BioNTech SE · An der Goldgrube 12 · 55131 Mainz

Herr Prof. Dr. Arne Burkhardt

Pathologisches Ins tut
Obere Wässere 3-7
Reutlingen
Deutschland
16. Februar 2022

Sehr geehrte(r) Herr Prof. Dr. Burkhardt,

Sehr geehrte(r) Herr Prof. Dr. Lang,
Vielen Dank für Ihre kürzliche Anfrage an BioNTech Medical Informa on. Sie haben um die folgenden
Informa onen gebeten:

• Anfrage der Pathologen Prof. Dr. Arne Burkhardt und Prof. Dr. Walter Lang hinsichtlich
des Impfsto es Cormirnaty

Comirnaty! (der COVID-19-mRNA-Impfsto (Nukleosid-modi ziert)) wird zur ak ven

Immunisierung zur Vorbeugung von COVID-19 durch das SARS-CoV-2-Virus angewendet. Die
Anwendung des Impfsto s sollte in Übereins mmung mit den o ziellen Empfehlungen erfolgen.
Informa onen zu den einzelnen Formulierungen des Impfsto s nden Sie in der entsprechenden
Fachinforma on unter h ps://www.ema.europa.eu/en/documents/product-informa on/comirnaty-
epar-product-informa on_de.pdf oder unter h ps://praxis.comirnaty.de/de/public/download-
center.html#fachinforma onen.
Sollten Sie Fragen haben oder zusätzliche Informa onen benö gen, kontak eren Sie uns bi e
telefonisch unter +49 6131 9084-0 oder per E-Mail an [email protected] unter Angabe des Falls
#00004293. Weitere Informa onen nden Sie auch auf der BioNTech-Website unter h ps://
biontech.de/.
Mit freundlichen Grüßen
BioNTech Medical Informa on

! Dieses Arzneimi el unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Iden zierung neuer
Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer
Nebenwirkung zu melden. Bi e melden Sie Verdachtsfälle von Nebenwirkungen direkt an BioNTech
([email protected]) oder an das Paul-Ehrlich-Ins tut (h ps://nebenwirkungen.bund.de/) unter Angabe der
Chargennummer.

Informa onen zum Datenschutz

BioNTech Medical Informa on verarbeitet Ihre personenbezogenen Daten, um Ihre medizinische Anfrage zu bearbeiten
oder zu beantworten und ggf. zur Überwachung der Arzneimi elsicherheit. Unter Umständen geben wir Ihre Informa onen
an andere BioNTech-Kollegen weiter, um sicherzustellen, dass Ihre Anfrage angemessen bearbeitet wird. Ihr Name, Ihre

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Kontaktdaten und Ihre Posi on werden an unser Pharmakovigilanz-Team weitergegeben, wenn Sie ein unerwünschtes
Ereignis, d. h. Nebenwirkungen eines Arzneimi els, melden, damit dieses sich mit Ihnen bezüglich des unerwünschten
Ereignisses in Verbindung setzen kann. Wir müssen Ihre Daten möglicherweise an verbundene Unternehmen,
Geschä spartner, Dienstleister von BioNTech und Aufsichtsbehörden weitergeben, die außerhalb Ihres eigenen Landes
ansässig sind, möglicherweise auch in Ländern außerhalb der EU/des EWR, soweit dies erforderlich ist, um die geltenden
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wenden Sie sich bi e an uns.

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Wirkmechanismus und Pharmakokine k des COVID-19-mRNA-Impfsto s

von BioNTech-P zer

Die vollständige Fachinforma on entnehmen Sie bi e der Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimi els (SmPC) für den COVID-19-mRNA-Impfsto Comirnaty von BioNTech-P zer (auch als
Tozinameran und BNT162b2 bezeichnet).
Beachten Sie, dass einige der in dieser Antwort enthaltenen Informa onen nicht in der SmPC
enthalten sind. Diese Antwort soll keine Empfehlungen/Ratschläge für die Verabreichung/
Anwendung des COVID-19-mRNA-Impfsto s von BioNTech-P zer darstellen, die nicht mit der
genehmigten Produktlizenz oder Fachinforma on übereins mmt. Wir stellen diese Informa onen
nur zu Ihrer Kenntnisnahme zur Verfügung. Die geeignete Behandlung sollte nach klinischer
Beurteilung anhand der medizinischen Vorgeschichte und des klinischen Status einzelner Personen
festgelegt werden.

