (3,
22).
Barbiturate haben wegen ihrer langen Halbwertszeit eine schlechte Steuerbarkeit und bieten eine unzureichende Wirkung auf die produktiv-psychotische
Symptomatik.
Benzodiazepine, insbesondere das in den USA als Mittel der Wahl geltende
Chlordiazepoxid, das nach McGrath (IS) beim manifesten Delir dem Clomethiazol
eindeutig unterlegen ist, sind nicht ausreichend wirksam und bergen die Gefahr der
Kumulation. Trotz hoher Benzodiazepin-Dosen bleiben die Patienten oft wach und
agitiert (IS, 26).
TabeUe 3. Behandlung des schweren Delirs - Monotherapie unzureichend
Athanol
hepatotoxisch
verhindert Ausbruch des Delirs nicht
Paraldehyd
Barbiturate
schlecht steuerbar
nicht antipsychotisch
Benzodiazepine
nicht antipsychotisch
Neuroleptika
Clonidin
Clomethiazol
Antikonvulsiva
Piracetam
Betablocker
27
28
Pneumonie
Kreislaufschock
Hypertensive Krise
HerzrhythmusstOrungen
Leberkoma
Pankreatitis
Niereninsuffizienz
Exitus letalis
beatmet
(n = 29)
nicht beatmet
(n = 74)
26
4
5
10
2
1
1
TabeUe 5. Therapie bei 103 Delirpatienten, Stadium III, der RLK Bonn
Clomethiazol
Haloperidol
Tranquilizer
Opiate
niederpotente Neuroleptika
Digitalis
Betablocker
Verapramil
Clonidin
Dopamin
Antibiotika
beatmet
(n = 29)
nicht beatmet
(n = 74)
29
29
10
74
71
2
12
14
16
3
1
23
11
4
5
5
2
2
29
Schlu8
Die Prognose des bedrohlichen Alkoholdelirs hat sich dank der modemen
Pharmako- und Intensivtherapie im Vergleich zu friiheren J ahren ganz entscheidend gebessert, die Letalitat liegt bei durchschnittlich 1 bis 8 %, in der eigenen
Patientengruppe bei 2 von 103 Kranken mit schwersten lebensbedrohlichen
Deliren. Die medikamenWse Therapie der Wahl ist heute stets eine Kombinationstherapie, wobei nach den eigenen Erfahrungen Clomethiazol in Kombination
mit einem hochpotenten Neuroleptikum der Vorzug zu geben ist. Weitere
beschriebene Kombinationstherapien bestehen aus Dihydrobenzperidol plus Diazepam oder Clonidin plus verschiedene Psychopharmaka. Eine abschlieBende
Bewertung der unterschiedlichen Studien ist hierbei kaum moglich. Neben der
unzureichenden Definition der Delirschwere in manchen Publikationen sind die
Krankenkollektive wahrscheinlich nicht vergleichbar. Dies diirfte an der Art der
regional gebrauchlichen Alkoholika und an den Trinkgewohnheiten liegen ("Dauerpege1" oder "Alkoholaufnahme bis zur Volltrunkenheit"), es diirfte mit genetischen Faktoren der Alkoholtoleranz in Verbindung stehen und auch mit regional
unterschiedlicher medikamentoser Vorbehandlung der Delirkranken. Wiinschenswert waren also kontrollierte und randomisierte Vergleichsstudien.
Die vorliegende Darstellung befaBte sich mit dem manifesten, vall ausgepragten
Alkoholdelir. Die Problematik der Delirprophylaxe etwa bei frisch operierten,
bekannt alkoholkranken Patienten wurde hier nieht behandelt. Sie ist jedoch schon
zahlenmaBig von besonderer Bedeutung, vor allem in Chirurgischen, Kieferchirurgischen und Hals-Nasen-Ohrenarztlichen Kliniken. Deshalb sind Untersuchungen zur optimalen Delirprophylaxe erforderlich. Es gilt insbesondere zu klaren, ob
die vielerorts geiibte prophylaktische orale oder parenterale Alkoholgabe vertretbar ist oder ob sie nieht durch eine prophylaktische Psychopharmaka-Medikation
oder eine gezieJte Therapie erst bei Einsetzen einer deliranten Symptomatik ersetzt
werden kann.
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31
DHB fUr die generelle Anwendung in der Anasthesie als nur bedingt geeignet
erwies. Die Geschichte der Neuroleptika ist damit jedoch gleichzeitig ein Teil der
Geschichte der Anasthesie.
Diese Anmerkungen leiten uns zum pharmakologischen Profil der Neuroleptika
iiber (1, 5, 6). Diese Ph arm aka haben typische psychomotorische und emotionale
Effekte, die sich in einer Verlangsamung bzw. Verminderung der Spontanmotorik
und Abschirmung gegeniiber der AuBenwelt auBern. Daneben finden sich
vegetative Wirkungen, die man als adrenolytisch (a-Blockade) beschreiben kann.
Einige Neuroleptika haben eine sedierende Wirkung, sie ist aber durchaus nicht
kennzeichnend fUr die gesamte Medikamentengruppe, fUr die bis he ute etwa zehn
chemische Grundgeriiste bekannt sind. Typisch sind auBerdem die antiemetische
sowie die antipsychotische Wirkung. Psychotische Symptome finden sich sowohl
bei einem unruhigen, schizophrenen Patienten als auch im manifesten Alkoholdelir. Es handelt sich urn Zeichen von Realitatsverlust mit optischen und akustischen
Halluzinationen und mit Wahndenken (11). Die fUr diese Diskussion relevanten
Nebenwirkungen der Neuroleptika sind die sogenannten Friihdyskinesien sowie
ein parkinsonahnliches Krankheitsbild (Parkinsonoid). Friihdyskinesien traten
haufig bei mit Thalamonal pramedizierten Kindern mehrere Stunden nach der
Pramedikation auf. Es handelt sich dabei urn typische motorisch-neurologische
SWrungen von Augen, Gesicht und Hals bis hin zu einem manifesten Opisthotonus
mit Streckung der langen Riickenmuskeln. Das Parkinsonoid bietet ein der
Parkinsonschen Krankheit gleichendes Bild mit Tremor, Muskelrigor, Abnahme
der Spontanmotorik und maskenhaftem Gesichtsausdruck. Beide Nebenwirkungen sind durch Dosisreduktion bzw. Absetzen der Neuroleptika und Medikation
mit Biperiden leicht zu behandeln. Ais neuroleptische Refercnzsubstanzen gelten
nach wie vor sowohl Chlorpromazin als auch Haloperidol. Der Wirkungsmechanismus ist ein dienzephal-extrapyramidaler Dopaminantagonismus. Die Wirkorte
der Neuroleptika liegen im nigrostriaren, mesolimbischen und tuberoinfundibularen Dopaminsystem. Die extrapyramidal-motorischen Eigenschaften der Neuroleptika sind durch die Beeinflussung des nigrostriaren Systems zu erklaren,
wahrend ihre therapeutische Wirkung auf den EinfluB im mesolimbischen System
zuriickzufUhren ist. Leider sind die therapeutischen und extrapyramidal-motorischen Wirkungen der Neuroleptika miteinander verkniipft (1, 4, 5, 6).
