Prof. Dr. Lothar Kreienbrock, Prof. Dr. Iris Pigeot, Prof. Dr. Wolfgang Ahrens (Auth.) - Epidemiologische Methoden (2012, Springer Spektrum) (10.1007 - 978!3!8274-2334-4)

Epidemiologische Methoden
Lothar Kreienbrock Iris Pigeot Wolfgang Ahrens
Epidemiologische Methoden
5. Auflage
Prof. Dr. Lothar Kreienbrock
Institut für Biometrie, Epidemiologie u. Informationsverarbeitung
Tierärztliche Hochschule Hannover
Bünteweg 2
30559 Hannover
Prof. Dr. Iris Pigeot

Bremer Institut für Präventionsforschung und Sozialmedizin
Achterstraße 30
28359 Bremen
Prof. Dr. Wolfgang Ahrens

Bremer Institut für Präventionsforschung und Sozialmedizin
Achterstraße 30
28359 Bremen
Springer Spektrum
ISBN 978-3-8274-2333-7 ISBN 978-3-8274-2334-4 (eBook)
DOI 10.1007/978-3-8274-2334-4
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detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.
1. Aufl.: © Gustav Fischer Verlag 1995

2.–4. Aufl.: © Spektrum Akademischer Verlag 1999, 2000, 2005
5. Aufl.: © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012
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Vorwort zur fünften Auflage
Die Epidemiologie befasst sich mit der Untersuchung der Verteilung von Krankheiten, phy-
siologischen Variablen und Krankheitsfolgen in Bevölkerungsgruppen und Tierpopulationen
sowie mit den Faktoren, die diese Verteilung beeinflussen. Indem sie Krankheitsursachen
identifiziert, schafft sie die Grundlage für die Entwicklung, Umsetzung und Evaluation von
gezielten Präventionsmaßnahmen.
Epidemiologie ist somit einerseits eine medizinische Wissenschaft, denn jede ärztliche Tä-
tigkeit kann im weitesten Sinne so verstanden werden, dass man nach den Ursachen von
Erkrankungen zu deren Vorbeugung bzw. Heilung sucht. Andererseits ist Epidemiologie
aber auch eine Teildisziplin der Statistik, denn die Frage nach möglichen Ursache-
Wirkungs-Beziehungen führt zu einem mathematisch-statistischen Modell zwischen der spe-
zifizierten Ursache und der interessierenden Krankheit als deren Wirkung. Insgesamt stellt
sich die Epidemiologie als eine interdisziplinäre Wissenschaft dar, in der u.a. Medizin und
Tiermedizin, Statistik, Biologie, Soziologie, Psychologie und Informatik vereinigt sind.
Das Buch richtet sich an alle, die epidemiologische Studien planen, durchführen, auswerten
oder bewerten. Damit ist es gleichermaßen für Studierende, Praktiker und Wissenschaftler
quasi aller Fachdisziplinen geeignet, die sich mit epidemiologischen Fragestellungen befas-
sen. Zu diesem Zweck geben wir eine umfassende Einführung, die dem interdisziplinären
Charakter der Epidemiologie Rechnung trägt. So finden sich in dieser Darstellung sowohl
inhaltlich orientierte Passagen, etwa zur Nutzung von Daten des Gesundheitswesens für die
Beantwortung epidemiologischer Fragen, als auch eine systematische Aufbereitung der ma-
thematisch-statistischen Methoden, z.B. die Formeln für die Durchführung statistischer Tests
oder die Berechnung von Konfidenzintervallen.
Diese Passagen dürfen allerdings nicht als getrennte Problembereiche epidemiologischer

Arbeit aufgefasst, sondern sollten als zusammengehöriger, integraler Bestandteil epidemio-
logischer Tätigkeit verstanden werden, der medizinische Fachinhalte genauso umfasst wie
formale statistische Methoden. Der mathematisch wenig geübte Leserkreis mag uns dies
nachsehen; jedoch halten wir es gerade in Zeiten stetig wachsender Verfügbarkeit von auto-
matisierter Statistik-Software für essentiell, dass eine enge Verzahnung einer mathematisch-
statistischen Methode mit der fachlichen Fragestellung erfolgt. Für diejenigen Leserinnen
und Leser, die bei den dazu notwendigen statistischen Grundlagen noch einen Nachholbe-
darf haben bzw. Kenntnisse wieder auffrischen wollen, haben wir in einem Anhang die
wichtigsten Grundlagen zusammengestellt.
Im Jahr 1994 ist dieses Buch über "Epidemiologische Methoden" erstmalig erschienen. Das
Buch hat seither eine große Anerkennung erfahren und wurde in vier Auflagen nahezu un-
verändert herausgegeben. In der Zwischenzeit haben wir viele Anregungen aus dem Leser-
kreis erhalten und auch die epidemiologischen Methoden haben sich weiterentwickelt. So
verfügen wir z.B. heutzutage an allen Arbeitsplätzen über extrem leistungsstarke Computer,
die es ermöglichen, auch komplexe statistische Verfahren in Sekundenbruchteilen zu reali-
sieren. Damit haben Methoden in den epidemiologischen Arbeitsalltag Einzug gehalten, die
vi Vorwort
noch vor einigen Jahren nicht vorstellbar waren, so dass wir uns veranlasst sahen, diese
nunmehr fünfte Auflage umfangreichen Revisionen zu unterziehen und sie dabei auch deut-
lich zu erweitern.
Insgesamt wurde der statistisch-methodische Schwerpunkt der Darstellung beibehalten, je-

doch haben wir zwei vollständig neue Kapitel ergänzt. So beschäftigt sich das neue Kapitel 5
mit der Durchführung epidemiologischer Studien; Kapitel 7 gibt eine Übersicht über die
Strategien bei der Bewertung epidemiologischer Untersuchungen. Auch wurden den Anre-
gungen vieler Leserinnen und Leser folgend nun weitere statistische Verfahren wie die Pois-
son-Regression und die Regression mit Proportional Odds in den Katalog der behandelten
Auswertungsverfahren aufgenommen. Zudem haben wir uns dem vielfach geäußerten
Wunsch angenommen, weitere konkrete epidemiologische Studien in den Text aufzuneh-
men, so dass hierdurch die Anwendbarkeit der Methoden praxisnah demonstriert werden
kann. Zahlreiche reale Zahlenbeispiele wurden daher zur Illustration ergänzt. Zudem wurden
Originaldokumente zur Studiendurchführung aufgenommen, die sich üblicherweise nicht in
wissenschaftlichen Publikationen wiederfinden. Dazu wurde vorwiegend auf Studien der
Autoren zurückgegriffen, um Konflikte mit dem Recht auf geistiges Eigentum anderer zu
vermeiden.
Die umfangreichen Revisionen und Eweiterungen konnten nur dadurch gelingen, dass ein
neues Autorenkollektiv gemeinsam die Inhalte festgelegt hat und in einem intensiven Dialog
bewährte Konzepte und neue Ideen konsequent weiterentwickelt hat.
Wir, d.h. Lothar Kreienbrock und Iris Pigeot, möchten uns an dieser Stelle herzlichst bei
unserem akademischen Lehrer Prof. Dr. Siegfried Schach bedanken, dem Koautor der ersten
vier Auflagen, der maßgeblich das Interesse und die Begeisterung für dieses hoch interdiszi-
plinäre Fach bei uns initiiert hat.
Vieles ist neu und damit besteht wieder ein neues Risiko für Fehler und Inkonsistenzen. Wir
hoffen aber, dass die Bereitschaft der Leserinnen und Leser, sich diesem Risiko auszusetzen,
hoch ist und unser Buch auch weiterhin bei vielen Lesern auf Interesse stößt.
Hannover und Bremen, im Dezember 2011 Lothar Kreienbrock

Iris Pigeot
Wolfgang Ahrens
Danksagung
Allen, die uns bei der Überarbeitung dieser Auflage, beim Auffinden von Fehlern und ande-
ren Unstimmigkeiten mitgeholfen haben, sei herzlich gedankt. Unser namentlicher Dank gilt
Dr. Martin Beyerbach, Dr. Amely Campe, Dipl.-Math. Frauke Günther, Dipl.-Dok. Maria
Hartmann, Fabian Heine, Fleming Heine, Dipl.-Dok. Sarah Kösters, Dr. Hermann Pohlabeln,
Dipl.-Stat. Inga Ruddat, Dr. Walter Schill und Dipl.-Math Marc Suling für die fachlichen,
technischen und graphischen Hilfen bei der Vorbereitung dieser Auflage. Herr Prof. Dr.
Marcus Doherr und Dr. Martin Reist möchte Lothar Kreienbrock für die äußerst angenehme
Arbeitsatmosphäre danken, die es möglich machte, wesentliche Teile dieser Auflage wäh-
rend eines Forschungsaufenthaltes an der Universität Bern zu bearbeiten.
Besonderer Dank gilt auch den nachfolgend aufgeführten Personen und Institutionen für die
freundlichen Genehmigungen des Abdrucks von Abbildungen und Bildern sowie die Ge-
nehmigung für die Nutzung spezifischer Daten:
dem Statistischen Bundesamt, Wiesbaden für die Graphik zum Altersaufbau der
Bevölkerung Deutschlands (Abb. 2.4),
dem Kohlhammer Deutscher Gemeindeverlag, Stuttgart für das Formular Todes-
bescheinigung NRW (Abb. 3.6),
der Fa. seca GmbH & Co. KG für die Abbildung des Stadiometers seca 225
(Abb. 5.1),
der Fa. Quickmedical für die Abbildung zur Durchführung der Körpergrößen-
messung (Abb. 5.2),
Prof. Dr. Karl-Heinz Jöckel, Universität Essen für den Fragebogen zur Studie
Arbeit und Gesundheit (Abb. 5.4),
der Ethikkomission der Universität Bremen für ihren kommentierten Kriterien-
katalog (Tab. 5.3),
Dr. W. Marg, Prof.-Hess-Kinderklinik des Klinikums Bremen Mitte und Dr. R.
Holl, Universität Ulm für die Überlassung der Diabetes-Daten (Abschnitt 6.6),
dem Robert Koch-Institut, Berlin für die Daten des Bundesgesundheitssurvey
1998 (Anhang S, Anhang D),
der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie (DGEpi) für die aktuelle Fassung
der Leitlinien für Gute Epidemiologische Praxis (Anhang GEP),
dem Verlag Lippincott Williams & Wilkins für die Publikation Ahrens et al.
(2007), European Journal of Gastroenterology & Hepatology (Anhang P).
Inhalt
Vorwort .......................................................................................................... v
Danksagung ................................................................................................. vii
1 Einführung ..................................................................................................... 1
1.1 Besonderheiten epidemiologischer Methoden ................................................ 1
1.2 Anwendungsgebiete epidemiologischer Forschung ........................................ 5
1.3 Überblick über den weiteren Inhalt ............................................................... 11
2 Epidemiologische Maßzahlen ..................................................................... 15
2.1 Maßzahlen der Erkrankungshäufigkeit ......................................................... 15

2.1.1 Prävalenz und Inzidenz ................................................................................. 16
2.1.2 Population unter Risiko ................................................................................. 20
2.2 Demographische Maßzahlen ......................................................................... 29

2.2.1 Bevölkerungspyramide, Fertilität und Mortalität .......................................... 29
2.2.2 Vergleiche von Erkrankungshäufigkeiten bei aggregierten Daten ............... 32
2.2.2.1 Direkte Standardisierung ............................................................................... 33
2.2.2.2 Indirekte Standardisiersung ........................................................................... 37
2.3 Vergleichende epidemiologische Maßzahlen ................................................ 40

2.3.1 Risikobegriff und Exposition ........................................................................ 40
2.3.2 Relatives Risiko ............................................................................................. 42
2.3.3 Odds Ratio ..................................................................................................... 44
2.4 Maßzahlen der Risikodifferenz ..................................................................... 47

2.4.1 Risikoexzess ................................................................................................... 47
2.4.2 Populationsattributables Risiko ..................................................................... 48
2.4.3 Attributables Risiko der Exponierten ............................................................ 50
3 Design epidemiologischer Studien ............................................................. 53
3.1 Die ätiologische Fragestellung ...................................................................... 53

3.1.1 Modell der Ursache-Wirkungs-Beziehung und Kausalität ........................... 54
3.1.2 Populationsbegriffe, Zufall und Bias ............................................................. 60
x Inhalt
3.2 Datenquellen für epidemiologische Häufigkeitsmaße .................................. 64

3.2.1 Primär- und Sekundärdatenquellen ............................................................... 65
3.2.2 Daten des Gesundheitswesens in Deutschland ............................................. 68
3.2.3 Nutzung von Sekundärdaten am Beispiel der Mortalitätsstatistik ................ 74
3.3 Typen epidemiologischer Studien ................................................................. 80

3.3.1 Ökologische Relationen ................................................................................ 81
3.3.2 Querschnittsstudien ....................................................................................... 83
3.3.3 Fall-Kontroll-Studien .................................................................................... 87
3.3.4 Kohortenstudien ............................................................................................ 96
3.3.5 Interventionsstudien ..................................................................................... 106
3.3.6 Bewertung epidemiologischer Studiendesigns ........................................... 115
4 Planung epidemiologischer Studien ........................................................ 121
4.1 Qualität epidemiologischer Studien ............................................................ 121

4.1.1 Validität ....................................................................................................... 121
4.1.2 Zufällige und systematische Fehler ............................................................ 124
4.2 Auswahl der Studienpopulation .................................................................. 129

4.2.1 Ein- und Ausschlusskriterien ...................................................................... 129
4.2.2 Randomisierung und zufällige Auswahl ..................................................... 131
4.2.3 Nicht-zufällige Auswahl ............................................................................. 134
4.3 Kontrolle zufälliger Fehler .......................................................................... 140

4.3.1 Zufallsfehler und Stichprobenumfang ....................................................... 140
4.3.2 Notwendiger Studienumfang ...................................................................... 142
4.3.3 Powervorgaben, Studiendesign und Stichprobenumfang ........................... 148
4.4 Systematische Fehler (Bias) ........................................................................ 151

4.4.1 Auswahlverzerrung (Selection Bias) .......................................................... 151
4.4.1.1 Auswahlverzerrung durch Nichtteilnahme ................................................. 151
4.4.1.2 Korrektur der Auswahlverzerrung .............................................................. 156
4.4.1.3 Typen von Auswahlverzerrung ................................................................... 161
4.4.2 Informationsverzerrung (Information Bias) ................................................ 166
4.4.2.1 Typen von Informationsverzerrung ............................................................ 166
4.4.2.2 Fehlklassifikation ........................................................................................ 168
4.4.2.3 Fehlklassifikation in der Vierfeldertafel ..................................................... 177
4.4.3 Verzerrungen durch Störgrößen (Confounding Bias) ................................. 185
4.5 Kontrolle systematischer Fehler ................................................................. 192

4.5.1 Schichtung ................................................................................................... 193
4.5.2 Matching ..................................................................................................... 197
Inhalt xi
5 Durchführung epidemiologischer Studien .............................................. 203
5.1 Studienprotokoll und Operationshandbuch ................................................. 203

5.1.1 Studienprotokoll .......................................................................................... 203
5.1.2 Operationshandbuch .................................................................................... 208
5.2 Befragungen ................................................................................................ 214

5.2.1 Durchführung von Befragungen .................................................................. 214
5.2.2 Typen von Befragungsinstrumenten und Interviews ................................... 214
5.2.3 Auswahl und Konstruktion von Befragungsinstrumenten .......................... 216
5.3 Rekrutierung von Studienteilnehmern ......................................................... 222

5.3.1 Kontaktaufnahme ........................................................................................ 222
5.3.2 Organisation der Datenerhebung ................................................................. 224
5.3.3 Kontaktprotokoll ......................................................................................... 225
5.4 Datenmanagement und -dokumentation ...................................................... 227
5.5 Qualitätssicherung und -kontrolle ............................................................... 229
5.6 Ethik und Datenschutz ................................................................................. 234

5.6.1 Ethische Prinzipien bei Studien am Menschen ........................................... 234
5.6.2 Grundprinzipien des Datenschutzes in epidemiologischen Studien ........... 239
5.6.3 Ethische Prinzipien bei veterinärepidemiologischen Studien ..................... 240
6 Auswertung epidemiologischer Studien .................................................. 243
6.1 Einführung ................................................................................................... 243
6.2 Einfache Auswertungsverfahren ................................................................. 244

6.2.1 Schätzen epidemiologischer Maßzahlen ..................................................... 245
6.2.2 Konfidenzintervalle für das Odds Ratio ...................................................... 252
6.2.3 Hypothesentests für epidemiologische Maßzahlen ..................................... 259
6.3 Geschichtete Auswertungsverfahren ........................................................... 270

6.3.1 Schätzen in geschichteten 2u2-Tafeln ......................................................... 272
6.3.2 Konfidenzintervalle für das gemeinsame Odds Ratio ................................. 277
6.3.3 Hypothesentests für das gemeinsame Odds Ratio ....................................... 281
6.3.4 Tests auf Homogenität und Trend ............................................................... 285
6.4 Auswertungsverfahren bei Matching .......................................................... 291

6.4.1 Generelle Auswertungsstrategie bei indiviueller Paarbildung .................... 291
6.4.2 Schätzen des Odds Ratio ............................................................................. 293
6.4.3 Konfidenzintervalle für das Odds Ratio ...................................................... 294
6.4.4 Hypothesentests für das Odds Ratio ............................................................ 296
6.4.5 Auswertungsprinzipien des Häufigkeitsmatching ....................................... 298
xii Inhalt
6.5 Logistische Regression ............................................................................... 298

6.5.1 Das logistische Modell und seine Interpretation ......................................... 299
6.5.2 Likelihood-Funktion und Maximum-Likelihood-Schätzer der
Modellparameter ......................................................................................... 313
6.5.3 Approximative Konfidenzintervalle für die Modellparameter ................... 315
6.5.4 Statistische Tests über die Modellparameter .............................................. 317
6.5.5 Proportional-Odds-Modelle ........................................................................ 322
6.6 Poisson-Regression ..................................................................................... 325

6.6.1 Das Poisson-Modell .................................................................................... 326
Modellparameter ......................................................................................... 329
6.6.3 Asymptotische Konfidenzintervalle für die Parameter des
Poisson-Modells .......................................................................................... 330
6.6.4 Statistische Tests über die Parameter des Poisson-Modells ....................... 330
6.6.5 Das Poisson-Modell unter Berücksichtigung der Zeiten unter
Risiko .......................................................................................................... 331
6.6.6 Überdispersion ............................................................................................ 336
6.7 Strategien bei der Modellbildung ............................................................... 336

6.7.1 Modellbildung und Variablenselektion ...................................................... 337
6.7.2 Confounding und Wechselwirkungen ......................................................... 341
6.7.3 Diskrete und stetige Risikofaktoren ............................................................ 344
7 Bewertung epidemiologischer Studien .................................................... 347
7.1 Leitlinien für gute epidemiologische Praxis ............................................... 347
7.2 Aufbau und Inhalt einer epidemiologischen Publikation ........................... 358
7.3 Kritisches Lesen einer epidemiologischen Publikation .............................. 362
Anhang S Statistische Grundlagen ............................................................................ 373
Anhang L Logarithmus und Exponentialfunktion .................................................. 441
Anhang GEP Leitlinien Gute Epidemiologische Praxis

der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie ...................................... 443
Anhang P Publikation Ahrens et al. (2007) .............................................................. 457
Anhang D Daten .......................................................................................................... 465

Inhalt xiii
Anhang T Verteilungstafeln ....................................................................................... 471
T1 Quantile der Standardnormalverteilung ...................................................... 472

T2 Quantile der F2-Verteilung mit k Freiheitsgraden ....................................... 473
T3 Quantile der t-Verteilung mit k Freiheitsgraden ......................................... 474
Literaturverzeichnis .......................................................................................................... 475
Verzeichnis der Abkürzungen ......................................................................................... 485
Sachverzeichnis ................................................................................................................. 487

Einführung
Quo Vadis?
1.1 Besonderheiten epidemiologischer Methoden

Die Erfassung der Auswirkungen von Verhalten, Lebensbedingungen und genetischen
Merkmalen auf den physischen und psychischen Gesundheitszustand des Menschen ist ein
zentrales Anliegen moderner Gesundheitsforschung. Auch die Bewertung der Lebensgrund-
lage von Tieren, sei es als Nutztiere, die zur Gewinnung von Lebensmitteln dienen, oder
auch als Partner im sozialen Umfeld der Menschen, ist von stetig zunehmender Bedeutung in
unserer Gesellschaft. Die Epidemiologie beschäftigt sich deshalb mit der Verteilung von
Krankheiten, deren Vorstufen und Folgen sowie mit den Faktoren, die diese Verteilung be-
einflussen. Sie leitet daraus Maßnahmen zur Krankheitsprävention ab und evaluiert deren
Wirksamkeit. Epidemiologie beschränkt sich dabei nicht nur auf die Untersuchung von Epi-
demien und deren Entstehung, sondern umfasst das gesamte Spektrum von Erkrankungen,
d.h., es interessieren verbreitete Krankheiten genauso wie seltene Krankheitsbilder. Damit
kommt der Epidemiologie als grundlegendes Bindeglied zwischen experimenteller Grundla-
genforschung und öffentlichem Gesundheitswesen eine große gesellschaftliche Bedeutung
zu.
In diesem Buch befassen wir uns mit "Epidemiologischen Methoden", d.h. mit denjenigen
Verfahren, mit denen man epidemiologische Erkenntnisse gewinnen kann. Dabei kann man
zwischen rein deskriptiven Verfahren und Verfahren zur Zusammenhangsanalyse, insbeson-
dere zur Erkennung von Ursache-Effekt-Beziehungen, unterscheiden.
Ein Beispiel für eine deskriptive Fragestellung wird in jüngster Zeit vermehrt in der Öffent-
lichkeit diskutiert. "Epidemie Übergewicht – Die Welt wird immer dicker" titelte z.B. der
Stern bereits in seiner Ausgabe vom 1. Februar 2008 (Stern 2008) und z.B. "Zwei Milliarden
Menschen zu dick: UN soll Fettleibigkeit bekämpfen" (Stern 2011). Damit weist der Stern
auf eine wichtige gesundheitliche Frage der neueren Zeit, das Adipositas-Problem – das
krankhafte Übergewicht vieler Menschen in unserer Gesellschaft –, hin. Solche Schlagzeilen
sind kritisch zu hinterfragen. Wenn davon die Rede ist, dass die Welt immer dicker wird, so
sind sicherlich genauere Angaben zur Verteilung der Adipositas erforderlich, d.h., wie wird
Adipositas definiert, wie viele Menschen sind eigentlich übergewichtig, und tritt die Adipo-
sitas in verschiedenen Regionen dieser Welt gleich häufig auf. Insbesondere benötigt man
L. Kreienbrock, Epidemiologische Methoden,

DOI 10.1007/978-3-8274-2334-4_1, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012
2 1 Einführung
Zahlen für dieselben Bevölkerungsgruppen, z.B. bezogen auf spezielle Länder, über mehrere
Jahre, um beurteilen zu können, ob tatsächlich ein Trend vorliegt, d.h. ob "die Welt" immer
dicker wird. Anekdotische Betrachtungen reichen dabei nicht aus, sondern es müssen belast-
bare und miteinander vergleichbare Zahlen zusammengetragen werden, die darüber Aus-
kunft geben. Wegen der unterschiedlichen Größe von Ländern ist es jedoch offensichtlich,
dass die absoluten Zahlen der Übergewichtigen nicht direkt verglichen werden können, son-
dern dass die Zahlen auf die jeweiligen Bevölkerungsgrößen umgerechnet werden müssen,
z.B. in der Form von Übergewichtigen je 100.000 Einwohner. Aber selbst dann ist ein direk-
ter Vergleich u.U. nicht möglich, da die unterschiedlichen Strukturen in den Bevölkerungen,
wie z.B. ein unterschiedlicher Altersaufbau, berücksichtigt werden müssen. Die Bearbeitung
solcher Fragestellungen gehört zur deskriptiven Epidemiologie.
Die Ergebnisse der beschreibenden Epidemiologie führen oft unmittelbar zu der Suche nach
den Ursachen von Erkrankungen. Wenn sich bei dem angeführten Beispiel tatsächlich ein
Unterschied zwischen der Häufigkeit des Auftretens des Übergewichts in zwei Ländern
zeigt, dann möchte man natürlich wissen, was die Ursachen dafür sein können und ob geeig-
nete Interventionsmaßnahmen die Häufigkeit von Übergewicht reduzieren können. Ein erster
Ansatz sind so genannte ökologische Korrelationen, bei denen z.B. die Ernährungsgewohn-
heiten in Form des Pro-Kopf-Verbrauches bestimmter Lebensmittel in beiden Ländern ver-
glichen werden, um zu prüfen, ob ein regionaler Zusammenhang zwischen dem Pro-Kopf-
Verbrauch dieser Lebensmittel und Übergewicht besteht. Typischerweise sind die daraus
gewonnenen Erkenntnisse jedoch anfällig für Fehlschlüsse. Daher wird man in der Regel
eine gezielte Studie durchführen und übergewichtige Personen nach ihren Essgewohnheiten
und ihren sonstigen Lebensgewohnheiten befragen und mit einer Kontrollgruppe normalge-
wichtiger Personen vergleichen. Mit solchen Studien lassen sich Erklärungsansätze für die
ansteigende Häufigkeit der Adipositas in der Bevölkerung finden. Man ordnet diesen For-
schungsansatz der analytischen Epidemiologie zu.
Ein anderes Beispiel ist die geographische Konzentration von Leukämie bei Kindern. Treten
solche Leukämie-Fälle räumlich konzentriert auf oder sind sie gleichmäßig über die Bevöl-
kerung gestreut? Treten sie insbesondere in der Nähe von Atomkraftwerken gehäuft auf und
wie ist "in der Nähe" zu definieren? Welche Bedeutung haben der Zufall und die Tatsache,
dass die Gesamtzahl dieser Leukämiefälle relativ klein ist? Solche und ähnliche Fragen müs-
sen geklärt werden, bevor eine Aussage über Kausalfaktoren für die Leukämie bei Kindern
gemacht werden kann.
Aus diesen Beispielen ist bereits ersichtlich, dass die zu Anfang gegebene knappe Definition
von Epidemiologie viele Teilaspekte umfasst und dass epidemiologische Methoden auf die
unterschiedlichen Fragestellungen der Epidemiologie übertragen werden müssen.
Allgemein verstehen wir unter "Epidemiologischen Methoden" diejenigen Verfahren, mit

denen man epidemiologische Erkenntnisse gewinnen kann. Solche Erkenntnisse können et-
wa von der Form sein: "Starkes Zigarettenrauchen verzehnfacht die Chance für das Auftre-
ten des Bronchialkarzinoms." Diese Aussage hat zwei Aspekte: Zum einen besagt sie, dass
das Rauchen das Risiko für diese Krankheit erhöht, d.h., dass das Rauchen einen Risikofak-
tor für diese Krankheit darstellt. Zum anderen quantifiziert sie diesen Einfluss, indem sie
von einer Verzehnfachung der Chance spricht. Darüber, wie groß die Chance für diese
Krankheit bei Rauchern bzw. bei Nichtrauchern ist, wird nichts ausgesagt. Dies ist typisch
1.1 Besonderheiten epidemiologischer Methoden 3
für epidemiologische Resultate und hat, wie wir sehen werden, seinen Grund in den häufig
angewendeten Studienformen.
Was ist nun das Besondere an epidemiologischen Methoden? Es ist offensichtlich, dass in
unserem Beispiel ein Zusammenhang nur durch eine sorgfältige Erfassung des Rauchverhal-
tens und eine genaue Abklärung des Befundes des Lungenkarzinoms bei einer größeren An-
zahl von Personen nachgewiesen werden kann. Es gilt generell, d.h. für jede ätiologische
Fragestellung, also für jede Frage nach den Ursachen einer Erkrankung, dass sowohl der
vermutete Risikofaktor als auch die interessierende Krankheit an einer größeren Personen-
gruppe erfasst werden muss. Dies stellt große Anforderungen an die einzusetzenden Mess-
instrumente und die Planung sowie Durchführung der Erfassung. Dabei werden speziell bei
der Planung einer Studie und bei der Auswertung der gesammelten Daten statistische Me-
thoden eingesetzt. Daraus ergibt sich die Forderung nach einer korrekten und vollständigen
Dokumentation der in die Untersuchung eingehenden Daten der Studienteilnehmer.
In einer idealen Welt würde man alle relevanten Fälle in eine Studie einbeziehen. Dies ist in
der Praxis kaum möglich. Aber selbst, wenn einmal alle Krankheitsfälle in eine Studie auf-
genommen werden könnten, bräuchte man zum Vergleich auch gesunde Personen, deren
Anzahl bestimmt zu groß ist, als dass man sie vollständig erfassen könnte. Aus diesem
Grund muss man mit Stichproben der relevanten Personengruppen arbeiten. Erst dadurch
werden Studien überhaupt durchführbar und bezahlbar. Jedoch bringt das Stichprobenziehen
ein Element des Zufalls in die Ergebnisse. Selbst wenn man die gleiche Untersuchung mit
einer neuen Stichprobe aus der gleichen Population wiederholen würde, dann könnte man
nicht exakt das gleiche Ergebnis erwarten. Es ist deshalb wichtig, die Höhe des Zufallsein-
flusses abschätzen zu können und zu wissen, wie groß die Studienpopulationen sein müssen,
damit der Zufallseffekt einen vorgegebenen kritischen Wert nicht überschreitet. Mit diesen
und ähnlichen Fragestellungen beschäftigt sich die Stichprobentheorie, eine Teildisziplin der
statistischen Methodenlehre.
In vielen Wissenschaften wird der Einfluss eines Faktors auf eine Zielvariable untersucht.
Man denke etwa an die Erforschung des Zusammenhangs zwischen Fallhöhe und Falldauer
eines Objekts in der Physik oder an die Beziehung zwischen Düngemittelmenge und Ertrag
in der landwirtschaftlichen Forschung. Solche Zusammenhänge werden in der Regel durch
ein Experiment untersucht. Beim landwirtschaftlichen Experiment wird man eine Anzahl
von Feldstücken bereitstellen und sie mit unterschiedlichen Mengen des Düngemittels be-
handeln. Zeigen dann die Feldstücke mit hohem Düngemitteleinsatz im Durchschnitt höhere
Erträge als die Felder mit geringen Mengen und ist der Unterschied so groß, dass er durch
den Zufall nicht erklärt werden kann, dann ist der Nachweis erbracht, dass das Düngemittel
den Ertrag positiv beeinflusst. Mittels geeigneter statistischer Verfahren lässt sich die Bezie-
hung zwischen Düngemittelmenge und Ertragssteigerung quantifizieren.
Das Experiment ist aber nur schlüssig, wenn sichergestellt ist, dass die Feldstücke den Dün-
gemittelmengen fair zugeordnet worden sind. Unterscheiden sich die Feldstücke hinsichtlich
der Bodenqualität und werden die hohen Düngemittelmengen vorwiegend auf Felder ange-
wandt, die eine überdurchschnittlich gute Bodenqualität besitzen und umgekehrt, dann führt
eine formal richtige statistische Auswertung trotzdem zu Fehlschlüssen, da der erhöhte Er-
trag dieser Felder nicht ausschließlich auf die größere Menge des Düngemittels, sondern
4 1 Einführung
zumindest teilweise auch auf die bessere Bodenqualität der Felder zurückgeführt werden
muss. Die Wirkung des Düngemittels wird somit überschätzt.
Dieser Fehler wird in einem Experiment dadurch vermindert, dass man die Versuchsfelder
auf die Mengen des Düngemittels zufällig zuordnet. Dabei kann man aber nicht garantieren,
dass die Zuordnung keine Düngemittelmenge begünstigt. Insbesondere kann es nach wie vor
vorkommen, dass fruchtbarere Felder höhere Mengen an Düngemittel erhalten, aber die
Wahrscheinlichkeit dafür ist, vor allem bei Experimenten mit einer großen Zahl von Anbau-
flächen, verschwindend klein, so dass diese Gefahr dann als unerheblich angesehen werden
kann. Die zufällige Zuordnung hat überdies den Vorteil, dass sie den Ausgleich nicht nur
hinsichtlich der Bodenqualität, sondern auch hinsichtlich aller übrigen "Störfaktoren" wie
pH-Wert, Wärmeexposition, Feuchtigkeit des Bodens etc. erreicht. Zeigen Feldstücke mit
hohem Düngemitteleinsatz auch höhere Erträge, kann eindeutig geschlossen werden, dass
die Düngemittelmenge kausal den Ertrag positiv beeinflusst.
Ein wesentliches Kennzeichen der Epidemiologie besteht nunmehr darin, dass sie Einfluss-
faktoren finden und ihre Auswirkungen bewerten kann, ohne dass ein Experiment und vor
allem ohne dass eine zufällige Zuordnung von Expositionen auf Individuen erforderlich ist.
Es versteht sich von selbst, dass die Auswirkungen des Zigarettenrauchens oder des Um-
gangs mit gefährlichen Stoffen am Arbeitsplatz aus ethischen Gründen nicht experimentell
erforscht werden können. Deshalb muss man nach statistischen Verfahren suchen, die es
erlauben, Daten auf andere Weise zu gewinnen und daraus valide statistische Schlüsse zu
ziehen.
Interessiert man sich für die Frage, ob Raucher häufiger an Lungenkrebs sterben als Nicht-
raucher, dann ist man hier mit dem Problem einer langen Latenzzeit konfrontiert. Selbst
wenn die Studie mit zwei Gruppen älterer Personen durchgeführt würde, müsste man wohl
mehr als ein Jahrzehnt warten, bis von allen Studienteilnehmern bekannt ist, ob sie an Lun-
genkrebs sterben oder nicht. Derart lange auf zentrale Erkenntnisse über die Ursachen von
schwerwiegenden Erkrankungen zu warten, ist jedoch auch ethisch nicht vertretbar, so dass
man ein anderes Vorgehen zur Erkenntnisgewinnung wählen muss. So kann man in wesent-
lich kürzerer Zeit bei den Personen, die an Lungenkrebs in einem Krankenhaus oder in einer
Region sterben, feststellen, ob sie Zigaretten geraucht haben oder nicht. Ist dann unter den
Lungenkrebsfällen ein größerer Raucheranteil als in einer Vergleichsgruppe anzutreffen,
dann spricht diese Beobachtung für eine Beziehung zwischen Rauchen und Lungenkrebs. Im
Gegensatz zu allen experimentellen Wissenschaften führt bei dieser Vorgehensweise der
Weg nicht von der Ursache zur Wirkung, sondern von der Wirkung zur Ursache. Man
spricht hier von einem retrospektiven (also: zeitlich zurückblickenden) Vorgehen im Gegen-
satz zum üblichen prospektiven, vorwärtsblickenden Verfahren. Ein wesentlicher Teil der
epidemiologischen Methoden beschäftigt sich mit den Verfahren, aus retrospektiv gewonne-
nen Daten valide statistische Schlüsse zu ziehen.
Das Hauptproblem dabei ist die mögliche Vermengung von Einflussfaktoren und der daraus
entstehende "Bias". Vergleicht man beispielsweise die Häufigkeit von Blasenkrebs bei star-
ken Kaffeetrinkern mit dem von Nicht-Kaffeetrinkern, so stellt man fest, dass die Krankheit
bei Kaffeetrinkern häufiger auftritt. Die Frage ist, ob das Kaffeetrinken ursächlich für die
Krankheit ist oder ob die beobachtete Assoziation durch andere Faktoren erklärt wird. Die
Frage nach der Kausalbeziehung ist deshalb in der Epidemiologie so wichtig, da man bei
1.2 Anwendungsgebiete epidemiologischer Forschung 5
einem Kausalfaktor die Möglichkeit hat, durch Vermeidung des Faktors das Risiko für die
Krankheit zu verringern. Bei einem nur scheinbaren Risikofaktor hätte ein solches Vorgehen
keine Auswirkung auf das Krankheitsrisiko. In diesem Fall ist es so, dass Kaffeetrinker mehr
rauchen als Personen, die nicht regelmäßig Kaffee trinken. Tabakrauchen ist aber ein starker
Risikofaktor für Blasenkrebs. Eine genauere Analyse des Zusammenhangs, die das Rauch-
verhalten mitberücksichtigt, zeigt, dass das erhöhte Blasenkrebsrisiko bei Kaffeetrinkern fast
vollständig durch deren stärkeres Rauchen erklärt wird (Pohlabeln et al. 1999). Auch eine
Analyse bei Nichtrauchern zeigte keinen überzeugenden Zusammenhang (Sala et al. 2000).
Damit ist Kaffeetrinken nicht ursächlich, also kein Risikofaktor für Blasenkrebs, da die As-
soziation letztlich durch das Rauchen verursacht wird. Diese Vermengung (engl. Confoun-
ding) der Faktoren Kaffeetrinken und Rauchen kann also zu einem Fehlschluss führen, wenn
die Störvariable (engl. Confounder) unberücksichtigt bleibt.
Wie das Beispiel zeigt, besteht bei nichtexperimentellen Studien die Gefahr, dass einem
vermuteten Einflussfaktor (hier: Kaffeetrinken) eine wesentlich größere Bedeutung zuge-
sprochen wird als ihm in Wirklichkeit zukommt, falls er ein Indikator oder Stellvertreter für
einen echten Risikofaktor (hier: Zigarettenrauchen) ist, der nicht in die Analyse aufgenom-
men worden ist. Daraus ergibt sich die Quintessenz, dass bei der Untersuchung des Einflus-
ses eines vermuteten Einflussfaktors auf eine Krankheit alle Risikofaktoren, die mit dem
diesem Faktor assoziiert sind, in die Analyse mit einbezogen werden müssen, wenn man
einen Fehlschluss vermeiden will.
Eine Herausforderung an die Epidemiologie besteht somit darin, statistische Analyseverfah-

ren bereitzustellen, die solche Fehlschlüsse so weit wie möglich vermeiden helfen.
1.2 Anwendungsgebiete epidemiologischer Forschung