1.) In welchen Zellen welcher Organe oder Gewebe sollte nach der intramuskulären Injek on von
Cormirnaty die Bildung der Spike Proteine und die Immunantwort ausgelöst werden?
Die SmPC für den COVID-19-mRNA-Impfsto von BioNTech-P zer enthält die folgenden relevanten
Informa onen:1
Der COVID-19-mRNA-Impfsto von BioNTech-P zer wird nach Verdünnung intramuskulär in einer
primären Impfserie von 2 Dosen (je 0,3 ml) verabreicht. Es wird empfohlen, die zweite Dosis
3 Wochen nach der ersten Dosis zu verabreichen.
5.1 Pharmakodynamische Eigenscha en
Wirkmechanismus
Die Nukleosid-modi zierte Boten-RNA (mRNA) in Comirnaty (Tozinameran) ist in Lipid-Nanopar keln
formuliert, die es ermöglichen, die nicht-replizierende RNA in Wirtszellen einzubringen, um die
transiente Expression des SARS-CoV-2 Spike (S)-An gens zu steuern. Die mRNA kodiert für
membranverankertes S in voller Länge mit zwei Punktmuta onen innerhalb der zentralen Helix. Die
Muta on dieser beiden Aminosäuren zu Prolin xiert das S-Protein in einer an gene sch bevorzugten
Prä-Fusions-Konforma on. Der Impfsto löst sowohl neutralisierende An körper als auch zelluläre
Immunantworten gegen das Spike (S)-An gen aus, was zum Schutz gegen COVID-19 beitragen kann.
Das SARS-CoV-2-Spike-Protein ist an der Erkennung von Rezeptoren, der Anhe ung des Virus und
dem Eindringen in Wirtszellen beteiligt und stellt aufgrund seiner entscheidenden Rolle bei der
Infek on eine wich ge Zielstruktur für COVID-19-Impfsto e dar.2 In BNT162b2 ist nicht-infek öse
SARS-CoV-2-Spike-Protein-mRNA von Lipid-Nanopar keln (LNP) eingekapselt.3,4,5
Nach Verabreichung mi els intramuskulärer Injek on gelangt die BNT162b2-mRNA in das Cytosol
der Zellen, ohne in den Zellkern einzudringen oder sich in das Wirtsgenom zu integrieren.6 Im Cytosol
wird die BNT162b2-mRNA von Ribosomen in das nicht-infek öse Spike-Protein transla ert.4,5 Das

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intrazelluläre Spike-Protein wird vom Proteasom des Wirts prozessiert und von den Molekülen des
Haupthistokompa bilitätskomplexes (MHC) I und MHC II aufgenommen. Diese wandern zur
Zellmembran und präsen eren das prozessierte Spike-Protein dem Immunsystem.4,5 Dadurch wird
eine spezi sche, T-Zell-vermi elte Immunantwort ausgelöst, die sich gegen das Virus und die
in zierten Zellen richtet.7
2.) Kann ausgeschlossen werden, dass die Spike Proteine außerhalb der von Ihnen unter Punkt 1
angegebenen Zellen gebildet werden? Falls Ja, auf Grundlage welcher wissenscha lich gesicherten
Daten kann dies ausgeschlossen werden?
Uns liegen keine Informa onen über andere Zellen vor, die das Spike-Protein exprimieren könnten.

3.) Wie lange besteht die Codierungsfähigkeit der mRNA im Körper der geimp en Person? Kann
diesbezüglich ausgeschlossen werden, dass dieses über Wochen/Monate persis ert?
Die aktuell zugelassene SmPC für den COVID-19-mRNA-Impfsto von BioNTech-P zer gibt keine
Auskun über die Bioverfügbarkeit der modi zierten mRNA. Wir wissen, dass die Transla on der in
vitro-transkribierten mRNA schnell nach der Injek on beginnt, um die transiente An genexpression
in Gang zu bringen.8,9 Nach der Transla on wird die in vitro-transkribierte mRNA durch normale
physiologische Prozesse abgebaut. 9

4.) Nach welcher Zeit sollte sich die mRNA aus den Lipidnanopar keln spätestens im Körper der
geimp en Person abgebaut haben?
Es wurden keine Ausscheidungsstudien mit dem COVID-19-mRNA-Impfsto BNT162b2 durchgeführt.
Aus der PK-Studie geht hervor, dass 50 % von ALC-0159 unverändert mit den Faeces ausgeschieden
wurden. Der Sto wechsel spielte bei der Ausscheidung von ALC-0315 eine Rolle, da wenig bis gar
kein unverändertes Material im Urin oder in den Faeces nachgewiesen wurde. Untersuchungen von
Urin, Kot und Plasma aus der PK-Studie an Ra en ergaben eine Reihe von Esterspaltprodukten von
ALC-0315. Dies ist wahrscheinlich der primäre Clearance-Mechanismus, der auf dieses Molekül wirkt,
obwohl keine quan ta ven Daten zur Bestä gung dieser Hypothese vorliegen. In vitro wurde
ALC-0159 langsam durch hydroly schen Metabolismus der Amid-Funk onalität metabolisiert.7