Fiir die Behandlung des floriden Alkoholdelirs bietet sich insbesondere Dehydrobenzperidol an (5, 6). 1m Vergleich zu Haloperidol findet man unter diesem
Medikament einen rascheren Wirkungseintritt bei intravenoser Applikation (etwa
10 gegen 30 min) sowie eine kiirzere Wirkdauer (2-4 gegen 8-20 h). DHB ist etwa
doppelt so stark antipsychotisch und 10---20fach starker antiemetisch wirksam als
Haloperidol. Es hat eine etwas starkere adrenolytische Wirkung und vermittelt
keine Sedierung. Dies ist typisch fUr die mehr spezifisch antipsychotischen
Neuroleptika. Diese Medikamente, wie vor all em auch das DHB, beeinflussen als
einzige der in der Delirbehandlung verwendeten Pharmaka gezielt die psychotischen Symptome, wobei die Halluzinationen und das Wahndenken unterdriickt und
gleichzeitig Desorientiertheit, Verwirrtheit und motorische Unruhe gebessert
werden (10). Es findet sich auch ein vegetativ-adrenolytischer Effekt, der durchaus
erwiinscht ist. Allerdings ist es nicht moglich, die zerebrale Krampfneigung zu
vermindern, sie kann sogar verstarkt werden, und bildet damit die wichtigste
Indikation fUr eine begleitende Benzodiazepin-Medikation, die auch insbesondere
die Unruhe und Erregtheit dampft.
34
Literatur
36
Das Delirium tremens stellt bis heute eine der schwerwiegendsten Komplikationen
des chronischen Alkoholismus dar. Obwohl bei standiger Verbesserung der
intensivmedizinischen Betreuung die Letalitat der Erkrankung drastisch gesunken
ist, ist die spezifische Pharmakotherapie z.T. auch weiterhin umstritten. Ein
wesentlicher Grund daftir liegt sicher darin, daB auch tiber die Pathogenese des
Delirs noch keine Klarheit herrscht. Wahrend in Deutschland und wohl in Europa
allgemein bei der medikamentOsen Behandlung Clomethiazol die groBte Bedeutung besitzt, ist dieses Mittel in den USA nicht zugelassen. Dort werden stattdessen
Benzodiazepine eingesetzt. Diese entfalten ihre Wirkung tiber ein bestimmtes
Rezeptorsystem, den Benzodiazepin-Gaba-Chloridkanalkomplex. Benzodiazepine beeinflussen somit das wichtigste hemmende Transmittersystem des Zentralnervensystems. Auch Alkohol wirkt gleichsinnig an diesem Rezeptorkomplex (6).
Entsprechend kommt es bei chronischem AlkoholmiBbrauch zu einer Adaptation
und bei Wegfall oder Verminderung der Alkoholzufuhr zu einer tiberschieBenden
Gegenregulation im Sinne eines Rebound-Mechanismus. Dieses Modell, das
empirisch gut gesttitzt ist, bietet somit eine plausible Erklarung fUr die Wirksamkeit
von Benzodiazepinen bei Alkoholentzug.
Dikaliumclorazepat, ein 1,4-Benzodiazepin, ist in Deutschland u.a. zugelassen
zur Behandlung von pradeliranten und deliranten Zustanden, Entzugssyndromen
und Verwirrtheitszustanden nach Alkohol- und Drogenentzug. Es handelt sich bei
dem Medikament urn eine Vorstufe der eigentlichen Wirksubstanz, des Nordiazepams, das eine Halbwertszeit von 50 bis 100 Stunden besitzt.
An der psychiatrischen Abteilung der Universitats-Nervenklinik in Homburg/Saar wurden von Ende 1987 bis Ende 198941 mannliche Patienten behandelt,
die das Vollbild eines Delirium tremens boten und bei denen eine parenterale
medikamentOse Therapie notwendig wurde. Es handelte sich somit urn eine
Selektion schwerer Formen eines Alkoholdelirs. Bei allen Patienten bestand die
Standardtherapie in einer bilanzierten Fltissigkeits- und Nahrstoffzufuhr tiber
einen zentralen Venenkatheter, in der Korrektur ihres gestOrten Elektrolythaushaltes, in einer Low-dose-Heparinisierung und der Gabe von Hz-Blockem bzw.
Pirenzepin zur Prophylaxe eines StreBulkus. Die meisten Patienten erhielten auch
Antibiotika.
Bei 20 Patienten wurde die Delirbehandlung mit Clorazepat durchgefUhrt.
Hierzu erhielten sie je nach Bedarf jeweils 50 bis maximal 100 mg der Substanz als
Einzeldosis intravenos injiziert, bis eine ausreichende Sedierung und vegetative
Stabilisierung gewahrleistet war. Die tibrigen 21 Patienten wurden nach einem
ahnlichen Schema mit Gaben von jeweils 50 bis maximal 100 ml Clomethiazol in
Form einer Kurzinfusion behandelt. Eine gewisse Selektion erfolgte insofem, als
37
28 - 68 Jahre
2 - 20 Jahre
6/20 (= 30%)
7/20 (= 35%)
38
Dosen mit durchschnittlich 15 bis 20 mg/die bei einer Einzeldosis von 5 mg deutlich
niedriger als z.B. in der Untersuchung von Pfitzer et al. (5). Bei einem Teil wurde
Haloperidol auch erst nach der Umstellung auf eine orale Medikation in niedriger
Dosierung gegeben. Drei Patienten erhielten zur Prophylaxe eines Anfalls
Carbamazepin, zwei davon bei bekannten symptomatischen Anfallsleiden, einer
nach einem schweren Schadel-Him trauma mit frontalen Kontusionsherden.