Epidemiologische Fragestellungen umfassen eine große Vielfalt fachlicher Disziplinen. So
findet man epidemiologische Fragen sowohl bei infektiösen als auch bei nicht-infektiösen
Krankheiten, bei akuten wie chronischen Erkrankungen. Diverse Spezialisierungen haben
somit Fächer wie die Krebsepidemiologie, die Epidemiologie von Herz-Kreislauf-
Erkrankungen, die Rheumaepidemiologie, die Epidemiologie allergischer oder neuro-
generativer Erkrankungen, die Infektionsepidemiologie und andere entstehen lassen, die alle
einen Beitrag zum Verständnis der Verbreitung sowie der Ursachen von Erkrankungen er-
bracht haben.
Neben der Perspektive auf eine spezielle Erkrankung nimmt die Epidemiologie auch die
Perspektive möglicher Ursachen ein. So beschäftigt sich die Umweltepidemiologie mit der
Wirkung von (schädlichen) Umwelteinflüssen auf die Gesundheit. Weitere expositionsbezo-
gene Arbeitsgebiete der Epidemiologie sind z.B. die Arbeits-, die Ernährungs-, die Pharma-
ko- oder die Strahlenepidemiologie.
Aufgrund des demographischen Wandels gewinnt die Epidemiologie des Alterns zunehmend
an Bedeutung und mit ihr auch die so genannte Life-Course-Epidemiologie, mit der versucht
wird, Expositionen in sensiblen Lebensphasen oder im Lebensverlauf aufkumulierte kriti-
sche Ereignisse zu identifizieren, die ein späteres Auftreten von Erkrankungen begünstigen.
6 1 Einführung
Nicht zuletzt ist aber auch die Frage nach der Population von Interesse, denn neben dem
Menschen sind auch das Tier oder die Pflanze ein Objekt von Bedeutung für die Erforschung
von Krankheit und Gesundheit und so wurden Begriffe wie die Veterinär- oder die Phyto-
epidemiologie geprägt.
Im Folgenden werden wir an einigen Beispielen eine Einführung in Anwendungsgebiete

moderner Epidemiologie geben.
Lungenkrebs durch Rauchen – ein Meilenstein der modernen Epidemiologie
Von großer Bedeutung für die Epidemiologie war die Untersuchung der Beziehung zwischen Rauchen und
dem Entstehen von Lungenkrebs. Dieses Forschungsgebiet hat einerseits stark zu einer Klärung der Verfahren
und Methoden der Epidemiologie, andererseits zu einer breiten Anerkennung der Wissenschaft der Epidemio-
logie in der Öffentlichkeit beigetragen. Letzteres hängt natürlich mit dem damals gefundenen spektakulären
Resultat zusammen, dass starkes Rauchen von ungefilterten Zigaretten das Risiko, an Lungenkrebs zu erkran-
ken, auf ca. das Zehnfache erhöht. Ein Meilenstein war die von Doll & Hill (1950) durchgeführte, kranken-
hausbasierte Fall-Kontroll-Studie, deren Diagnosezeitraum von April 1948 bis Oktober 1949 andauerte. Die
Methodendiskussion wurde dadurch belebt, dass zu jener Zeit namhafte Wissenschaftler wie z.B. Sir Ronald
A. Fisher behaupteten, ohne Experiment und ohne weitere biologisch-medizinische Einsichten sei es nicht
möglich, eine Kausalbeziehung der genannten Art nachzuweisen (siehe Stolley 1991). Sie wollten deshalb
Ergebnisse, die auf reinen Beobachtungsstudien beruhen, nicht anerkennen. Diese Kontroverse führte zu leb-
haften Auseinandersetzungen auf wissenschaftlichen Kongressen, aber auch zu einer Klärung und Verbesse-
rung des Stellenwerts der Methoden der Epidemiologie.
Lungenkrebs durch Radon – ein umweltbezogenes Gesundheitsproblem
Neben dem Aktivrauchen sind auch andere Variablen als Risikofaktoren für das Auftreten des Bronchialkarzi-
noms erkannt worden, wie berufliche Expositionen, Luftverunreinigungen durch Dieselmotorabgase, Passiv-
rauchen, Ernährung, insbesondere Vitamin-A-Mangel, sozioökonomische Faktoren, psychosoziale Faktoren
und genetisch bedingte Einflüsse (Samet 1993).
Die Exposition gegenüber Radon und Radonfolgeprodukten in Wohngebäuden stellt einen umweltbedingten
Risikofaktor dar (Gerken et al. 1996). Erste Indizien der Gesundheitsgefahr durch Radon reichen bis in das
ausgehende Mittelalter zurück, als die so genannte Schneeberger Lungenkrankheit bei den Bergleuten des
Silberbergbaus im Erzgebirge eine auffällige Häufung erfuhr. Erst mit der Entdeckung der Radioaktivität bzw.
der Identifikation der Erkrankung als Lungenkrebs konnte in den ersten Jahrzehnten des 20. Jahrhunderts ein
kausaler Zusammenhang hergestellt werden. Später stellte sich die Frage, ob bereits bei den wesentlich gerin-
geren Expositionen der Wohnbevölkerung in Gebieten mit erhöhten Radongasemanationen aus dem Unter-
grund ein gesundheitliches Risiko zu beobachten sei. Diese Frage kann nur durch Beobachtung und nicht
durch ein Experiment geklärt werden. Dabei zeigen sich zwei grundsätzliche Probleme.
Das erste Problem besteht darin, dass das Lungenkarzinom mit derzeit ca. 80 Fällen pro 100.000 Männer und
ca. 30 Fällen pro 100.000 Frauen (RKI 2009) zwar eine häufige Krebserkrankung, aber doch ein sehr seltenes
Krankheitsereignis ist. Damit ist nicht zu erwarten, dass man in einer beliebigen Gruppe von Menschen eine
große Zahl von Lungenkrebserkrankungen beobachten kann. Aus Sicht der epidemiologischen Methodik bietet
es sich daher an, dass man zunächst Krankheitsfälle sucht (z.B. in einem Krankenhaus oder aus einem Regis-
ter), diesen gesunde Vergleichspersonen gegenüberstellt und herausfindet, ob und in welchem Umfang diese
Personen in der Vergangenheit Risiken ausgesetzt waren. Man bezeichnet einen solchen Forschungsansatz
auch als Fall-Kontroll-Studie.
Mit diesem Studientyp ergibt sich aber sofort ein zweites Problem, das zudem bei der Betrachtung des Risiko-
faktors Radon noch verstärkt wird, nämlich die Frage, wie nun (retrospektiv) die Exposition mit Radon festge-
stellt werden kann. Wenn es auch möglich ist, in der Wohnung der Studienteilnehmer eine aktuelle Messung
durchzuführen, so stimmt diese heute durchgeführte Messung nicht unbedingt mit der Exposition während der
20 bis 30 Jahre zurückliegenden Vergangenheit überein, die als ursächlich für das Entstehen einer Lungen-
krebserkrankung anzusehen ist.
Die Ursachen von BSE – Veterinärepidemiologie als Gesundheitsschutz für Tier und
Mensch
Epidemiologie ist und war zunächst als humanmedizinisch orientierte Wissenschaftsdisziplin begründet. Die
Ideen und Methoden der Epidemiologie erfahren aber auch zusehends bei veterinärmedizinischen Problemen
eine Anwendung. Wenn auch einzelne Fragen hier naturgemäß ganz anders gelöst werden müssen, so entspre-
chen die Grundprinzipien der Veterinärepidemiologie denen der Humanepidemiologie. Als Beispiel für eine
veterinärepidemiologische Fragestellung sollen hier Untersuchungen zur bovinen spongiformen Enzephalo-
pathie (BSE) bei Rindern erwähnt werden. Die auch unter dem Namen "Rinderwahnsinn" bekannt gewordene
Erkrankung trat in Großbritannien in den 1980er Jahren erstmalig auf.
Auch hier war der Ansatz einer Fall-Kontroll-Studie eine geeignete Möglichkeit zur Untersuchung dieses Phä-
nomens, da die Krankheit zunächst durchaus selten war und keinerlei Erkenntnisse vorlagen, was die Ursachen
hiefür sein könnten (Wilesmith et al. 1988). Dabei war nicht das einzelne Tier das Studienobjekt, sondern ein
gesamter Betrieb, da Ursachen auch im betrieblichen Management gesucht wurden. Hierbei stand eine Vielzahl
von potenziellen Risikofaktoren unter Verdacht, so dass es erforderlich war, deren gemeinsame Wirkung zu
untersuchen. Dies stellt eine typische Situation für epidemiologische Studien dar, denn in der Regel sind Er-
krankungen multikausal bedingt (siehe Kapitel 3 und 6).
Durch eine systematische epidemiologische Betrachtung konnte seinerzeit festgestellt werden, dass eine Ursa-
che in der Fütterung der Tiere lag. Die Identifizierung dieses Risikofaktors konnte direkt in tierärztliches wie
behördliches Handeln umgesetzt werden, indem ein Verbot der Fütterung von so genannten Fleisch-Knochen-
Mehlen an Rinder angeordnet wurde. Dieses Verbot ist letztendlich dafür verantwortlich, dass das Auftreten
von BSE in Großbritannien systematisch zurückgedrängt wurde und ist damit ein gutes Beispiel für die präven-
tive Funktion der Epidemiologie.
Krebsrisiken von Asphaltarbeitern – ein klassischer Forschungsansatz der Arbeits-

platzepidemiologie
Arbeiter sind häufig Stoffen ausgesetzt, die durch Hautkontakt und über die Atemwege gesundheitsschädigen-
de Wirkungen haben. Die Klassifizierung von Stoffen am Arbeitsplatz als gesundheitsschädigend ist von zent-
raler Bedeutung für manchmal sehr teure Arbeitsschutzauflagen und für die Anerkennung von Berufskrankhei-
ten. Sie sind daher häufig von großer politischer Brisanz.
Bei der Herstellung von Straßenasphalt wird seit einigen Jahrzehnten erdölstämmiges Bitumen als Bindemittel
anstelle des karzinogenen Steinkohlenteers eingesetzt. Die karzinogene Wirkung von Teerstoffen ist unstrittig,
aber die Frage, ob Bitumen ein ungefährlicher Ersatz ist, wurde kontrovers diskutiert, insbesondere hinsichtlich
eines möglichen Lungenkrebsrisikos. EU-Richtlinien sahen eine weitere Verschärfung von Expositionsgrenz-
werten gegenüber Bitumendämpfen bei der Heißverarbeitung von Asphalt vor. Mit dem Interesse, eine weitere
Absenkung der maximal zulässigen Arbeitsplatzkonzentrationen zu verhindern, förderte die Asphaltindustrie
eine Kohortenstudie, in der die Lungenkrebssterblichkeit von Asphaltarbeitern untersucht werden sollte. Die
historische Bitumen-Kohortenstudie (BICOS), die von der International Agency for Research on Cancer
8 1 Einführung
(IARC) koordiniert wurde, schloss insgesamt 29.820 männliche Asphaltarbeiter, 32.245 Hoch- und Tiefbau-
arbeiter und 17.757 sonstige Bauarbeiter ein, die in sieben europäischen Ländern und Israel rekrutiert wurden.
Anhand von Lohnlisten und anderen archivierten Unterlagen aus mehreren hundert Asphalt verarbeitenden
Betrieben (Asphaltmischwerke, Dachdecker- und Straßenbaufirmen) wurden die Namen und Adressen aller
aktuellen wie auch ehemaligen Betriebsangehörigen, ihre Beschäftigungszeiten sowie ihre Funktio-
nen/Positionen im Betrieb recherchiert und in eine Datenbank übertragen. Anhand der Adressdaten wurden der
aktuelle Wohnsitz und der Vitalstatus für jeden einzelnen Arbeiter über Anfragen an Einwohnermeldeämter
ermittelt. Über den Zeitraum 1953 bis 2000 wurden Mortalitätsdaten erhoben. Für jeden verstorbenen Arbeiter
erfolgten weitere Recherchen, um anhand der Sterbeurkunden die Todesursache zu ermitteln. Die ursachenspe-
zifischen Sterberaten der Bitumenarbeiter wurden schließlich mit den entsprechenden Sterberaten der Allge-
meinbevölkerung des jeweiligen Landes verglichen. Zusätzlich erfolgten interne Vergleiche zwischen Unter-
gruppen der Kohorte, die sich hinsichtlich ihrer Exposition unterschieden (Boffetta et al. 2003).
Dieses Beispiel zeigt, dass zur Durchführung epidemiologischer Studien häufig ein hoher Aufwand und eine
besondere Koordination erfolgen müssen, um sicherzustellen, dass die erforderlichen Informationen standardi-
siert und valide erhoben werden.
International konnte im Übrigen eine erhöhte Mortalitätsrate für Lungen- und Kehlkopfkrebs festgestellt wer-
den. Weiterhin zeigten sich erhöhte Mortalitätsraten für Mund- und Pharynxkarzinome, Ösophaguskarzinome
und Harnblasentumore.
Jedoch ergab der interne Vergleich bzgl. einer Exposition gegenüber Bitumen bzw. einer früheren Teerexposi-
tion keine eindeutigen Ergebnisse. Daher wurde, um den modifizierenden Einfluss verschiedener beruflicher
Faktoren und des Aktivrauchens genauer zu untersuchen, entschieden, eine in die Kohorte eingebettete Fall-
Kontroll-Studie durchzuführen. Dazu wurde zwischen 2004 und 2009 in sieben Ländern der ursprünglichen
Kohorte (Dänemark, Deutschland, Finnland, Frankreich, Niederlande, Norwegen und Israel) eine Fall-
Kontroll-Studie durchgeführt. Als Fälle wurden Asphaltarbeiter eingeschlossen, die zwischen 1980 und 2002
bzw. 2005 (je nach Land) an Lungenkrebs verstorben waren. Dazu wurden nicht erkrankte Kohortenmitglieder
als Kontrollpersonen in einem Verhältnis von 3 zu 1 zu jedem Fall ausgewählt, so dass die Kontroll- und die
Fallperson sowohl gleich alt waren als auch aus dem gleichen Land stammten. Die Exposition zu ermitteln
erwies sich als sehr aufwändig. Es wurde eine sehr sorgfältige Abschätzung der Exposition für Bitumendampf
und Bitumenkondensat, organische Dämpfe, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe sowie gegenüber
Asbest, Quarzstaub, Dieselabgasen und Steinkohlenteer vorgenommen, bei der Fragebogenangaben mit histo-
rischen betrieblichen Messdaten kombiniert wurden.
Insgesamt wurden 433 Fälle und 1.253 Kontrollen in die Analyse der eingebetteten Fall-Kontroll-Studie einge-
schlossen. Als ein wichtiges Ergebnis ist festzuhalten, dass sich kein eindeutiger Zusammenhang zwischen
inhalativer Exposition gegenüber Bitumen und Lungenkrebs nachweisen ließ. Die erhöhte Lungenkrebsmorta-
lität in der Bitumenkohorte ließ sich teilweise auf eine erhöhte Rauchprävalenz bzw. eine Exposition gegen-
über Steinkohleteer zurückführen. Allerdings ergaben sich Hinweise auf ein Lungenkrebsrisiko nach dermaler
Exposition gegenüber Bitumenkondensaten (Olsson et al. 2010).
Welchen Einfluss hat die Ernährung auf das Krebsrisiko? – Eine langfristige europa-
weite Studie
Wie bereits eingangs erwähnt, werden zurzeit insbesondere die Auswirkungen des veränderten Ernährungsver-
haltens in Bezug auf die weltweit steigende Prävalenz von Übergewicht und Adipositas diskutiert. Allerdings
ist dies nur ein Aspekt. Allgemein ist bekannt, dass das Ernährungsverhalten im Zusammenspiel mit anderen
Lebensstilfaktoren sowohl einen positiven als auch einen negativen Einfluss auf den Gesundheitszustand haben
kann.
Um den Zusammenhang von Ernährungsgewohnheiten, Lebensstil- und Umweltfaktoren mit dem Auftreten
von Krebserkrankungen und anderen chronischen Krankheiten zu untersuchen, wurde mit EPIC (European
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) die größte Längsschnittstudie bei Erwachsenen zu diesem
Fragenkomplex im Rahmen des Programms "Europe Against Cancer" der Europäischen Kommission im Jahr
1992 initiiert.
Es wurden zwischen 1993 und 2000 in 23 Städten aus zehn europäischen Ländern (Dänemark, Deutschland,
Frankreich, Griechenland, Großbritannien, Italien, Niederlande, Norwegen, Schweden, Spanien) 521.000 Er-
wachsene (Mindestalter: 20 Jahre) aus der Allgemeinbevölkerung rekrutiert, wobei die skandinavischen Län-
der erst 1995 dem EPIC-Konsortium beitraten. Mittels standardisierter Fragebögen wurden detaillierte Infor-
mationen über Ernährung und Lebensstil gesammelt. Bei jedem Studienteilnehmer wurden außerdem anthro-
pometrische Messungen vorgenommen und Blutproben gesammelt. Nach dieser Basiserhebung, die zu Beginn
des Studienzeitraums stattfand, wurden die Studienteilnehmer in Abständen von einigen Jahren immer wieder
zu Folgeuntersuchungen eingeladen. Im Rahmen dieser Nachverfolgung wurden neu eingetretene Erkrankun-
gen wie auch Sterbefälle und ihre Ursachen erfasst. Mit diesem longitudinalen Ansatz kann die Inzidenz, d.h.
das Auftreten von Neuerkrankungen, für ein breites Diagnosespektrum ermittelt und in Zusammenhang zu den
gemessenen Ernährungsgewohnheiten und Lebensstilfaktoren gesetzt werden. Über die ursprünglichen Ziele
hinaus wird in EPIC z.B. auch der Einfluss endogener Hormone auf die Entstehung von Darm-, Brust-,
Gebärmutter-, Eierstock- und Prostatakrebs und die Interaktion zwischen genetischen Polymorphismen und
Ernährungs- sowie Lebensstilfaktoren untersucht.
Damit stellt die EPIC-Studie eine der wenigen, über Jahrzehnte laufenden internationalen Kohorten dar, die
aufgrund ihres longitudinalen Charakters und ihrer Größe die Untersuchung von seltenen Erkrankungen, Lang-
zeiteffekten der Ernährung und Wechselwirkungen zwischen Ernährung und anderen Faktoren erlaubt.
Die EPIC-Studie hat zu zahlreichen neuen Erkenntnissen geführt, aber auch zur Bekräftigung bereits existie-
render Hypothesen entscheidend beigetragen. So konnte beispielsweise die Hypothese unterstützt werden, dass
der Konsum von rotem und von verarbeitetem Fleisch das Risiko für Darmkrebs erhöht, während dieses Risiko
durch den Konsum von Fisch reduziert wird. Weitere zentrale Ergebnisse der EPIC-Studie und eine ausführli-
chere Beschreibung zukünftiger Forschungsschwerpunkte findet man auf der EPIC-Website der International
Agency for Research on Cancer (IARC 2011).
Wie gesund sind wir eigentlich? Der Bundesgesundheitssurvey – ein Querschnitt durch
die Bevölkerung
Der erste gesamtdeutsche Gesundheitssurvey, der Bundesgesundheitssurvey 1998, begann im Oktober 1997.
Dieses Projekt des Robert Koch-Instituts (RKI 1998) hatte zum Ziel, den Gesundheitszustand der deutsch
sprechenden Bevölkerung durch eine repräsentative Untersuchung zu erfassen.
Die Zielpopulation bestand aus allen im Erhebungszeitraum in Privathaushalten lebenden und beim Einwoh-
nermeldeamt mit Hauptwohnsitz gemeldeten Erwachsenen im Alter von 18 bis 79 Jahren, die über ausreichend
deutsche Sprachkenntnisse verfügten, was im Rahmen eines ersten telefonischen oder persönlichen Kontakts
festgestellt wurde. Personen in Kasernen, Altersheimen, Krankenhäusern oder Pflege- bzw. Heilanstalten wa-
ren ausgeschlossen.
Die Stichprobe der in den Survey einzuschließenden Personen wurde mittels eines mehrstufigen Verfahrens
aus dem Einwohnermelderegister gezogen. Die geschichtete Zufallsstichprobe wurde folgendermaßen gezo-
gen: (1) In der 1. Stufe wurden zufällig Gemeinden ausgewählt, wozu diese nach Bundesländern und Gemein-
degrößen geschichtet wurden. Insgesamt wurden 120 Gemeinden mit einer Ziehungswahrscheinlichkeit pro-
portional zu ihrer Bevölkerungsgröße zufällig ausgewählt, davon 40 Gemeinden in den neuen und 80 in den
alten Ländern. (2) In den ausgewählten Gemeinden wurden zufällig Stadtteile bzw. Wahlbezirke ausgewählt.
(3) In den Stadtteilen bzw. Wahlbezirken wurden schließlich zufällig aus dem Einwohnermelderegister ca.
gleich viele Personen in dem entsprechenden Alterssegment ausgewählt.
10 1 Einführung
Dieses Verfahren sollte zu einer für Alter, Geschlecht und Gemeindeklassengröße repräsentativen Bevölke-
rungsstichprobe der Bundesrepublik führen. Diese so genannte Bruttostichprobe von 13.000 Adressen sollte
bei einem Responseanteil von angestrebten 65% eine Nettostichprobe von ca. 7.200 Personen ergeben. Die
Unterschreitung der angestrebten Teilnahmequote spiegelt einen Trend wider, mit dem sich epidemiologische
Studien nicht nur in Deutschland zunehmend konfrontiert sehen. Oftmals sinken die Teilnahmequoten unter
50% und werfen die Frage auf, inwiefern dadurch die Studienergebnisse wirklich repräsentativ oder verzerrt
sind. Tatsächlich nahmen insgesamt 7.124 Personen am Bundesgesundheitssurvey 1998 teil, was einer Beteili-
gung von 61,4% entsprach.
Es wurden ein Fragebogen zu Leben und Gesundheit der Studienteilnehmer eingesetzt, ein ärztliches Interview
sowie medizinisch-physikalische und labormedizinische Untersuchungen durchgeführt. Der Kernsurvey wurde
durch fünf zusätzliche Module ergänzt, die einen Arzneimittel- und einen Ernährungssurvey, ein Modul zur
Folsäureversorgung, einen Umweltsurvey und ein Modul zu psychischen Störungen umfassten.
In den Jahren 2008 bis 2011 erfolgte eine Wiederholung des Gesundheitssurveys, wobei neben einer neuen
Einwohnerstichprobe erneut Teilnehmer des vorangegangenen Surveys eingeladen wurden, um längsschnittli-
che Daten zu generieren. Diese erlauben die Analyse kausaler Zusammenhänge in der zeitlichen Abfolge von
gesundheitlichen Risiken und ihren Folgen in Bezug auf Krankheiten und Pflegebedürftigkeit. Außerdem kön-
nen dadurch typische Gesundheitsverläufe beschrieben werden.
Zoonoseerreger bei Nutztieren – Wodurch werden sie auf den Menschen übertragen?
Zoonosen sind Erkrankungen, die vom Tier auf den Menschen (oder umgekehrt) übergehen können. Sie sind
im Wesentlichen durch spezielle Infektionserreger verursacht und so ist im Rahmen eines vorbeugenden ge-
sundheitlichen Verbraucherschutzes die Überwachung von Tierbeständen eine wichtige epidemiologische
Aufgabe. Dabei ist auch von Interesse, welche Faktoren die Belastung von Tierbeständen mit Zoonoseerregern
begünstigen, so dass man bereits durch gezielte Maßnahmen im Tierbestand die Verbraucher schützen kann
("from the stable to the table", "pre-harvest food safety").
Da Tierbestände einer ständigen Dynamik ausgesetzt sind, ist es dabei wichtig, stets den aktuellen Gesund-
heitsstand der Tiere zu ermitteln, was durch die Erhebung von Querschnittsdaten erfolgt. So kann man etwa bei
Mastschweinen wenige Tage vor deren Schlachtung Proben entnehmen und diese auf das Vorkommen diverser
bakterieller Erreger wie Salmonella spp, Campylobacter coli oder Yersinia enterocolitica untersuchen. Ge-
meinsam mit Informationen über den Herkunftsbetrieb werden dann auch mögliche Risikofaktoren ermittelt
(von Altrock et al. 2006).
Obwohl dieser Ansatz zu den weit verbreiteten epidemiologischen Methoden in der Veterinärmedizin gehört,
ist er nicht frei von Problemen, denn es stellt sich z.B. die Frage nach der angemessenen diagnostischen Me-
thode. Diese beeinflusst sowohl die Anzahl der positiven Befunde wie auch einen potenziellen Zusammenhang
zu einem Risikofaktor, und somit ist die Qualität der zu treffenden epidemiologischen Aussagen direkt davon
abhängig (siehe Kapitel 4).
Gesundheit, Lebensumwelt und Lebensstil von Kindern – Wo kann Prävention

ansetzen?
Die veränderte Lebensumwelt und die sich daraus ergebenden Veränderungen in den Lebensgewohnheiten
haben dazu geführt, dass so genannte Zivilisationskrankheiten vermehrt auftreten. Dazu gehören in jüngerer
Zeit insbesondere die Adipositas und damit zusammenhängende Stoffwechselstörungen wie Diabetes, erhöhter
Blutdruck, Störungen des Bewegungsapparates und psychische Störungen. Übergewichtige Kinder werden
meist auch übergewichtige Erwachsene und Adipositas lässt sich im Erwachsenenalter nur schwer bekämpfen.
1.3 Überblick über den weiteren Inhalt 11
Konsequenterweise konzentriert sich ein wesentlicher Teil der Forschung auf diesem Gebiet auf Kinder und
auf die Entwicklung des Kindes während der Schwangerschaft. Um gezielter vorbeugen zu können, muss bes-
ser verstanden werden, wie das Zusammenspiel zwischen Gewohnheiten und der Lebensumwelt auf die Ent-
stehung der Adipositas im Kindesalter wirkt.
Die Zielgruppe Kinder erscheint unter mehreren Aspekten für eine primäre Prävention Erfolg versprechend:
Die Verhaltensweisen von Kindern lassen sich einfacher in eine gesundheitsfördernde Richtung lenken, die
Folgen einer sich entwickelnden Adipositas können rechtzeitig unterbunden werden und Maßnahmen der Pri-
märprävention versprechen nachhaltiger zu sein als "Abspeckkuren".
Obwohl man bereits einiges über die Entstehung der Adipositas weiß, fehlen grundlegende Erkenntnisse spe-
ziell im longitudinalen Verlauf in der Kindheit. Frühere Studien haben mögliche Risikofaktoren im Zusam-
menhang mit Adipositas in verschiedenen Ländern, zu unterschiedlichen Zeitpunkten und für verschiedene
Altersgruppen mit verschiedenen Instrumenten und Studiendesigns untersucht, die keinen sinnvollen Vergleich
erlauben. Aber gerade die große Variation von Lebensstilen und die unterschiedliche Gestaltung der Lebens-
umwelt von Kindern quer durch Europa bieten eine einmalige Gelegenheit, ihre Auswirkung auf die Gesund-
heit von Kindern miteinander zu vergleichen.
Daher fördert die Europäische Kommission in ihrem 6. Forschungsrahmenprogramm die größte europäische
Studie zur Erforschung der Ursachen ernährungs- und lebensstilbedingter Erkrankungen mit besonderem Fo-
kus auf Übergewicht und Adipositas bei Kindern sowie zur Entwicklung wirksamer Präventionsprogramme
und deren Evaluation. Die zunächst auf fünf Jahre angelegte IDEFICS-Studie (Identification and prevention of
dietary- and lifestyle-induced health effects in children and infants; Ahrens et al. 2011) hat 2006 begonnen,
eine Kohorte von zwei- bis neun-jährigen Kindern in acht europäischen Ländern (Belgien, Deutschland, Est-
land, Italien, Schweden, Spanien, Ungarn, Zypern) aufzubauen. Zur Basiserhebung wurden über 16.000 Kin-
der anhand eines standardisierten Untersuchungsprogramms, das Befragungen der Eltern und körperliche Un-
tersuchungen der Kinder umfasste, in die Studie aufgenommen. Parallel wurden Primärpräventionsprogramme
entwickelt, die sich an das Kind, die Familie, Kindergärten und Schulen sowie die Kommunen richten und zu
einer positiven Veränderung der Ernährungsgewohnheiten, der körperlichen Bewegung und des Umgangs mit
Stress führen sollen. Die verschiedenen Interventionsmodule wurden bei der Hälfte der Kinder umgesetzt,
während die andere Hälfte nur weiter beobachtet wurde. Im Abstand von zwei Jahren nach der Basiserhebung
wurden alle Kinder erneut zur Untersuchung eingeladen, um die Effekte der Intervention zu untersuchen und
Interventions- und Vergleichsregionen miteinander zu vergleichen. Gleichzeitig diente diese Nachuntersu-
chung dem Ziel, längsschnittliche Daten über die Entstehung von Adipositas und Folgeerkrankungen zu ge-
winnen, die ein tieferes Verständnis des Wechselspiels der verschiedenen Ursachen ermöglichen sollen.
Im Verlauf der weiteren Darstellung werden wir auf diese und andere Beispiele immer wie-
der zurückkommen. Es sei aber schon hier angemerkt, dass diese Beispiele ausschließlich
der methodischen Demonstration dienen sollen. Der an inhaltlichen Ergebnissen interessierte
Leser wird auf die entsprechend zitierte Literatur verwiesen.
1.3 Überblick über den weiteren Inhalt

Dieses Buch gibt eine systematische Darstellung der wichtigsten Verfahren der Epidemiolo-
gie, wobei es sich gleichermaßen mit praktischen Aspekten der Planung und Durchführung
von Studien als auch mit den theoretischen Methoden zur Gewinnung und Auswertung der
Ergebnisse auseinandersetzt. Die verschiedenen Aspekte und Methoden werden anhand
zahlreicher Beispiele illustriert, die häufig auf die eingangs vorgestellten Studien zurückgrei-
fen. Wir verzichten dabei weitestgehend auf fiktive Beispiele, um das Buch so praxisnah wie
möglich zu machen.
12 1 Einführung
Zunächst stellen wir in Kapitel 2 die verschiedenen epidemiologischen Maßzahlen vor. Die-
se Maßzahlen beschreiben den Gesundheitszustand und die Krankheitsentwicklung in einer
Bevölkerung oder in einer Tierpopulation. Vergleichende epidemiologische Maßzahlen wie
das relative Risiko, das Odds Ratio bzw. das attributable Risiko dienen dazu, Unterschiede
in Populationen quantitativ darzustellen. Diese Kennzahlen werden z.B. aus Daten der amtli-
chen Statistik oder aus Sekundärdaten im Gesundheits- oder Tiergesundheitswesen und der
Lebensmittelüberwachung (amtliches Monitoring und Surveillance, Krankenkassen, Ärzte-
verbände etc.) ermittelt.
Häufig führen Auffälligkeiten beim räumlichen oder zeitlichen Vergleich von epidemiologi-
schen Maßzahlen zur Initiierung spezieller epidemiologischer Studien. In Kapitel 3 behan-
deln wir die grundsätzlichen Aspekte des Designs solcher Studien. Insbesondere der Ver-
gleich von prospektivem und retrospektivem Ansatz steht hier im Vordergrund sowie das
Problem des Kausalschlusses in der epidemiologischen Forschung.
In Kapitel 4 beschreiben wir die speziellen Probleme der Planung einer epidemiologischen
Studie. Wir sprechen darin diejenigen Aspekte an, die vor der Durchführung einer Studie
bedacht werden müssen, damit die Untersuchung zu validen Erkenntnissen führen kann. Da-
bei steht die Qualität einer Untersuchung im Fokus, so dass wir insbesondere auf die ver-
schiedenen Biasquellen und die Möglichkeiten zur Verzerrungskorrektur ausführlich einge-
hen.
Neben den grundsätzlichen Aspekten von Design und Qualität von Studien ist die technische
Durchführung von Studien von großer Bedeutung, um die Qualität einer empirischen Unter-
suchung zu gewährleisten. In Kapitel 5 werden daher einzusetzende Untersuchungsinstru-
mente wie z.B. Fragebögen, die Rekrutierung von Studienteilnehmern sowie Maßnahmen
zur Qualitätssicherung diskutiert. Zudem geben wir Hinweise zum Management der erhobe-
nen Daten.
Das Kapitel 6 schließt unsere Darstellung der epidemiologischen Methoden mit der Behand-
lung derjenigen statistischen Verfahren ab, denen in der Epidemiologie die größte Bedeu-
tung zukommt. Hierzu gehören vor allem Verfahren zur Schätzung des relativen Risikos,
auch bei geschichteten Daten, und Analysen, die auf der logistischen oder der Poisson-
Regression beruhen. Ferner stellen wir Methoden zur Auswertung von Daten vor, die auf der
Basis der individuellen Zuordnung (Matchen) von Fällen und Kontrollen zustande gekom-
men sind.
Da jede epidemiologische Studie eine Vielzahl methodischer Aspekte berührt, werden in

einem abschließenden Kapitel 7 die Kriterien der Guten Epidemiologischen Praxis vorge-
stellt, die sowohl bei der Durchführung als auch bei der Bewertung dieser Studien von Be-
deutung sind. Die entsprechenden Leitlinien sind in Anhang GEP dieses Buchs abgedruckt.
Darüber hinaus werden Kriterien vorgestellt, anhand derer das kritische Lesen von Original-
arbeiten in der Epidemiologie trainiert werden kann. Zu diesem Zweck wird die Anwendung
dieser Kriterien anschließend an einer Publikation zur Identifikation von Lebensstilfaktoren
und Vorerkrankungen illustriert, die Risikofaktoren für die Entstehung von Gallenblasen-
und Gallenwegstumoren bei Männern darstellen. Die Originalpublikation befindet sich in
Anhang P.
1.3 Überblick über den weiteren Inhalt 13
Dieses Lehrbuch versucht, weitgehend unabhängig von weiterer statistischer Literatur zu

sein. Deshalb haben wir in einem Anhang S einen ausführlichen Überblick über die be-
schreibenden und schließenden Methoden der Statistik gegeben. Insbesondere werden der
Wahrscheinlichkeitsbegriff, verschiedene statistische Modelle, Parameterschätzungen, statis-
tische Tests und Konfidenzintervalle behandelt. Ein Anhang T stellt zudem die statistischen
Verteilungstabellen zur Verfügung, die bei den verwendeten Standardverfahren der Auswer-
tung häufig zur Anwendung kommen.
Epidemiologische Maßzahlen
Auf die Größe kommt es an
2.1 Maßzahlen der Erkrankungshäufigkeit