5.) Ist sichergestellt, dass sich das Spike-Protein, das in den trans zierten Zellen der geimp en
Person gebildet wird, ausschließlich in die Membranen der betro enen Zellen einbaut („verbleibt
an der Impfstelle“) und nicht löslich im Körper zirkuliert?
Es wurden Studien durchgeführt, um die Bioverteilung der LNP-formulierten modRNA zu bes mmen,
wobei eine Surrogat-Luciferase-modRNA verwendet wurde, die mit einem LNP mit iden scher
Lipidzusammensetzung wie in BNT162b2 formuliert wurde (Mausstudie), oder eine [3H]-markierte
Lipidnanopar kel-mRNA-Formulierung (Ra enstudie).10

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In der Mausstudie war die Luciferase-Expression vorübergehend und nahm mit der Zeit ab. Die
Luciferase-Signale in den Injek onsbereichen, die höchstwahrscheinlich die Verteilung in den
Lymphknoten widerspiegeln, die den Injek onsbereich versorgen, erreichten 6 Stunden nach der
Injek on ihren Höchstwert. Die Signale aus der Leberregion erreichten 6 Stunden nach der Injek on
ihren Höchstwert und gingen 48 Stunden nach der Injek on auf den Hintergrundwert zurück.10
In der Studie mit Ra en kam es zu einer Verteilung von der Injek onsstelle zu den meisten Geweben.
In den meisten Geweben wurden geringe Radioak vitätsmengen nachgewiesen, wobei die höchsten
Werte im Plasma 1-4 Stunden nach der Verabreichung beobachtet wurden. Innerhalb von
48 Stunden wurde die Verteilung hauptsächlich in Leber, Nebennieren, Milz und Eierstöcken
beobachtet, wobei die höchsten Konzentra onen 8-48 Stunden nach der Verabreichung au raten.
Die Gesamtrückgewinnung (in % der injizierten Dosis) der radioak v markierten LNP+modRNA
außerhalb der Injek onsstelle war in der Leber am größten (bis zu 21,5 %) und in Milz (≤ 1,1 %),
Nebennieren (≤ 0,1 %) und Eierstöcken (≤ 0,1 %) deutlich geringer. Die mi leren Konzentra onen
und das Verteilungsmuster im Gewebe waren bei beiden Geschlechtern weitgehend ähnlich. In den
Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung (Studie 38166 und Studie 20GR142) wurden in
den Eierstöcken keine Anzeichen für impfsto edingte makroskopische oder mikroskopische
Befunde gefunden, und in der DART-Studie wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
festgestellt.10

6.) Womit ist sichergestellt, dass die Lipidnanopar kel in der beworbenen Nanogröße bleiben und
nicht möglicherweise im Körper (und Körpergefäßen) zu größeren Lipidtropfen fusionieren?
Nach einer Literaturrecherche sind uns keine Berichte bekannt, die auf eine mögliche Verschmelzung
von LNP – innerhalb oder außerhalb des Körpers – hinweisen würden. Im COVID-19-mRNA-Impfsto
von BioNTech-P zer schützen die LNP die RNA vor dem Abbau durch RNAsen und ermöglichen die
Transfek on von Wirtszellen nach intramuskulärer Verabreichung.10
Die LNP könnten jedoch aggregieren, weshalb der COVID-19-mRNA-Impfsto von BioNTech-P zer
(BNT162b2) PEG-Lipid enthält, um die Par kelstabilität zu erhöhen und die Aggrega on zu
verhindern.11

7.) Wie ist die Halbwertszeit der Lipidnanopar kelkomponenten im Körper? Wie schnell werden
diese abgebaut und metabolisiert oder ausgeschieden?
Tierversuche haben gezeigt, dass die scheinbare terminale t½ in Plasma und Leber in beiden
Geweben ähnlich war und für ALC-0159 und ALC-0315 bei 2-3 bzw. 6-8 Tagen lag. Die scheinbare
terminale t½ im Plasma stellt wahrscheinlich die Rückverteilung der entsprechenden Lipide aus den
Geweben, in die sie sich als LNP verteilt haben, zurück ins Plasma dar, wo sie ausgeschieden
werden.7