Intemistische Medikamente muBten demgegentiber vorwiegend in der Clomethiazol-Gruppe eingesetzt werden, groBtenteils zur Behandlung hypertoner BlutdruckregulationsstOrungen oder tachykarder Rhythmusstorungen.
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N
c:
.S!
c:
.,
a.
o
3
10
Tage
Abb.l. Dauer der i.v. Therapie bei 20 mit Clorazepat behandelten Patienten
39
c:
Q)
C
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1V
0..
CD
."
:E
...'"c:
o
100
150
200
250
350
400
mg Clorazepat
40
450
670
SOO
1050
Medikamentendosen liegen insgesamt deutlieh unter den von Gruber et al. (3)
mitgeteilten Werten. Lediglieh in zwei Hillen muBten sehr hohe Dosen von
Clorazepat bis zu 1200 mg, allerdings jeweils nur fUr einen Tag, gegeben
werden.
Tagliehe Dosen uber 500 mg sind demnaeh aueh in den ersten beiden
Therapietagen auf Einzelfalle begrenzt, am dritten Behandlungstag betragt die
Hoehstdosis bereits 600 mg. In den beiden Therapiegruppen findet sieh ein
deutlicher Unterschied im Hinbliek auf die Herzfrequenz: Sie ist in der ClorazepatGruppe an den Tagen 2,3,4 und 5 signifikant niedriger (Abb. 3). Der Verlauf der
beiden Kurven zeigt in der Clorazepat-Gruppe ein raseheres Absinken der initial
erhohten Frequenz. Dieser Befund scheint klinisch durehaus von Bedeutung, wenn
man an die Senkung der kardialen Belastung in einer Gruppe von Patienten denkt,
die aufgrund der alkoholisehen Sehadigung haufig eine Kardiomyopathie oder
sonstige kardiale Erkrankungen aufweisen.
Der systolische und diastolisehe Blutdruek unterseheidet sieh nieht in den beiden
Gruppen.
Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, die an einer Gruppe von Patienten
mit schweren Verlaufsformen eines Delirium tremens gewonnen wurden, daB die
Behandlung mit Clorazepat effektiv ist und eine empfehlenswerte Alternative zur
bewahrten Therapie mit Clomethiazol darstellt. Die Dauer sowohl der intravenosen Behandlung als auch der gesamten medikamentOsen Therapie unterseheidet
1])
120
. . **
110
~ 1:
'E
:IE 80
10
(Balarx1ILngStag)
Abb.3. Verlauf der Herzfrequenz in der mit Clorazepat (-) bzw. mit Clomethiazol (----)
behandelten Gruppe
41
sich nicht von der Behandlungsdauer einer mit Clomethiazol therapierten Gruppe
von Patienten.
Die Nebenwirkungsrate ist - wenn man die haufigen und z.T. schweren
Begleiterkrankungen bei den Patienten in Rechnung stellt - unter Behandlung mit
Clorazepat gering. Bis auf zwei Falle einer eitrigen Bronchitis, einmal mit einer
vorlibergehenden Hypoxamie, wurden keine schwerwiegenden pulmonalen oder
kardialen Komplikationen beobachtet, selbst nicht bei Patienten mit bekannter
Lungenerkrankung. Die Vorteile der Delirbehandlung mit Clorazepat liegen in der
groBeren therapeutischen Breite des Medikamentes. Die lange Halbwertszeit des
Hauptmetaboliten Nordiazepam bewirkt ein langsames Absinken des Serumspiegels, so daB die Gefahr von Rebound-Phanomenen gering ist. Andererseits ist das
Risiko der Kumulation sicher zu beachten, so daB eine engmaschige Uberwachung
und standige Dosisanpassung notwendig sind.
Benzodiazepine haben bekanntlich keinen antipsychotischen Effekt. Daher war
die zusatzliche Gabe von Haloperidol oft erforderlich, wobei jedoch relativ
niedrige Dosen dieses Medikamentes zur Symptomkontrolle ausreichten. Den
Erfahrungen in dieser Studie zufolge ist eine frlihzeitige Kombinationsbehandlung
von Clorazepat und Haloperidol zu erwagen, wenn das Krankheitsbild von
lebhaften Halluzinationen gepragt ist.
Literatur
1. Dittmar G, Lincke HO (1987) Therapie beim Alkoholdelir. Dtsch Med Wschr 112:
1947-1949
2. Finzen C, Kruse G (1980) Kombinationstherapie des Alkoholdelirs mit Haloperidol und
Clomethiazol. Psychiat Prax 7: 50-56
3. Gruber PC, Baumgartner MG, Bentel U (1984) Dikaliumclorazepat beim Alkoholdelir: eine
Alternative zur Standardtherapie? Therapiewoche 34: 243-248
4. Heppeler M, Krauskopf R (1990) Behandlung des Alkoholdelirs mit Dikaliumclorazepat.
Krankenhausarzt 63: 3-15
5. Pfitzer F, Schuchardt V, Heitmann R (1988) Die Behandlung schwerer Alkoholdelieren.
Nervenarzt 59: 229-236
6. Ticku MK, Burch TP, Davis WC (1983) The Interactions of Ethanol with the BenzodiazepineGABA Receptor-Ionophore Complex. Pharmacol Biochem Behav 18 (Suppll): 15-18
Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Dipl.-Psych. D. Caspari
Universitats-Nervenklinik und Poliklinik
- PsychiatrieOskar-Orth-Str.
6650 Homburg/Saar
42
In der Psychiatrischen Klinik einer GroBstadt wie Stuttgart spielt die Behandlung
von Entzugssyndromen im Stationsalltag eine wichtige Rolle. Solche Entzugssyndrome treten vor allem beim Alkoholismus auf, aber wir sollten auch die
Haufigkeit und die Gefahr von Entzugserscheinungen bei Abhangigkeit von
Schlaf- und Beruhigungsmitteln - vor allem vom Benzodiazepintyp - und
schlieBlich bei der Opiatabhangigkeit bzw. Polytoxikomanie nicht unterschatzen.
Die Suche nach einer geeigneten Substanz zur Behandlung dieses Entzugssyndroms fuhrte uns schlieBlich zum Clonidin. Clonidin wurde an unserer Klinik zuerst
bei Opiatsuchtigen eingesetzt, spater auch zur Behandlung des alkoholischen
Pradelirs - hier sind wir jedoch noch zu keiner endgultigen Beurteilung gelangt.