Die Epidemiologie befasst sich mit der Untersuchung der Verteilung von Krankheiten, phy-
siologischen Variablen und sozialen Krankheitsfolgen in Bevölkerungsgruppen sowie mit
den Faktoren, die diese Verteilung beeinflussen. Im Gegensatz zur medizinischen Individu-
albetrachtung, bei der die Krankheit eines einzelnen Patienten diagnostiziert und anschlie-
ßend therapiert wird, ist es im Sinne einer epidemiologischen Betrachtungsweise notwendig,
den Krankheitsbegriff in einer Bevölkerungsgruppe – die Morbidität – zu definieren.
Hierbei werden wir der Einfachheit halber zunächst davon ausgehen, dass es möglich ist,
eine eindeutige Diagnose zu erstellen und somit für jedes Individuum einer betrachteten Po-
pulation die Frage zu beantworten, ob die interessierende Krankheit vorliegt oder nicht. Da-
bei verstehen wir den Begriff "Krankheit" zunächst sehr allgemein, d.h., wir wollen hier eine
konkrete Erkrankung, eine Infektion, ein Symptom oder auch einen positiven diagnostischen
Testbefund als einen medizinisch interessanten Endpunkt "Krankheit" bezeichnen. Dieser
Endpunkt lässt sich damit als ein Ereignis interpretieren, das nur zwei mögliche Ausprägun-
gen besitzt, nämlich "Auftreten der Krankheit" oder nicht.
Will man in einer solchen Situation das Ereignis "Krankheit" in einer Bevölkerungsgruppe
mit einer Maßzahl beschreiben, so ist dies prinzipiell dadurch möglich, dass die Anzahl
Kranker und Gesunder betrachtet wird, oder alternativ, dass man den Anteil der Kranken an
der Bevölkerung untersucht. Im Sinne einer statistischen Formulierung kann man das mit
dem Begriff der Wahrscheinlichkeit wie folgt beschreiben:
Sei N die Gesamtzahl der Individuen einer Population, die für eine gegebene epidemiologi-
sche Fragestellung von Bedeutung ist (z.B. N Einwohner der Bundesrepublik Deutschland,
N Tiere eines Tierbestandes). Innerhalb dieser Gruppe besteht nun für jedes Individuum die

16 2 Epidemiologische Maßzahlen
Möglichkeit zu erkranken oder nicht zu erkranken. Bezeichnen wir das Vorliegen dieser
Krankheit als das Ereignis
Kr = 1
und den Fall, dass die Krankheit nicht aufgetreten ist, mit
Kr = 0,
so ist gemäß obiger Formulierung der Anteil der Erkrankten an den insgesamt N Individuen
der Population von Interesse. Formal bedeutet dies, dass man sich für die Wahrscheinlich-
keit
Pr (Kr = 1)
interessiert, dass nämlich ein zufällig aus der Population ausgewähltes Individuum an der
Krankheit leidet. Diese Wahrscheinlichkeit ist als Parameter für die gesamte Population an-
zusehen. Wie stets bei Wahrscheinlichkeiten können diese bevölkerungsbezogen oder indi-
viduell interpretiert werden. Bevölkerungsbezogen bedeutet die Morbiditätswahrscheinlich-
keit, dass insgesamt N.Pr (Kr = 1) erkrankte Individuen zu erwarten sind. Eine solche Be-
trachtungsweise ist für einzelne Individuen nicht möglich.
Ein epidemiologischer oder wahrscheinlichkeitsbezogener Morbiditätsbegriff hat also nur

eine Bedeutung für Gruppen, nicht für Individuen. Damit kommt der Zahl N der Personen,
Tiere oder anderer Untersuchungseinheiten, die betrachtet werden, eine besondere Bedeu-
tung zu. Man spricht in diesem Zusammenhang auch von der Population unter Risiko.
Für eine genaue Charakterisierung der Morbidität muss allerdings das Krankheitsereignis
"Kr = 1" näher betrachtet werden. So sind etwa Fragen interessant, ob es sich um anstecken-
de oder nicht ansteckende Krankheiten handelt, ob die interessierende Krankheit länger oder
kürzer andauert oder ob etwa eine Mehrfach- bzw. Wiederholungserkrankung möglich ist
oder nicht. Besonders wichtig ist zudem die Unterscheidung, ob eine Krankheit zu einem
bestimmten Zeitpunkt vorliegt bzw. ob innerhalb eines definierten Zeitraumes eine Erkran-
kung auftritt oder nicht. Diese Unterscheidung führt zu den Begriffen von Prävalenz und
Inzidenz.
2.1.1 Prävalenz und Inzidenz
Bei der Beschreibung der Morbidität, also des Krankheitsereignisses "Kr = 1", werden in der
Epidemiologie zwei grundlegende Konzepte unterschieden, das Stichtagskonzept der Präva-
lenz und das Zeitperiodenkonzept der Inzidenz. Beide Konzepte sind geeignet, die oben ein-
geführte Morbiditätswahrscheinlichkeit zu beschreiben, sind jedoch unterschiedlich zu in-
terpretieren.
2.1 Maßzahlen der Erkrankungshäufigkeit 17
Prävalenz
Die Prävalenz gibt die Wahrscheinlichkeit an, dass ein zufällig ausgewähltes Individuum an
einem definierten Stichtag von der betrachteten Krankheit betroffen ist. Liegt an diesem
Stichtag eine Population der Größe N vor und sind in dieser Gruppe M Individuen erkrankt,
so ergibt sich die Prävalenz P als Quotient der Anzahl M der Betroffenen mit Krankheit zu
dieser Populationsgröße N am Stichtag durch
M
Pr ävalenz P .
N
Die Prävalenz ist somit eine so genannte Gliederungszahl (Prozentzahl), die den Anteil
(Proportion) Erkrankter an der Gesamtpopulation beschreibt. Die deshalb eigentlich als
Prävalenzquote zu bezeichnende Messgröße gilt als Zustandsbeschreibung einer Krankheit
und ist das Maß, das zur Beantwortung der ersten epidemiologischen Frage nach der Be-
schreibung der Verteilung von Krankheiten dient. Wegen dieser Krankheitszustandsbe-
schreibung hat die Prävalenz insbesondere eine Bedeutung im Zusammenhang mit der Beur-
teilung von präventiven Maßnahmen, denn sie gibt direkt den aktuellen Krankenstand wie-
der.
Kumulative Inzidenz
Die Inzidenz gibt die Wahrscheinlichkeit an, dass ein zufällig ausgewähltes Individuum der
Population innerhalb einer zeitlich definierten Periode ' (z.B. ein Jahr) an einer Krankheit
neu erkrankt. Liegt zu Beginn dieser Periode eine gesunde Population der Größe N 0 vor und
erkranken während der Periode I Individuen neu, so ermittelt man die so genannte (kumula-
tive) Inzidenz CI als den Quotienten
I
(kumulative) Inzidenz CI .
N0
Setzt man voraus, dass die betrachtete Population sich während der Periode nicht ändert,
also keine Geburten, Todesfälle und sonstige Veränderungen stattfinden und dass Wiederer-
krankungen nicht möglich sind, so ist das so definierte Inzidenzmaß ein Anteil und müsste
konsequenterweise als Inzidenzquote oder -proportion bezeichnet werden. Wir wollen uns
hier allerdings an der angelsächsischen Sprechweise orientieren und im Weiteren von der
kumulativen Inzidenz sprechen.
Da bei der Bestimmung der Inzidenz Fälle von Neuerkrankungen in die Berechnung einge-
hen, gilt sie als die Maßzahl, die die Entstehung einer Krankheit beschreibt. Damit ist sie
insbesondere zur Ursachenforschung heranzuziehen, die als zweite epidemiologische Auf-
gabe gilt.
Die genannten Einschränkungen bei dieser Definition machen weitere – differenziertere –

Inzidenzdefinitionen erforderlich. Diese beziehen sich einerseits auf den Zähler, d.h. die
Zahl der Neuerkrankungen. So ist im Einzelfall zu überdenken, inwieweit Wiedererkrankun-
gen zugelassen sind. Betrachtet man etwa die Inzidenz von Erkältungserkrankungen über
einen Zeitraum von einem Jahr, so ist eine Wiedererkrankung möglich, und es ist zu fragen,
ob eine zweimal während des Jahres erkältete Person einmal oder zweimal in den Zähler
eingehen soll. Maßgeblich zur Beantwortung dieser Frage ist, ob das zweite Krankheitser-
eignis unabhängig von dem ersten ist oder nicht. Dies spielt vor allem bei Infektionserkran-
kungen eine Rolle, gilt aber etwa auch im Bereich der Epidemiologie von Krebserkrankun-
gen, z.B. bei der Bewertung von primären Tumoren und Rezidiven.
Anderseits gibt es die Möglichkeit, die Nennerdefinition, d.h. die Population unter Risiko,
im Rahmen der Inzidenzdefinition zu verändern. Das ergibt sich insbesondere aus der Tatsa-
che, dass wir es im Regelfall mit dynamischen, also mit sich verändernden, und nicht mit
stabilen Populationen zu tun haben. Wegen der Wichtigkeit dieser Tatsache werden wir dar-
auf im Abschnitt 2.1.2 im Detail eingehen.
Bedeutung der Krankheitsdauer und der Periodenlänge
Wenn zu Beginn dieses Kapitels von der Krankheit als Ereignis "K = 1" ausgegangen wurde,
so wurde dort nicht berücksichtigt, dass die Verweildauer in einem solchen Krankenstatus
durchaus unterschiedlich ist. Da sowohl bei der Prävalenz- (Zeitpunkt) als auch bei der Inzi-
denzdefinition (Zeitperiode) die zeitliche Komponente eine wichtige Rolle spielt, ist die Be-
deutung der Krankheitsdauer für diese Morbiditätsmaße offensichtlich.
Während für Krankheiten mit langer Krankheitsdauer oder chronischer Manifestation die
Prävalenz durchaus hoch sein kann, kann deren Inzidenz dennoch niedrig sein. Anders stellt
sich dies bei akuten, kurz andauernden Krankheiten (z.B. Influenza-Infektionen) dar. Hier ist
die Prävalenz in der Regel gering, obwohl die Inzidenz in einer Population hoch sein kann.
Die kumulative Inzidenz ist abhängig von der betrachteten Periodenlänge '. Weist das Auf-
treten einer Krankheit eine saisonale Struktur auf, kann die Wahl einer zu kurzen Periode
eine Verzerrung bewirken. Beim Vergleich von Inzidenzen ist bei manchen Krankheiten
deshalb neben der gleichen Periodenlänge auch die Lage der Periode zu berücksichtigen
(z.B. Frühjahr bei Grippewellen).
Üblicherweise werden in der Bevölkerung aber Periodenlängen von einem Jahr (bei sehr
seltenen Erkrankungen auch von fünf Jahren) zur Ermittlung von Inzidenzen verwendet.
Eine besondere Bedeutung kommt der Periodenlänge aber bei der Betrachtung epidemiolo-
gischer Fragen in Tierbeständen zu. Hierbei sind vor allem die üblichen Haltungsbedingun-
gen und -dauern zu berücksichtigen, die häufig wesentlich geringer als ein Jahr sind. So
werden Tiere in der Geflügelmast meist nur zwischen fünf und sechs Wochen gehalten, Auf-
zucht und Mast in der Schweinehaltung dauern ca. sechs Monate, so dass dies bei einer an-
gemessenen Definition der Periodenlänge berücksichtigt werden muss.
Periodenprävalenz
Um solchen Verweildauerphänomenen besser entsprechen zu können, wurde als eine Ver-

knüpfung der Konzepte "Zeitpunkt" und "Zeitperiode" das Konzept der Periodenprävalenz
eingeführt. Die Periodenprävalenz wird bestimmt als Zahl der an einem bestimmten Stichtag
vorhandenen Krankheitsfälle M zuzüglich der in einem angrenzenden Zeitabschnitt aufge-
tretenen Krankheitsfälle I, bezogen auf die Gesamtpopulation. Damit berechnet man die
Periodenprävalenz PP durch den Ausdruck
MI
Periodenprävalenz PP .
N
Ein Beispiel für die Periodenprävalenz findet man im Fragebogenteil zur Gesundheit im
Rahmen des gesetzlichen Mikrozensus, denn hier wird nach Krankheiten am Erhebungstag
und den vier vorangegangenen Wochen gefragt (siehe Abschnitt 3.2.2).
Die Periodenprävalenz ist sowohl von der Periodenlänge als auch von der Krankheitsdauer
abhängig. Bei einer chronischen Krankheit ist die Periodenprävalenz der Prävalenz ähnlich.
Bei angemessener Periode ' ist dieses Maß aber besonders aussagekräftig für akute Erkran-
kungen mit kurzer Dauer. Weiterhin ist es mit der Periodenprävalenz möglich, solche
Krankheiten zu erfassen, die zwar vorhanden sind, aber bei denen kein ununterbrochenes
Leiden am Symptom (z.B. schubweiser Verlauf bei Migräne) vorliegt.
Insgesamt lassen sich die zeitlichen Zusammenhänge von Prävalenz und Inzidenz wie im
nachfolgenden Beispiel (siehe Abb. 2.1) darstellen.
1. Stichtag t1 2. Stichtag t2
Beobachtungsperiode '
Abb. 2.1: Krankheitsdauern von zwölf Krankheitsfällen einer Population
Beispiel: In Abb. 2.1 entspricht jeder gestrichelten Linie ein Krankheitsfall mit Krankheitsbeginn und Dauer.
Die Prävalenz der dargestellten Population beträgt an den Stichtagen t1 und t2
4 3
P1 bzw. P2 .
N N
Die kumulative Inzidenz der Periode zwischen den Stichtagen ist
8
CI .
N0
Man erkennt, dass an einem Stichtag Patienten mit langer Krankheitsdauer überrepräsentiert sind. So ist etwa
bei Untersuchungen in Krankenhäusern an Stichtagen zu beachten, dass Patienten mit schweren Krankheiten
überrepräsentiert sein werden.
2.1.2 Population unter Risiko
Wie im vorherigen Abschnitt erläutert, ist die Definition einer Morbiditätsmaßzahl immer
dann einfach möglich, wenn davon ausgegangen werden kann, dass eine stabile Population
unter Risiko betrachtet wird. Hierbei soll der Begriff der Population unter Risiko so ver-
standen werden, dass eine Gruppe von Individuen definiert ist, die eine bestimmte Krankheit
entwickeln kann.
Die Definition einer solchen Grundgesamtheit (auch Bezugs- oder Zielpopulation) hängt
natürlich von der zu untersuchenden Fragestellung ab. Es ist möglich, die Bevölkerung in
einer definierten Region oder Subgruppen mit einer speziellen Charaktereigenschaft als Po-
pulation unter Risiko zu betrachten.
So ist es bei allgemeinen Krankheitsbetrachtungen durchaus üblich, die deutsche Bevölke-

rung als Population unter Risiko anzugeben. Jedoch wird dies nicht immer sinnvoll sein.
Möchte man etwa eine Aussage zur Prävalenz von Prostatakarzinomen machen, so muss
sich die Definition der Population unter Risiko natürlich auf Männer (eventuell einer be-
stimmten Altersgruppe) beschränken. Hiermit sind wesentliche Hauptmerkmale von Popula-
tionseinschränkungen in der Bevölkerung genannt: das Geschlecht und das Alter. Weitere
Ein- oder Ausschlusskriterien können je nach Krankheitsbild auch speziell definierte Risi-
kogruppen sein. So ist es im Rahmen von Untersuchungen zu Risikofaktoren des Lungen-
krebses durchaus denkbar, dass man dann, wenn der Risikofaktor Rauchen nicht weiter von
Interesse ist, nur nichtrauchende Personen in die Betrachtung aufnimmt. Bei arbeitsmedizi-
nischen Untersuchungen werden häufig nur Arbeiter einer bestimmten Branche oder gar nur
eines Betriebes als Population unter Risiko betrachtet.
Auch in der Veterinärepidemiologie ist es üblich, Subkollektive gemäß regionaler und wei-
terer Kriterien zu definieren. So werden etwa Tiere nach dem System der Haltung getrennt
betrachtet, so dass z.B. Milchkühe getrennt von Mastrindern als Population unter Risiko
angesehen werden können. Auch generelle Betriebsstrukturen wie deren Größe oder die
Rasse von Nutztieren sind häufig verwendete Kriterien zur Definition von Subpopulationen.
Dynamische Populationen
Wie an den genannten Beispielen von Populationen deutlich wurde, sind diese in der Regel
nicht als statisch anzusehen, so dass eine Zahl N bzw. N0 von Individuen unter Risiko nur
schwer anzugeben ist. Vielmehr ist im Normalfall davon auszugehen, dass die Population
eine dynamische Struktur hat. Betrachtet man z.B. im Rahmen einer epidemiologischen Un-
tersuchung die Einwohner einer Stadt als Population unter Risiko und will man hier etwa
eine Inzidenz über einen Zeitraum von einem Jahr bestimmen, so ist zu berücksichtigen,
dass in dieser Zeit Personen zu- bzw. wegziehen können und dass Geburten und Todesfälle
die Zusammensetzung der Population verändern werden.
Zusammengefasst kann man diese Prozesse wie in Abb. 2.2 verdeutlichen, in der eine Popu-
lation unter Risiko vom Umfang N dargestellt ist. In dieser Population sind an einem Stich-
tag M Individuen erkrankt, die Prävalenz beträgt somit P = M/N.
Neuerkrankung Genesung
Einwanderungen Kranke (= M) Auswanderungen
Population unter Risiko (= N)
Geburten
Todesfälle
Abb. 2.2: Population unter Risiko und zugeordnete dynamische Prozesse der Veränderung
Im Sinne des Inzidenzbegriffs ist es nun möglich, dass Neuerkrankungen (Inzidenz) aus der
gesunden Population in die Gruppe der Erkrankten erfolgen. Gleichzeitig tritt aber auch der
entgegengesetzte Prozess der Genesung (Rekurrenz) auf. Hiermit ist eine interne Dynamik
beschrieben, die abhängig von der Krankheit mehr oder weniger intensiv ist.
Daneben stehen die externen dynamischen Prozesse Geburt (Fertilität), Tod (Mortali-
tät) und Wanderung (Migration), die sowohl die gesunde Population unter Risiko wie
auch die Zahl der Erkrankten verändern können und von außerhalb der definierten Populati-
on auf diese einwirken.
Je nachdem, ob einzelne dieser Prozesse systematisch die Struktur der Gesamtheit verän-
dern, ist deren Bedeutung für die Interpretation der eingeführten Krankheitsmaßzahlen ent-
scheidend. Dies gilt sowohl für die zeitliche Veränderung der Prävalenz wie auch für die
zeitliche Veränderung der Inzidenz.
Eine Veränderung der Prävalenz, die ausschließlich auf die internen Prozesse Inzidenz und
Rekurrenz zurückzuführen ist, kann durchaus als Erfolg oder Misserfolg des Gesundheits-
wesens (Behandlung und Prävention) interpretiert werden. Liegen allerdings externe Prozes-
se vor, ist zunächst nicht klar, wie eine Veränderung einer Prävalenz zu interpretieren ist.
So kann in Regionen mit "gesundem Klima" die Prävalenz von Herz-Kreislauf-

Erkrankungen hoch sein, weil sich dort bevorzugt erkrankte Rentner ansiedeln. Ein anderes
Beispiel eines Wanderungsprozesses ist denkbar, wenn aus luftschadstoffbelasteten Gebieten
Eltern mit an Pseudokrupp erkrankten Kindern fortziehen. Dann kann die Prävalenz in einer
Stadt abnehmen, ohne dass Therapieerfolge oder eine Ursachenvermeidung hierfür verant-
wortlich sind.
Für die Bestimmung der Inzidenz haben die dynamischen Veränderungen der Population
unter Risiko eine noch größere Konsequenz, denn es ist zunächst nicht klar, was als Nenner
der kumulativen Inzidenz verwendet werden soll. So kann in einem ersten Ansatz die Popu-
lation zu Beginn oder am Ende der betrachteten Periode oder auch die durchschnittliche
Größe während der Periode verwendet werden. Eine solche Vorgehensweise kann allerdings
bei einer systematischen Populationsveränderung (Populationsdynamik) nicht befriedigend
sein.
Ein typisches Beispiel in diesem Zusammenhang sind arbeitsmedizinische Untersuchungen.

Hier ist vor allem die Frage interessant, wie sich die Inzidenz einer berufsbedingten Krank-
heit darstellt. Innerhalb einer Firma als Population unter Risiko sind dabei allerdings nicht
nur Zu- und Abgänge im Sinne einer Betriebszugehörigkeit, sondern auch die Aufenthalts-
dauer am Arbeitsplatz zu berücksichtigen. Wenn diese sich im Laufe der Jahre verändert, so
wird auch die Inzidenz einer damit zusammenhängenden Erkrankung beeinflusst, auch wenn
die Krankheitsursache selbst weiter besteht. Darüber hinaus möchte man aber auch individu-
elle Unterschiede der Expositionsdauer berücksichtigen. Geht man beispielsweise davon aus,
dass die betrachtete Krankheit ein akuter Hörschaden durch eine Maschinenbedienung ist, so
macht es offensichtlich einen Unterschied, ob ein Arbeiter nur eine oder acht Stunden pro
Arbeitstag die Maschine bedient.
Daraus wird ersichtlich, dass es sinnvoll ist, die Individuen einer Population nicht gleichbe-
deutend in die Berechnung einer Inzidenzmaßzahl eingehen zu lassen, wie dies bei der ku-
mulativen Inzidenz der Fall war. Eine Möglichkeit, die Nennerdefinition im Sinne obigen
Beispiels zu modifizieren, ist das Konzept der Zeit unter Risiko.
Zeit unter Risiko und Inzidenzdichte
Wie in Abb. 2.2 ersichtlich, sind im Rahmen einer dynamischen Population interne und ex-
terne Veränderungsprozesse zu berücksichtigen, die dazu führen, dass die Individuen einer
Population sich unterschiedliche Zeit in der Population aufhalten und hier entweder als
krank oder gesund eingestuft werden können. Für jedes Individuum sind in diesem Sinne
somit die drei Zustände "gesund", "krank" und "nicht in der Population" zu betrachten.
Neben diesen Zuständen kann die Dynamik der Veränderungsprozesse in die bzw. aus der
Population durch die drei folgenden Möglichkeiten "Eintritt (Geburten, Einwanderungen)",
"Austritt (Auswanderungen)" und "Tod" charakterisiert werden.
Mit dieser Systematisierung ist es nun möglich, die dynamischen Prozesse zu beschreiben,
denen ein Individuum während einer Beobachtungszeit zwischen zwei Zeitpunkten t1 und t
unterworfen sein kann. In Abb. 2.3 sind zehn Individuen einer Population aufgeführt, an
denen dieses Prinzip erläutert ist.
Person Nr. 1. Quartal 2. Quartal 3. Quartal 4. Quartal 'i

1 ============ ==================================== 1,00
2 ============ ============xxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxx 0,50
3 ============ ============xxxxxxxxxxxxxx============ 0,75
4 xxxxxxxxxxxxxx ============xxxxxxxxxxxxxx============ 0,50
5 ============ ………..………. ============xxxxxxxxxxxxxx 0,50
6 ============ =========== ………..………. ………..………. 0,50
7 ============ ………..………. ………..………. ………..………. 0,25
8 ………..………. ==================================== 0,75
9 ………..………. ========================xxxxxxxxxxxxxx 0,50
10 ………..………. ………..………. ………..………. xxxxxxxxxxxxxx 0,00
t1 t
Abb. 2.3: Zeit unter Risiko, Ein- und Austritt sowie Krankheitsstatus in einer dynamischen Population
========= unter Risiko xxxxxxxxxx krank

= Tod …………… nicht in Population
Beispiel: In Abb. 2.3 sind die Zeiten unter Risiko, Ein- und Austritte in die Population sowie der Krankheits-
status von zehn Arbeitern dargestellt, die dann unter Risiko stehen, wenn sie einen bestimmten Maschinentyp
bedienen. Zum Zeitpunkt t1 (z.B. 2. Januar) sind sieben Individuen in der Population. Während der Periode '
(z.B. 1 Jahr) kommen drei Individuen hinzu und zwei verlassen den Betrieb, so dass sich zum Zeitpunkt t
(z.B. 31. Dezember) acht Personen in der Gesamtheit befinden. Fünf hiervon (Nr. 1 bis 5) waren schon zu
Beginn Mitglied der Population, die den Maschinentyp bediente.
Im Einzelnen gelten die folgenden Aussagen. Die Person Nr. 1 ist das gesamte Jahr unter Risiko und erkrankt
nicht, während Nr. 2 nach einem halben Jahr erkrankt, allerdings im Gegensatz zu Person Nr. 3 bis zum Ende
des Jahres nicht wieder gesund wird. Bei Person Nr. 4 tritt eine Wiedererkrankung auf, denn sie ist jeweils ein
Vierteljahr krank, gesund, krank und wieder gesund. Diese vier Personen sind von Beginn bis Ende der Beo-
bachtung in der Population, so dass sie Beispiele für eine interne Dynamik darstellen.
Das gilt nicht mehr für Person Nr. 5, die zwar sowohl an t1 wie auch t in der Population ist, allerdings ein
Vierteljahr aus dieser ausscheidet (z.B. ein Arbeiter, der nicht an einer Maschine einen akuten Hörschaden
erleiden kann, weil er diese nicht bedient).
Die Personen Nr. 6 und 7 stellen Beispiele für einen Auswanderungsprozess dar. Während allerdings bei Nr. 6
aufgrund des Todes keine weiteren Ereignisse mehr möglich sind, besteht die Möglichkeit bei Nr. 7 durchaus.
Diese können jedoch nicht beobachtet werden.
Bei den Personen Nr. 8 bis 10 handelt es sich schließlich um Einwanderungen, die zu unterschiedlichen Zeit-
punkten stattfinden und deshalb unterschiedlich bewertet werden sollten.
Dieses Beispiel verdeutlicht, dass jedes Individuum einen anderen Beitrag zur Population
unter Risiko beisteuert. Dieser Beitrag wird durch die Zeit definiert, die ein Individuum ge-
sund ist und sich in der Population aufhält und somit überhaupt die Möglichkeit besitzt, eine
Krankheit zu entwickeln. Diese Zeit, die in Abb. 2.3 gerade durch die Summe der Strecken
"=========" symbolisiert ist, wollen wir für jedes Individuum i einer Population vom Um-
fang N mit
Zeit unter Risiko des Individuums i = 't i , i = 1,...,N,
bezeichnen. Man nennt sie auch die Zeit unter Risiko, Personenzeit (bei Menschen) oder
Bestandszeit (bei Tieren) des Individuums i, i = 1, ..., N.
Mit dieser individuellen Zeit unter Risiko ist es nun möglich, für die Gesamtpopulation eine
Größe zu definieren, die sämtliche dynamischen Prozesse angemessen berücksichtigt, indem
über alle Individuen der Population die individuellen Zeiten unter Risiko aufsummiert wer-
den, d.h. man bildet
N
(Gesamt-) Risikozeit = P' ¦ 't i .
i 1
Die Summe der Risikozeiten (Risikojahre, -monate, -tage, -stunden je nach ') gibt für die
Population die gesamte Zeit an, in der eine Erkrankung entstehen kann. Man spricht deshalb
auch von der (Gesamt-) Risikozeit P'.
Beispiel: In der Population von zehn Personen in dem Betrieb aus Abb. 2.3 berechnet man diese Größe durch
10
P' ¦ 't i (1 0,5 0,75 0,5 0,5 0,5 0,25 0,75 0,5 0) 5,25 ,
i 1
d.h. die zehn Individuen tragen insgesamt 5,25 Personenjahre unter Risiko bei. Diese Zahl unterscheidet sich
von den fixen Populationsgrößen, wie etwa den sieben Personen zu Beginn, den acht Personen am Ende oder
den 7,5 Personen, die sich durchschnittlich während des Jahres im Betrieb befunden haben.
Die Risikozeit ist bei dynamischen Populationen wesentlich besser zu einer Inzidenzdefini-
tion geeignet. Bezieht man die in einer Periode neu aufgetretenen Krankheitsfälle auf diese
Gesamtrisikozeit im Nenner, d.h. definiert man
I
Inzidenzdichte ID ,
P'
so ergibt sich daraus die so genannte Inzidenzdichte ID als eine adäquate Maßzahl für das
Neuauftreten einer Krankheit.
Die Inzidenzdichte ist im Gegensatz zu den bislang eingeführten Maßzahlen kein Anteil
mehr, sondern eine so genannte Verursachungszahl, die ein Punktereignis (Krankheitsbe-
ginn) ins Verhältnis zu einem Zeitereignis (Risikozeit) setzt. Man nennt im Allgemeinen
solche Maßzahlen, die Bewegungsmassen zu Bestandsmassen in Beziehung setzen, auch
Ziffern oder Raten.
Diese andere Struktur des Maßes muss natürlich bei der Interpretation der Inzidenzdichte
berücksichtigt werden. Da man Ereignisse pro Zeiteinheit betrachtet, bietet sich hierzu als
Analogie der Geschwindigkeitsbegriff an. Die Inzidenzdichte ist somit eine Art Erkran-
kungsgeschwindigkeit. Sie gibt an, wie viele Neuerkrankungen pro Zeit auftreten. Damit
hat sie im Gegensatz zu den Wahrscheinlichkeitsaussagen von Quoten keine direkte Inter-
pretationsmöglichkeit für das Individuum mehr.
Neben dem Begriff der Inzidenzdichte haben sich hierfür auch andere Bezeichnungen einge-
bürgert. In der angelsächsischen Literatur findet man etwa auch den Begriff "force of morbi-
dity", was als Krankheitsstärke übersetzt werden könnte. Eine andere Bezeichnungsweise
ist die der Hazardrate, die der so genannten Überlebenszeiten- oder Zuverlässigkeitsanalyse
entstammt. Hierbei betrachtet man für jedes Individuum als Beobachtungseinheit die Zeit
vom Beginn einer Beobachtung (z.B. Geburt, Eintritt in die Population oder Beginn der Un-
tersuchung) bis zum Auftreten eines Ereignisses (z.B. Krankheit) (vgl. z.B. Hartung et al.
2009).
Wenn auch eine Interpretation wie bei einer Wahrscheinlichkeit nicht möglich ist, so bietet
sich durch den Bezug zur Zeit eine andere interessante Interpretationsmöglichkeit an. Wie
bei einer Geschwindigkeit die Angabe Weg pro Zeit in Zeit pro Weg umgerechnet werden
kann, ergibt sich aus dem Kehrwert der Inzidenzdichte die Erkrankungszeit
1
Erkrankungszeit EZ .
ID
Diese Größe gibt dann die erwartete Zeit an, die vergeht, bis die betrachtete Krankheit auf-
tritt.
Beispiel: In obigem Beispiel zum Auftreten von Hörschäden durch die Bedienung von Maschinen treten insge-
samt sieben Neuerkrankungen auf. Damit berechnet man die Inzidenzdichte
I 7
ID 1,33 ,
P' 5,25
d.h., pro Jahr am Arbeitsplatz treten 1,33 Krankheitsfälle auf. Betrachtet man den Kehrwert hiervon, so erhält
man
1 1
EZ 0,75 ,
ID 1,33
d.h., es wird erwartet, dass 0,75 Jahre, also neun Monate vergehen, bis ein Hörschaden durch die Bedienung
der Maschine auftritt.
Mit Prävalenz, kumulativer Inzidenz und Inzidenzdichte sind die drei wichtigsten Maßzah-
len der Erkrankungshäufigkeit definiert. Dabei kann es im Einzelfall durchaus sinnvoll und
auch notwendig sein, diese Definitionen zu modifizieren.
Beispiel: Kommen wir in diesem Zusammenhang nochmals auf das letzte Beispiel zurück. Hier sind wir von
I = 7 Neuerkrankungen ausgegangen. Zwei Personen könnten durchaus aber auch anders zugeordnet werden.
So tritt bei Person Nr. 4 die Krankheit zweimal auf, und sie wurde deshalb zweimal gezählt. Das ist besonders
sinnvoll bei akuten Krankheiten, da Wiedererkrankung als wirklich neues, unabhängiges Ereignis aufgefasst
werden kann. Bei chronischen Krankheiten ist dies häufig nicht der Fall, so dass dann die Person Nr. 4 nur
einmal gezählt werden dürfte.
Auch die Person Nr. 10 kann anders behandelt werden, denn diese war bereits erkrankt, als sie in die Populati-
on eingetreten ist. Will man die Inzidenz als Wirkungsgröße im Sinne einer Ursachenforschung interpretieren,
so liegt die Ursache für die Erkrankung von Person Nr. 10 außerhalb der Population. Damit wäre es korrekt,
bei der Erkrankung von Person Nr. 10 nicht von einem inzidenten Fall zu sprechen.
Zusammenhang von Prävalenz und Inzidenzdichte
Krankenstand (Prävalenz) und Neuerkrankungen (Inzidenz) sind über die Dauer einer Er-
krankung miteinander verknüpft. Mit Hilfe des Konzepts der Zeit unter Risiko ist es mög-
lich, diese Maßzahlen auch formal in ihrem Zusammenhang darzustellen. Da die geschilder-
ten Veränderungsprozesse in dynamischen Populationen allerdings eine sehr komplexe Dar-
stellung verlangen würden, wird hier von vereinfachenden Annahmen ausgegangen.
Es sei zunächst angenommen, dass sich die betrachtete Population im Gleichgewicht befin-
det. Diese Annahme soll bedeuten, dass in einer Periode ' die Anzahl der Individuen, die
neu erkranken, und die Anzahl derer, die genesen, gleich sind, so dass die Prävalenz der Er-
krankung konstant ist.
Betrachtet man also eine solche Population vom Umfang N, in der M Individuen erkrankt
sind, und ist analog zur Inzidenzdichte ID eine Genesungsdichte GD definiert (GD bezieht
somit die im Zeitraum ' Genesenden auf die entsprechenden Krankenzeiten), so bedeutet
obige Stabilitätsannahme formal, dass
' ID ( N M) ' GD M
gelten soll. Formt man diese Gleichung um, so ergibt sich
ID M P
,
GD NM 1 P
d.h., Inzidenz- und Genesungsdichte stehen unter der geforderten Stabilitätsannahme im