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8.) Wie viele Lipidnanopar kel sind in einer Dosis Cormirnaty enthalten und in welcher
Größenordnung bestehen Schwankungen zwischen einzelnen Dosen?
Die Fachinforma on für den COVID-19-mRNA-Impfsto von BioNTech-P zer enthält die folgenden
relevanten Informa onen (COMIRNATY 30 µg 12+ Jahre Konzentrat (viole e Kappe)):1
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Dies ist eine Mehrdosendurchstech asche, deren Inhalt vor der Verwendung verdünnt werden muss.
Eine Durchstech asche (0,45 ml) enthält nach dem Verdünnen 6 Dosen von je 0,3 ml.
Eine Dosis (0,3 ml) enthält 30 Mikrogramm Tozinameran, einen COVID-19-mRNA-Impfsto
(eingebe et in Lipid-Nanopar kel).
Tozinameran ist eine einzelsträngige, 5'-gekappte Boten-RNA (mRNA), die unter Verwendung einer
zellfreien in-vitro-Transkrip on aus den entsprechenden DNA-Vorlagen hergestellt wird und das virale
Spike (S)-Protein von SARS-CoV-2 kodiert.

6.1 Liste der sons gen Bestandteile

((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) (ALC-0315)
2-[(Polyethylenglykol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamid (ALC-0159)
Colfoscerilstearat (DSPC)
Cholesterol
Kaliumchlorid
Kaliumdihydrogenphosphat
Natriumchlorid
Natriummonohydrogenphosphat Dihydrat
Sucrose
Wasser für Injek onszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
Wir sind nicht in der Lage, Angaben über die Anzahl der Lipid-Nanopar kel in einer Dosis Comirnaty
oder den Unterschied zwischen den einzelnen Dosen zu machen, da es sich hierbei um wirtscha lich
sensible Informa onen handelt.

9.) Wie viele mRNA-Sequenzen sind in einem LNP enthalten und wie groß ist die
Schwankungsbreite?
Der COVID-19-mRNA-Impfsto von BioNTech-P zer (BNT162b2) besteht aus einer gene schen
mRNA-Sequenz, die für das SARS-CoV-2-Spike-Glykoprotein (S) in voller Länge kodiert und in Lipid-
Nanopar keln (LNP) verkapselt ist.10

10.) In welcher Form entsprechend Ihrer laut Homepage 4 mRNA Formaten liegt die mRNA in
Cormirnaty vor?

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Der COVID-19-mRNA-Impfsto von BioNTech-P zer (BNT162b2) ist hochgereinigte, einzelsträngige,

5'-gekappte Boten-RNA (mRNA), die unter Verwendung einer zellfreien in-vitro-Transkrip on aus den
entsprechenden DNA-Vorlagen hergestellt wird. Er wird als RNA-Lipid-Nanopar kel aus Nukleosid-
modi zierter mRNA (modRNA) formuliert, die N1-Methylpseudouridin anstelle von Uridin enthält. 7

REFERENZEN
1. Comirnaty 30 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injek onsdispersion –
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimi els. Comirnaty, INN-Tozinameran (europa.eu) Zuletzt
aufgerufen am 08.02.2022.

2. Huang Y, et al. Acta Pharmacol Sin 2020;41:1141–9.

3. Armbruster N, et al. Vaccines (Basel) 2019;7:132.

4. Versteeg L, et al. Vaccines (Basel) 2019;7:122.

5. Jackson NAC, et al. NPJ Vaccines 2020;5:11; 5.

6. Verbeke R, et al. J Control Release 2021;333;511–20.

7. Public Assessment Report Authorisa on for Temporary Supply: COVID-19 mRNA Vaccine BNT162b2
(BNT162b2 RNA) concentrate for solu on for injec on. Medicines and Healthcare Products Regulatory
Agency. Juni 2021.

8. Zhang C, et al. Front Immunol 2019; 10:594.

9. Pardi N, et al. Nat Rev Drug Discov 2018;17:261-79.

10. Comirnaty. Allgemeine Bezeichnung: COVID-19 mRNA vaccine (nucleoside-modi ed) (COVID-19-mRNA-
Impfsto (Nukleosid-modi ziert)). Procedure No. EMEA/H/C/005735/0000. Assessment Report.
Commi ee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). 19. Februar 2021.

11. Sakurai Y, et al. Mol Pharm. 2020 Apr 6;17(4):1397-1404.

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