Was die Benzodiazepinabhangigkeit betrifft, so hat sich das vorsichtige schrittweise
Ausschleichen an der Stuttgarter Klinik gut bewahrt, hier stellt sich die Frage nach
dem Einsatz des Clonidins derzeit nicht. .
In einem ersten Teil dieses Beitrages solI auf die Anwendung des Clonidins beim
Opiatentzugssyndrom eingegangen werden, im zweiten Teil dann auf die ClonidinTherapie beim alkoholischen Pradelir.
Zunachst zur Pathophysiologie des Opiatentzugs: Wiederholter Konsum von
Opiaten fuhrt zu einer Besetzung von Opiatrezeptoren im ZNS. Diese Opiatrezeptoren sind nach unserer heutigen Kenntnis mit (IT Rezeptoren vergesellschaftet,
aber nicht damit identisch. (lTRezeptoren hemmen die Freisetzung von Noradrenalin. 1m Rahmen der Toleranzbildung gegen die Opiatwirkungen kommt es zu
einer Kompensation dieser Hemmung und zu einer gewissermaBen "gebremsten"
Ausschuttung von Noradrenalin. Fallt diese Kompensation im Entzug weg, weil
kein Opiat mehr zugefiihrt wird, so tritt eine ungebremste Ausschuttung von
Noradrenalin, der sogenannte "Noradrenalinsturm", auf, der das typische Entzugsbild bewirkt. Eine Stimulation der (l2-Rezeptoren fiihrt zu einer Hemmung der
Noradrenalinfreisetzung und zum Abklingen des Entzugsbildes. Zur Behandlung
des Entzugssyndroms wird also ein (l2-Rezeptoren-Stimulator benotigt. Und ein
solcher Agonist ist das Clonidin. Allerdings ist damit zu rechnen, daB auch
Nebenwirkungen eintreten, weil Clonidin die noradrenergen neuronalen Aktivitaten allgemein bremst, also auch Hirnzentren beeinfluBt, die z.B. fur die
Blutdruckregelung zustandig sind. Auch periphere GefaBwirkungen sind zu
erwarten.
Was unsere eigenen Erfahrungen mit Clonidin beim Opiatentzugssyndrom
betrifft, so behandelten wir zunachst einzelne Falle mit Clonidin. Dabei konnten
wir ermutigende Wirkungen beobachten, so daB wir uns zu einer groBeren Studie
entschlossen. Wir verglichen Clonidin mit Doxepin und verwendeten als wesentliche MeBparameter 24 klinische Symptome des Entzugs. Dabei wurde eine
Sechser-Skalierung von 0 (= nicht vorhanden) bis 5 (= sehr schwer ausgepragt)
43
bis 3,2 mgffag (9). Begonnen wurde mit einer geringeren Initialdosis (0,15 bis 1,2
mg). Den Vorteil von Clonidin sahen die Autoren in einer Verktirzung der
Behandlungsdauer und einer Verringerung der Zahl der Beatmungsfalle, ferner in
der Erleichterung des Pflegeaufwands. Art und Auspragung der Nebenwirkungen
waren gering, vor aHem im Hinblick auf die Blutdrucksenkung und die Verringerung der Herzfrequenz.
Zu ahnlichen FeststeHungen kamen auch Heuzeroth und Grtineklee (6), die
beim Alkoholdelir durchschnittlich 2,3 mg Clonidin pro Tag und insgesamt 24 mg
pro Patient tiber sechs Tage gaben. Ais grundsatzliche Vorteile nennen sie die
fehlende Bronchialsekretion, das geringere Auftreten von Pneumonien, die
fehlende Atemdepression und das nicht vorhandene Suchtpotential.
Hausen und Vogel (5) berichteten tiber eine Delirbehandlung mit durchschnittlich 2 mg Clonidin taglich i.v., die Gesamtdosis betrug 16 mg pro Patient. Auf
Halluzinationen wirke das Clonidin nur unzureiehend. In diesem Zusammenhang
ist von "Non-Respondern" die Rede. Vorteile seien die Anhebung der Krampfschwelle und das Fehlen einer atemdepressiven, einer suchterzeugenden bzw. einer
hypnotischen Wirkung.
Manhem gab 1985 Patienten mit Alkoholentzugssyndrom alle sechs Stunden
300--600 Ilg Clonidin auf der Basis einer 6sttindlichen Verabreichung von 100 mg
Carbamazepin (8). 1m Vergleich zu Clomethiazol entfaltete Clonidin eine gute
Wirksamkeit, allerdings fielen Pulsrate und Blutdruck starker ab als beim
Clomethiazol. Der Noradrenalinspiegel im Serum sank unter Clonidin gleiehfalls
starker als unter Clomethiazol.
Wadstein und Mitarbeiter (12) hielten Clonidin ftir genauso wirksam wie
Clomethiazol. 150-300 Ilg viermal taglich zeigten eine gute Wirkung. Die
Ergebnisse ahneln denen von Manhem und Mitarbeitern (8), die im tibrigen der
gleiehen Untersuchungsgruppe angehoren.
In der sehr grtindlichen Studie von Balldin und Bokstr!l)m (1) erhielten die
Patienten 2 x 300 Ilg Clonidin, die Kontrollgruppe 3 x 50 mg Chlorprotixen
zusammen mit 2 X 200 mg Carbamazepin. Die Autoren stellten fest, daB die
Wirkung beider Medikationen vergleiehbar sei. Der Vorteil des Clonidins liege in
seiner fehlenden suchterzeugenden Potenz und in den weitgehend fehlenden
Nebenwirkungen.
Eigene Untersuchungen, die noch nicht veroffentlicht sind, bestatigen die
Wirksamkeit des Clonidins in der Behandlung des alkoholischen Prlidelirs (Lange
u. Taschner). Wir gaben in einer offenen Studie vom 1. bis zum 4. Tag 4 x 150 mg
Clonidin und reduzierten innerhalb der folgenden drei Tage auf Null am 8. Tag. Als
Bedarfsmedikation gab es nur ein Benzodiazepin als Schlafmittel. Wir erfaBten
Wirkungen und Nebenwirkungen und vergliehen im wesentlichen mit Clomethiazol. In dem genannten Dosierungsschema waren starke Entzugserscheinungen
nieht vollstandig zu unterdrticken: Zittern, Schwitzen, Schlaflosigkeit und Unruhe
blieben - aHerdings in ertraglichem Umfang - teilweise bestehen. Mit Hilfe einer
individuellen symptomorientierten Dosisanpassung ist hier eine Verbesserung der
Therapieergebnisse zu erreichen. Clonidin stellt aber nach unseren bisherigen
eigenen Erkenntnissen beim Pradelir eine Alternative zum Clomethiazol dar, bei
dessen Einsatz ja viele der Therapeuten ein gewisses Unbehagen nie ganz ablegen
konnten.