gleichen Verhältnis zueinander wie die Prävalenz zum Anteil der gesunden Individuen in der
Population.
Mit dieser Beziehung ist es möglich, unter den angesprochenen Voraussetzungen des
Gleichgewichts aus Kenntnis von zwei Parametern den jeweils dritten zu bestimmen. Dies
ist natürlich auch möglich, wenn nicht die Raten ID bzw. GD selbst zur Verfügung stehen,
sondern deren Kehrwerte EZ bzw. GZ (= 1/GD), die, wie oben erläutert, als erwartete Zeit
bis zum Beginn der Erkrankung bzw. bis zum Beginn der Genesung (= erwartete Krank-
heitsdauer) interpretiert werden können.
Zusammengefasst gilt somit bei Gleichgewicht der Population
P
ID GD bzw.
1 P
1 P
GD ID bzw.
P
ID
P .
ID GD
Die zunächst eher künstlich erscheinende Annahme, dass ein Krankheitsgleichgewicht in der
Population gilt, ist dazu geeignet, Aussagen über den Erfolg (oder Misserfolg) von gesund-
heitspolitischen Maßnahmen bzw. die Entwicklung eines Krankheitsverlaufs zu beschreiben.
Dies hat z.B. in der Pandemieplanung oder der Seuchenbekämpfung eine wichtige Bedeu-
tung. So ergibt sich direkt aus den obigen Gleichungen, dass die Prävalenz einer Erkrankung
in der Population im Zeitverlauf abnimmt, falls
ID
P! ,
ID GD
d.h., wenn die Inzidenzdichte kleiner und/oder die Genesungsdichte größer wird. Entspre-
chend wird die Prävalenz der Erkrankung im Zeitverlauf zunehmen, wenn
ID
P .
ID GD
Beispiel: Setzt man im Beispiel der Abb. 2.3 voraus, dass ein Krankheitsgleichgewicht in obigem Sinne vor-
liegt, so sind folgende Berechnungen möglich:
Die gesamte Zeit der Erkrankungen ermittelt man als Summe über die Linien mit den Kreuzen als
K' = 0 + 0,5 + 0,25 + 0,5 + 0,25 + 0 + 0 + 0 + 0,25 + 0,25 = 2.
Da insgesamt dreimal der Fall einer Genesung auftritt, errechnet man als Genesungsdichte
GD 3 1,5 ,
2
d.h., pro Erkrankungsjahr genesen 1,5 Personen. Hierdurch erhält man bei Annahme des Krankheitsgleichge-
wichts als Wert für die Prävalenz
P 1,33 0,47 !
1
0,14 P1 ,
1,33 1,5 7
d.h., die Prävalenz bei Krankheitsgleichgewicht ist größer als die Prävalenz zum Zeitpunkt t1. Daher ist davon
auszugehen, dass die Krankheiten in der Population zunehmen werden, und es ist somit sinnvoll, entsprechen-
de Präventionsmaßnahmen zu ergreifen.
Zusammenhang von Inzidenzdichte und kumulativer Inzidenz
Hauptsächliche Motivation für die Betrachtung der Zeit unter Risiko als Nenner eines Inzi-
denzmaßes war die Tatsache, dass in der Regel von dynamischen Populationen ausgegangen
werden muss und somit nicht unterstellt werden kann, dass sämtliche Individuen einer Popu-
lation unter Risiko tatsächlich einen gleichen Beitrag zur Risikozeit leisten. Geht man aber
andererseits davon aus, dass bei einer fest vorgegebenen Anzahl von Gesunden keine dyna-
mischen Prozesse auftreten, so ist eigentlich die kumulative Inzidenz als Maß zur Beschrei-
bung des Risikos heranzuziehen. Dies wirft die Frage auf, in welcher Beziehung kumulative
Inzidenz und Inzidenzdichte zueinander stehen.
Um diese Frage zu beantworten, wollen wir auch hier von einer vereinfachenden Annahme
ausgehen: Eine dynamische Population unter Risiko ist dann stabil, wenn über den betrach-
ten Zeitraum ' die Inzidenzdichte ID konstant ist.
Da die Inzidenzdichte im Sinne der Analyse von Überlebenszeiten eine Hazardrate darstellt,
ist diese Forderung gleichbedeutend mit einer so genannten Exponentialverteilung der Über-
lebenszeiten, also der Zeit vom Beginn der Beobachtung bis zum Auftreten des Krankheits-
ereignisses (zur mathematischen Herleitung dieser Bedingung bzw. der nachstehenden For-
mel vgl. z.B. Miller 1981a, Clayton & Hills 1993 oder auch Hartung et al. 2009).
Für diese Verteilung ist definiert, dass die Wahrscheinlichkeit, dass vom Beginn der Beo-
bachtung t1 bis zu einem Zeitpunkt t2 ein Krankheitsfall auftritt (dies ist aber gerade die ku-
mulative Inzidenz im Zeitraum '), wie folgt ermittelt werden kann:
CI = Pr(t1 d krank t2) = 1 – exp(–ID·').
Kumulative Inzidenz und Inzidenzdichte stehen somit über die Exponentialfunktion in ei-
nem funktionalen Zusammenhang. Ist die Inzidenzdichte bei seltenen Erkrankungen sehr
gering (ID < 0,1) und zudem die betrachtete Zeitperiode ' klein, so gilt näherungsweise we-
gen der Eigenschaft der Exponentialfunktion exp(x) | 1 + x für kleine Werte von x,
exp(ID.') | 1 + ID.', und obige Beziehung lässt sich vereinfachen zu
CI | ID·'.
Beispiel: Für die Population aus Abb. 2.3 kann nicht unterstellt werden, dass eine seltene Erkrankung vorliegt
(ID = 1,33). Damit gilt bei konstanter Inzidenzdichte für die kumulative Inzidenz für ' = 1 Jahr
CI = 1 – exp(–1,33.1) = 1 – 0,26 = 0,74.
Tab. 2.1: Charakterisierung epidemiologischer Maßzahlen zur Prävalenz und Inzidenz
Eigenschaft (Perioden) Prävalenz kumulative Inzidenz Inzidenzdichte

Welche alternativen – Risiko Inzidenzrate
Bezeichnungen gibt es?
Was wird gemessen? Anteil der Erkrankten an Wahrscheinlichkeit zu Geschwindigkeit, mit der
der Population erkranken Neuerkrankungen auftre-
ten
Was wird gezählt alle gegenwärtig (in alle Neuerkrankungen in
alle Neuerkrankungen in
(Zähler)? einer Zeitperiode) Er- definierter Zeitperiode
definierter Zeitperiode
krankten
Was ist der Bezug gesamte Population Anzahl der Individuen in Summe der Zeiten unter
(Nenner)? (einschl. der Erkrankten) der Population unter Risiko aller Individuen
Risiko in der Population
Welche Einheit wird Prozent Prozent Fälle pro Risikozeit
berechnet?
Wie eingangs erwähnt, sind die hier geschilderten Zusammenhänge der Morbiditätsmaße nur
dann gültig, wenn die vereinfachenden Stabilitätsannahmen, wie etwa die einer konstanten
Inzidenzdichte, gerechtfertigt sind. Sind diese Voraussetzungen nicht erfüllt (z.B. bei saiso-
nalem Auftreten einer Krankheit), so sind obige Beziehungen nicht mehr gültig, und die an-
gegebenen Formeln sollten nicht mehr angewendet werden. Weitere Aspekte und vertiefen-
de Literaturhinweise zu diesem Problemkreis findet man u.a. bei Kleinbaum et al. (1982),
Miettinen (1985) sowie Rothman et al. (2008).
Die in Tab. 2.1 dargestellte Übersicht fasst die Eigenschaften der in den vorangegangenen
Abschnitten eingeführten epidemiologischen Maßzahlen nochmals zusammen.
2.2 Demographische Maßzahlen

Die im Abschnitt 2.1 dargestellten epidemiologischen Maßzahlen sowie die Betrachtungen
zur Dynamik einer Population gelten für beliebige Gesamtheiten und beliebige gesundheitli-
che Endpunkte und sind somit allgemein nutzbar. Im Zusammenhang mit den Angaben zur
allgemeinen Bevölkerung und deren Entwicklung spielt aber selbstverständlich die Mortali-
tät eine besonders bedeutsame Rolle, so dass sich in der Demographie, die sich mit der Be-
schreibung des Aufbaus und der Entwicklung einer Bevölkerung befasst, noch weitere epi-
demiologisch relevante Maßzahlen bzw. Darstellungen dieser Kennzahlen etabliert haben.
Im Allgemeinen wird die Einwohnerzahl eines Landes durch eine Volkszählung festgestellt.
Zwischen diesen Totalerhebungen wird die Bevölkerungszahl durch Berücksichtigung von
Geburten, Zu- und Abwanderungen sowie Todesfällen fortgeschrieben. Die Bevölkerungs-
struktur kann dabei auf vielfältige Art dargestellt werden. Die bekanntesten Darstellungs-
formen sind hierbei die Bevölkerungspyramide sowie die Geburten- und die Mortalitätsrate.
2.2.1 Bevölkerungspyramide, Fertilität und Mortalität
Da die Morbidität und die Mortalität fast aller Krankheiten in starkem Maße altersabhängig
sind, sind bei der epidemiologischen Betrachtung von Bevölkerungsgruppen Informationen
über deren Altersaufbau zur Vermeidung von Fehlschlüssen sehr wichtig.
Der Altersaufbau einer Population wird sehr übersichtlich in Form einer so genannten Be-
völkerungspyramide dargestellt (siehe Abb. 2.4). Hierbei handelt es sich um eine nach Ge-
schlecht getrennte graphische Darstellung der Altersverteilung eines Landes durch zwei
senkrecht nebeneinander stehende Histogramme (siehe hierzu auch Anhang S.2.4).
Die jeweilige Form der Alterspyramide ist abhängig von Geburten, Todesfällen und Migra-
tionsprozessen, denen eine Population unterworfen war. So sind in Abb. 2.4 deutlich die
verringerten Geburtenzahlen während der zwei Weltkriege zu erkennen. Die Form einer Py-
ramide kann damit nur dann theoretisch erreicht werden, wenn keine Migrationen sowie
keine Besonderheiten oder Veränderungen bei Geburten und Todesfällen zu verzeichnen
sind.
Abb. 2.4: Altersaufbau der Bevölkerung Deutschlands am 31.12.2008 (Bevölkerungspyramide; Quelle:

Statistisches Bundesamt, Wiesbaden)
Wie jede graphische Darstellung dient die Bevölkerungspyramide nur einem ersten, ledig-
lich beschreibenden Überblick bzgl. der Bevölkerungsstruktur, wobei sie insbesondere dazu
dienen kann, zeitliche Vergleiche innerhalb einer Population bzw. örtliche Vergleiche zwi-
schen verschiedenen Populationen zu illustrieren. Darüber hinaus ist es sinnvoll, diese Dar-
stellung durch einige weitere Maßzahlen zu ergänzen.
Im Folgenden wollen wir auf die demographischen Kennziffern eingehen, die sich auf die
bei dynamischen Populationen einmaligen Ereignisse Geburt und Tod beziehen. Da in
Deutschland sämtliche Geburten und Todesfälle der Meldepflicht unterliegen, können diese
Entwicklungen in den Bevölkerungsaufbau einbezogen werden. Komplizierter dagegen ist
die Berücksichtigung von Zuwanderungs- und Abwanderungsprozessen, die an dieser Stelle
zunächst nicht weiter behandelt werden.
Die hier betrachteten Kenngrößen beinhalten somit im Zähler die während einer definierten
zeitlichen Periode ' aufgetretenen Ereignisse (Geburten bzw. Todesfälle) und im Nenner die
Population unter Risiko. Hierbei wird von amtlichen Stellen meist eine speziell definierte
Populationszahl (z.B. durchschnittliche Populationsgröße während der Periode) genannt.
Eine Angabe von Personenzeiten, wie bei der Inzidenzdichte, erfolgt in der Regel nicht.
Dennoch werden Punktereignisse ins Verhältnis zu Zeitperioden gesetzt, so dass es sich bei
den resultierenden Maßzahlen, wie bei der Inzidenzdichte, um Ziffern oder Raten handelt,
was bei der Interpretation berücksichtigt werden muss (siehe auch Abschnitt 2.1.2).
Im Einzelnen sind folgende Definitionen üblich. Bezeichnet G die Anzahl Lebendgeborener

und M die Anzahl der Todesfälle in einer Periode ' und ist die Gesamtbevölkerung als Po-
pulation unter Risiko von der Größe N, so ist die Geburtenrate bzw. -ziffer definiert durch
2.2 Demographische Maßzahlen 31
G
Geburtenrate GR 100.000 .
N
Die Mortalitätsrate oder Sterbeziffer der betrachteten Population unter Risiko wird ange-
geben durch
M
Mortalitätsrate MR 100.000 .
N
Dabei werden beide Raten wie hier üblicherweise in der Form pro 100.000 der Bevölkerung
und Jahr angegeben.
Diese beiden Raten werden häufig auch modifiziert publiziert. Dabei geht man dann bei der
Beschreibung der Geburten davon aus, dass als "Population unter Risiko" nicht die Gesamt-
bevölkerung, sondern nur Frauen im gebärfähigen Alter (definiert durch den Altersbereich
15-45 Jahre) gelten. Ist diese Anzahl F, so ergibt sich als so genannte Verursachungszahl die
Fruchtbarkeitsrate oder -ziffer mit
G
Fruchtbarkeitsrate FR 100.000 .
F
Auch bezüglich der Mortalität ist insbesondere vor dem Hintergrund klinischer Aussagen die
Angabe einer Verursachungszahl von Interesse. Bezeichnet dabei D die Anzahl von Indivi-
duen, die an einer bestimmten Erkrankung leiden, so ergibt sich die Letalitätsrate oder
-ziffer mit
M
Letalitätsrate LR 1.000 .
D
Diese Ziffer gibt somit an, wie viele von 1.000 Erkrankten im Laufe eines Jahres versterben.
Diese Rate ist daher vor allem als eine Maßzahl für den Behandlungserfolg von Bedeutung
und wird insbesondere in der klinischen Epidemiologie benutzt.
Bei der Angabe von Mortalitätsraten ist es zudem üblich, diese nicht nur für die Gesamtpo-
pulation, sondern auch alters- und geschlechtsspezifisch aufzuschlüsseln, denn in den ver-
schiedenen Alters- bzw. Geschlechtsgruppen ist das Sterbeverhalten sehr unterschiedlich, so
dass hierdurch die Möglichkeit einer detaillierteren Darstellung geschaffen wird.
Hierzu nehmen wir an, dass eine Anzahl von K Alterklassen vorgegeben ist. Sei Mk die An-
zahl der Todesfälle in einer Periode ' in einer Alterklasse k, und ist die Gesamtbevölkerung
in dieser Alterklasse Nk, so ist die altersspezifische Mortalitätsrate oder Sterbeziffer eines
k-Jährigen definiert durch
Mk
Mortalitätsrate der Altersklasse k MR k 100.000 , k = 1, ..., K.
Nk
MRk ist eine so genannte bedingte Sterbewahrscheinlichkeit, nämlich die Wahrscheinlich-

keit, im k-ten Lebensjahr zu sterben, falls man das (k1)-te Lebensjahr bereits vollendet hat.
Beispiel: Nach der Wiedervereinigung Deutschlands wurden für das Jahr 1990 erstmalig die nachfolgenden
demographischen Größen für Deutschland insgesamt angegeben (Quelle: Statistisches Bundesamt 1992, Teil 3,
Einzelnachweis):
Anzahl Geburten G = 905.675

Anzahl Todesfälle M = 921.445
Gesamtbevölkerung N = 79.753.227
Anzahl Frauen (15-45 Jahre) F = 16.873.800 .
Hiermit erhält man die demographischen Kennziffern (jeweils pro 100.000 Personen):
Geburtenrate GR = 1.135,6
Fruchtbarkeitsrate FR = 5.367,3
Mortalitätsrate MR = 1.155,4 .
Die in Tab. 2.2 dargestellte Übersicht fasst die Eigenschaften der in diesem Abschnitt einge-
führten epidemiologischen Maßzahlen nochmals zusammen.
Tab. 2.2: Charakterisierung epidemiologischer Maßzahlen zur Mortalität, Letalität und Fertilität
Eigenschaft Mortalitätsrate Letalitätsrate Geburtenrate Fertilitätsrate

Welche Maßzahl Inzidenz Inzidenz Inzidenz Inzidenz
tritt auf?
Was wird gezählt alle Todesfälle in Todesfälle durch alle Lebendgebur- alle Lebendgebur-
(Zähler)? definierter Zeitpe- bestimmte Erkran- ten in definierter ten in definierter
riode kung in definierter Zeitperiode Zeitperiode
Zeitperiode
Was ist der Bezug Anzahl der Perso- Anzahl der er- Anzahl der Perso- Anzahl der Frauen
(Nenner)? nen in der Popula- krankten Personen nen in der Gesamt- im gebärfähigen
tion unter Risiko population Alter
Neben den hier angegebenen Maßzahlen werden im Rahmen der Statistik des Gesundheits-
wesens noch weitere demographische Kenngrößen angegeben, die im Wesentlichen nach
den gleichen Prinzipien berechnet werden können. Beispiele hierfür sind etwa die Säug-
lingssterblichkeit, die mittlere Lebenserwartung oder die Absterbeordnung (Überlebens-
oder Survivalfunktion) einer Bevölkerung (vgl. z.B. Brennecke et al. 1981, Schach 1985).
2.2.2 Vergleiche von Erkrankungshäufigkeiten bei aggregierten Daten
Bislang haben wir Maßzahlen von Erkrankungshäufigkeiten unter der ersten epidemiologi-
schen Fragestellung diskutiert, dass nämlich die Verteilung von Krankheiten beschrieben
werden soll. Häufig wurde hierbei aber schon implizit davon ausgegangen, dass die zweite
epidemiologische Frage nach den Ursachen von Krankheiten mitgestellt wird. Dies erfolgt
dann beispielsweise in der folgenden Art:
"Warum ist die Mortalitätsrate einer Stadt im Jahr 1980 größer als im Jahr
2010?"
Ein weit verbreiteter Versuch, ermittelte Maßzahlen auch zur Ursachenforschung zu nutzen,
ist etwa der folgende:
"Die in den Landkreisen dokumentierte Mortalität an einer bestimmten Krebsart

weist ein räumliches Muster auf, das dem der Luftverschmutzung entspricht."
Kern beider Aussagen ist ein Vergleich von Häufigkeitsmaßzahlen. Im ersten Fall werden
zwei Maßzahlen zeitlich verglichen, während im zweiten Fall räumlich vorliegende Daten in
Verbindung gebracht werden.
Will man solche Vergleiche mit epidemiologischen Häufigkeitsmaßzahlen durchführen, so

sollte man sich fragen, inwieweit überhaupt eine Vergleichbarkeit dieser Größen gewährleis-
tet ist. So ist etwa im ersten Beispiel denkbar, dass die Mortalitätsrate nur deshalb abge-
nommen hat, weil viele junge Familien in die Stadt gezogen sind und damit bei gleicher
Sterblichkeit nur der Nenner der Messgröße vergrößert wurde. Oder im zweiten Beispiel ist
denkbar, dass der Hauptrisikofaktor der betrachteten Krebsart das gleiche räumliche Muster
aufweist und die Luftverschmutzung das Krebsmuster somit gar nicht kausal erzeugt hat.
Beispiel: Ein Beispiel ist der regionale Vergleich von Mortalitätsdaten im Zusammenhang mit der Beurteilung
einer lufthygienischen Situation in einem Reinluftgebiet und einem Belastungsgebiet. Dieser Vergleich ist
dann häufig gleichzusetzen mit dem Vergleich einer Population in einem eher ländlichen und einem eher städ-
tischen Gebiet. Da hier von einem unterschiedlichen strukturellen Aufbau der Bevölkerung auszugehen ist, ist
die Vergleichbarkeit ggf. grundsätzlich nicht gewährleistet. So kann z.B. angenommen werden, dass der Al-
tersaufbau in Stadt und Land verschieden ist (mehr junge Menschen in der Stadt, mehr alte Menschen auf dem
Land). Dann ist es generell nicht zu beantworten, ob ein Unterschied in der Mortalität mit der unterschiedli-
chen Luftbelastung oder mit einem unterschiedlichen Alter zusammenhängt.
Um diese Fragen beantworten zu können, muss eine Vergleichbarkeit erreicht werden. Ver-
gleicht man Maßzahlen zeitlich wie räumlich miteinander, so bedient man sich dazu des In-
strumentes der Standardisierung. Da sowohl für die Sterblichkeit als auch für die meisten
Krankheiten eine solche Strukturabhängigkeit durch das Geschlecht und durch das Alter
auftreten kann, ist es üblich, die Häufigkeitsmaßzahlen vor Durchführung eines Vergleichs
bezüglich dieser Variablen zu standardisieren. Eine Standardisierung auf Basis anderer Grö-
ßen ist nach den gleichen Prinzipien möglich. So ist es z.B. bei der Betrachtung von Tierpo-
pulationen üblich, die Größe von landwirtschaftlichen Betrieben als Standardisierungsvari-
able zu berücksichtigen.
Die Standardisierung ist ein rechentechnisches Instrument, das auf mathematischem Wege
die Vergleichbarkeit von Gruppen gewährleistet. Hierbei wird dann z.B. die Altersstruktur in
einer Gruppe künstlich an die Alterstruktur der Vergleichsgruppe angepasst.
Da das Ziel einer Standardisierung die Vergleichbarkeit von Gruppen ist, sind dazu ver-
schiedene Bezugspopulationen möglich. Einerseits kann eine Standardisierung so durchge-
führt werden, dass man den Aufbau einer "künstlichen" Bevölkerung zum Standard erhebt.
Solche Bevölkerungen stellen Segis Weltbevölkerung (vgl. z.B. Becker & Wahren-
dorf 1998), die europäische oder die afrikanische Standardbevölkerung oder Ähnliches dar.
Allerdings ist auch eine Standardisierung im Rahmen der betrachteten Untersuchung mög-
lich. Die Wahl der Standardbevölkerung ist zwar theoretisch beliebig, jedoch wird häufig
empfohlen, diese so zu wählen, dass sie doch einen ähnlichen Aufbau hat, damit der Ver-
gleich nicht zu artifiziell ist und die Abweichung zwischen unstandardisierter (roher) und
standardisierter Maßzahl möglichst gering ausfällt. So ist eine Standardisierung etwa nach
der afrikanischen Bevölkerung durchaus denkbar. Da diese jedoch jünger ist als die deutsche
Bevölkerung, wird eine standardisierte Maßzahl in ganz anderen Größenordnungen liegen
als eine rohe, nicht bereinigte Maßzahl.
Die Durchführung einer Standardisierung wird nachfolgend für eine Altersstandardisierung

von Mortalitätsraten erläutert, wie sie z.B. bei der Erstellung von Krebsatlanten von Bedeu-
tung ist. Grundsätzlich haben diese Verfahren für sämtliche Morbiditätsraten sowie auch
andere Standardisierungsvariablen wie das Geschlecht etc. ihre Gültigkeit.
2.2.2.1 Direkte Standardisierung
Zur rechentechnischen Umsetzung von standardisierten Raten unterscheidet man die direkte
und die indirekte Standardisierung. In Tab. 2.3 finden sich die Informationen, die für eine
Standardisierung beispielsweise nach dem Alter erforderlich sind. Es sind dies eine Anzahl
von insgesamt K (Alters-) Klassen, die Anzahl Verstorbener pro Altersklasse, die Angabe
der Bevölkerung pro Altersklasse und dies sowohl für die Studienpopulation wie für die
Standardpopulation (hier mit "*" gekennzeichnet).
Tab. 2.3: Notwendige Maßzahlen zur Standardisierung der Mortalitätsrate einer Studienpopulation nach
einer Standardpopulation *
Studienpopulation Standardpopulation *
Altersklasse k
Verstorbene Bevölkerung Verstorbene Bevölkerung
1 M1 N1 M1 N1
2 M2 N2 M2 N2

k Mk Nk Mk Nk

K MK NK MK NK
Mit diesen Informationen lässt sich die rohe, unbereinigte Mortalitätsrate der Studienpo-
pulation berechnen durch
M
¦Mk
MR 100.000 k 1 100.000 .
N K
¦ Nk
k 1
Da für die altersspezifischen Sterberaten MR k = ( M k / N k )100.000, k = 1, ..., K, gilt, kann

man dies auch wie folgt ausdrücken
¦ N k MR k K
MR k 1
K ¦ Wk MR k ,
¦ Nk k 1
k 1
¦k 1 N k den Anteil der k-ten Altersgruppe an der Population beschreibt,

K
wobei Wk = N k /
k = 1, ..., K.
Diese Darstellung der Mortalitätsrate MR zeigt, dass sie aus den altersspezifischen Raten
MRk berechnet werden kann, indem man diese mit der Altersstruktur der Bevölkerung ge-
wichtet. Die Mortalitätsrate ist somit von der Altersstruktur abhängig.
Dieser grundsätzliche Zusammenhang wird bei der Standardisierung ausgenutzt, indem man
bei der Berechnung der Mortalitätsrate anstelle der Gewichte Wk der Studienpopulation die
Altersstruktur Wk* , k = 1, ..., K, der Standardpopulation * benutzt. Damit erhält man die
standardisierte Mortalitätsrate durch
¦ Wk MR k mit
Nk
s tan dardisierte Mortalitätsrate MR st Wk , k = 1, ..., K .
K
k 1
¦ Nk
k 1
Man bezeichnet diese Form der Standardisierung als direkt. Werden standardisierte Mortali-
tätsraten veröffentlicht, so basiert deren Berechnung in der Regel auf der direkten Standardi-
sierung. Bei der Berechnung von MRst wird unterstellt, dass die Altersstruktur in der Stu-
dienpopulation genauso ist wie in der Standardbevölkerung, d.h., MRst gibt die Mortalität
an, die herrschen würde, wenn die gleiche Altersstruktur wie in der Standardpopulation ge-
geben wäre.
Beispiel: Tab. 2.4 enthält die Anzahl von Verstorbenen und der Bevölkerung sowie die daraus berechneten
altersspezifischen Sterberaten und Bevölkerungsanteile für die weibliche Bevölkerung in den neuen und alten
Ländern der Bundesrepublik Deutschland kurz nach der Wiedervereinigung. Die (rohe) Mortalitätsrate für die
weibliche Bevölkerung beträgt in den neuen Ländern MR = 1.368 und in den alten Ländern MR = 1.165
Todesfälle auf 100.000 weibliche Einwohner.
Tab. 2.4: Verstorbene, Bevölkerung, altersspezifische Sterberaten und Bevölkerungsanteile in den neuen
und alten Bundesländern – weiblich (Quelle: Statistisches Bundesamt 1992)
Studienpopulation Standardpopulation
Altersklasse
(neue Länder) (alte Länder)
k Verstor- Bevöl- Sterbe- Bevölk.- Verstor- Bevöl- Sterbe- Bevölk.-
von ...
bene kerung rate anteil bene kerung rate anteil
bis unter ...
Mk Nk MR k Wk Mk Nk MR k Wk
0–1 1 597 88.200 677 0,0105 2.122 355.200 597 0,0108
1–15 2 324 1.445.000 22 0,1725 909 4.410.500 21 0,1342
15–40 3 1.936 2.821.900 69 0,3368 6.102 11.579.500 53 0,3522
40–60 4 8.287 2.069.800 400 0,2470 25.084 8.276.700 303 0,2518
60 und älter 5 103.477 1.953.800 5.296 0,2332 348.676 8.252.800 4.225 0,2510
Gesamt 114.621 8.378.700 1.368 1,0000 382.893 32.874.700 1.165 1,0000
Durch direkte Standardisierung erhält man

MR st 0,0108 677 0,1342 22 0,3522 69 0,2518 400 0,2510 5.296 1.465 .
Unterstellt man also, dass in den neuen deutschen Ländern nach der Wiedervereinigung die gleiche Alters-
struktur wie in den alten Ländern angetroffen worden wäre, so wären hier 1.465 Todesfälle auf 100.000 weib-
liche Einwohner aufgetreten. Die rohe Sterberate war mit 1.368 Todesfällen pro 100.000 Frauen aber geringer,
denn in den neuen Ländern war die weibliche Bevölkerung im Durchschnitt etwas jünger, so dass die Mortali-
tät daher absolut kleiner war.
Die Durchführung einer Standardisierung von Raten gilt als unabdingbare Voraussetzung für
den Vergleich dieser epidemiologischen Maßzahlen. Führt man nach Standardisierung einen
Vergleich durch, ist dies auf zweierlei Arten möglich, nämlich durch Bildung von Differen-
zen oder durch Betrachtung von Quotienten.
Bildet man die Differenz von standardisierten Raten, so betrachtet man Abstände von Ver-
storbenen pro 100.000. Diese absolute Form ist aber häufig nur schlecht zu interpretieren.
Deshalb werden zum Vergleich in der Regel relative Maße benutzt.
Betrachtet man den Quotienten zweier Mortalitätsraten, so gibt dieser den Faktor an, um den
sich die Mortalität in den Populationen unterscheidet. Diese Angabe kann dann auch als re-
lativer Unterschied ausgedrückt werden.
Der einfache Mortalitätsratenquotient MR/MR* kann dabei als absolutes Abweichungs-

maß definiert werden. Ist dieser gleich 1, unterscheiden sich die Mortalitäten nicht, ist er
z.B. gleich 1,075, so besagt dies, dass die rohe, nicht-standardisierte Mortalität der Studien-
population um (relativ) 7,5% größer ist als in der Vergleichspopulation. Dieser Vergleich
kann zwar von Interesse sein, ist aber wegen der Nichtberücksichtigung der Standardisie-
rung nicht interpretierbar.
Setzt man die nach direkter Standardisierung erhaltene Messgröße MRst in Beziehung zur
Mortalität der Standardpopulation MR*, so erhält man die in der angelsächsischen Literatur
als "comparative mortality figure" bezeichnete Größe
MR st
¦ Wk MR k
Comparative Mortality Figure CMF k 1 .
K
MR
¦ Wk MR k
k 1
Eine deutschsprachige Bezeichnung hat sich nicht eingebürgert, so dass wir auch hier die
englische Bezeichnungsweise verwenden. Bezogen auf die Altersstruktur der Standardbe-
völkerung gibt die Größe CMF den Faktor an, um den die Mortalität in der Studienpopulati-
on im Vergleich höher oder niedriger ist.
Beispiel: Die rohen und standardisierten Mortalitätsraten der weiblichen Bevölkerung in den neuen und alten
(*) Ländern der Bundesrepublik Deutschland nach der Wiedervereinigung hatten wir bereits betrachtet.
Damit berechnet sich der einfache Mortalitätsquotient als