Zusammenfassend kommen wir anhand eigener Untersuchungen zu dem
Ergebnis, daB Clonidin in der Behandlung des Opiatentzugssyndroms dem hier
45
46
Clonidin-supplementierte Analgosedierung
M. Hartmann
Zentrum Anasthesiologie, Abt. I, Medizinische Hochschule Hannover
Der Anteil an Patienten, die an Alkohol gewohnt sind, nimmt standig zu. Solche
Patienten aus dem chirurgischen Krankengut, die sich groBen Eingriffen unterziehen mtissen, unterliegen daher der Gefahr des Auftretens von Entzugssymptomen.
1m eigenen Krankengut ergab sich zum Beispiel, daB praoperativ die Alkoholanamnese oft nicht ausreichend ventiliert worden war. 68 % der Patienten mit
Osophaguskarzinom hatten eine Alkoholanamnese, dokumentiert war sie aber nur
in 31 % der Falle.
Der Alkoholpatient muB wegen sekundarer Schaden als kardiopulmonaler
Risikopatient gelten. In der perioperativen Phase sind solche Patient en schlecht zu
fiihren. Entwickelt sich auBer dem tiblicherweise gesteigerten Sympathotonus noch
ein Pradelir oder Delir, so bedeutet dies hOchste Gefahrdung. Es ist bekannt, daB
Entzugsdelirien bei Patienten mit chirurgischer Erkrankung schwerer sind und
langer anhalten, sie sind moglicherweise durch Benzodiazepine und/oder Opioide
perpetuiert. Neben der Anxiolyse muB im schweren Delir eine Kreislaufstabilisierung garantiert werden.
Bei Patienten mit Gewohnung an Alkohol, Benzodiazepine oder Opioide ist die
postoperative Adaptation an den Respirator durch die bisher tiblichen Methoden
der Analgosedierung insbesondere im Entzug schwierig. Wie auch aus der
Narkosefiihrung gelaufig, konnen hier selbst dramatisch hohe Dosen von Analgetika und Sedativa zusatzlich auftretende, tiber den Sympathikus vermittelte Reize,
nicht vollstandig unterdriicken.
Auf der Suche nach einem giinstigen Supplement zur Analgosedierung
mit Opioiden und Benzodiazepinen untersuchten wir den a-Adrenoagonisten
Clonidin.
Clonidin ist in der antihypertensiven Therapie bewahrt und im Entzug von
Heroin und Alkohol erprobt (5, 9,12). Durch die Entdeckung morphologisch und
pharmakologisch zu differenzierender Subtypen des a-Rezeptors wandte man sich
erneut der Erforschung neuer klinischer Anwendungen zu (Tabelle 1). Uber den
TabeUe 1. Differenzierung der u-Adrenorezeptoren
zentral
prasynaptisch
postsynaptisch
U2
u,
U2
peripher
Anxiolyse
Kupierung Entzugssyndrom
Salivation
Magen-Darm-Motili tat
Analgesie
Antihypertension
Vagotonus
Magen-Darm-Motilitat
Vasokonstriktion
47
TabeUe 2. AusschluBkriterien
Bradykarde Herzrhythmussttirungen
Koronare Herzkrankheit
Abgelaufener Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate)
Hypotonie
Hypertonie >180 mmHg systolisch
Serumkreatinin >2,5 mg%
Katecholaminpflichtigkeit
Medikation mit a-Methyldopa
TabeUe 3. Clonidin-Dosierung
Bolus
0,15 mg
48
2-8 mllh
Kontrollgruppe
range
it
2615
MannerlFrauen (n)
range
it
2214
49
40- 61
53
45- 65
GroBe (em)
178
169-182
176
164-187
Gewicht (kg)
63
53- 92
65
57- 88
Alter (Jahre)
Wir untersuchten
1. die hamodynamischen Parameter HF, RRs und RRd;
2. die Adrenalin- und Noradrenalinausscheidung im 24-h-Urin. Verschiedene
Untersucher zeigten, daB mit dem Sammelurin die diskontinuierliche Katecholaminausschiittung erfolgreich beachtet wird (8);
3. den Tagesbedarf an Analgetika und Sedativa;
4. die BewuBtseinslage nach einem nach Lauven modifizierten Score (7);
5. das Magensekretvolumen. In diesem speziellen Krankengut besteht die Gefahr
der Anastomoseniiberdehnung sowie der Regurgitation und Aspiration.
Blutdruck
Konlroll-Gruppe
Bluldruck
Clonldln-Gruppe
.00
ISO
ISO
180
180
140
140
RR (mmHg)
,.0
,.0
f---t
100
SO
80
100
80
80
--f
~t
-i
40
40
T...
Tags
I .....- ayatollach
---- dl tollach
I .....- ayatoliach
--e- di toliach
'pc 0.05
Herzlrequenz
Herzlrequenz
Kontroll-Gruppe
120
min
Clonldln-Gruppe
-1
,.0
110
110
100
100
00
00
80
00
70
70
80
80
00
00
3
T...
min
-1
T...
49
Wir konnten zeigen, daB unter Supplementierung mit dem a-Agonisten die
Parameter RRs, RRd und Herzfrequenz ab dem ersten postoperativen Tag
signifikant erniedrigt waren. Wichtig erscheint uns, daB die diastolischen Driicke
nie so weit absanken, daB eine Gefahrdung der Koronarperfusion beflirchtet
werden muBte (Abb. 1).
In der Clonidin-Gruppe war die Ausscheidung der endogenen Katecholamine
Noradrenalin und Adrenalin signifikant erniedrigt. Die Noradrenalinwerte lagen
bereits am ersten postoperativen Tag im Normbereich zwischen 50 und 70 ltg/d. Die
Adrenalinwerte naherten sich dabei dem Normalbereich von 5 bis 20 1tg/24 h an
(Abb.2).
Insgesamt benotigten die Clonidin-Patienten deutlich geringere Mengen an
Analgetika und Sedativa. So konnte am Tag 3 die Sedativamenge urn 45 %, die
Analgetikamenge urn 68 % gesenkt werden. Am Tag 5 gar betrug die Reduktion 73
bzw. 89% (Abb. 3). Nicht nur, daB hier das Risiko der Analgetika-induzierten
Immunsuppression verringert wird, von Relevanz ist vor aHem auch die in der
Clonidingruppe deutlich gunstigere BewuBtseinslage (Abb. 4). Die Patienten
waren seit dem ersten Tag stets erweckbar und konnten daher fruh erfolgreich
aktiver Krankengymnastik und Atemtherapie zugeflihrt werden.
Auch der Zeitpunkt der Spontanisierung der Beatmung konnte friiher gewahlt
werden. Die mittlere Beatmungsdauer sank von 9,3 auf 3,6 Tage, die Intubationsdauer lieB sich von durchschnittlich 11,3 auf 5,6 Tage reduzieren.
Aufgrund der bei dem OP-Verfahren zu erwartenden Magenmotilitatsstorungen
und der dem Clonidin zugeschriebenen gehemmten oropharyngeogastralen Sekretion und Obstipation haben wir das abgeleitete Magensekretvolumen gemessen: Es
fanden sich signifikante Unterschiede an Tag 3 und 5 (Abb. 5). Dies ist deshalb von
groBem Interesse, weil bei unauffaHiger Anastomose ab dem 5. Tag die Extubation
erwogen werden kann.
150
Noradrenalin IUg/d]
Adrenalin Iug/d]
120
120
90
90
60
II
30
150
I I
3
60
30
Tage
_
Clonidin-Gruppe
50
Kontroll-Gruppe
*p c O.05
100
Piritramid [mg/d]
Diazepam [mg/d]
80
100
80
*
60
60
*
40
40
20
0
3
20
0
Tage
_
Clonidin-Gruppe
Kontroll-Gruppe
*p<O.05
StadIum
III
IV
III
- -=
II
IA
dH:
:::II
Ii:
l1li iii
IA
--
!Ii
Di
-..
...
iii
3
CIonldln - Gruppe
iii
11
Tage
Kontrollgruppe
51
Magen.eftvolumen
ml
600
*
*
400
200
Tag
* pc 0,05
CIonldln - Gruppe
Kontroll- Grupp.
Abb. 5. Magensaftvolumina
52
Analgosedierung
Clonidingruppe
Kontrollgruppe
4
1
1
8
10
4
3
4
Die von uns nach klinischer Einschatzung als notwendig erachteten Tagesdosen
an Clonidin lagen mit im Mittel 1,09 mg/d deutlich tiber der durchschnittlichen
antihypertensiven Therapiemenge, waren jedoch weit entfernt von Dosen zur
Behandlung des Delirium tremens (Tabelle 6).
TabeUe 6. Clonidin-Bedarf (Injektionspumpe: 0,6 mg Clonidin ad 50 ml NaCI 0,9%)
X (mg)
range (mg)
Initialdosis
0,15
Erhaltungsdosis/die
1,09
0,57 - 2,30
GesamtdosislPatient
6,55
5,02 - 8,69
Literatur
53
54
1m Zusammenhang mit hoher und hochstdosierter Clonidintherapie zur Prophylaxe des Delirium tremens interessieren insbesondere zwei Fragen: 1. ob eine der
antihypertensiven Therapie entsprechende Dosis-Wirkungsbeziehung besteht,
und 2. ob vermehrt intolerable Nebenwirkungen auftreten.
Als 1962 Clonidin ursprtinglich im Hinblick auf seine schleimhautabschwellende
Wirkung geprtift werden sollte, entdeckte man zufallig auch seine antihypertensive
Wirkung. Eindrtickliche Nebeneffekte waren sofort bekannt. 1m ersten Selbstversuch bestimmten die Symptome Mundtrockenheit, Sedation und Bradykardie die
Befindlichkeit.
Inzwischen wird eine Ftille von Nebenwirkungen diskutiert. Es scheint nach
Phillip (9) gerechtfertigt, eine Einteilung in drei Kategorien vorzunehmen: 1. die
unbedeutenden und nicht gesicherten Nebenwirkungen wie z.B. Exantem oder
Kopfschmerz; 2. die gesicherten, aber seltenen und tolerablen wie Obstipation und
3. die haufigen und intolerablen Nebeneffekte wie Bradykardie und Sedation
(Tabelle 1). Dabei ist festzustellen, daB Clonidin eine groBe therapeutische Breite
besitzt, Tagesdosen von 16 mg sind erprobt, und auch bei hoheren Dosierungen ist
keine letale Intoxikation beschrieben (8).
Ftinf Wirkqualitaten sind von Bedeutung:
1. Antihypertension
2. Bradykardie
3. Sedation
4. Sekretion, Motilitatsstorungen
5. Rebound-Phanome.
Bei der Antihypertension wirkt Clonidin durch die Senkung des peripheren
Widerstandes, die Plasmakatecholamine sind vermindert und das Renin-Aldosteron-System wird inhibiert. Da die myokardiale Kontraktilitat nicht eingeschrankt
TabeUe 1. Nebenwirkungen von Clonidin. (Aus 8)
Bradykardie
Depression
Exanthem
Hautjucken
Impotenz
Kopfschmerz
Magenbeschwerden
Mundtrockenheit
Obstipation
Orthostasereaktion
Parotisschmerz
Raynaud-Phanomen
"Rebound"-Phanomen
Schlafumkehr
SchweiBausbriiche
Schwindel
Sedation
Ubelkeit
Wasserretention
55
auftritt (Abb. 1). Das Wissen urn unterschiedliche SUbtypen des a-Adrenorezeptors erklart dieses Verhalten: In steigender Dosierung ruft Clonidin - vermittelt
tiber die peripheren, postsynaptischen Alpha-1-Rezeptoren - eine Vasokonstriktion hervor, die den zentralen sympatholytischen Effekt aufhebt. BeeinfluBt wird
dieses Phanomen durch die Tatsache, daB der a-Rezeptor keine statische GraBe
ist. Uber eine "Up-and Down-Regulation" werden Anzahl und Sensitivitat des
Rezeptors verandert (1). Beschrieben sind verschiedene Zustande mit erhohten
Katecholaminspiegeln und demzufolge reduzierten a-Rezeptoren, so z.B. bei
Niereninsuffizienz: Hier bewirkt eine Standarddosierung Plasmaspiegel, die
oberhalb des therapeutischen Fensters liegen. Dennoch ist die Antihypertension
bei eingeschrankter Empfindlichkeit der Rezeptoren nicht vermindert. 1m Entzug
bestehen durch vorangegangene "Up-Regulation" hahere a-Rezeptorkonzentrationen, so daB auch bei haherer Dosierung keine gefahrliche Hypotension zu
erwarten ist. Selbstverstandlich ist einer vorbestehenden Hypovolamie Rechnung
zu tragen.