1.368
MR 1,1742 ,
1.165
d.h. in den neuen Ländern ist die Sterblichkeit bei der weiblichen Bevölkerung um 17,42% höher als in den
alten Ländern.
Diese Aussage berücksichtigt die Altersstruktur allerdings nicht. Deshalb berechnet man
1.465
CMF 1,2575 .
1.165
Nach Altersstandardisierung ergibt sich, dass die Sterblichkeit in den neuen Ländern sogar um ca. 25% höher
liegt als in den alten Ländern. Diese Vergrößerung des Quotienten resultiert hauptsächlich daraus, dass die
Bevölkerung in den neuen Ländern "jünger" ist, so dass der Vergleich der nicht standardisierten Raten die
bestehende Diskrepanz in diesem Fall kleiner erscheinen lässt, als sie in Wirklichkeit ist.
2.2.2.2 Indirekte Standardisierung
Bei der direkten Standardisierung wird zum Vergleich von Mortalitätsraten eine jeweils glei-
che Altersverteilung unterstellt und die sich dann ergebende Sterblichkeit verglichen. Jedoch
kann man sich auch den umgekehrten Weg einer Standardisierung vorstellen. In diesem Fall
setzen wir die Sterblichkeit der Studienpopulation zu der Sterblichkeit einer Vergleichsbe-
völkerung ins Verhältnis. Sind MRk*, k = 1, ..., K, die altersspezifischen Sterberaten der Ver-
gleichsbevölkerung, so gibt die Standardisierung
K
erwartete Mortaltätsrate MR erw ¦ Wk MR k
k 1
die Mortalitätsrate an, die man in der Studienpopulation erwarten würde, wenn das Sterbe-
verhalten das gleiche wäre wie in der Vergleichsbevölkerung. Man spricht daher hier auch
von der erwarteten Mortalitätsrate und nennt diese Form der Standardisierung indirekt.
Beispiel: Die rohen und direkt standardisierten Mortalitätsraten der weiblichen Bevölkerung in den neuen und
alten (*) Ländern der Bundesrepublik Deutschland nach der Wiedervereinigung hatten wir bereits betrachtet.
Führt man eine indirekte Standardisierung der Mortalität in den neuen Ländern durch, so erhält man
MR erw. 0,0105 597 0,1725 21 0,3368 53 0,2470 303 0,2332 4.225 1.088 .
Diese epidemiologische Kennzahl gibt somit die Todesfälle in den neuen Ländern an, die man erwarten würde,
wenn dort gleiche Sterberaten wie in den alten Ländern gegeben wären. Da die Sterberaten in den alten Län-
dern kleiner waren, ergibt sich somit eine deutliche Verringerung dieser erwarteten Zahl im Vergleich zu der
beobachteten wahren Mortalität von 1.368 Todesfällen von 100.000 Frauen.
Verwendet man die Messgrößen der indirekten Standardisierung zur Bildung eines Ver-
gleichsquotienten, d.h., setzt man die Mortalität der Studienpopulation MR in Beziehung zu
MRerw, so erhält man das standardisierte Mortalitätsratio
MR
¦ Wk MR k
s tan dardisiertes Mortalitätsratio SMR k 1 .
MR erw K
¦ Wk MR k
k 1
Diese Maßzahl setzt die tatsächlich aufgetretenen Todesfälle in Beziehung zu denen, die
man erwartet hätte, wenn bei gleicher Altersstruktur das Sterbeverhalten der Vergleichspo-
pulation vorgelegen hätte. Im Gegensatz zur CMF sind für das standardisierte Mortalitätsra-
tio verschiedene deutschsprachige Bezeichnungen üblich, wobei häufig auch vom Mortali-
tätsquotienten gesprochen wird. Falsch, aber nicht unüblich, ist die Übersetzung Mortalitäts-
rate, denn es handelt sich beim SMR um einen Quotienten von Raten.
Beispiel: Berechnet man in unserem Beispiel das Verhältnis der beobachteten zur erwarteten Mortalität der
weiblichen deutschen Bevölkerung in den neuen Ländern nach der Wiedervereinigung durch indirekte Stan-
dardisierung, so erhält man die standardisierte Mortalitätsrate
1.368
SMR 1,2574 ,
1.088
d.h. unterstellt man das gleiche Sterbeverhalten in den neuen Ländern wie in den alten Ländern, so wäre die
Mortalität in den neuen Ländern um 25,74% höher als in den alten.
Wie obige Beispiele verdeutlicht haben, sind die Berechnung und Interpretation von CMF
und SMR durchaus analog, jedoch ist das SMR das gebräuchlichere Vergleichsmaß. Dies
hängt einerseits mit der Interpretation
" beobachtet"
SMR
" erwartet"
zusammen, ergibt sich andererseits aber insbesondere aus der größeren numerischen Stabili-
tät des SMR, denn dieser Quotient reagiert nicht so empfindlich auf Unterschiede im Morta-
litätsverhalten wie die CMF. Dieses Phänomen ist besonders bei geringen Inzidenzen wie
beispielsweise bei Krebserkrankungen von Bedeutung, aber insbesondere auch dann, wenn
die betrachtete Population klein ist und daher die altersspezifischen Sterberaten entspre-
chend instabil sind. Daher hat sich bei weitergehenden Analysen und Modellen vor allem die
Verwendung des SMR eingebürgert (vgl. hierzu auch Breslow & Day 1987).
Diesen Vorteilen der SMR steht jedoch ein deutlicher Nachteil gegenüber. CMFs, die für
verschiedene Populationen berechnet worden sind, sind so lange miteinander vergleichbar,
wie sie sich auf dieselbe Standardpopulation beziehen. Sie können in diesem Fall z.B. in
eine Rangfolge gebracht werden. Dies ist bei SMRs für verschiedene Studienpopulationen
auch dann nicht möglich, wenn sie auf die Sterblichkeit derselben Vergleichspopulation Be-
zug nehmen. Bei der Berechnung der SMR dient die Population, deren altersspezifische
Sterberaten verwendet werden, nicht als Standardpopulation. Vielmehr wird die Sterberate
der Vergleichspopulation auf die Altersverteilung der Studienpopulation bezogen, d.h., die
zu erwartenden Todesfälle in der Studienpopulation werden auf Basis der altersspezifischen
Sterberaten der Vergleichspopulation berechnet. Dabei werden diese gemäß dem Altersauf-
bau der Studienpopulation gewichtet. Damit bezieht sich die SMR-Berechnung jeweils auf
den Altersaufbau der Studienpopulation. Also wären SMRs nur dann vergleichbar, wenn der
Altersaufbau der zu vergleichenden Studienpopulationen derselbe wäre.
Abschließend zu diesem Abschnitt sei hier nochmals auf die Begriffsbildung im Zusammen-
hang mit den beschriebenen Maßzahlen eingegangen, die in der epidemiologischen Literatur
leider nicht immer konsistent ist. Die in diesem Abschnitt verwendeten Morbiditäts- und
Mortalitätsraten sind, wie in Abschnitt 2.1.2 erläutert, als Verhältnis von punktuellen Ereig-
nissen (Krankheitsbeginn, Tod etc.) zu einem andauernden Zustand (Bestand, Risikozeit
etc.) zu definieren. Diese Größen werden von uns als Raten oder, wie in der Demographie
üblich, als Ziffern bezeichnet.
Die Standardisierung ändert an dieser Bezeichnungsweise zunächst nichts. Allerdings han-

delt es sich dann hierbei um eine künstliche Maßzahl, die für sich allein nicht interpretiert
werden kann, sondern nur im Vergleich mit einer zweiten Rate sinnvoll ist.
Die eingeführten Größen CMF und SMR sind demnach Quotienten einer realen und einer
fiktiven Messgröße. Solche Quotienten werden in der statistischen Literatur auch als zu-
sammengesetzte Indexzahlen bezeichnet. Damit wäre auch die Bezeichnungsweise (direkt
bzw. indirekt) standardisierter Sterbeindex legitim. Die sozialstatistisch analogen Begriffe
sind der so genannte Mengen- und Preisindex nach Laspeyres bzw. Paasche. Für weitere
Ausführungen zu den epidemiologischen Maßzahlen sei u.a. auf Breslow & Day (1987)
verwiesen, während die sozialstatistischen Analogien z.B. bei Hartung et al. (2009) disku-
tiert werden.
2.3 Vergleichende epidemiologische Maßzahlen
2.3.1 Risikobegriff und Exposition
Ist mit den in den Abschnitten 2.1 und 1.1 beschriebenen Methoden eine erste Deskription
der Erkrankungshäufigkeit erfolgt, so stellt sich in der Regel zudem die Frage nach den Ur-
sachen der ermittelten Krankheitsverteilungen. Ziel ist es dann, den Zusammenhang zwi-
schen möglichen so genannten Risikofaktoren und den Krankheits- oder Todesfällen zu ana-
lysieren und zu quantifizieren. Diese zweite Hauptaufgabe epidemiologischer Forschung
wird deshalb häufig auch als die analytische Epidemiologie bezeichnet.
Im ersten Teil dieses Kapitels haben wir deskriptive Größen vorgestellt, die eine Beschrei-
bung der Verteilung von Krankheiten in verschiedenen Populationsgruppen ermöglichen. Im
Folgenden wird der Begriff des Risikos bzw. des Risikofaktors erklärt, der es erlaubt, Er-
krankungsrisiken zwischen Populationen zueinander in Beziehung zu setzen.
Risiko
Als Risiko bezeichnet man im Rahmen der epidemiologischen Forschung üblicherweise die
Wahrscheinlichkeit, dass ein Individuum innerhalb eines bestimmten Zeitraums die zu un-
tersuchende Krankheit bekommt. Der Risikobegriff ist damit direkt mit dem Begriff der In-
zidenz verknüpft, und ein Risiko kann über eine entsprechende Inzidenzmaßzahl beschrie-
ben werden.
Im Gegensatz zur Risikodefinition in anderen Bereichen, die neben der Wahrscheinlichkeit

eines Ereignisses (hier der Erkrankung) auch dessen Relevanz (z.B. Verluste, Kosten o.Ä.)
berücksichtigt, ist im epidemiologischen Sprachgebrauch ausschließlich das Eintreten eines
definierten Krankheitsereignisses von Bedeutung. So kann sowohl vom Risiko einer lebens-
bedrohlichen Krebserkrankung wie auch von einem Schnupfenrisiko gesprochen werden.
Eine Bewertung der Relevanz erfolgt dabei nicht.
Epidemiologische Ursachenforschung zielt darauf ab, Einflussgrößen zu identifizieren, die

das Risiko zu erkranken entweder vermindern oder erhöhen, um so Ansatzpunkte zur Krank-
heitsprävention zu finden. Diese Einflussgrößen werden als Risikofaktoren bezeichnet. Zu
Risikofaktoren gehören physikalisch-chemische Umwelteinflüsse, soziale sowie genetische
Faktoren, aber auch individuelle Lebensgewohnheiten, die eine bestimmte Krankheit be-
günstigen oder gar verursachen können. Risikofaktoren sind nicht in jedem Fall beeinfluss-
bar (z.B. Alter, Geschlecht, genetische Faktoren). Das Interesse der Präventivmedizin liegt
gerade bei den beeinflussbaren Größen, wie z.B. Arbeits- und Umweltbedingungen oder
individuellen Lebensstilfaktoren.
Im Folgenden werden wir u.a. Studien zur Ätiologie des Lungenkrebses als verdeutlichende
Beispiele betrachten.
2.3 Vergleichende epidemiologische Maßzahlen 41
Beispiel: Neben kardiovaskulären Erkrankungen kann in der epidemiologischen Forschung Lungenkrebs als
die Erkrankung angesehen werden, die sowohl inhaltlich als auch methodisch am intensivsten untersucht wor-
den ist.
Das Bronchialkarzinom ist in Deutschland die mit Abstand häufigste Krebstodesursache bei Männern (MR =
80 Fälle pro 100.000 und Jahr). Für Frauen ist dies derzeit zwar noch nicht der Fall (MR = 30 Fälle pro
100.000 und Jahr), doch nimmt ihre Lungenkrebsmortalität seit Jahren stark zu (RKI 2009).
In der nun mehr als 60-jährigen Geschichte der modernen Lungenkrebsepidemiologie wurden verschiedene
Risikofaktoren untersucht. Hierzu zählen natürliche Faktoren wie Alter, Geschlecht und genetische Faktoren
sowie nicht-natürliche Einflussgrößen wie Rauchen, berufliche Belastung mit Schadstoffen, Umweltexposition
gegenüber Radon und Radonfolgeprodukten, diverse Formen der Luftverunreinigung, Passivrauchen, Ernäh-
rung, insbesondere Vitamin-A-Mangel, sozioökonomische Faktoren und psychosoziale Faktoren.
Im Gegensatz zur klinischen Medizin, die auf das Individuum ausgerichtet ist, steht in der
Epidemiologie eine Bevölkerungsgruppe im Vordergrund. Mag ein Risikofaktor, wie Rau-
chen oder Übergewicht, für ein Individuum auch letztendlich ohne Einfluss bleiben man
denke an das häufig vorgebrachte Beispiel eines 100-jährigen starken Rauchers , so kann
die Kontrolle des Risikofaktors für die Gesundheit der Bevölkerung von großer Bedeutung
sein.
Risikovergleiche in Expositionsgruppen
Epidemiologische Ursachenforschung kann im Kern auf einen Vergleich von Risiken zu-
rückgeführt werden, wobei die Quantifizierung eines Risikos durch die Inzidenz erfolgt. Im
einfachsten Fall ist der Vergleich dadurch möglich, dass man bei Vorliegen eines Risikofak-
tors von einer Exposition spricht und das Risiko unter dieser Exposition mit dem Risiko
vergleicht, das man ohne die Exposition erhält.
Zur Formalisierung dieser einfachen Kategorisierung bezeichnen wir wie in Abschnitt 2.1
das Ereignis, dass eine Krankheit vorliegt bzw. nicht vorliegt, mit
Kr = 1 bzw. Kr = 0
und das Vorliegen bzw. Nicht-Vorliegen der Exposition durch einen Risikofaktor mit
Ex = 1 bzw. Ex = 0.
Damit kann ein Risiko unter der Bedingung, dass man exponiert ist, als Wahrscheinlich-
keit
P11 = Pr (Kr = 1 | Ex = 1)
definiert werden. Analog erhält man als Risiko derer, die nicht exponiert sind, als
P10 = Pr (Kr = 1 | Ex = 0).

Der Begriff der Exposition ist dabei sehr allgemein zu verstehen. Er schließt sowohl klassi-
sche Definitionen der Form "Exposition vorhanden" vs. "Exposition nicht vorhanden" (z.B.
Raucher vs. Nichtraucher, dioxinbelastet vs. nicht dioxinbelastet) ein, kann aber auch allge-
mein beim generellen Vergleich von Gruppen (z.B. Männer vs. Frauen, Niedersachsen vs.
Bayern) verwendet werden.
Die übersichtliche Darstellung dieser Risiken bzw. der jeweiligen Gegenwahrscheinlichkeit

nicht zu erkranken, erfolgt in der Regel mit Hilfe einer Vierfeldertafel wie in Tab. 2.5.
Tab. 2.5: Risiken zu erkranken und nicht zu erkranken mit und ohne Exposition
exponiert nicht exponiert

Status
(Ex = 1) (Ex = 0)
krank (Kr = 1) P11 = Pr (Kr = 1 | Ex = 1) P10 = Pr (Kr = 1 | Ex = 0)
gesund (Kr = 0) P01 = Pr (Kr = 0 | Ex = 1) P00 = Pr (Kr = 0 | Ex = 0)
Die analytische Epidemiologie widmet sich dem Vergleich der beiden Wahrscheinlichkeiten
P11 und P10. Sind diese Risiken identisch, d.h., ist die Wahrscheinlichkeit zu erkranken bei
Exponierten und Nichtexponierten gleich, so übt die zugrunde liegende Exposition keinen
Einfluss auf die Erkrankungswahrscheinlichkeit aus. Andernfalls ist von einer Beeinflussung
auszugehen, Exposition und Krankheit sind nicht unabhängig voneinander, und die Exposi-
tion wird unter der Annahme eines ursächlichen Zusammenhangs als Risikofaktor be-
zeichnet.
Um eine Entscheidung treffen zu können, inwieweit die betrachteten Risiken unterschiedlich

sind, sind zwei Betrachtungsweisen möglich: So ist es einerseits denkbar zu fragen, um wel-
chen Faktor das Risiko in der Gruppe der Exponierten erhöht ist. Diese Frage führt zu einem
Quotienten von Risiken. Andererseits erscheint es aber auch sinnvoll, die Differenz der Ri-
siken zu berechnen und den so erhaltenen Abstand als die der Exposition zuschreibbare Ri-
sikoerhöhung zu interpretieren.
Beide Betrachtungsweisen eines Risikovergleichs führen zu einer Vielzahl verschiedener

Maßzahldefinitionen, die zudem je nach Erhebungsmethode (siehe Kapitel 3) unterschiedli-
che Berechnungs- und Interpretationsmöglichkeiten implizieren. Im Folgenden werden die
wichtigsten dieser vergleichenden Maßzahlen vorgestellt.
2.3.2 Relatives Risiko
Das relative Risiko wird als das Verhältnis des Risikos bei den Exponierten zum Risiko bei
den Nichtexponierten definiert, d.h.
Risiko mit Exposition Pr (Kr 1 | Ex 1) P11

relatives Risiko RR .
Risiko ohne Exposition Pr (Kr 1 | Ex 0) P10
Das relative Risiko ist somit ein Quotient von Risiken und wird daher auch als "Risk Ratio"
bezeichnet. Es gibt den multiplikativen Faktor an, um den sich die Erkrankungswahrschein-
lichkeit erhöht, wenn man einer definierten Exposition unterliegt.
Wegen dieser Interpretation ist das relative Risiko RR der bevorzugte Parameter bei der Be-
urteilung der Stärke einer Assoziation zwischen Krankheit und Exposition und hat aufgrund
seines Inzidenzbezugs eine besondere Bedeutung für die ätiologische Forschung.
Beispiel: Tab. 2.6 enthält nach Geschlecht getrennt Angaben zu Todesfällen, die in Deutschland durch Erkran-
kungen von Luftröhre, Bronchien und Lunge auftreten.
Tab. 2.6: Todesfälle (Kr = 1) durch Erkrankungen von Bronchien und Lunge (ICD 10, C34) nach Ge-
schlecht (Ex = 1, männlich) für die Bundesrepublik Deutschland im Jahr 2002 (Quelle: Statisti-
sches Bundesamt 2002)
männlich weiblich
Status gesamt
Ex = 1 Ex = 0
Kr = 1 28.724 10.381 39.105
Kr = 0 40.281.706 42.161.498 82.443.204
Gesamt 40.310.430 42.171.879 82.482.309
Das Risiko, an einer Erkrankung von Luftröhre, Bronchien oder Lunge zu versterben, ist
28.724
bei Männern P11 71,3 (pro 100.000) und
40.310.430
10.381
bei Frauen P10 24,6 (pro 100.000) .
42.171.879
Damit berechnet man das relative Risiko als
71,3
RR 2,90 ,
24,6
d.h., bei Männern ist das Risiko, an einer Erkrankung der Bronchien und Lunge zu versterben, knapp dreimal
so hoch wie bei Frauen.
Wie obiges Beispiel verdeutlicht, ist das relative Risiko ein geeignetes Maß zum Vergleich
der Risiken zwischen Exponierten und Nichtexponierten. Es ist zu beachten, dass diese
Maßzahl ein Multiplikator von Wahrscheinlichkeiten ist. Ein exponiertes Individuum hat
damit eine um den berechneten Faktor RR erhöhte bzw. erniedrigte Erkrankungswahrschein-
lichkeit; ob sich eine Erkrankung bei einem einzelnen Individuum aber manifestiert, ist nicht
sicher.
Da das relative Risiko ein Quotient zweier Wahrscheinlichkeiten ist und diese theoretisch
jeweils Werte zwischen null und eins annehmen können, kann RR Werte zwischen null und
unendlich annehmen. Gilt RR = 1, so sind beide Risiken identisch und man sagt, dass die
Exposition keinen Einfluss auf die Krankheit ausübt. Ist das relative Risiko RR ! 1, so ist
die Wahrscheinlichkeit der Erkrankung unter Exposition größer als unter Nichtexposition,
und es wird somit unterstellt, dass die Exposition einen schädigenden Einfluss ausübt. Da-
gegen bedeuten Werte RR < 1, dass die Exposition einen protektiven Einfluss hat.
Wir werden bei der Behandlung dieser und analoger multiplikativer Maßzahlen allerdings
im Folgenden stets unterstellen, dass die jeweils betrachtete Exposition schädigend wirkt,
d.h., den Fall RR > 1 als typische Situation unterstellen. Da es sich bei der Frage, ob eine
Exposition vorliegt oder nicht, um eine rein nominelle Kategorisierung handelt (siehe hierzu
auch Anhang S.4.2), ist es stets möglich, durch eine entsprechende Umcodierung der Kate-
gorie der Exponierten und der Nichtexponierten diese Situation auch formal herbeizuführen.
2.3.3 Odds Ratio
Neben dem relativen Risiko hat sich ein weiteres relatives Vergleichsmaß innerhalb der ana-
lytischen Epidemiologie durchgesetzt, das auf den so genannten Odds basiert. Diese Odds
ergeben sich auf der Basis von Wahrscheinlichkeiten aus dem Begriff der Chance.
Definiert man allgemein als Odds einer Wahrscheinlichkeit P den Ausdruck
P
Odds (P) ,
1 P
so gibt dies die Chance an, mit der ein Ereignis eintritt.
Beispiel: Der Begriff der Chance ist umgangssprachlich im deutschen Sprachraum vor allem im Zusammen-
hang mit Glücksspielen bekannt. So spricht man beim Münzwurf von einer Chance von 1:1, was formal für
P = 0,5 zu einem Odds(P) = 0,5 / 0,5 = 1 führt. Beim Werfen eines Würfels hat man bei sechs Möglichkeiten
eine Wahrscheinlichkeit für eine bestimmte Augenzahl von P = 1/6, so dass sich die Chance
Odds(P) = 1/5 = 0,2 ergibt. Weitere Beispiele kann man auch Tab. 2.7 entnehmen.
Tab. 2.7: Wahrscheinlichkeit P und Chance Odds(P)
P 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1666 0,1 0,05 0,01 0,001
Odds(P) 1 0,6667 0,4286 0,25 0,2 0,1111 0,0526 0,0101 0,0010

Mit dem Begriff der Chance ist es nun möglich, ein Chancenverhältnis innerhalb der Vier-
feldertafel der Risiken aus Tab. 2.5 zu definieren. Hierbei betrachtet man die Chance, unter
Exposition zu erkranken und dividiert diese durch die Chance zu erkranken, falls man nicht
exponiert ist. Dann erhält man das so genannte Odds Ratio durch
Odds zu erkranken mit Exposition Odds (Pr (Kr 1 | Ex 1))

Odds Ratio OR
Odds zu erkranken ohne Exposition Odds (Pr (Kr 1 | Ex 0))
Pr (Kr 1 | Ex 1) Pr (Kr 0 | Ex 1) P11 P01 P11 P00

.
Pr (Kr 1 | Ex 0) Pr (Kr 0 | Ex 0) P10 P00 P10 P01
Das Odds Ratio ist auf den ersten Blick ein wenig intuitives Effektmaß, hat aber eine große
Bedeutung in der analytischen Epidemiologie. Dies begründet sich in einer Vielzahl von
positiven Eigenschaften, die diese Maßzahl besitzt.
Das Odds Ratio ist als der Faktor zu interpretieren, um den die Chance zu erkranken steigt,
wenn man exponiert ist. Diese Interpretation ist der des relativen Risikos analog, nur dass
der Begriff des Risikos durch den der Chance ersetzt ist.
Das Odds Ratio kann aber auch ganz anders interpretiert werden. Fragt man, wie die Chance
exponiert gewesen zu sein steigt, wenn man voraussetzt, dass eine Erkrankung bereits vor-
liegt, so führt dies zu der Darstellung
Odds Erkrankter exp oniert zu sein Odds (Pr (Ex 1 | Kr 1))

OR
Odds Gesunder exp oniert zu sein Odds (Pr (Ex 1 | Kr 0))
Pr (Ex 1 | Kr 1) Pr (Ex 0 | Kr 1) P11 P01 P11 P00

,
Pr (Ex 1 | Kr 0) Pr (Ex 0 | Kr 0) P10 P00 P10 P01
so dass die gleiche Maßzahl des Odds Ratios je nach Fragestellung ganz unterschiedlich
interpretiert und dem Odds Ratio somit eine Art inhaltlicher Invarianzeigenschaft zugespro-
chen werden kann.
Das Odds Ratio ist, wie das relative Risiko, ein Parameter, der Werte zwischen null und un-
endlich annehmen kann. Ist OR = 1, so sind die Erkrankungschancen unter Exposition und
Nichtexposition gleich und man unterstellt keinen Einfluss der Exposition auf die Erkran-
kung. Wird OR > 1, so ist die Erkrankungschance unter Exposition größer als unter Nicht-
exposition und man unterstellt einen schädigenden Einfluss. Im Falle, dass OR < 1, schließt
man auf eine Schutzwirkung der Exposition.
Ein Grund für die Popularität des Odds Ratios liegt in der oben bereits gezeigten Möglich-
keit der Interpretation sowohl als Odds Ratio bei gegebener Exposition wie auch bei gege-
bener Krankheit. Diese formale Übereinstimmung findet ebenso bei der Verwendung des
Odds Ratios in den unterschiedlichen Studientypen ihren Niederschlag, denn das Odds Ratio
erweist sich auch dann als anwendbar, wenn Risikoschätzungen, wie z.B. in retrospektiven
Studienansätzen, nicht möglich sind (siehe Abschnitt 3.3).
Ein weiterer großer Vorteil dieses Vergleichmaßes wird sich auch bei der Betrachtung von
komplexeren Modellen zeigen, denn im Gegensatz zum relativen Risiko kann das Odds Ra-
tio im Rahmen so genannter logistischer Regressionsansätze häufig direkt aus deren Modell-
parametern abgeleitet werden (siehe Abschnitt 6.5). Da diese Modellklasse für weitergehen-
de Analysen epidemiologischer Zusammenhänge von herausragender Bedeutung ist, ist das
Odds Ratio das in der analytischen Epidemiologie wohl am häufigsten verwendete verglei-
chende Risikomaß.
Dies wird vor allem dadurch möglich, dass unter bestimmten Voraussetzungen davon ausge-
gangen werden kann, dass Odds Ratio und relatives Risiko gleich interpretiert werden kön-
nen. Ist die betrachtete Erkrankung selten und sind damit die Odds sowohl unter den Expo-
nierten wie auch unter den Nichtexponierten sehr klein (siehe hierzu auch die Beispiele in
Tab. 2.7), so ist zu unterstellen, dass die Wahrscheinlichkeit nicht zu erkranken nahe eins ist.
Damit gilt unter der Annahme
P11
Odds (Pr (Kr 1 | Ex 1)) | P11 Pr (Kr 1 | Ex 1)
P01
P10
Odds (Pr (Kr 1 | Ex 0)) | P10 Pr (Kr 1 | Ex 0)
P00
für die Berechnung des Odds Ratios
P11 P01 P11

OR | RR ,
P10 P00 P10
d.h., bei seltenen Erkrankungen sind relatives Risiko RR und Odds Ratio OR ungefähr
gleich. Dabei gibt es keine klare Aussage darüber, wann von einer seltenen Erkrankung ge-
sprochen werden kann. So wird zum Teil bereits bei einer Inzidenz unter 10% davon ausge-
gangen, dass die so genannte "Rare Disease"-Annahme erfüllt ist. Bei einer Inzidenz unter
1% zeigt sich praktisch kein Unterschied mehr zwischen RR und OR. Einen Eindruck da-
von, was in einer praktischen Anwendungssituation als selten anzusehen ist, gibt Tab. 2.7.
Beispiel: Kommen wir in diesem Zusammenhang nochmals auf die Situation aus Tab. 2.6 zurück, in der ge-
trennt nach Geschlecht die Todesfälle durch Erkrankungen von Luftröhre, Bronchien und Lunge in Deutsch-
land aufgeführt sind. Diese Krebserkrankungen sind selten, d.h., das Risiko ist sehr gering. Damit sind die
Wahrscheinlichkeit zu erkranken und das Odds dieser Wahrscheinlichkeit annähernd gleich. Hier gilt für das
Odds Ratio
28.724 42.161.498
OR 2,90 ,
10.381 40.281.706
d.h., Odds Ratio und relatives Risiko stimmen nach Rundung auf zwei Dezimalstellen überein.
Die Annahme einer seltenen Erkrankung ist bei allen Krebserkrankungen als erfüllt zu be-
trachten. Da die Entwicklung epidemiologischer Methoden insbesondere im Rahmen der
Krebsepidemiologie erfolgte, hat sich obige Approximation teilweise unmerklich als metho-
disches Analogon entwickelt. Häufig werden daher Odds Ratios als relative Risiken be-
zeichnet und auch als solche interpretiert. Wie diese Annahme zeigt, ist allerdings stets zu
prüfen, ob die betrachtete Krankheit tatsächlich so selten ist, dass die angegebene Approxi-
mation verwendet werden darf.
2.4 Maßzahlen der Risikodifferenz

Mit Hilfe des relativen Risikos und des Odds Ratios können Maßzahlen bereitgestellt wer-
den, die als Faktor die Risiko- oder Chancenerhöhung bei vorliegender Exposition beschrei-
ben und damit Aufschluss über die Stärke einer Assoziation von Exposition und Krankheit
geben.
Jedoch ist stets davon auszugehen, dass auch bei nicht vorliegender Exposition ein Erkran-
kungsrisiko besteht, das so genannte Grundrisiko. Damit ist die Frage von Interesse, wie
groß das zusätzliche Risiko bei Exposition ist, also der Teil des Erkrankungsrisikos, der al-
lein der Exposition zugeschrieben werden kann.
Unter dem Begriff des attributablen (zuschreibungsfähigen) Risikos wurden verschiedene

Konzepte zur Konstruktion von Maßzahlen vorgeschlagen, die im Kern auf Differenzen von
Risiken beruhen. Kennt man den Anteil der Exponierten in der Bevölkerung ("Expositi-
onsprävalenz"), so lässt sich angeben, wie viele Erkrankungsfälle der Exposition zuge-
schrieben werden können bzw. wie viele bei Wegfall der Exposition vermeidbar sind. Damit
erhalten diese Maßzahlen vor allem aus der Sicht des öffentlichen Gesundheitswesens und
der Prävention ihre Bedeutung.
2.4.1 Risikoexzess
Als einfachste Maßzahl in oben skizziertem Sinne ist die absolute Risikodifferenz oder
auch der Risikoexzess anzusehen. Diese Kennzahl beschreibt den Zuwachs in der absoluten
Erkrankungswahrscheinlichkeit durch die Exposition im Vergleich zum Grundrisiko, wenn
keine Exposition vorliegt. Sie ist definiert als
absolute Risikodifferenz = RD = Risiko mit Exposition – Grundrisiko
= Pr (Kr=1|Ex=1) – Pr (Kr=1|Ex=0) = P11 – P10.
Der Risikoexzess hat als absolutes Maß den Nachteil, dass weder für die Erkrankung noch
für die Exposition ein Prävalenzbezug hergestellt ist. So wird ein Wert von RD = 0,001 für
eine Erkältungserkrankung irrelevant sein, während er bei einer Krebserkrankung als wich-
tig anzusehen wäre. Aus diesem Grunde ist es notwendig, die Maßzahl sinnvoll zu normie-
ren.
Eine erste Form der Normierung erhält man, wenn man den Risikoexzess auf das Risiko
unter den Nichtexponierten bezieht. Dann erhält man die relative Risikodifferenz bzw. den
relativen Risikoexzess durch
Risiko mit Exposition Grundrisiko

relative Risikodifferenz RRD
Grundrisiko
Pr (Kr 1 | Ex 1) Pr (Kr 1 | Ex 0) P11 P10

RR 1 .
Pr (Kr 1 | Ex 0) P10
Da dieses Maß bis auf die Subtraktion von eins mit dem relativen Risiko übereinstimmt,
kann man es auch als (prozentuale) Erhöhung des Grundrisikos durch die Exposition inter-
pretieren. Im Sinne eines zuschreibbaren Risikos, wie oben angedeutet, ist es allerdings
nicht verwendbar, da die Expositionsprävalenz unberücksichtigt bleibt.
2.4.2 Populationsattributables Risiko
Die Bedeutung einer Exposition für eine gegebene Erkrankung in einer Population kann
dadurch beschrieben werden, dass man die absolute Risikodifferenz in Beziehung zur Ge-
samterkrankungswahrscheinlichkeit setzt. Bezeichnet hierzu Pr(Kr = 1) die Wahrscheinlich-
keit erkrankt zu sein (unabhängig vom Expositionsstatus) und Pr(Ex = 1) die Wahrschein-
lichkeit exponiert zu sein (unabhängig vom Krankheitsstatus), so definiert man das popula-
tionsattributable Risiko durch
Gesamterkrankungswahrscheinlichkeit Grundrisiko
PAR
Gesamterkrankungswahrscheinlichkeit
Pr (Kr 1) Pr (Kr 1 | Ex 0)
.
Pr (Kr 1)
Das populationsattributable Risiko kann interpretiert werden als der Anteil der auf die Expo-
sition zurückführbaren Erkrankungen an allen Erkrankungen in der betrachteten Population.
Damit entspricht dem PAR der Anteil aller Krankheitsfälle, der durch die Vermeidung der
Exposition verhindert werden kann. Eine übliche Formulierung z.B. für die Betrachtung des
Lungenkarzinoms lautet dann etwa, dass 85% aller Lungenkrebsfälle auf den Risikofaktor
Zigarettenrauchen zurückführbar sind. Für eine gegebene Krankheit kann die Bedeutung
verschiedener Risikofaktoren deshalb sinnvoll anhand des Parameters PAR verglichen wer-
den, so dass diese Kennzahl große Bedeutung für die Prävention hat.
Das PAR ist sowohl vom relativen Risiko RR als auch von der Wahrscheinlichkeit exponiert
zu sein, Pr (Ex = 1), abhängig. Zerlegt man dazu die Gesamterkrankungswahrscheinlichkeit
in die jeweiligen Anteile der Exponierten und Nichtexponierten
Pr (Kr=1) = Pr (Ex=1) . Pr (Kr=1|Ex=1) + Pr (Ex=0) . Pr (Kr=1|Ex=0)
= Pr (Ex=1) . Pr (Kr=1|Ex=1) + (1 – Pr (Ex=1)) . Pr (Kr=1|Ex=0)
= Pr (Ex=1) . P11 + P10 – Pr (Ex=1) . P10,

2.4 Maßzahlen der Risikodifferenz 49
so ergibt sich für das populationsattributable Risiko folgende Darstellungsweise:
Pr (Ex 1) P11 P10 Pr (Ex 1) P10 P10 Pr (Ex 1) (P11 P10 )

PAR
Pr (Ex 1) P11 P10 Pr (Ex 1) P10 Pr (Ex 1) (P11
P10
P10 )
Pr( Ex 1)
P11
1
P10 RR 1
P11

1
1 RR 1 1 Pr (Ex 1)
P10 Pr ( Ex 1)
rel. Risiko 1
.
rel. Risiko 1 (Exp. prävalenz) 1
Diese Darstellung des populationsattributablen Risikos PAR macht die Abhängigkeit vom
relativen Risiko RR und der Expositionsprävalenz Pr(Ex = 1) direkt deutlich. Das populati-
onsattributable Risiko ist dann groß, wenn das relative Risiko und/oder die Expositionsprä-
valenz groß sind. So kann einerseits der Anteil der auf die Exposition zurückführbaren Er-
krankungen in der Population z.B. auch bei geringem relativen Risiko groß sein, wenn große
Teile der Population betroffen sind. Andererseits kann auch bei Risikofaktoren, die eine
starke Risikoerhöhung nach sich ziehen, ein kleines populationsattributables Risiko auftre-
ten, wenn nur geringe Anteile der Grundgesamtheit exponiert sind. In Abb. 2.5 ist dieser
generelle Zusammenhang für einige Situationen exemplarisch dargestellt.
0,7
RR = 3
0,6 RR = 2
RR = 1,5
0,5
RR = 1,25
0,4
PAR
0,3
0,2
0,1
0
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
Expositionsprävalenz
Abb. 2.5: Populationsattributables Risiko PAR in Abhängigkeit von der Expositionsprävalenz Pr (Ex=1)
bei verschiedenen relativen Risiken
Beispiel: Im Zusammenhang mit der Entstehung des Lungenkrebses wird stets diskutiert, welchen Anteil an
den Erkrankungen die diversen bekannten Risikofaktoren ausmachen. Doll & Peto (1981) stellten dazu in einer
wegweisenden Arbeit auch für das Lungenkarzinom die seinerzeit bekannten attributablen Risiken zusammen
(siehe Abb. 2.6).
8% Rauc hen
5% 2%
Kanzerogene der
Arbeitswelt
85% Kanzerogene in
Innenräumen
andere Faktoren
Abb. 2.6: Populationsattributables Lungenkrebsrisiko für verschiedene Expositionen gemäß Doll & Peto
(1981)
Die Ergebnisse von Doll & Peto bezogen sich auf wissenschaftliche Untersuchungen, die bis zum Ende der
1970er Jahre durchgeführt wurden, so dass durch die veränderten Lebens- und Rauchgewohnheiten der Bevöl-
kerung diese Abschätzungen heute nicht mehr gültig sein müssen. Damit ist eine ständige Aktualisierung er-
forderlich.
So wird zum Beispiel derzeit diskutiert, welchen Einfluss die Haltung von Vögeln im häuslichen Umfeld auf
die Entstehung von Lungenkrebs hat. Kohlmeier et al. (1992) schätzen, dass das relative Risiko durch (sehr
intensive) Exposition gegenüber Hausvögeln bei ca. RR = 2 liegt. Geht man davon aus, dass der Anteil der
Vogelhalter mit einer solch intensiven Exposition in Deutschland bei ca. Pr(Ex = 1) = 0,005, d.h. 0,5% liegt, so
ergibt sich für das populationsattributable Risiko
2 1
PAR 0,00498 ,
2 1 0,005 1
d.h. 0,498% sämtlicher in der Bevölkerung aufgetretenen Lungenkrebsfälle lassen sich (unter diesen Annah-
men) auf eine (sehr intensive) Exposition gegenüber Hausvögeln zurückführen.
Diese Beispiele illustrieren die Abhängigkeit des populationsattributablen Risikos vom rela-
tiven Risiko und vom Anteil der Exponierten in einer Bevölkerung. Die Genauigkeit der
Abschätzung des PAR hängt also davon ab, wie genau die beiden Eingangsgrößen dafür
ermittelt wurden.
2.4.3 Attributables Risiko der Exponierten
Das populationsattributable Risiko ist aufgrund seiner Berechnung immer als eine Kennzahl
zu verstehen, die für eine gesamte Population Gültigkeit hat. Damit ist es besonders geeig-
net, die Auswirkung einer Exposition auf die gesamte Bevölkerung abzuschätzen. Die Welt-
gesundheitsorganisation nutzt daher das populationsattributable Risiko zur Bewertung des so
genannten "Global Burden of Disease" (vgl. z.B. Prüss-Üstün et al. 2003).
Neben dieser globalen Betrachtung einer Population macht es aber zusätzlich Sinn, die Idee
der Risikoattribution auf den Teil der Bevölkerung zu beschränken, der exponiert ist, denn
die Exposition an sich wird nicht in jedem Fall auch zu einer Erkrankung führen. Analog
zum PAR, das für die gesamte Population gültig ist, kann daher ein so genanntes attribu-
2.4 Maßzahlen der Risikodifferenz 51
tables Risiko unter den Exponierten definiert werden, indem man die Risikodifferenz auf
die erkrankten Exponierten bezieht. Die Größe
Risiko bei Exposition Risiko ohne Exposition