mmHg
%
100
50 -
o ~~~~~wr----~---'r-----~/~/-----r--------------1
56
10
ng/ml
Vagotrop
Rezeptoren:
a-adrenerg
j3-adrenerg
cholinerg
sympathisch
Tabelle 3. Bradykardiehaufigkeit bei hoherer Dosierung von Cionidin - Vergieich mit der
Literatur
MinimumMaximum
Bradykardie %
Autor
Pat.Art der
Behandiung Zahi
TherapieDauer d
Erhaitungsdosisldie
LaUinger
Priidelirl
Delir
15
3,3
4mg
Metz
Delir
20
9,6
1,11 mg
0,45-3,16
wenige
Patienten
Paime
Delir
54
5,5
4,05 mg
1,18-16,2
18,5
eigene
Ergebnisse
prophyiakt. 56
Gabe
5,5
1,09 mg
0,57-2,30
7,5
Ple8nlllllpiaglll
!IO/ml
33
Qonldln
\' 52 Jahre
,
5
2
HF
mln-1
110
100
90
80
70
60
50
1 2 3 ,
5 6 7 8 9 10 11 12 13"
Mellzeltpunkte
58
TabeUe 4. Wirkung von Clonidin auf den Gastrointestinaltrakt: Stimulierung peripherer priisynaptischer uz-Rezeptoren
59
ng/ml
7
6
5
4
3
2
1
0
0
10
Tage
Der Zeitpunkt und die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines ReboundPhanomens nach abruptem Absetzen der Clonidin-Therapie werden kontrovers
diskutiert: Von der Negierung eines Rebound bis hin zur Feststellung seines
regelmaBigen Auftretens innerhalb von 10 Stunden bis zu 7 Tagen liegen
unterschiedliche Berichte vor. Theoretisch ist ein Rebound erklarlich: Unter
Medikation mit Clonidin kommt es zwar zur Abnahme der a-Rezeptoren, dabei
nimmt aber die Zahl der ~- Rezeptoren am Herzen zu. Die Mehrheit der Autoren
sieht deshalb in der Tachykardie das entscheidende Rebound-Symptom. Nach
Houston solI eine Dosierung von weniger als 1,2 mg pro Tag einen Entzug
verhindem (10).
Da wir der allgemeinen Empfehlung entsprechend die Therapie ausschleichend
beenden, konnten wir auch bei Tagesdosen von 4 mg/d keinen Entzug beobachten.
Weder Tachykardien oder Blutdruckanstiege noch psychovegetative Symptome
traten auf, ebenso kam es in keinem Fall zu einer therapiepflichtigen Hypotension.
Ein von einer euphorisierenden Wirkung ausgehendes Suchtpotential von
Clonidin, so wie es 1983 von Schant beschrieben wurde (10), ist bislang nicht
bestatigt worden.
1m folgenden sollen noch einige pharmakokinetische Daten von Clonidin
vorgestellt werden (Tabelle 5): Clonidin hat bei oraler Gabe eine Bioverfugbarkeit
von 95 %, welche bereits nach 7 Tagen auf 65 % vermindert ist. Gleichbleibende
60
95%
3 Vkg KG
30-40%
6 mVminlkg
8-13 Stunden
Ein Rebound-Phanomen tritt unter ausschleichender Dosierung auch bei Plasmaspiegeln > 1,2
ng/ml nicht auf.
61
Literatur
62
Zusammenfassung
M. Hartmann, E. Kirchner, W. Seitz, Lj. Verner
64
der produktiv-psychotischen Symptomatik sind bei einer Clomethiazol-Monotherapie allerdings exzessive Dosen erforderlich, so daB Nebenwirkungen wie zu
starke Sedierung und mechanische AtemstOrung durch Zuriickfallen der Zunge,
zentrale AtemstOrungen, vermehrte Bronchialsekretion mit Gefahr der Pneumonie und Atelektasenbildung sowie KreislaufregulationsstOrungen zu befiirchten
waren. Urn die Clomethiazol-Gabe und damit die Nebenwirkungsrate zu verringem, empfiehlt Schuchhardt eine Kombinationstherapie von Haloperidol mit
Clomethiazol, eine Therapieform, die auch eine ausreichende Behandlung der
produktiv-psychotischen Symptomatik ermoglicht.
Braun empfiehlt postoperativ u.a. die Anwendung von Neuroleptika zur
Delirtherapie. Diese Pharmaka bewirken bei Erhaltenbleiben der intellektuellen
Fahigkeiten eine Dampfung der emotionellen Erregbarkeit, eine Verminderung
des Antriebs, der Spontanbewegungen und der Ausdrucksmotorik. Halluzinationen und Wahnsymptomatik konnen durch Neuroleptika beseitigt werden. Daneben finden sich vegetative Wirkungen, die man als adrenolytisch bezeichnen
darf.
Zur Sicherung des Operationserfolges werden unmittelbar postoperativ schon
bei Verdacht auf Alkoholdelir 10-15 mg DHB intravenos verabreicht. DHB ist
etwa doppelt so stark antipsychotisch wirksam wie Haloperidol. Tritt nach kurzer
Zeit eine Besserung der Symptomatik auf, wird dies als Bestatigung der Diagnose
aufgefaBt. Die Medikation erfolgt dann steigend bis zu einer Dosierung von 25
mglh DHB sowie 20 mglh Midazolam. Die Begleitmedikation mit Benzodiazepinen ist nicht zuletzt aufgrund der Senkung der Krampfschwelle zu empfehlen.
Die Therapie des Alkoholentzugsdelirs mit Benzodiazepinen wird nach Caspari
vor allem durch klinische Erfahrungen in den Vereinigten Staaten gepragt.
Theoretisch laBt sich die Wirksamkeit der Benzodiazepine im Alkoholentzugsdelir
durch den gemeinsamen Angriffspunkt am GABA-Rezeptorkomplex, dem wichtigsten hemmenden Transmittersystem des ZNS, erklaren.