ARE
Risiko bei Exposition
P11
P11 P10 1
Pr (Kr 1 | Ex 1) Pr (Kr 1 | Ex 0) P10 RR 1
Pr (Kr 1 | Ex 1) P11 P11 RR
P10
gibt dann den Anteil der auf die Exposition zurückzuführenden Krankheitsfälle an allen
Krankheitsfällen unter den exponierten Individuen an.
Beispiel: Gehen wir in diesem Zusammenhang nochmals auf das Beispiel des Lungenkrebses durch Vogelhal-
tung ein. Hier hatten wir vorausgesetzt, dass 0,5% der Bevölkerung sehr intensiv exponiert ist, d.h. viele Stun-
den pro Tag mit vielen Vögeln verbringt. Selbstverständlich wird nicht jede Person, die so exponiert ist, auch
einen Lungentumor entwickeln, so dass es sinnvoll ist, in dieser speziellen Gruppe den Anteil der attributablen
Erkrankungen zu ermitteln. Mit den Angaben von oben ergibt sich
2 1
ARE 0,5 ,
2
d.h., 50% der exponierten Fälle lassen sich auf die Exposition zurückführen.
Das Beispiel zeigt deutlich, dass das attributable Risiko unter den Exponierten nur noch vom
relativen Risiko abhängt. Dabei geht implizit ein, dass die Exposition das Risiko erhöht.
Neben Expositionen, die einfach als vorhanden oder nicht kategorisiert werden können, gibt
es auch Expositionen, die in ihrer Wirkung auf eine Bevölkerung als kontinuierlich betrach-
tet werden müssen. Dies ist z.B. bei vielen Umweltschadstoffen der Fall, wie z.B. der radio-
aktiven Belastung mit Radon in Innenräumen, der Belastung durch Passivrauchen oder gene-
rell der Luftverschmutzung. Auch die Belastung mit bakteriellen Erregern (z.B. Salmonel-
len) über die Nahrung kann als eine kontinuierliche Exposition von "Mehr oder Weniger"
beschrieben werden. Eine kontinuierliche Exposition sollte bei der Ermittlung des relativen
Risikos bzw. einer relativen Risikofunktion berücksichtigt werden. Allerdings müssen bei
der Ermittlung von relativen Risikofunktionen grundsätzlich andere Methoden angewendet
werden, wie sie z.B. in Kapitel 6 beschrieben werden.
Liegt eine kontinuierliche Exposition vor, so bietet es sich an, das Konzept des attributablen
Risikos der Exponierten anstelle des populationsattributablen Risikos zu verwenden. Im Ge-
gensatz zur bisherigen Situation kann man dann unterstellen, dass die gesamte Bevölkerung
verschiedenen Expositionsgradienten ausgesetzt ist, so dass das dichotome Konzept "Expo-
sition" vs. "keine Exposition" eine starke Vereinfachung darstellen würde. Unter der An-
nahme eines linearen Zusammenhangs zwischen Risiko und Expositionsgradienten kann die
Größe ARE auch als PAR interpretiert werden, wenn man annimmt, dass es möglich wäre,
eine "Null-Exposition" zu erreichen. Setzt man dann voraus, dass ein relatives Risiko RR(x)
für eine durchschnittliche Exposition x einer Population bekannt ist, so ist die Größe
RR(x) 1
PAR approx ( x )
RR(x)
ein (approximiertes) populationsattributables Risiko für eine durchschnittliche Exposi-

tion x in einer Bevölkerung.
Beispiel: Bei der Untersuchung der Ätiologie des Lungenkrebses ist auch die Frage von Interesse, wie hoch
das populationsattributable Risiko durch die Belastung mit Radon in Innenräumen ist (siehe Kapitel 1, vgl.
auch Menzler et al. 2008). Diese Exposition ist kontinuierlich und variiert regional, abhängig von der geologi-
schen Struktur und der Wohnbebauung.
Nach Angaben einer zusammenfassenden europäischen Studie (Darby et al. 2005) kann für das (kontinuierli-
che) relative Risiko bezüglich der Entstehung von Lungenkrebs durch Radon bei einer Konzentration x von
einem Wert von RR(x) = 1 + 0,0016.x ausgegangen werden. Nach Menzler et al. (2008) ist die entsprechende
durchschnittliche Radonexposition in Wohnhäusern in Deutschland ca. 44 Bq/m3. Damit ergibt sich als eine
Approximation für den Anteil der durch Radon in Deutschland verursachten Lungenkrebsfälle ein Wert von
1 0,0016 44 1 0,0704
PAR approx (44) 0,0658 ,
1 0,0016 44 1,0704
d.h., ungefähr 6,58% der Lungenkrebsfälle in Deutschland lassen sich unter diesen Annahmen auf die Belas-
tung mit Radon in Innenräumen zurückführen. Damit zeigt sich, dass diese Umweltexposition einen wesentli-
chen Anteil am Krankheitsgeschehen hat.
Mit dem absoluten und relativen Risikoexzess bzw. dem attributablen Risiko in einer Popu-
lation sowie dem attributablen Risiko in der Gruppe der Exponierten wurden hier nur einige
Differenzenmaße von Risiken betrachtet. Die aufgeführten attributablen Maße findet man in
der angelsächsischen Literatur auch unter den Bezeichnungen attributable proportion, attri-
butable risk percent, attributable fraction oder auch etiologic fraction.
Neben diesen unterschiedlichen Bezeichnungsweisen ist aber auch eine Vielzahl weiterer
Definitionen und Berechnungsmöglichkeiten zu diesen Maßzahlen zu finden. Dabei werden
u.a. auch detailliertere Informationen über die Struktur einer Bevölkerung (Mortalitätsdaten,
Sterbetafeln usw.) und andere Formen von (absoluten oder relativen) Risikofunktionen bei
der Ermittlung der attributablen Maße verwendet. Für einen Überblick dieser Definitionen
vgl. z.B. Gefeller (1992). Ein Beispiel einer tiefer gehenden Modellbildung findet man z.B.
bei Menzler et al. (2008).
Epidemiologische Studien
Auf Schatzsuche
3.1 Die ätiologische Fragestellung

Die analytische Epidemiologie kann als die Wissenschaft von der Erforschung der Ursachen
von Erkrankungen in gesamten Populationen bezeichnet werden. Die wissenschaftliche Un-
tersuchung basiert dabei auf einer ätiologischen Fragestellung, die die Formulierung von
fachlichen Hypothesen beinhaltet und die Berechnung und Interpretation von vergleichenden
epidemiologischen Maßzahlen zur Beantwortung dieser Frage nach sich zieht.
Ätiologische Fragestellungen werden bei der Hypothesenformulierung zunächst auf die Be-
schreibung eines Zusammenhangs einer Krankheit und einer bestimmten Exposition redu-
ziert, wobei diese häufig als dichotom, d.h. vorhanden oder nicht, angenommen werden. Da
aber im Regelfall davon auszugehen ist, dass eine Erkrankung multikausalen Ursprungs ist,
sind bei der Untersuchung der interessierenden Ursache-Wirkungs-Beziehung weitere Fak-
toren zu berücksichtigen. Wird also z.B. nach den Ursachen des Auftretens des Lungenkar-
zinoms gefragt und hierbei etwa die Luftverunreinigung als eine mögliche Erkrankungsursa-
che diskutiert, so ist immer auch zu fragen, ob weitere Risikofaktoren existieren, ob diese
konkurrierend sind oder ob und in welcher Form auch Synergismen für die Entstehung die-
ses Krankheitsbildes verantwortlich gemacht werden können.
Daher reicht es im Regelfall nicht aus, Gruppen von Individuen durch einfache Vergleiche
gegenüberzustellen und entsprechende epidemiologische Kennzahlen zu berechnen. Viel-
mehr ist für die Untersuchung der Ätiologie von Erkrankungen stets ein vertieftes Verständ-
nis der biologischen Zusammenhänge sowie der medizinischen Grundlagen erforderlich. Im
Folgenden werden hierzu einige grundlegende Überlegungen und Begriffsbildungen aufge-
führt.

54 3 Epidemiologische Studien
3.1.1 Modell der Ursache-Wirkungs-Beziehung und Kausalität
Als eine der grundlegenden Aufgaben der analytischen Epidemiologie kann, wie bereits
mehrfach erwähnt, die Quantifizierung des Einflusses eines Risikofaktors auf eine definierte
Krankheit angesehen werden.
Einfluss- und Zielvariable
Im Sinne eines Ursache-Wirkungs-Modells wird damit unterstellt, dass ein Einflussfaktor

(Risiko-, Ursachenfaktor oder Einflussvariable, -größe) vorliegt, der die zu untersuchen-
de Exposition beschreibt. Hierzu zählen z.B. die Anzahl gerauchter Zigaretten bei einer Fra-
gestellung zur Krebsentstehung, die kumulativ aufgenommene Menge eines Schadstoffes am
Arbeitsplatz bei einer arbeitsmedizinischen Untersuchung oder die Art und Menge aufge-
nommener Nahrung bei der Untersuchung des kindlichen Übergewichts.
Als Wirkungs- oder Zielgröße muss dann ein Krankheitsparameter definiert werden, der
die zu untersuchende Wirkung der Einflussvariable angibt. Hier werden häufig das Vorlie-
gen oder Fehlen eines Symptoms oder einer medizinischen Diagnose (qualitativ), aber auch
quantitative medizinische Laborgrößen wie der Blutdruck, die Körpertemperatur oder Mess-
werte einer Lungenfunktionsuntersuchung zur Wirkungsbeschreibung herangezogen.
Im einfachsten Fall liegen Einfluss- und Zielgröße jeweils dichotom, d.h. mit nur zwei mög-
lichen Ausprägungen, vor und die mathematisch-statistische Formalisierung der ätiologi-
schen Fragestellung erfolgt, wie in Abschnitt 2.3.1 bereits beschrieben, in Form einer Vier-
feldertafel gemäß Tab. 3.1.
Tab. 3.1: Vierfeldertafel zur Beschreibung der ätiologischen Fragestellung

Status
(Ex = 1) (Ex = 0)
krank (Kr = 1) P11 = Pr (Kr = 1 | Ex = 1) P10 = Pr (Kr = 1 | Ex = 0)
gesund (Kr = 0) P01 = Pr (Kr = 0 | Ex = 1) P00 = Pr (Kr = 0 | Ex = 0)
Diese Form der Darstellung kann natürlich erweitert werden, indem man mehrere Krank-
heits- bzw. Expositionskategorien angibt (z.B. "gesund", "leicht erkrankt", "schwer er-
krankt", "tot" oder "hoch", "mittel", "niedrig exponiert", siehe auch Tab. 6.3 und Tab. 6.4).
Innerhalb dieser Tafel können nun über die in Kapitel 2 definierten vergleichenden Maßzah-
len inhaltliche Fragestellungen formalisiert werden. Die Frage, inwiefern überhaupt ein Zu-
sammenhang zwischen einer Krankheit und einer Exposition vorliegt, führt dann z.B. zu der
statistisch prüfbaren Hypothese, ob das Odds Ratio gleich eins ist oder nicht.
3.1 Die ätiologische Fragestellung 55
Dabei ist bei der Untersuchung des Einflusses der interessierenden Exposition auf die Ziel-
variable kritisch zu prüfen, ob eine beobachtete Beziehung durch dritte Variablen gestört,
hervorgerufen oder verdeckt wird.
Eine Störvariable, auch als Störfaktor, Störgröße oder Confounder bezeichnet, liegt dann
vor, wenn dieser Faktor, der nicht Ziel der Untersuchung ist, einerseits auf die Zielvariable
der Krankheit kausal wirkt und andererseits gleichzeitig mit der interessierenden Exposition
assoziiert ist (zur Veranschaulichung siehe auch Abb. 3.1 (b), (c)). Dieser Mechanismus, der
unter dem Begriff des Confoundings (Vermengung, Vermischung) bekannt ist, hat eine zent-
rale Bedeutung in der analytischen Epidemiologie und muss daher stets besonders beachtet
werden, da eine mangelnde Berücksichtigung zu falschen Schlüssen bzgl. des Vorliegens
oder der Stärke von Zusammenhängen zwischen der interessierenden Exposition und einer
bestimmten Krankheit führen kann.
Beispiel: Ein typisches Beispiel für einen Confoundingmechanismus findet sich bei der Betrachtung der Ätio-
logie des Speiseröhrenkarzinoms. Will man etwa eine Aussage dazu machen, inwiefern es einen Zusammen-
hang zwischen Alkoholkonsum und dem Auftreten dieses Karzinoms gibt, so muss stets auch der Risikobeitrag
des Rauchens – ein bekannter Risikofaktor für das Auftreten des Speiseröhrenkarzinoms – berücksichtigt wer-
den, denn Tabak- und Alkoholkonsum sind nicht unabhängig voneinander. Damit kann eine Vermengung der
Effekte des Rauchens mit denen des Alkoholkonsums auftreten (siehe Abb. 3.1 (c)).
Variablen, die für unterschiedlichste Krankheiten als Confounder gelten, sind häufig das
Alter, das Geschlecht sowie das Rauchen. Je nach betrachteter Krankheit kommt dann häufig
eine Vielzahl weiterer (potenzieller) Störgrößen hinzu. So ist es z.B. bei der Betrachtung von
Tierpopulationen üblich, die Größe von landwirtschaftlichen Betrieben als entsprechende
Confounder zu berücksichtigen.
Confounder können sogar eine Scheinassoziation zwischen der interessierenden Exposition

und der Zielvariable hervorrufen. In diesem Fall wirkt die Exposition nicht auf die Zielvari-
able, ist aber mit dem Confounder assoziiert und erscheint nur als mögliche Einflussvariable
(siehe Abb. 3.1 (b)).
Beispiel: Ein Beispiel zum Auftreten einer Scheinassoziation zwischen der Säuglingssterblichkeit und der
Dichte von Fernsehantennen in verschiedenen Wohngegenden Dublins berichten Skabanek & McCor-
mick (1995). Betrachtet man das Variablenpaar "Säuglingssterblichkeit" und "Dichte von Fernsehantennen", so
lässt sich eine positive Assoziation nachweisen, jedoch ist diese offensichtlich nicht kausal. Ursächlich ist
vielmehr die Variable "Sozialer Status", die sowohl die Säuglingssterblichkeit als auch die Wohnsituation
beeinflusst, so dass der Schein einer Assoziation nur dadurch erweckt wird, dass dieser eigentlich verantwort-
liche Faktor nicht berücksichtigt wurde.
Das obige Beispiel verdeutlicht, dass eine Scheinassoziation dadurch charakterisiert ist, dass
diese Assoziation nicht kausal sein kann. Eine indirekte Assoziation zwischen der interessie-
renden Exposition und der Zielvariable bedeutet somit, dass beiden ein bekannter oder un-
bekannter Faktor zugrunde liegt, der seinerseits eine künstliche Assoziation zwischen der
interessierenden Exposition und der Zielgröße erzeugt.
Beispiel: Ein weiteres Beispiel ist die Assoziation von Tabakexposition und Leberzirrhose. Auch hier besteht
kein kausaler Zusammenhang. Erzeugt wird diese Scheinassoziation vielmehr dadurch, dass eine gemeinsame
Assoziation beider Variablen zum ursächlichen Faktor Alkoholkonsum besteht.
Um die Zusammenhänge der eingeführten Variablen darzustellen, hat es sich eingebürgert,

diese mit Hilfe eines ätiologischen Diagramms zu veranschaulichen (siehe Abb. 3.1). Hier-
bei bedeutet ein einfacher Pfeil, dass zwischen den Faktoren ein kausaler Zusammenhang
besteht, ein Doppelpfeil deutet an, dass eine ungerichtete Assoziation zwischen den Faktoren
vorliegt. Nur die Kontrolle sämtlicher Faktoren, die auf diese Art und Weise mit einer
Krankheit in Verbindung stehen, ergibt somit einen Aufschluss über die wahre epidemiolo-
gische Ursache-Wirkungs-Beziehung.
(a) interessierende Exposition Zielvariable
(b) Confounder
interessierende Exposition Zielvariable
(c) Confounder
Abb. 3.1: Ätiologisches Diagramm: Schema der Ursache-Wirkungs-Beziehungen: (a) kausale Beziehung
zwischen Exposition und Zielvariable; (b) durch einen Confounder hervorgerufene Scheinasso-
ziation zwischen Exposition und Zielvariable; (c) durch einen Confounder beeinflusster Zusam-
menhang zwischen Exposition und Zielvariable
( kausaler Zusammenhang, ungerichtete Assoziation)
Typischerweise sind Zusammenhänge zwischen Expositionen und einer Krankheit nicht

monokausal, sondern multikausal, d.h., es können so genannte Zusatzvariablen (engl.
Supplementary Risk Factors) vorhanden sein. Diese Faktoren sind dadurch charakterisiert,
dass sie ebenfalls auf die Zielvariable wirken, aber weder Ziel der Untersuchung sind noch
mit der Einflussvariable zusammenhängen. Damit haben diese Faktoren keinen störenden
Einfluss.
Das in Abb. 3.1 dargestellte ätiologische Diagramm kann nun um diese Zusatzvariablen er-
weitert werden. Es erweist sich in Studien als praktisches Hilfsmittel, um die Beziehungen
zwischen den relevanten Einflussfaktoren darzustellen, wie das folgende Beispiel zeigt.
Beispiel: Ein mögliches Ursache-Wirkungs-Modell soll nachfolgend am Beispiel der Ätiologie des Lungen-
krebses diskutiert werden. Hier wurde u.a. die Frage nach dem Zusammenhang zwischen dem Auftreten des
Bronchialkarzinoms und einer Exposition mit dem radioaktiven Edelgas Radon in Wohnräumen diskutiert
(siehe 1.2, vgl. auch Samet 1989, Wichmann et al. 1998). Ein Ursache-Wirkungs-Modell in obigem Sinne ist
in Abb. 3.2 skizziert. Hierbei sind exemplarisch sowohl bekannte als auch mögliche Einflussgrößen in ihrem
Zusammenhang mit dem Auftreten von Lungenkrebs dargestellt.
Rauchen
Radon
Region Lungenkrebs
Nationalität
Beruf (Pro-) Vitamin A

(kanzerogene Arbeitsstoffe)
Abb. 3.2: Vereinfachtes Schema der Ursache-Wirkungs-Beziehungen zur Ätiologie des Lungenkrebses
( kausaler Zusammenhang, ungerichtete Assoziation)
Kernpunkt des Modells ist die Frage, inwiefern die (kumulative) Exposition mit Radon ein Lungenkarzinom
induziert. Diese Fragestellung wird von verschiedenen Faktoren beeinflusst:
Da das Auftreten von Radon unter anderem von der Gesteinsart (geologische Formation) abhängig ist, ist eine
Assoziation zur Variable Region gegeben. Diese Variable Region steht nun in verschiedenartigen Beziehungen
zu anderen Faktoren.
Sowohl das Rauchverhalten (höherer Anteil von Rauchern in Regionen mit höherer Besiedelungsdichte) als
auch die Exposition mit krebserzeugenden Stoffen am Arbeitsplatz sind mit der Variable Region assoziiert. Da
beide Variablen als ursächliche Risikofaktoren für die Entstehung des Bronchialkarzinoms angesehen werden
können, sind diese somit als den Einfluss des Radon verändernde Confounder zu berücksichtigen.
Als nicht kausal kann beispielsweise die Variable Nationalität angesehen werden. Auch hier besteht eine Asso-
ziation mit der Variable Region über den höheren Anteil ausländischer Bürger in Ballungsräumen, so dass eine
Scheinassoziation zwischen Nationalität und Lungenkrebs ohne Berücksichtigung der übrigen Risikofaktoren
entstehen könnte. In diesem Fall sind Rauchen, Beruf und Radon als Confounder zu berücksichtigen.
Protektiv bei der Entstehung des Lungenkarzinoms wirkt das (Pro-) Vitamin A. Unterstellt man, dass die Ein-
nahme von Vitaminpräparaten keine regionale Abhängigkeit aufweist, so wird diese Variable als zusätzlicher
Einflussfaktor wirken, ohne allerdings einen störenden Einfluss zu haben.
Das obige (immer noch stark vereinfachte) Beispiel deutet an, dass die Wechselbeziehungen
zwischen ursächlichen und assoziierten Variablen innerhalb der ätiologischen Fragestellung
von großer Komplexität sein können. Dabei interessiert primär, welche Assoziationen eine
Kausalbeziehung darstellen.
Kausalität
Um kausale Zusammenhänge zu entdecken, sind in vielen wissenschaftlichen Disziplinen

experimentelle Versuche möglich, die den Kriterien der Wiederholbarkeit und der Randomi-
sierung, d.h. der zufälligen Auswahl von Subjekten und zufälligen Zuweisung von Behand-
lungen, bei ansonsten konstanten Versuchsbedingungen genügen. Hierbei wird z.B. eine
Exposition zufällig zugeordnet, um somit bis auf die Exposition vollkommen vergleichbare
Gruppen zu erzeugen, wodurch ein direkter Wirkungsvergleich ermöglicht wird (vgl. z.B.
Hartung et al. 2009).
Das grundlegende Problem der analytischen Epidemiologie ist nun, dass die "Versuchsein-
heiten" den "Behandlungen" nicht zufällig zugeteilt werden können, denn die epidemiologi-
sche Untersuchungsmethodik ist in der Regel die Beobachtung und nicht das Experiment.
Daher ist die durch eine Randomisierung erreichbare direkte Vergleichbarkeit in der Epide-
miologie nicht gegeben.
So gibt es in dem Beispiel zur Frage des durch Radon induzierten Lungenkrebses keine
Möglichkeit, eine bestimmte Radonexposition einer Personengruppe zuzuordnen, denn dies
würde bedeuten, Personen wissentlich dieser schädlichen Exposition auszusetzen.
Abgesehen von der Tatsache, dass sich eine solche Randomisierung beim Menschen aus
ethischen Gründen verbietet, können die Versuchsbedingungen bei einer so langen Indukti-
onszeit der Krankheit, wie bei Lungenkrebs, kaum konstant gehalten werden. Allein deshalb
ist ein experimenteller Ansatz nicht sinnvoll.
Beobachtet man in einer nicht-experimentellen Untersuchung nun tatsächlich z.B. mehr

Lungenkrebsfälle in einer Gruppe hoch Radonexponierter, so muss dieser Unterschied nicht
die Folge der vermuteten Ursache "Radon" sein. Vielmehr können sich Exponierte und
Nichtexponierte durch eine Reihe anderer spezifischer Eigenschaften unterscheiden, die in
der Studie nicht berücksichtigt wurden und auch nicht wie im Experiment "herausran-
domisiert" werden konnten.
Da eine statistische Auswertung nur in der Lage ist, eine Assoziation zwischen einer vermu-
teten Ursache und deren Wirkung aufzuzeigen, muss im Gegensatz zum Experiment für die
Absicherung der Kausalitätsannahme innerhalb der epidemiologischen Forschung zusätzli-
che Evidenz erbracht werden.
Kausalität soll im Folgenden so verstanden werden (vgl. auch Rothman & Green-
land 1998), dass ein Risikofaktor eine Krankheit dann verursacht, wenn folgende drei Be-
dingungen erfüllt sind:
die Exposition geht der Erkrankung zeitlich voraus,

eine Veränderung in der Exposition geht mit einer Veränderung in der Krank-
heitshäufigkeit einher,
die Assoziation von Risikofaktor und Krankheit ist nicht die Folge einer Assozi-
ation dieser Faktoren mit einem dritten Faktor.
Neben diesen Bedingungen wurden in der Literatur weitere wissenschaftliche Kriterien zur
Abgrenzung einer Kausalbeziehung von einer indirekten Beziehung angeführt. Erste Über-
legungen zur ursächlichen Beteiligung von Infektionserregern an einem Krankheitsgesche-
hen in der Bevölkerung findet man z.B. bereits in Arbeiten von Robert Koch. Wegweisend
waren zudem die Kriterien, die von Austin Bradford Hill im Zusammenhang mit der Durch-
führung klinischer Studien aufgestellt wurden. Diese waren letztendlich auch Vorbild für die
Definition von Kriterien, die bei der Bewertung von epidemiologischen Beobachtungsstu-
dien zur Anwendung kommen (vgl. etwa Evans 1976, Mausner & Kramer 1985, Acker-
mann-Liebrich et al. 1986, Überla 1991 u.a.). Neben den oben genannten Bedingungen
betreffen diese Kriterien die folgenden Punkte, die hier nur stichwortartig skizziert werden
sollen:
Stärke der Assoziation,

d.h. je stärker die Assoziation zwischen Risikofaktor und Zielgröße (z.B. ausge-
drückt durch das relative Risiko oder das Odds Ratio), desto eher kann von einer
Kausalbeziehung ausgegangen werden;
Vorliegen einer Dosis-Effekt-Beziehung,
d.h., mit zunehmender Exposition erhöht sich das Risiko zu erkranken; die Reak-
tion auf die als ursächlich angesehene Exposition sollte bei den Individuen auf-
treten, die vor der Exposition diese Reaktion noch nicht gezeigt haben; eine Ver-
minderung der Exposition sollte das Krankheitsrisiko wieder senken;
Konsistenz der Assoziation,
d.h., die gefundene Assoziation soll auch in anderen Populationen und mit ver-
schiedenen Studientypen reproduzierbar sein;
Spezifität der Assoziation,
d.h., der Grad der Sicherheit, mit der beim Vorliegen eines Faktors die Krankheit
vorhergesagt werden kann, sollte hoch sein; ideal wäre hier eine ein-eindeutige
Beziehung, bei der ein Faktor notwendig und hinreichend für eine Krankheit ist;
eine solche völlige Spezifität ist zwar ein starker Hinweis auf eine Kausalbezie-
hung, ist aber angesichts der Tatsache, dass ein Faktor verschiedene Erkrankun-
gen hervorrufen kann und eine Krankheit durch verschiedene Faktoren hervorge-
rufen wird, nur selten realistisch;
Kohärenz mit bestehendem Wissen/biologische Plausibilität,
d.h., die gefundene Assoziation sollte mit bestehendem Wissen übereinstimmen;
dies gilt insbesondere nicht nur für epidemiologische Untersuchungen, sondern
auch für tierexperimentelle Studien und generelle biologisch-medizinische Über-
legungen; hierbei muss allerdings bedacht werden, dass ein wissenschaftlicher
Fortschritt natürlich auch von Ergebnissen ausgeht, die mit gegenwärtigen Theo-
rien nicht erklärbar sind.
Der Kausalitätsbegriff der Epidemiologie ist somit ein eher gradueller im Sinne von zuneh-
mender Evidenz durch das Zusammentragen von Indizien. Gelegentlich werden die von Hill
zusammengestellten Kriterien im Sinne eines aufsummierbaren "Kausalitätsindex" missver-
standen. Sie sind aber keinesfalls so zu verstehen, dass eine Kausalbeziehung umso eher
angenommen werden kann, desto mehr der Kriterien erfüllt sind. Sie stellen lediglich eine
Bewertungshilfe dar. Inwieweit sich diese Kriterien zu einem interpretierbaren Gesamter-
gebnis zusammensetzen lassen, muss deshalb bei jeder Untersuchung z.B. gemäß obiger
Kriterien neu hinterfragt werden, immer vorausgesetzt, dass die zuvor genannten drei Be-
dingungen erfüllt sind.
3.1.2 Populationsbegriffe, Zufall und Bias
Bei den bisherigen Betrachtungen waren wir stets davon ausgegangen, dass die epidemiolo-
gische Untersuchung einer Population unter Risiko gilt, d.h. einer wohl definierten Gruppe,
in der die Individuen ein interessierendes Krankheitsbild entwickeln können oder nicht.
Sämtliche Aussagen über epidemiologische Häufigkeitsmaßzahlen wie die Inzidenz oder
vergleichende Parameter wie das Odds Ratio hatten dabei ihre Gültigkeit in Bezug auf die
gesamte betrachtete Population.
Soll nun im konkreten Einzelfall eine Aussage über eine solche Population gemacht werden,
so wird man in der Regel kaum die Möglichkeit haben, diese insgesamt zu untersuchen. Man
wird sich stattdessen auf Stichproben, d.h. auf ausgewählte Teilpopulationen beschränken
müssen. Da die Auswahl einer Teilpopulation eine Einschränkung darstellt, stellt sich die
Frage, inwieweit sich dies auf die Interpretation von Ergebnissen auswirkt. Deshalb werden
im Folgenden verschiedene Populationsbegriffe voneinander abgegrenzt.
Zielpopulation
Die im bisherigen Kontext als Population unter Risiko bezeichnete Gruppe wird in der
Regel auch als Ziel-, Bezugs- oder Grundpopulation bzw. -gesamtheit bezeichnet. Sie gibt
den Teil der Bevölkerung an, für den das Ergebnis der epidemiologischen Untersuchung
gültig sein soll. So können etwa die gesamte Bevölkerung eines Landes, die Angehörigen
eines bestimmten Alters oder Geschlechts oder sämtliche Nutztiere eines Landes je nach
epidemiologischer Fragestellung als Grundgesamtheiten betrachtet werden.
Will man eine solche Zielgesamtheit empirisch untersuchen, um z.B. die Prävalenz einer
Krankheit an einem Stichtag zu bestimmen, so ist es notwendig, für sämtliche Angehörigen
dieser Population den Krankheitsstatus zu erfassen, um den Anteil der Erkrankten zu ermit-
teln.
Dass diese Vorgehensweise nur für kleine Populationen praktikabel ist, ist offensichtlich.
Daher kann nur in wenigen Fällen eine so genannte Total- oder Vollerhebung einer Ziel-
population durchgeführt werden. Denkbar ist eine solche Vorgehensweise, wenn die Ziel-
population z.B. räumlich eingeschränkt werden kann, d.h., wenn beispielsweise die Auswir-
kung einer Industrieanlage auf die Gesundheit einer Bevölkerung in einem ländlichen Gebiet
untersucht werden soll. Dieses Beispiel zeigt aber, dass solchen Totalerhebungen organisato-
rische, technische und vor allem finanzielle Grenzen gesetzt sind. So muss eine Vollerhe-
bung eher als Ausnahme einer epidemiologischen Untersuchung angesehen werden.
Untersuchungspopulation
Die Regelform einer epidemiologischen Untersuchung ist die Stichprobenerhebung einer

Gruppe von Individuen. Die Untersuchungs-, Studien- oder Stichprobenpopulation ist die
Teilpopulation, an der die eigentliche Untersuchung durchgeführt wird.
Um eine Studienpopulation zu wählen, sind verschiedenste Techniken denkbar. Die ausge-

wählte Untersuchungsgruppe sollte dabei möglichst repräsentativ für die Zielpopulation
sein, also z.B. strukturell gut mit der Bevölkerung eines Landes übereinstimmen. Aber auch
die praktische Realisierbarkeit spielt bei der Stichprobengewinnung eine Rolle.
Grundsätzlich kann man die Verfahren, Stichproben zu ermitteln, in drei verschiedene Prin-
zipien unterteilen. Man unterscheidet (1) die zufällige Auswahl von Individuen, (2) die Aus-
wahl nach vorheriger Beurteilung (z.B. Auswahl einer für eine Kleinstadtbevölkerung als
typisch geltenden Gemeinde oder Auswahl nach Quotenregel gemäß eines vorgegebenen
Anteils von Männern und Frauen) sowie (3) die Auswahl aufs Geratewohl. Der Grad der
Repräsentativität ist dabei umso höher, je näher das gesamte Auswahlverfahren dem Zu-
fallsprinzip ist. Der an speziellen Techniken interessierte Leser sei z.B. auf Krei-
enbrock (1993), Dohoo et al. (2009) oder Kauermann & Küchenhoff (2011) verwiesen.
Da die Studienpopulation nur eine Auswahl darstellt, wird eine auf dieser Stichprobe basie-
rende Aussage nicht exakt mit den Verhältnissen in der Zielgesamtheit übereinstimmen. Will
man also etwa eine Prävalenz PZiel in einer Zielgesamtheit beschreiben und liegt in der Stu-
dienpopulation eine Prävalenz PStudie vor, so muss aufgrund des Auswahlverfahrens davon
ausgegangen werden, dass
Prävalenz PZiel z Prävalenz PStudie
gilt. Der Grad dieser Abweichung kann ganz allgemein als Aussageungenauigkeit interpre-
tiert werden und ist zentraler Bestandteil der epidemiologischen Untersuchungsplanung. Nur
wenn diese Ungenauigkeit ausreichend gering ist, kann das Untersuchungsergebnis auch für
die Zielgesamtheit interpretiert werden.
Auswahlpopulation
Dieses Phänomen weist auf eine besondere Abgrenzung in den Populationsbegriffen hin,
denn häufig kann die Population, aus der die Stichprobe entnommen wird, sich aus prakti-
schen Erwägungen heraus nur auf eine Untergruppe der Zielpopulation beziehen. In diesem
Fall spricht man auch von einer Auswahlpopulation (engl. Study Base). Zur Erläuterung
dieser Abgrenzung mag nachfolgendes Beispiel aus Abb. 3.3 dienen.
Zielpopulation (z.B. männliche Bevölkerung der Bundesrepublik Deutschland)

Prävalenz PZiel
Auswahlpopulation (z.B. männliche (gemeldete) Bevölkerung einer Stadt)

Prävalenz PAuswahl
Studienpopulation (Stichprobe)
Prävalenz PStudie
Abb. 3.3: Hierarchische Anordnung von Populationen und deren Prävalenzen
Beispiel: Die Zielgesamtheit einer epidemiologischen Untersuchung sei die männliche Gesamtbevölkerung
Deutschlands, über die u.a. eine Prävalenzaussage, z.B. bzgl. des Anteils PZiel der Übergewichtigen, gemacht
werden soll.
Beschränkt man sich nun aus Gründen der Praktikabilität bei der Durchführung der Untersuchung dieser Fra-
gestellung darauf, eine Stichprobe von Männern aus der Einwohnermeldekartei einer einzelnen Großstadt zu
ziehen, so ist diese Studienpopulation dadurch entstanden, dass die Auswahlpopulation gerade aus den männli-
chen Einwohnern nur dieser Stadt besteht.
Damit erhält man innerhalb der Untersuchung eine Prävalenzaussage PStudie, die zunächst nur für die Prävalenz
PAuswahl in dieser Stadt gültig ist (siehe Abb. 3.3).
Das genannte Beispiel, das entsprechend auch für andere epidemiologische Maßzahlen Gül-
tigkeit besitzt, zeigt, dass die exakte Abgrenzung der betrachteten Populationen von großer
Bedeutung für die Interpretation einer epidemiologischen Untersuchung ist. Ein Studiener-
gebnis PStudie gilt zunächst ausschließlich nur für die Studienpopulation und kann in einem
ersten Schritt auf den entsprechenden Parameter PAuswahl der Auswahlpopulation übertragen
werden, wenn Methoden der schließenden Statistik angewendet werden (siehe hierzu auch
Anhang S.4.4). Kann man gewährleisten, dass die Auswahlpopulation eine gute Näherung
der Zielpopulation darstellt, so ist dieser Schluss auch auf den Parameter PZiel der Zielge-
samtheit selbst möglich.
Externe Population
Häufig ist allerdings die Situation gegeben, dass man mit einem erhaltenen Untersuchungs-
ergebnis nicht nur auf die zugrunde liegende Zielgesamtheit schließen, sondern eine darüber
hinausreichende Aussage treffen will. So ist in obigem Beispiel zur Prävalenz des Überge-
wichts unter Umständen auch die Frage interessant, inwiefern sich das Untersuchungsergeb-
nis auf andere Länder oder auf Frauen übertragen lässt. Diese Fragestellungen führen zum
Begriff der externen Population, also denjenigen Gruppen, die zunächst nicht in das Unter-
suchungskonzept eingebettet waren, für die aber dennoch eine Aussage abgeleitet werden
soll.
Eine solche externe Induktion kann nicht mit Mitteln der Empirie oder der statistischen
Schlussweise durchgeführt werden, sondern sollte nur unter Hinzuziehung soziodemogra-
phischer und fachwissenschaftlicher Information erfolgen.
Gesamtfehler einer epidemiologischen Untersuchung
Im Folgenden werden wir aus Gründen der Einfachheit stets voraussetzen, dass nur das Po-
pulationspaar Ziel- und Studienpopulation betrachtet wird, d.h., dass das Studienergebnis
(z.B. die Studienprävalenz PStudie) als repräsentativ für die Verhältnisse in der Zielgesamtheit
(z.B. die Zielprävalenz PZiel) angesehen wird. Die Differenz zwischen beiden Größen be-
zeichnet man im Allgemeinen als Gesamtfehler der Untersuchung.
Charakteristisch für diesen Fehler ist, dass man seine Größe im Einzelfall nicht kennt, da nur
die Studienprävalenz PStudie als empirisches Ergebnis vorliegt und die Prävalenz PZiel in der
Zielgesamtheit weiterhin unbekannt ist.
Will man somit ein Untersuchungsergebnis als repräsentativ für die entsprechenden Verhält-
nisse in der Zielgesamtheit werten und es entsprechend nutzen, ist es unumgänglich, sich mit
der mutmaßlichen Größenordnung sowie der Struktur dieses Fehlers auseinanderzusetzen.
Wie in allen empirischen Untersuchungen kann man auch im Rahmen der epidemiologi-
schen Forschung zwei Fehlertypen unterscheiden: den zufälligen und den systematischen
Fehler.
Zufallsfehler
Als Zufallsfehler bezeichnet man in der Regel eine Abweichung des Untersuchungsergeb-
nisses von den wahren Verhältnissen der Zielgesamtheit, die dadurch entsteht, dass die Un-
tersuchungsteilnehmer zufällig ausgewählt wurden.
Beispiel: Will man den Anteil von übergewichtigen Personen in einer Zielgesamtheit untersuchen und erhebt
hierzu in einer Untersuchungspopulation die Körpergröße und das -gewicht, so wird jedes Individuum andere
Größen- und Gewichtswerte haben, so dass bei jeder neuen Stichprobe jeweils andere individuelle Messergeb-
nisse vorliegen werden. Die Schwankung dieser Werte um den wahren durchschnittlichen Wert in der Gesamt-
bevölkerung ist deshalb als zufällig anzusehen.
Das Beispiel zeigt, dass der Zufallsfehler allein dadurch entsteht, dass man sich im Rahmen
einer Untersuchung auf ein Teilkollektiv beschränken muss. Der erwartete Zufallsfehler
wird umso größer sein, je kleiner die ausgewählte Untersuchungspopulation ist. Daraus
folgt, dass der zufällige Fehler einer epidemiologischen Untersuchung zwar nie ganz ausge-
schlossen werden, eine Kontrolle dieses Fehlers aber durch die Größe der Stichprobenpopu-
lation erfolgen kann. Die Bestimmung eines Stichprobenumfangs, der notwendig ist, um
einen Zufallsfehler bestimmter Größenordnung nicht zu überschreiten, ist damit ein zentraler
Aspekt epidemiologischer Untersuchungsplanung (siehe 4.3).
Systematische Fehler (Verzerrungen, Bias)
Im Gegensatz zum zufälligen Fehler lassen sich systematische Fehler nicht durch den Stich-
probenumfang kontrollieren, denn sie sind dadurch charakterisiert, dass dieser Fehlertyp
nicht vom ausgewählten Individuum abhängig ist. Von einem systematischen Fehler, einer
Verzerrung oder einem Bias spricht man deshalb immer dann, wenn in der gesamten Unter-
suchungspopulation eine Abweichung des Ergebnisses zur Zielgesamtheit in eine bestimmte
Richtung zu erwarten ist.
Beispiel: Im Beispiel zur Untersuchung des Übergewichts sind z.B. zwei Situationen denkbar. (A) Es könnte
sein, dass die verwendete Waage z.B. wegen fehlerhafter Eichung geringere Werte ermittelt. So würde für
jeden Untersuchungsteilnehmer in der Regel ein zu geringes Gewicht bestimmt und damit der wahre durch-
schnittliche Wert der Zielgesamtheit systematisch unterschätzt.
(B) Ein systematischer Fehler könnte auch dadurch entstehen, dass übergewichtige Personen weniger Bereit-
schaft zur Studienteilnahme zeigen als normal- und untergewichtige. Als Folge wären Übergewichtige in der
Stichprobe unterrepräsentiert, so dass ihr Anteil geringer geschätzt wird, als er in der Zielpopulation ist.
Wegen der unbekannten Situation in der Grundgesamtheit kann in der Regel die Verzerrung
nicht berechnet werden, jedoch ist wie in obigem Beispiel häufig eine Aussage über Rich-
tung und Größenordnung einer Verzerrung möglich, wenn die Quellen der Verzerrungsme-
chanismen bekannt sind. Durch eine sorgfältige Planung und Durchführung von Studien
kann dann einer Entstehung von Verzerrungseffekten vorgebeugt werden.
Üblicherweise unterscheidet man drei Typen von Verzerrungen, nämlich
den Information Bias, d.h. die Verzerrung durch fehlerhafte Information (siehe
obiges Beispiel A),
den Selection Bias, d.h. die Verzerrung durch (nicht zufällige) Auswahl (siehe
obiges Beispiel B) und
den Confounding Bias, d.h. die Verzerrung durch mangelhafte Berücksichtigung
von Störgrößen,
die im Wesentlichen durch die Art ihrer Entstehung gekennzeichnet sind.
Jede Art von Bias kann nun wiederum verschiedene Ursachen haben, die sich je nach Unter-
suchungsziel und -typ voneinander unterscheiden. Wegen der Bedeutung dieser Einflüsse
werden wir bei der Beschreibung verschiedener epidemiologischer Studientypen (siehe Ab-
schnitt 3.3) sowie der Studienplanung (siehe Kapitel 4) hierauf noch im Detail eingehen.
3.2 Datenquellen für epidemiologische Häufigkeitsmaße

Im vorherigen Abschnitt wurden grundlegende Konzepte bei der Betrachtung einer ätiologi-
schen Fragestellung sowie bei der Abgrenzung von Populationen behandelt. Allerdings wur-
de noch nicht auf die Frage eingegangen, wie die zur Berechnung epidemiologischer Maß-
3.2 Datenquellen für epidemiologische Häufigkeitsmaße 65
zahlen notwendigen Informationen tatsächlich beschafft werden. Daher werden im Folgen-

den mögliche Informations- oder Datenquellen zur Beantwortung epidemiologischer Fragen
vorgestellt.
3.2.1 Primär- und Sekundärdatenquellen
Werden zur Beantwortung einer epidemiologischen Fragestellung eigens Daten erhoben,

spricht man von einer Primärdatenerhebung. In allen anderen Fällen wird versucht, auf die
kostengünstigere und zeiteffizientere Alternative der Nutzung von bereits – in der Regel
nicht zu Forschungszwecken – erhobenen Daten, den so genannten Sekundärdaten, zurück-
zugreifen. Beide Datenquellen werden zunächst unter grundsätzlichen Gesichtspunkten be-
schrieben, bevor in den folgenden Abschnitten ausführlicher auf konkrete Beispiele für Se-
kundärdatenquellen eingegangen wird.
Primärdaten
Primärdaten sind dadurch gekennzeichnet, dass der Datennutzer für das Erhebungskonzept
und die Erhebungsmethodik der Informationen selbst verantwortlich ist und dass die Infor-
mationen gezielt für den jeweiligen Studienzweck gesammelt werden. Hierzu zählen sämtli-
che Daten, die im Rahmen von konkreten Studien an einzelnen Individuen erhoben werden
(siehe hierzu insbesondere auch Abschnitt 3.3 sowie Kapitel 4 und 5).
Die prinzipiellen Vorteile einer eigenverantwortlichen Datenerhebung und Studiendurchfüh-

rung sind offensichtlich, denn hier kann in der Regel eine in Methodik und Inhalt genau auf
die jeweilige Fragestellung zugeschnittene Informationsbeschaffung erfolgen. Daher sind
Primärdaten diejenigen mit der höchsten inhaltlichen Relevanz.
Sekundärdaten
Sekundärdaten sind dadurch charakterisiert, dass ihre Erhebung unabhängig von einer kon-
kreten epidemiologischen Fragestellung erfolgt. Nach dieser Definition stellen z.B.
Daten aus Primärerhebungen anderer,

Daten aus speziellen Untersuchungsprogrammen (Monitoring),
Daten aus speziellen Überwachungsprogrammen (Surveillance),
Daten, die im Rahmen von Verwaltungsprozessen gesammelt werden,
Daten aus der amtlichen Statistik
Sekundärdaten dar. Diese Daten werden heute in der Regel elektronisch in Datenbanken
gespeichert, sind damit technisch verfügbar und stellen einen wertvollen Datenpool dar, der
unter bestimmten Voraussetzungen die schnelle Beantwortung epidemiologischer Fragestel-
lungen erlaubt, zumindest aber Basisinformationen für eine sorgfältig geplante epidemiolo-
gische Studie liefern kann.
Der Vorteil der Nutzung von Sekundärdaten liegt neben der Kostengünstigkeit vor allem in
den in der Regel großen Populationen, die zur Verfügung stehen. Sollen z.B. Ursachen für
sehr seltene Krankheiten untersucht werden, so können beispielsweise die administrativen
Datenbanken der gesetzlichen Krankenkassen eine solche Untersuchung aufgrund der gro-
ßen Anzahl an Versicherten ermöglichen. Darüber hinaus machen diese großen Datenbe-
stände es auch möglich, regionale Unterschiede beispielsweise anhand der Daten der amtli-
chen Statistik zu untersuchen. Ein weiterer Vorteil ergibt sich dadurch, dass viele Sekundär-
daten wie etwa aus der amtlichen Statistik für lange Zeiträume vorhanden sind. Diese erlau-
ben somit die Analyse von Langzeitentwicklungen.
Darüber hinaus kann dank solcher Routinedatensammlungen oft von relativ vollständigen
Datengrundlagen ausgegangen werden. Dies gilt besonders für amtliche Datensammlungen,
die etwa für die Mortalitätsstatistik genutzt werden. Vor allem bei Daten, die in amtlichen
Verwaltungsprozessen generiert werden, ist eine gesetzliche Grundlage vorhanden, die ne-
ben der Vollständigkeit auch Detailinformationen erlaubt, die wegen der großen Vertrau-
lichkeit bei aktiven freiwilligen Datenerhebungen häufig vorenthalten werden.
Dennoch darf die Vielzahl verschiedenartiger Datenquellen, die möglicherweise epidemio-

logisch relevante Informationen enthalten, nicht darüber hinwegtäuschen, dass deren Aussa-
gekraft häufig nur eingeschränkt ist. Im Detail wollen wir in Abschnitt 3.2.3 im Zusammen-
hang mit der amtlichen Mortalitätsstatistik als ein typisches Beispiel hierauf eingehen.
Grundsätzlich sollten aber folgende Nachteile von Sekundärdaten beachtet werden: Mängel
der Datenerhebung sind oft nicht leicht zu erkennen bzw. abzuschätzen. Die vom Primärnut-
zer verwendeten Begriffsdefinitionen und -abgrenzungen können unter Umständen schwer
nachvollziehbar sein und müssen für die eigene Analyse übernommen werden. Der Ent-
scheidung für die Verwendung von Sekundärdaten sollte deshalb die Frage vorausgehen, ob
sich die Sekundärdatenquelle prinzipiell für den Untersuchungsgegenstand eignet.
Beispiel: Eine häufig benutzte Datenquelle ist die amtliche Mortalitätsstatistik (siehe auch Abschnitt 3.2.3).
Wollte man diese etwa nutzen, um eine Aussage über die Inzidenz einer Erkrankung zu machen, so ist das nur
dann sinnvoll, wenn die Erkrankung und der Todesfall kausal und zeitlich eng miteinander in Beziehung ste-
hen und wenn die Erkrankung mit großer Sicherheit zum Tod führt.
So kann bei Unfällen mit Todesfolge oder bei Erkrankungen mit äußerst schlechter Prognose (z.B. Lungen-
krebs) eine Nutzung der Mortalitätsstatistik durchaus vernünftig sein. Dagegen macht es wenig Sinn, sie bei
Krankheiten mit guten Heilungschancen (z.B. Brustkrebs) zu verwenden, denn hier stehen Inzidenz und Mor-
talität nicht mehr in einem direkten Zusammenhang. Tatsächlich ließ sich in der Vergangenheit eine Abnahme
der Brustkrebsmortalität beobachten, obwohl die Inzidenz zunahm.
Neben der Frage nach der grundsätzlichen Eignung können drei Hauptnachteile bei der Nut-
zung von Sekundärdaten identifiziert werden. Diese kann man unter den Schlagworten
fehlende Nennerinformation,
fehlendes Wissen über Risikofaktoren sowie
unzureichende Standardisierung
zusammenfassen.
Die fehlende Nennerinformation, d.h. die fehlenden Kenntnisse über die Zusammensetzung
der Population unter Risiko, macht in vielen Fällen die Nutzung von Routinedatensammlun-
gen nur bedingt oder gar nicht möglich.
Beispiel: Ein klassisches Beispiel der Nutzung von Sekundärinformationen sind die Datenbestände aus Patien-
tenkollektiven von Ärzten oder Kliniken. Bei Daten aus solchen Klinikregistern fehlt häufig der Bezug zur
Risikopopulation, d.h., es ist zwar bekannt, welche Erkrankungen und Therapien vorliegen; man weiß aller-
dings meist nicht, welche Zielgesamtheit dem Arzt bzw. der Klinik eigentlich zuzuordnen ist. Durch die will-
kürliche Wahl einer ungeeigneten Risikopopulation ist dann bei Auswertungen auf dieser Datenbasis die Ge-
fahr einer Verzerrung epidemiologischer Maßzahlen sehr hoch.
Werden beispielsweise in einer Spezialklinik für Krebserkrankungen in einem Jahr doppelt so viele Krebs-
kranke eingeliefert wie im vorausgegangenen Jahr, so ist die Frage nach einer gestiegenen Inzidenzdichte nicht
ohne Weiteres zu beantworten. Da anzunehmen ist, dass kompliziertere Fälle an eine große Klinik überwiesen
werden, müsste dieser Klinik das Einzugsgebiet der Patienten bekannt sein, um die zugrunde liegende Risiko-
population bestimmen zu können. Im Beispiel wäre die gestiegene Zahl der Einlieferungen auch mit einer
Vergrößerung des Einzugsgebietes der Klinik zu erklären, z.B. weil die Klinik die diesbezügliche Abteilung
ausgebaut hat oder weil ein überregional als Koryphäe bekannter Chefarzt in die Klinik gewechselt hat.
In manchen Fällen ist der Mangel an Nennerinformation dadurch ausgleichbar, dass man
eine Vergleichs- oder Kontrollgruppe in die Untersuchung mit einbezieht. Dann kann zwar
keine repräsentative, für die interessierende Bezugspopulation gültige Aussage mehr ge-
macht werden, aber durch den Vergleich beider Gruppen können wichtige epidemiologische
Erkenntnisse gewonnen werden. Zumindest muss dann natürlich die Vergleichbarkeit beider
Gruppen gewährleistet sein, was u.U. schwer zu erreichen ist.
Immer dann, wenn Sekundärdaten dazu genutzt werden sollen, eine Ursache-Wirkungs-
Beziehung zu beschreiben, ergibt sich als weiterer Hauptnachteil ihrer Nutzung die man-
gelnden Kenntnisse zur Verteilung zugehöriger Risikofaktoren, denn diese werden bei Rou-
tineuntersuchungen in der Regel nicht erfasst. Ein wichtiges Beispiel dafür sind die Meldun-
gen gemäß Infektionsschutzgesetz.
Beispiel: Im Rahmen des Infektionsschutzgesetzes werden über ein standardisiertes Meldewesen eine vorlie-
gende Infektionskrankheit bzw. der entsprechende Erreger, einige (pseudonymisierte) Personendaten wie Ge-
schlecht, Alter, Wohnort und Umfeldsituation, der Verlauf der Erkrankung, die Diagnose, der Infektionsweg
und ggf. die Verbindung zu anderen Erkrankungsfällen erfasst. Eine detaillierte Erfassung von Risikofaktoren
erfolgt nicht (siehe auch Abschnitt "Datensammlung nach Infektionsschutzgesetz").
Will man nun das Auftreten von Erkrankungen wie z.B. der Giardiasis (eine Infektion des Dünndarms, die
vom Parasiten Giardia intestinalis verursacht wird) nach Regionen erklären, so kann man das Krankheitsge-
schehen etwa wie in Abb. 3.4 als Inzidenz nach Regierungsbezirken darstellen. Diese Darstellung hat aller-
dings keinerlei kausalen Bezug, denn das Hauptrisiko einer Infektion mit Giardia intestinalis besteht im Kon-
sum entsprechend kontaminierter Lebensmittel oder Wasser. Informationen hierzu liegen aber weder in den
Daten des Robert Koch-Instituts noch an anderer Stelle vor, so dass man das erkennbare räumliche Muster so
nicht direkt erklären kann.
Abb. 3.4: Inzidenz von Giardiasis in den Regierungsbezirken in Deutschland im Jahr 2009 (Quelle: RKI.
SurvStat@RKI)
Ein letzter wichtiger Nachteil bei der Nutzung von Sekundärdaten ist die mangelnde Stan-
dardisierung der Erhebungsmethodik. Es ist beispielsweise eine bekannte Alltagserfahrung,
dass sich die Krankheitsdiagnose von Arzt zu Arzt unterscheidet und dass selbst Erhebungs-
formulare nicht zu einer gleichen Diagnoseformulierung beitragen. Offiziell findet dieses
Phänomen dann auch bei den ständig notwendigen Revisionen zu den ICD-Codes (Internati-
onal Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, WHO 1992) seinen
Niederschlag, bei denen jeder Krankheit eine Zeichenfolge zugeordnet wird. Diagnostischer
Fortschritt und ärztliche Freiheit führen somit häufig zu unterschiedlichen Bewertungen, so
dass gerade bei Routineerhebungen kaum standardisierte Angaben zu erwarten und daher
größere Ungenauigkeiten in Kauf zu nehmen sind.
3.2.2 Daten des Gesundheitswesens in Deutschland
Die Wahl der Datenquelle in der sekundärepidemiologischen Forschung ist neben der grund-
sätzlichen Frage nach der Relevanz für die zu untersuchende Problemstellung auch von Ge-
sichtspunkten wie Datenzugänglichkeit und Verfügbarkeit, Aggregationsgrad, Dokumentati-
onsgenauigkeit usw. abhängig. Während in der Vergangenheit diese technischen Fragen der
Verfügbarkeit häufig entscheidend für ihre Nutzung waren, erscheint dies heute durch den
vermehrten elektronischen und teilweise sogar öffentlichen Zugang zu diesen Datenquellen
von geringerer Bedeutung zu sein.
Diese Frage soll daher nicht weiter diskutiert werden. Ohne Anspruch auf Vollständigkeit
wird im Folgenden vielmehr ein Überblick über einige in Deutschland vorhandene Daten-
quellen gegeben und der Schwerpunkt dabei auf die fachlichen Fragen gelegt.
Fragebogenteil zur Gesundheit im Rahmen des Mikrozensus
Der gesetzlich verankerte Mikrozensus wird in der Regel jährlich durchgeführt. Für die zu-
fällig ausgewählten Bürger besteht für den Hauptteil des Fragebogens Auskunftspflicht. Ein
Muster des Fragebogens findet man beim Statistischen Bundesamt (2011). Die Erhebung
erstreckt sich auf die gesamte Wohnbevölkerung in Deutschland. Dazu gehören alle in Pri-
vathaushalten und Gemeinschaftsunterkünften am Haupt- und Nebenwohnsitz in Deutsch-
land lebenden Personen, unabhängig davon, ob sie die deutsche Staatsbürgerschaft besitzen
oder nicht. Nicht zur Erhebungsgesamtheit gehören Angehörige ausländischer Streitkräfte
sowie ausländischer diplomatischer Vertretungen mit ihren Familienangehörigen. Personen
ohne Wohnung (Obdachlose) werden im Mikrozensus nicht erfasst. Mit einem Auswahlsatz
von 1% der bundesdeutschen Wohnbevölkerung ist der Mikrozensus eine sehr umfangreiche
Stichprobe. Der Fragebogen zur Gesundheit wird dabei nur alle vier Jahre vorgelegt. Die
Daten des Mikrozensus werden regelmäßig tabellarisch zusammengefasst publiziert.
Prinzipiell wird im Mikrozensus eine Periodenprävalenz erhoben, da sich die Fragen nach
Krankheiten auf den Erhebungstag und die vier vorangegangenen Wochen beziehen. Da
nicht nach einer Neuerkrankung, sondern nur nach Vorliegen einer Krankheit innerhalb der
Periode gefragt wird, ist eine vierwöchige Inzidenzdichte nicht zu schätzen.
Neben dem Alter und dem Geschlecht wird das Rauchen als potenzieller Risikofaktor für
viele Erkrankungen erhoben. Zudem kann die Angabe des Berufs einen gewissen Hinweis
auf Risiken des Berufslebens geben.
Trotz dieser wesentlichen Basisinformation werfen die Mikrozensusdaten Probleme bei de-
ren epidemiologischer Nutzung auf. So ist im Gegensatz zu anderen Fragebogenteilen die
Auskunftserteilung zu den Gesundheitsfragen freiwillig, wird deshalb oftmals nicht ausge-
füllt und ist folglich nicht uneingeschränkt als repräsentativ zu bezeichnen. Des Weiteren ist
die Erfassung einer Multimorbidität nicht möglich, da bei Vorliegen mehrerer Krankheiten
nur die subjektiv schwerste berichtet werden soll. Abgesehen von der problematischen
Selbstdiagnose führt dies auch zu einer systematischen Untererfassung leichterer Krankhei-
ten.
Datensammlung nach Infektionsschutzgesetz
Im Rahmen des Infektionsschutzgesetzes besteht in Deutschland bei 53 Erregern die Pflicht,

dass Ärzte oder Untersuchungslabore eine Infektionserkrankung bzw. das Auftreten eines
Erregers an das zuständige Gesundheitsamt bzw. das Robert Koch-Institut melden. Über ein
standardisiertes Meldewesen werden dazu die Erkrankung bzw. der Erreger, einige (pseudo-
nymisierte) Personendaten wie Geschlecht, Alter, Wohnort und Umfeldsituation, der Verlauf
der Erkrankung, die Diagnose, der Infektionsweg und ggf. die Verbindung zu anderen Er-
krankungsfällen erfasst. Eine detaillierte Erfassung von Risikofaktoren erfolgt nicht. Die
Daten sind in aggregierter Form jederzeit öffentlich zugänglich (vgl. RKI. SurvStat@RKI
2010).
Da Ärzte und Untersuchungslabore jeden bekannt gewordenen Einzelfall den zuständigen

Gesundheitsämtern melden, ist es prinzipiell möglich, eine Inzidenzmaßzahl anzugeben.
Problematisch ist hier allerdings eine mögliche Untererfassung der Fallzahlen aufgrund einer
Nichtmeldung durch Ärzte bzw. durch Nicht-Arztbesuch. Man denke in diesem Zusammen-
hang an Salmonelleninfektionen, die bei leichterem Krankheitsverlauf häufig nicht erkannt
werden, da ein Arzt gar nicht konsultiert wird. Diese Untererfassung ist je nach Infektionser-
reger erheblich. So berichtet das Robert Koch-Institut z.B. im Zusammenhang mit Infektio-
nen durch Röteln von einer Unterfassung, so dass ggf. die wahre Anzahl von Erkrankungen
um einen Faktor 10 höher liegen könnte (vgl. RKI-Ratgeber Infektionskrankheiten, 2010).
Eine populationsbezogene epidemiologische Nutzung dieser Datenbestände ist nur sinnvoll,
wenn wirklich von einer vollständigen Erfassung ausgegangen werden kann.
Datensammlungen der Krankenkassen
Für Verwaltungszwecke führen Krankenkassen Dateien über ihre Mitglieder mit einigen
grundlegenden demographischen Angaben sowie über abgerechnete Leistungen (Leistungs-
daten). Seit 2004 werden von den gesetzlichen Krankenkassen neben demographischen An-
gaben ambulante Diagnosen, abrechnungsfähige Verordnungen und stationäre Diagnosen
personenbezogen zusammengeführt. Dabei erfolgt die Erfassung der abrechnungsfähigen
Leistungen wie in Abb. 3.5 illustriert.
Ambulante Arzneimittel
Behandlung
Rezept +
Rezept Zuzahlung
Apotheke
Kassenarzt Abrechnung
Gesetzliche (über Rechenzentren)
Krankenversicherung
Abrechnung: Abrechnung
Leistungsdaten Leistungsdaten
Seit 1.1.2004
personenbeziehbare
Leistungsdaten
Kassenärztliche Krankenhaus
Vereinigung
Abb. 3.5: Erfassungswege von abrechnungsfähigen Leistungen der gesetzlichen Krankenkassen
Zu den Daten, die von den Krankenkassen erfasst werden, gehören im Einzelnen
Stammdaten:
Pseudonym des Versicherten, Geschlecht, Geburtsdatum, Wohnort (PLZ),
Staatsangehörigkeit, Familienstand, ausgeübter Beruf des Mitglieds, Versicher-
tenstatus, Beitragsklasse, Versicherungsart (selbst/mitversichert), Eintritts- und
Austrittsdatum, Austrittsgrund (z.B. Tod),
Arzneimitteldaten:
Pseudonym des Versicherten, Abgabedatum, Abrechnungsmonat/-jahr, Ausstel-
lungsdatum, Pharmazentralnummer, Anz. Packungen (Mengenfaktor), Kosten,
Zuzahlung, Behandelnder Arzt (ID-Nr.),
Stationäre Leistungsdaten:
Pseudonym des Versicherten, Art der stationären Maßnahme, Beginn und Ende
der stationären Behandlung, Entbindungsdatum, Diagnosen (ICD-10), Aufnah-
megewicht im 1. Lebensjahr , Aufnahmegrund, Entlassungsgrund, Operationen-
und Prozeduren (OPS), Krankenhaus (ID-Nr.),
Ambulante ärztliche Leistungsdaten:
Pseudonym des Versicherten, Diagnosen (ICD-10 vierstellig), Abrechnungs-
quartal/-jahr, Diagnosesicherheit, Seitenlokalisation, Abgerechnete Gebührenpo-
sition (Mengenfaktor und Datum), Beginn und Ende der Behandlung, Entbin-
dungsdatum, Behandelnder Arzt (ID-Nr.).
Da 85% der Bevölkerung in Deutschland in den gesetzlichen Krankenversicherungen versi-

chert sind, liegt also für den größten Teil der Bevölkerung ein umfangreicher Datensatz zur
Versorgungssituation mit einheitlicher Grundstruktur vor.
Diese Daten sind streng vertraulich und können nur unter äußerst restriktiven Bedingungen
epidemiologisch genutzt werden. Inwieweit einzelne gesetzliche oder private Kassen reprä-
sentativ sind oder etwa als eigenständige Populationen unter Risiko betrachtet werden soll-
ten, muss dabei im Einzelnen überprüft werden. Es macht daher Sinn, die Daten verschiede-
ner Kassen für epidemiologische Studien z.B. zur Untersuchung seltener Arzneimittelne-
benwirkungen zusammenzuführen.
Mit der Nutzung dieser Daten sind auch Einschränkungen verbunden, die u.a. daraus resul-
tieren, dass kaum Informationen zu Confoundern vorliegen. Ist eine Begleitmedikation als
Confounder zu betrachten, so lässt sich dies in den Daten finden. Direkte Angaben z.B. zu
Rauchen oder Übergewicht finden sich allerdings nicht. Weiterhin wird die Qualität ambu-
lanter Diagnosen vor allem bei weniger schweren Erkrankungen angezweifelt, da z.B. die
Diagnosen von Art und Umfang der abrechnungsfähigen Leistungen abhängen können. Er-
schwerend kommt hinzu, dass sich die Regelungen für abrechnungsfähige Leistungen im
Zeitverlauf ändern. Weiterhin sind Abgabedatum und Menge von verordneten Arzneimitteln
erfasst, allerdings nur von solchen, die abrechnungsfähig sind. Damit bleiben Selbstverord-
nungen von frei verkäuflichen Arzneimitteln unberücksichtigt. Nicht beantwortet werden
kann die Frage, ob die abgegebenen Medikamente tatsächlich eingenommen wurden
("Compliance").
Trotz dieser Einschränkungen sind insbesondere die stationären Daten in Verbindung mit
den demographischen und den Verordnungsdaten eine wertvolle Quelle zur Beantwortung
von Fragen der medizinischen Versorgung und des Morbiditätsgeschehens. Gerade bei
schwerwiegenden Erkrankungen wie z.B. kardiovaskulären Ereignissen, Krebserkrankungen
und schweren Verletzungen, die praktisch immer zu einem stationären Aufenthalt führen, ist
von einer weitgehend vollständigen und validen Erfassung auszugehen. Ein weiteres Plus
dieser Daten ist die vollständige Abdeckung aller Altersgruppen und die Fortschreibung lon-
gitudinaler Daten auf Individualniveau, die die Angabe von Inzidenzen und die Beobachtung
von Langzeitfolgen ermöglichen.
Register
Eine systematische Erfassung von Krankheiten kann auch durch Registrierung erreicht wer-
den. Um möglichst alle Neuerkrankungsfälle und unter Umständen auch Verläufe zu erfas-
sen, besteht von Seiten eines solchen Registers Kontakt mit Kliniken, niedergelassenen Ärz-
ten und Nachsorgeeinrichtungen. Pauschal sind Inzidenzregister bzw. Morbiditätsregister
mit statistisch-epidemiologischer Zielrichtung und Klinikregister mit eher medizinisch-
therapeutischer Zielsetzung zu unterscheiden. So genannte Krankenhaus-Informations-
Systeme (KIS) können dabei durchaus als Kombination beider Registerformen aufgefasst
werden. Da alle diese Register personenbezogene Daten enthalten, ist die Nutzung dieser
Daten strengen Datenschutzbestimmungen unterworfen und ein freier Zugriff auf Individu-
aldaten nicht möglich. Etablierte Register wie z.B. Krebsregister publizieren diese aber im
Rahmen der allgemeinen Gesundheitsberichterstattung, so dass zumindest aggregierte Daten
öffentlich zugänglich sind (vgl. z.B. RKI 2009).
Grundsätzlich ist es möglich, mit Registerdaten Inzidenzen zu ermitteln. Wie genau Inziden-
zen mit den Inzidenzregistern (z.B. Krebsregister) geschätzt werden, hängt entscheidend von
der Bewältigung des Problems ab, Fehler durch doppelte, unvollständige oder fehlende Mel-
dungen zu vermeiden. Dieses Problem ist in den Bundesländern unterschiedlich ausgeprägt,
da die Gesetzgebung in den Bundesländern verschieden ist. So ist z.B. in einigen Ländern
eine gesetzliche Grundlage für ein Melderecht, z.B. durch Pathologen, ohne die Notwendig-
keit eines persönlichen Einverständnisses, gegeben.
Ein weiterer Nachteil einiger Register liegt in der Abgrenzung der Risikopopulation. Dies
gilt vor allem für Daten aus Klinikregistern. Das in Abschnitt 3.2.1 beschriebene Problem
zur Feststellung des Einzugsgebietes einer Klinik mag hierzu als typisches Beispiel dienen.
Erhebung bei Ärzten
Da niedergelassene Ärzte als diejenige Instanz des Gesundheitswesens gelten können, bei
denen Erkrankungsfälle als Erstes dokumentiert werden, können auch Erhebungen bei Ärz-
ten, wie sie von unterschiedlichen Trägern vorgenommen werden, als Sekundärdatenquelle
betrachtet werden. Das Patientenkollektiv ausgewählter Arztpraxen wird dann analog zu
Klinikregistern als ein so genanntes Sentinel aufgefasst und Krankheiten bzw. spezielle
Symptome werden systematisch erfasst. Auch für diese Daten gelten strenge Datenschutzbe-
stimmungen, und eine öffentliche Nutzung ist in der Regel nicht möglich.
Je nach Aufbau des Sentinels kann die Inzidenzrate theoretisch geschätzt werden, indem die
Krankengeschichten der Patienten aller Ärzte in einer definierten Population erhoben wer-
den. Beschränkt man sich sinnvollerweise auf eine Stichprobenerhebung, so ist allerdings
auch hier von der gleichen Problematik wie bei Klinikregistern auszugehen. Auf der Basis
der ausgewählten Praxen bekommt man eine Schätzung der Häufigkeit von Erkrankungen in
einer Population, die weitgehend unbekannt ist, da der genaue Einzugsbereich einzelner
Arztpraxen in der Regel unbekannt ist.
Neben diesen Sentinels werden Daten der Kassenärztlichen Vereinigungen z.B. zu Diagno-
sen und Verordnungen im Zentralinstitut für die Kassenärztliche Versorgung in Deutschland
zusammengeführt. Diese Daten unterliegen nicht den oben angesprochenen Selektionseffek-
ten, da sie auf Bundesebene erfasst werden und in Bezug auf die gesetzlich Versicherten
vollständig sind. Die zur Verfügung stehenden, umfangreichen Datenbestände aus der ge-
samten Bevölkerung erlauben u.a. eine Einschätzung der ärztlichen Versorgung in Deutsch-
land. Darüber hinaus können z.B. Prävalenzen und Inzidenzen von Erkrankungen geschätzt
werden. Allerdings dürfen die Verordnungsdaten und die ambulanten Daten nicht auf Indi-
vidualbasis zusammengeführt werden. Ein weiterer Nachteil ergibt sich aus dem bereits
oben angesprochenen Problem der zum Teil unzureichenden Qualität ambulanter Diagnosen.
Vorsorgeuntersuchungen
Neben der Erkrankung oder dem Symptom als eigentlichem epidemiologischen Endpunkt
bieten auch Vorsorgeuntersuchungen wie z.B. das Mammographiescreening Möglichkeiten
zur sekundärepidemiologischen Nutzung. Diese können einerseits als Teil der Erfassung der
Leistungsdaten der Krankenkassen interpretiert werden (siehe oben), sind andererseits aber
auch als eigenständige Datenquelle von Bedeutung, wobei sie in beiden Fällen als nicht öf-
fentlich angesehen werden müssen und somit den bereits erwähnten Nutzungsrestriktionen
unterworfen sind.
Die Qualität von Daten, die im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen anfallen, ist abhängig
von der Fehlerquote der Vorsorgediagnostik, d.h. davon, wie viele Kranke fälschlicherweise
als gesund bzw. Gesunde als krank klassifiziert werden (siehe auch Verzerrung durch Fehl-
klassifikation in Kapitel 4). Darüber hinaus stellt sich durch die freiwillige Inanspruchnahme
einer Vorsorgeeinrichtung die Frage, inwieweit die Ergebnisse repräsentativ sind. So ist z.B.
vorstellbar, dass Personen mit ersten Krankheitsanzeichen oder aber einem besonders ausge-
prägten Gesundheitsbewusstsein die Vorsorgeeinrichtung häufiger in Anspruch nehmen.
Dies würde somit zu einer Selektion bestimmter Personengruppen führen, was eine Verzer-
rung der Untersuchungsergebnisse zur Folge hätte.
Weitere Datenquellen
Weitere hier nicht näher erläuterte Quellen für sekundärstatistische Morbiditätsdaten in der
Bundesrepublik Deutschland sind z.B. Daten aus schulärztlichen Untersuchungen, aus Mus-
terungen, zur Berufs- oder Erwerbsunfähigkeit, aus arbeitsmedizinischen Überwachungsun-
tersuchungen und vieles mehr. Wie die Diskussion zu den obigen Datenquellen gezeigt hat,
sind neben einigen spezifischen Problemen die in Abschnitt 3.2.1 aufgeführten grundsätzli-
chen Nachteile fast überall anzutreffen. Vor der Nutzung solcher Daten ist deshalb eine ein-
gehende Prüfung ihrer Eignung für den Untersuchungszweck unabdingbar. Der an der Nut-
zung von Sekundärdaten im Detail interessierte Leser sei deshalb u.a. auf Schach et al.
(1985) und Swart & Ihle (2005) verwiesen.
3.2.3 Nutzung von Sekundärdaten am Beispiel der Mortalitätsstatistik
Die beschriebenen Probleme bei der Nutzung von Sekundärdaten sollen am Beispiel der
Mortalitätsstatistik weiter vertieft werden. Der zeitliche Verlauf und räumliche Vergleich
von Mortalitätsdaten haben in der empirischen Gesundheitsforschung große Bedeutung. Im
zeitlichen Verlauf können Hinweise über das Auftreten neuer oder das Verschwinden alter
Risiken gegeben werden. Regional gegliederte Todesursachenstatistiken können Hypothesen
für Krankheitsursachen generieren, sind aber auch ein Mittel zur Überwachung des Krank-
heitsstandes und der Umweltsituation. Hier sind alters- und geschlechtsspezifische Sterbera-
ten wichtige Indikatoren.
Todesbescheinigungen
Alle der Weltgesundheitsorganisation WHO angeschlossenen Länder kennen die Melde-