Dikaliumclorazepat, ein 1,4-Benzodiazepin, ist in Deutschland u.a. zugelassen
zur Behandlung von pradeliranten und deliranten Zustanden, Entzugssyndromen
und Verwirrtheitszustanden nach Alkohol- und Drogenabusus. Vergleichende
Untersuchungen unter intensivmedizinischen Bedingungen haben gezeigt, daB die
Behandlung mit Clorazepat effektiv ist und eine empfehlenswerte Alternative zur
bewahrten Therapie mit Clomethiazol darstellt. Die lange Halbwertszeit des
Hauptmetaboliten hilft Rebound-Phanomene zu verhindern, erfordert aber eine
engmaschige Uberwachung und standige Dosisanpassung. Benzodiazepine haben
keinen antipsychotischen Effekt. Ais Begleitmedikation wird daher die Gabe von
Neuroleptika (Haloperidol) empfohlen, wenn das Krankheitsbild von lebhaften
Halluzinationen gepragt ist.
Erste klinische Untersuchungen von BjliSrkqvist, LaUinger, Metz, Palme und
Wilkins lassen eine giinstige Beeinflussung der Entzugssymptome bei Alkohol- und
Drogenabhangigen durch Gabe zentral wirkender uTAgonisten erkennen.
Besondere Beachtung findet derzeit der u2-Agonist Clonidin, der die Uberaktivitat des Sympathikus hemmt und dabei eine Vigilanzminderung hervorrufen solI,
die nach Auffassung zahlreicher Autoren ohne wesentliche BewuBtseinstriibung
einhergeht. Die Stimulation der uTRezeptoren fiihrt zu einer Hemmung der
ungebremsten Noradrenalinfreisetzung im Entzug und damit zum Abklingen des
Entzugsbildes.
Nach Taschner scheint Clonidin beim Alkoholentzugsdelir dem vielerorts
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verwendeten Clomethiazol tiberlegen zu sein. Dabei wird nicht zuletzt das Fehlen
suchterzeugender, atemdepressiver und die Bronchialsekretion stimulierender
Wirkungen als Vorteil angesehen. Zu beachten ist jedoch, daB Halluzinationen
beim wachen Patienten durch Gabe von Clonidin nicht unterdrtickt werden. Beim
moderaten Alkoholentzugssyndrom sprechen Tremor, Schwitzen, Blutdruckanstieg, Angst und Spannung gut auf niedrigere Dosen Clonidin (bis 450 [lg/d) an. Bei
stiirker ausgepragten Alkoholentzugssyndromen sind dagegen symptomorientierte
Dosisanpassungen notwendig.
Nach Hartmann und Verner hat sich die prophylaktische 'hochdosierte'
Clonidintherapie bei beatmungspflichtigen Patienten mit gesicherter Alkoholanamnese im intensivmedizinischen Bereich hervorragend bewahrt. Untersuchungen
an Patient en , bei denen wegen einer malignen Erkrankung des Osophagus ein
Zweihohleneingriff vorgenommen werden muBte, haben ergeben, daB unter einer
mittleren Erhaltungsdosis von 1,09 mg/d Clonidin gewohnungs- und entzugsassoziierte vegetative Symptome bei signifikant niedrigerem Analgetika- und Sedativabedarf kupiert werden konnen. Die Abnahme des Analgetikabedarfs kann
sowohl durch die zentrale Sympathikolyse als auch durch die direkte analgetische
Wirkung des Clonidins bedingt sein, welche tiber zentrale ul-Rezeptoren vermittelt
wird.
Nach Hartmann begtinstigt das Fehlen ausgepragter Entzugssymptome und die
Einsparung an Analgetika und Sedativa bei dem ausgewahlten Patientengut eine
frtihzeitige Spontanisierung der Atmung und die Durchfiihrung gezielter atemtherapeutischer MaBnahmen. Damit sinkt auch das Pneumonierisiko, das bei den
chronisch Alkoholkranken aufgrund einer generellen Beeintrachtigung der
Immunabwehr erheblich erhoht ist.
Nach Verner verursacht Clonidin in steigender Dosierung - vermittelt tiber
postsynaptische ul-Rezeptoren - eine Vasokonstriktion, die dem zentralen sympathikolytischen Effekt entgegenwirkt. Bei Normovolamie sind daher gefahrliche
Hypotensionen auch in Anbetracht der Up-Regulation der Adrenozeptoren im
Entzug nicht zu erwarten.
Bradykardien (Inzidenz 7-33 %) sind erfolgreich durch Gaben eines Parasympathikolyticums oder durch voriibergehende Dosisreduktion des urAgonisten zu
beherrschen. Erstmalig unter dem Clonidinregime auftretende bradykarde HerzrhythmusstOrungen konnen auf ein Sinusknotensyndrom oder einen hypersensitiyen Karotissinus hinweisen.
Die tiber urRezeptoren vermittelte Hemmung der orogastralen Sekretion und
der Magen-Darm-Motilitat korreliert nach Verner nicht mit den ClonidinPlasmaspiegeln.
Rebound-Phanomene vegetativer Symptome werden bei ausschleichender Therapie auch nach Gabe hoher Clonidin-Tagesdosen (>4 mg/d) nicht beobachtet.
Die insgesamt gtinstigen Erfahrungen mit Clonidin sollten AnlaB sein, die
bisherigen Behandlungskonzepte in der postoperativen Phase alkoholkranker
Patienten zu tiberdenken.
Vom Einsatz von Alkohol in der postoperativen Phase muB dagegen abgeraten
werden, da auch bei parenteralen Dosen von 7-10 g/h Ethanol der Ausbruch eines
manifesten Delirs weder sicher verhindert noch ausreichend beherrscht werden
kann. Zu einem Zeitpunkt, da die pathologische Hyperaktivitat des ZNS durch
Bahnung zunehmend fixiert wird, hilft auch die Gabe groBerer Ethanolmengen
nicht (WellhOner). Weitere Argumente gegen die Alkoholmedikation bei Inten-
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Intensivmedizin
und Notfallmedizin
Organ der Deutschen und der Osterreichischen Gesellschaft fur Internistische Intensivmedizin, der Arbeitsgruppe
Neurologie der DGIIN und der Arbeitsgemeinschaft Intensivmedizin im Berufsverband Deutscher Internisten e. V.
Herausgegeben von:
H. Just (Freiburg) und H. P. Schuster (Hildesheim)
Steinkopff