pflicht der Sterbefälle, so dass in den meisten Ländern von einer Vollerhebung dieser ausge-
gangen werden kann. Todesbescheinigungen (Leichenschauscheine) haben in erster Linie
juristische und demographische Bedeutung, dienen aber auch als Informationsgrundlage für
die Todesursachenstatistik. Ein standardisiertes Formular (siehe z.B. Abb. 3.6) soll ein ein-
heitliches Vorgehen beim Ausfüllen der Todesbescheinigungen gewährleisten.
In Deutschland sind die Bescheinigungen nach dem Gesetz über die Statistik der Bevölke-
rungsbewegung und die Fortschreibung des Bevölkerungsstandes sowie nach dem Personen-
standsgesetz vorgeschrieben. Sie werden von Ärzten ausgefüllt, von Gesundheitsämtern ge-
sammelt und in der Regel dort auch archiviert und über die Standesämter an die statistischen
Landesämter gemeldet.
Als Todesursache wird eine Ursachenkette berichtet, bestehend aus
der unmittelbaren Todesursache,

dem dieser Todesursache zugrunde liegenden Ereignis/Zustand und möglichst
auch
dem dafür ursächlichen Grundleiden (siehe Abb. 3.6 (b), Ziffern 15–20).
Unter diesen Voraussetzungen ist anzunehmen, dass Todesbescheinigungen als gut nutzbare
epidemiologische Datenquelle dienen können, denn Vollzähligkeit (Meldepflicht), Standar-
disierung (einheitliches Formblatt) und die dem Tod vorausgehende medizinische Ursachen-
kette können unterstellt werden. Dennoch ergibt sich bei der Nutzung von Mortalitätsdaten
eine Vielzahl von Schwierigkeiten, die deren epidemiologische Interpretation einschränken.
Diese Nachteile werden im Folgenden näher beschrieben.
Abb. 3.6: (a) Todesbescheinigung NRW, Blatt 1

Abb. 3.6: (b) Todesbescheinigung NRW, Blatt 5

ICD-Codierung
Die Verschlüsselung der Todesursache erfolgt in den statistischen Landesämtern nach dem
so genannten ICD-Code (International Statistical Classification of Diseases and Related
Health Problems, WHO 1992). Hier wird nach Hauptklassen der Krankheit gegliedert eine
Zeichenfolge zugeordnet. Zurzeit wird die zehnte Revision dieses internationalen Schlüssels
verwendet (Braun & Dickmann 1993, Klar et al. 1993). Für die Todesursachenstatistik wird
die dem Tode zugrunde liegende Erkrankung aus den diesbezüglichen Klartextangaben er-
mittelt und verschlüsselt.
Die regelmäßigen Revisionen des ICD-Schlüssels erweisen sich bei der Beurteilung der
Mortalitätsstatistik als äußerst problematisch. Dies gilt besonders dann, wenn die Mortali-
tätsdaten in ihrer zeitlichen Entwicklung betrachtet werden. Ein eindrucksvolles Beispiel
dieser Problematik geben Wichmann & Molik (1984).
Beispiel: Bei der Umstellung von ICD-8 auf ICD-9 wurde erstmalig der Code 798.0 "plötzlicher Tod im frü-
hen Kindesalter bei nicht näher bezeichneter Ursache" (engl. Sudden Infant Death Syndrome, SIDS) einge-
führt. Von der Umstellung im Jahr 1979 bis zum Ende der 1980er Jahre stieg die berichtete Zahl dieser Todes-
ursachen ständig an. Während des gleichen Zeitraums ist allerdings ein Rückgang in der Position 769 "Respi-
ratory-Distress-Syndrome" zu beobachten, so dass die Summe beider Positionen ungefähr konstant geblieben
ist (siehe Abb. 3.7).
Dennoch führte der scheinbar dramatische Anstieg berichteter Todesfälle zu Anfragen und Spekulationen, dass
die zunehmende Umweltverschmutzung verantwortlich für die vermehrte Anzahl von Todesfällen sei (nach
Wichmann & Molik 1984, Pesch 1992).
1500
1250
Anzahl Fälle
1000
750
500
250
0
1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988
ICD 798.0 ICD 769 Summe
Abb. 3.7: Anzahl Fälle von plötzlichem Kindstod (ICD 798.0) und "Respiratory-Distress-Syndrome" (ICD
769) in Deutschland, von 1979 bis 1988 (Quelle: Statistisches Bundesamt, Einzelnachweis
Pesch 1992)
Grundleiden und Kausalkette
Selbst wenn die Entwicklung einer Krankheit mittels der Klartextangaben auf den Todesbe-
scheinigungen recht ausführlich dargestellt ist, kann die Todesursache nicht immer eindeutig
festgelegt werden. So kann auf der einen Seite nicht immer eindeutig entschieden werden,
was Ursache und was Wirkung innerhalb der angegebenen Kausalkette ist.
Beispiel: Stirbt ein Diabetiker beispielsweise an Herzversagen, so stellt sich etwa die Frage, ob die Diabetes-
Erkrankung zum Herzversagen geführt hat und damit die eigentliche Todesursache darstellt oder ob das Herz-
versagen an sich als Todesursache zu sehen ist und Diabetes nur als Begleiterkrankung zu werten ist.
Auf der anderen Seite ist in der Regel nicht nur eine Ursache für eine Krankheit verantwort-
lich, sondern ein Zusammenspiel mehrerer Faktoren. Um der Problematik, d.h. welche Er-
krankung unmittelbar zum Tode geführt hat, zu begegnen, hat die WHO (1979) einen Kata-
log verfasst, der Zweifelsfragen regeln hilft. Eine gewisse Unsicherheit und insbesondere die
fehlende Kenntnis solcher Spezialregeln in der Einzelfallroutine lassen allerdings vermuten,
dass die Kausalkette hier häufig falsch dargestellt wird. Dies wird umso schwieriger, je älter
die Verstorbenen sind, für die die Angabe eines Grundleidens oftmals nur noch theoretisch
möglich ist. Vielmehr liegt bei älteren Menschen meist eine Multimorbidität vor, so dass
eine einzelne Erkrankung nicht mehr als Grundleiden erkennbar ist. In einer solchen Situati-
on führt dies häufig zu vollkommen unspezifischen Angaben wie Code 797 "Altersschwä-
che", was im Sinne der WHO-Regeln nur in den seltensten Fällen als richtige Codierung
angesehen werden darf. Die Berichtspraxis zeigt allerdings, dass wohl auch bedingt durch
einen Rückgang der Diagnoseintensität bei zunehmendem Alter diese Kategorie wesent-
lich stärker besetzt ist als erwartet werden darf.
Die Qualität der Angaben auf einer Todesbescheinigung hängt zudem ganz entscheidend
von den Umständen ab, unter denen sie ausgefüllt wurde. Erfolgt dies z.B. im Rahmen der
stationären Aufnahme im Kontext umfangreicher medizinischer Diagnostik oder durch den
Hausarzt, der die Krankenvorgeschichte des Verstorbenen gut kennt, so sind die Angaben
als valide einzustufen. Ist der Leichen schauende Arzt jedoch ein eilig in der Nacht herbei-
gerufener Notarzt, dem der Patient und dessen Vorgeschichte unbekannt sind, so sind die
gemachten Angaben zum Grundleiden und zur dem Tode zugrunde liegenden Erkrankung
meist weniger vollständig und valide. Durch Obduktion ermittelte Todesursachen besitzen
dagegen die höchste Validität.
Diagnosezuverlässigkeit
Trotz Standardisierung treten also falsche Diagnosen oder Kausalketten, unspezifische An-
gaben, die im eigentlichen Sinne zwar nicht falsch, aber zumindest wenig präzise sind, Aus-
lassungen oder einfache Formfehler (Unlesbarkeit) in der Berichtspraxis in nicht unerhebli-
chem Maße auf. So ist z.B. die Validität für Todesursachen wie Herz-Kreislauf-
Erkrankungen oder Atemwegserkrankungen in der Praxis schlechter als für Krebserkran-
kungen, da Letzteren in der Regel eine umfangreiche klinische Diagnostik vorangeht.
Ein weiteres Problem tritt durch die so genannte "Diagnosefreiheit" auf, die dazu führt, dass
die Diagnosegewohnheiten einzelner Ärzte oder auch zwischen einzelnen Regionen oder
Ländern unter Umständen stark voneinander abweichen.
Beispiel: Ein besonders offensichtliches Beispiel hierzu findet man beim internationalen Vergleich der Säug-
lingssterblichkeit, der in der Regel durch kulturelle und gesellschaftspolitische Unterschiede in verschiedenen
Ländern stark eingeschränkt ist. So ist z.B. beim Vergleich der Säuglingssterblichkeit in Deutschland und
Italien darauf zu achten, dass der Anteil von Todesfällen vor und während der Geburt in Italien deutlich gerin-
ger ist als in Deutschland, da in Italien häufig eine Taufzeremonie durch die Eltern noch gewünscht wird.
Dass im internationalen Vergleich Abweichungen auftreten, ist ein bekanntes Phänomen,

aber auch im nationalen Bereich sind solche Diagnoseabweichungen zu beachten. Neben
wissenschaftlichen "Schulen" können hier vor allem administrativ bedingte Unterschiede,
etwa zwischen den Bundesländern, aber natürlich auch die in der zeitlichen Betrachtung
relevanten Verbesserungen in der Diagnosetechnik genannt werden. Diese ist in Deutschland
als föderalem Land teilweise sogar gesetzlich oder durch entsprechende Verwaltungsvor-
schriften unterschiedlich zwischen den Bundesländern geregelt, denn die (Tier-) Gesund-
heitspolitik liegt im Verantwortungsbereich der Länder. So existieren in Deutschland z.B.
keine einheitlichen Formulare für die Meldung der Todesursachen.
Möglichkeiten und Grenzen der Mortalitätsstatistik
Immer dann, wenn die epidemiologische Nutzung von Sekundärdaten auch der Ursachenfor-
schung dienen soll, ist die Frage zu stellen, inwieweit solche Ursachen miterfasst worden
sind. Eine solche Erfassung liegt für die Mortalitätsstatistik in der Regel nicht vor und somit
ist eine Nutzung im strengen Sinne eigentlich nicht möglich.
Dennoch wird häufig versucht, beispielsweise im Zusammenhang mit Krebsatlanten, einen

Kausalitätsbezug zwischen den aggregierten Daten der Mortalitätsstatistik und umweltbe-
dingten Risikofaktoren herzustellen, wobei sowohl zeitliche als auch räumliche Bezüge un-
terstellt werden.
Auf diese Weise hergestellte Zusammenhänge müssen allerdings sehr zurückhaltend inter-
pretiert werden, wie das obige Beispiel zum plötzlichen Tod im Kindesalter zeigt. Ein An-
stieg oder Abfall der Mortalitätsrate ist somit nicht notwendigerweise mit dem Ansteigen
oder Abfallen etwa einer Luftschadstoffkonzentration oder anderer im zeitlichen Trend ver-
änderter Variablen in Verbindung zu bringen. Gleiches gilt natürlich auch für räumliche
Vergleiche, wie das Beispiel zur Säuglingssterblichkeit in Deutschland und Italien demonst-
riert hat.
Der Grund für die Grenzen der Interpretierbarkeit von Mortalitätsdaten liegt also im Mangel
an personenbezogenen Informationen zu Expositionen, die als mögliche Krankheitsursachen
interessieren. Außer dem Geschlecht und dem Alter werden auf der Todesbescheinigung
keine weiteren als potenzielle Risikofaktoren interpretierbaren Daten erhoben. So sind bei-
spielweise das Rauch- und Ernährungsverhalten für eine Vielzahl von Erkrankungen vom
Herz-Kreislauf-Bereich über Atemwegserkrankungen bis hin zur Krebsmorbidität als Haupt-
risiken anzusehen, aber nicht dokumentiert. Kausalitätsaussagen für Krankheiten, bei denen
etwa die genannten Risikofaktoren als ursächlich anzusehen sind, sind folglich unzulässig
(ein Beispiel für die ansonsten entstehende Fehlinterpretation der Mortalitätsstatistik wird im
Abschnitt 3.3.1 ausführlich diskutiert).
Neben den nicht dokumentierten Risikofaktoren muss im Sinne der Ursachenforschung wei-
terhin berücksichtigt werden, dass die Zeit zwischen dem ersten Auftreten einer Erkrankung
und dem hierdurch bedingten Versterben durchaus sehr unterschiedlich sein kann. Da zu
krankheitsbezogenen Zeitunterschieden noch weitere durch die unterschiedlichen Wirksam-
keiten von Therapien hinzukommen, ist der zeitliche Zusammenhang von Inzidenz und Mor-
talität bei manchen Krankheiten gering. Damit sind der zeitlichen Interpretation von Mortali-
tätsdaten zusätzliche Grenzen gesetzt.
Nicht nur wegen der genannten Einschränkungen sollten Mortalitätsdaten nicht einfach un-
geplant genutzt werden. Die Auswertung von Mortalitäts- (und anderen sekundärepidemio-
logischen) Daten muss grundsätzlich einem formalem Studienprotokoll unterliegen. Wir
werden auf entsprechende Leitlinien noch ausführlich in Kapitel 7 zurückkommen, wollen
aber schon hier auf Swart & Ihle (2005) hinweisen, die neben den hier benannten Aspekten
eine ausführliche Dokumentation der Grundlagen, Methoden und Perspektiven der Auswer-
tung von Sekundärdaten vorgenommen haben.
Trotz dieser Probleme hat die Mortalität eine sehr wichtige Bedeutung, denn sie kann als
einziger epidemiologischer Endpunkt aufgefasst werden, der zweifelsfrei und eindeutig fest-
stellbar ist. Zudem wird die Mortalität bereits über Jahrhunderte dokumentiert, so dass sie
eine hohe gesellschaftliche Akzeptanz besitzt. Es sollte daher zunächst geprüft werden, ob
diese Daten bereits zur Beantwortung einer epidemiologischen Fragestellung ausreichend
sind, bevor eine primärepidemiologische Studie durchgeführt wird. Insbesondere können
Mortalitätsdaten z.B. zur Hypothesengenerierung genutzt werden.
Todesbescheinigungen stellen sogar eine zentrale Datenquelle für einen bestimmten Typ
epidemiologischer Primärdatenerhebungen dar. Es handelt sich dabei um historische Kohor-
tenstudien, bei denen die Sterblichkeit z.B. von Angehörigen einer bestimmten Berufsgruppe
oder eines Industriezweigs mit der Allgemeinbevölkerung verglichen wird (siehe Abschnitt
3.3.4).
3.3 Typen epidemiologischer Studien

Kann das Untersuchungsziel nicht durch die Nutzung von Sekundärdaten erreicht werden, so
ist zu prüfen, ob dies durch eine Primärdatenerhebung möglich ist. Je nach Untersuchungs-
ziel können bzw. müssen verschiedene Studiendesigns zur Anwendung kommen, deren Aus-
sagefähigkeit allerdings unterschiedlich ist. Dabei lassen sich generell experimentelle und
beobachtende Ansätze differenzieren.
Zu den experimentellen Untersuchungen zählen neben klinischen Therapiestudien vor allem

so genannte Interventionsstudien. Charakteristisch ist in beiden Ansätzen, dass zu verglei-
chende Gruppen der Untersuchungspopulation dem in der ätiologischen Fragestellung for-
mulierten Expositionsfaktor geplant ausgesetzt werden. Dies gilt sowohl für den Vergleich
von klinischen Therapien wie auch für die Intervention in der Bevölkerung, die z.B. aktiv
eine Reduktion von Risikofaktoren anstreben (z.B. Ernährungsprogramme zur Vorbeugung
von Übergewicht).
3.3 Typen epidemiologischer Studien 81
Bei Beobachtungsstudien wird dagegen kein gezielter Eingriff in die Exposition vorgenom-
men, sondern nur beobachtet, wie Krankheiten und Exposition in Beziehung stehen. Je nach
zeitlicher Richtung der Betrachtung unterscheidet man dabei Querschnittsstudien sowie ret-
rospektive bzw. prospektive Untersuchungen.
Als ein erster Schritt einer Ursachenanalyse werden allerdings häufig Assoziationen von
Maßzahlen der Erkrankungshäufigkeit (basierend auf Sekundärdaten) zu aggregierten Daten
von möglichen Einflussfaktoren (z.B. Pro-Kopf-Verbrauch bestimmter Nahrungsmittel oder
geographische Charakteristika) berechnet. Solche Assoziationsrechnungen werden als öko-
logische Relationen bezeichnet.
3.3.1 Ökologische Relationen
Bei ökologischen Relationen handelt es sich um Auswertungstechniken, die als statistische

Untersuchungseinheit nicht einzelne Individuen verwenden, sondern Aggregationen, d.h.
Zusammenfassungen von Individuen einer Population. Übliche Aggregationsstufen sind im
räumlichen Sinne administrative Zusammenfassungen wie Gemeinden, Landkreise, Regie-
rungsbezirke, (Bundes-) Länder o.Ä. bzw. im zeitlichen Sinne über ein Jahr aufkumulierte
Zahlen. Häufig werden auf Basis dieser Aggregationsstufen Assoziations-, Korrelations- und
Regressionsrechnungen (siehe Anhang S) zu möglichen Risikofaktoren durchgeführt, die auf
demselben Niveau aggregiert sind.
Die Vorteile einer solchen Vorgehensweise sind offensichtlich, denn häufig liegen aggre-
gierte Daten für eine Vielfalt unterschiedlichster Krankheits- und Risikofaktoren bereits vor.
Ökologische Relationen können daher als die statistische Auswertungstechnik der sekundär-
epidemiologischen Datenanalyse bezeichnet werden. Da eine Aggregation die Bildung einer
Summe bzw. eines Mittelwertes bedeutet (z.B. Anzahl aller Fälle, durchschnittliche Mortali-
tät, durchschnittliche Schadstoffbelastung etc.), wird zudem die Variabilität der Faktoren
stabilisiert (siehe Anhang S) und Zusammenhänge werden zum Teil erst hierdurch sichtbar.
Dass eine ökologische Relation leicht zu Fehlinterpretationen führen kann, hatten wir schon
am Beispiel des plötzlichen Kindstods in Abschnitt 3.2.3 gesehen.
Beispiel: Klassische Beispiele für Fehlinterpretationen findet man vor allem bei der Betrachtung von räumli-
chen Assoziationen. Ein solches Beispiel hatten wir bereits in Abschnitt 3.2.1 kennen gelernt, in dem die räum-
liche Verteilung humaner Infektionen durch den Parasiten Giardia intestinalis dargestellt wurde. Abb. 3.4 zeigt
ein deutliches räumliches Muster mit durchschnittlich höheren Inzidenzen im Süden und Osten.
Den Hauptrisikofaktor der Giardiasis stellt der Konsum von belasteten Lebensmitteln oder Trinkwasser dar.
Diese Infektion ist durchaus auch in Deutschland möglich, jedoch ist ein erheblicher Anteil der Infektionen auf
eine Exposition im Ausland, insbesondere in tropischen Ländern, zurückzuführen.
Will man somit das in Deutschland gefundene räumliche Muster in eine ökologische Relationsrechnung einge-
hen lassen, so wäre es erforderlich, die Verteilung der Konsumgewohnheiten und vor allem den Aufenthalt im
Ausland in gleicher räumlicher Struktur zur Verfügung zu stellen. Solche Daten liegen in Deutschland aber
nicht vor, so dass sich eine beobachtete Assoziation mit anderen Faktoren als Scheinassoziation herausstellen
könnte (siehe Abschnitt 3.1.1).
Beispiel: Bevor zu Beginn der 1990er Jahre analytische Studien zu den Risikofaktoren des Lungenkrebses in
Deutschland durchgeführt wurden, waren ökologischen Relationen Gegenstand einer wissenschaftlichen wie
öffentlichen Diskussion. Auf den vier Karten von Abb. 3.8 sind jeweils aggregiert auf Ebene westdeutscher
Regierungsbezirke folgende seinerzeit verfügbare Daten dargestellt: (a) Lungenkrebssterblichkeit bei Frauen,
(b) Anteile rauchender Frauen, (c) Luftverschmutzung an SO2 und (d) Radonbelastung in Wohnungen.
(a) (b)
(c) (d)
Abb. 3.8: Beispiel für verzerrte Schlussfolgerungen bei fehlender Berücksichtigung von Störvariablen.
(a): Lungenkrebssterblichkeit bei Frauen je 100.000 (Quelle: Wichmann et al. 1991),
(b): Raucheranteil bei Frauen in % (Quelle: Wichmann et al. 1991),
(c): SO2-Emissionsdichte (Quelle: Wichmann et al. 1991),
(d): Radon in Wohnungen (Quelle: Schmier 1984)
Die seinerzeit häufig gemachte Aussage, dass die Lungenkrebsmortalität durch die Luftverschmutzung verur-
sacht sei, könnte beim Vergleich der Abbildungen (a) und (c) unterstellt werden. Eine andere Aussage ergäbe
sich aus dem Vergleich der Abbildungen (a) und (d), die suggerieren, dass die Lungenkrebsmortalität nicht
durch die Radonbelastung in Innenräumen verursacht sein kann.
Beide Interpretationen sind allerdings falsch, denn es besteht ein deutlicher Zusammenhang zur regionalen
Verteilung des Zigarettenrauchens (b). Dieser ist, was viele Studien zeigen, kausal, so dass der Zusammenhang
zur SO2-Belastung bei Berücksichtigung des Rauchens stark abgeschwächt wird oder gar verschwindet. Der
negative Zusammenhang zwischen der regionalen Verteilung der Radonbelastung in Wohnungen und der Lun-
genkrebssterblichkeit verschwindet oder wird umgekehrt, wenn das Rauchen in die Analyse einbezogen wird.
Abgesehen davon, dass statistische Assoziation für sich allein kein Kausalitätsnachweis ist
(siehe hierzu insbesondere Abschnitt 3.1.1), führt eine einfache statistische Assoziations-
oder Korrelationsrechnung somit leicht in die Irre, wenn eine ausreichende Kenntnis über
die Verteilung der wichtigsten Risikofaktoren nicht vorliegt.
Wie das Beispiel verdeutlicht, können schwächere Risikofaktoren (Luftverschmutzung, Ra-

don) falsch bewertet werden, wenn stärkere Risikofaktoren (Rauchen) unberücksichtigt blei-
ben. Im Beispiel entsteht diese Verzerrung dadurch, dass die Einflussgrößen ein ausgepräg-
tes regionales Muster aufweisen (Rauchen: In Industrieregionen und Städten wird mehr ge-
raucht als auf dem Land; Luftverschmutzung: Die Luftqualität in Industrieregionen und
Städten ist schlechter als auf dem Land; Radon: Die Radonbelastung ist in bergigen, dünner
besiedelten Gebieten höher als in Ballungszentren).
Damit kann obige Form der ökologischen Relationsrechnung überhaupt nur dann sinnvoll
interpretiert werden, wenn neben dem interessierenden Risikofaktor auch die Verteilung der
wichtigsten anderen Risikofaktoren bekannt ist. Ansonsten besteht die Gefahr, einem "öko-
logischen Trugschluss" zu unterliegen. Dies ist der Grund, warum sich ökologische Relatio-
nen primär zur Hypothesengenerierung, nicht aber zur Prüfung von Hypothesen eignen. Ne-
ben den genannten Beispielen zum Auftreten von Infektionserkrankungen oder zur Auswir-
kung der Umweltbelastung auf die menschliche Gesundheit lassen sich zahlreiche weitere
Beispiele finden, die zu einem ökologischen Trugschluss führen. Eine Auswahl von Beispie-
len aus epidemiologischer bzw. klinischer Sicht geben etwa Skabanek & McCormick
(1995).
3.3.2 Querschnittsstudien
Querschnittsstudien ("cross-sectional study") eignen sich dazu, die aktuelle Häufigkeit

von Risikofaktoren und von Erkrankungen unabhängig vom Zeitpunkt ihres Eintritts also
die Prävalenz in der Studienpopulation zu ermitteln. Daher wird dieser Studientyp auch als
Prävalenzstudie bezeichnet.
Querschnittsstudien umfassen eine Auswahl von Individuen aus der Zielpopulation zu einem
festen Zeitpunkt (Stichtag). Für die ausgewählten Studienteilnehmer werden der Krankheits-
status (Prävalenz) und die gegenwärtige oder auch frühere Expositionsbelastung (Expositi-
onsprävalenz) gleichzeitig erhoben.
Da meist eine erhebliche Zeitspanne zwischen Exposition und Krankheitsausbruch liegt, ist
diese Studienform zum Kausalitätsnachweis von Risikofaktoren im Rahmen der analytischen
Epidemiologie nur geeignet bei akuten Erkrankungen mit kurzer Induktionszeit wie z.B. dem
Auftreten einer Asthmasymptomatik bei Pollenflug. Querschnittsstudien sind deshalb vor
allem ein Instrument der deskriptiven Epidemiologie. Sie dienen neben der Dokumentation
eines Ist-Zustandes auch der Hypothesengenerierung.
Beispiel: Eine klassische Querschnittserhebung stellt der so genannte Bundesgesundheitssurvey dar (siehe
Abschnitt 1.2). Hier werden in regelmäßigen zeitlichen Abständen mehrere Tausend Personen im Alter von 18
bis 79 Jahren durch das Robert Koch-Institut zu ihrem Gesundheitszustand befragt. Ihre Größe, ihr Gewicht
und ihr Blutdruck werden gemessen sowie Blut und Urin untersucht. Da die Studie in einem relativ kurzen
Zeitraum durchgeführt wird, kann von einer Erhebung zu einem Zeitpunkt ausgegangen werden, so dass die
Prävalenz der erfassten Zielgrößen ermittelt werden kann.
Beispiel: Querschnittserhebungen finden vor allem auch in der Veterinärepidemiologie statt, z.B. bei der Er-
fassung von Zoonoseerregern in Lebensmittel liefernden Tieren (siehe Abschnitt 1.2). Untersucht man z.B. das
Auftreten von bakteriellen Zoonoseerregern wie Salmonella spp, Campylobacter coli oder Yersinia enterocoli-
tica in Beständen der Schweinemast, so ist eine Querschnittserhebung häufig die einzige mögliche Studien-
form, da die Mastzeiträume sehr kurz sind (das durchschnittliche Schlachtalter liegt bei etwa sechs Monaten).
Daher werden z.B. Studien zum Zeitpunkt der Schlachtung (oder kurz davor) durchgeführt.
Auswertungsprinzipien
Das Konzept der Querschnittsstudie ist die klassische Form einer statistischen Stichproben-
erhebung, da an einem festen Stichtag aus einer definierten Zielgesamtheit eine Untersu-
chungspopulation gewonnen wird. Im Idealfall wird diese Stichprobe mittels einer so ge-
nannten einfachen Zufallsauswahl gezogen. Die Studienpopulation kann in Erkrankte und
Gesunde bzw. Exponierte und Nichtexponierte eingeteilt werden (siehe Abb. 3.9).
Studien-
population
krank gesund krank gesund

und exponiert und exponiert und nicht exp. und nicht exp.
n11 n01 n10 n00
Abb. 3.9: Struktur einer Querschnittsstudie und Aufteilung der Studienteilnehmer

Duch diese Einteilung entsteht bei diesem Studiendesign somit die Vierfeldertafel aus
Tab. 3.2.
Tab. 3.2: Beobachtete Anzahl von Kranken, Gesunden, Exponierten und Nichtexponierten in einer Quer-
schnittsstudie

Status Summe
(Ex = 1) (Ex = 0)
krank (Kr = 1) n11 n10 n1. = n11 + n10
gesund (Kr = 0) n01 n00 n0. = n01 + n00
Summe n.1 = n11 + n01 n.0 = n10 + n00 n = n..
In Tab. 3.2 stellt nij die in der Studie beobachtete Anzahl von Individuen im Krankheitsstatus
i aus der Expositionsgruppe j, mit i, j = 0, 1, dar. Hierbei ist von prävalenten beobachteten
Anzahlen an einem Stichtag auszugehen. Die Aufteilung dieser Anzahlen nij in der Tafel ist
unter der Voraussetzung, dass eine einfache Zufallsauswahl realisiert wurde, zufällig; nur
die Zahl n der Studienteilnehmer ist von vornherein festgelegt.
Damit ist es mit dieser Tafel möglich, Schätzer für die Prävalenz unter gleichzeitiger An-
gabe des Expositionsstatus anzugeben. Die Bezeichnung Schätzer soll dabei zum Ausdruck
bringen, dass das Ergebnis, das aus der Studienpopulation berechnet wird, das (wahre, aber
unbekannte) Ergebnis der Zielpopulation schätzt. Diese Schätzer für die beiden Expositions-
gruppen lauten
n1 j
Schätzer Pr ävalenz (bei Exposition j) P( j) Studie ,j 0, 1 .
n.j
Da diesem Design jeglicher Inzidenzbezug fehlt, haben diese Maßzahlen keinen Risikobe-
zug. Wenn man aber annehmen kann, dass bei der betrachteten Krankheit Inzidenz und Prä-
valenz sehr ähnlich sind, ist es üblich, einen Quotienten von Prävalenzen aus der Studie zu
berechnen. Dieses Verhältnis definiert dann den Schätzer für den so genannten Prävalenz-
quotienten oder das Prävalenzratio
P(1)Studie n11 (n11 n 01 )

Schätzer Pr ävalenzquotient PR Studie .
P(0)Studie n10 (n10 n 00 )
Diese Größe ist kein relatives Risiko (Risk Ratio), sondern nur als eine Approximation des
relativen Risikos zu verstehen, denn die Daten wurden zu einem Zeitpunkt erfasst und geben
keine Neuerkrankungen in einem Zeitraum an.
Im Gegensatz zu diesem Quotienten erlaubt die Symmetrie der Vierfeldertafel die Angabe
eines Schätzwerts für das Odds Ratio. Man erhält
n11 n 01 n11 n 00
Schätzer Odds Ratio OR Studie .
n10 n 00 n10 n 01
Beispiel: Auf Basis des Bundesgesundheitssurveys berichten das RKI bzw. das Statistische Bundesamt regel-
mäßig über den Gesundheitszustand der deutschen Bevölkerung. Tab. 3.3. zeigt Ergebnisse des Bundesge-
sundheitssurveys (BGS) 1998 bezüglich der Frage des Übergewichts. Die Weltgesundheitsorganisation spricht
von Übergewicht, falls der Body-Mass-Index (Körpermasse in kg dividiert durch das Quadrat der Körperlänge
in m2) größer als 25 ist.
Tab. 3.3: Beobachtete Anzahlen von Übergewicht nach Geschlecht im Bundesgesundheitssurvey 1998
(Quelle: RKI 1999)
Status Männer Frauen Summe

übergewichtig
2.299 1.919 4.218
(BMI t 25)
normalgewichtig
1.148 1.702 2.850
(BMI < 25)
Summe 3.447 3.621 7.068
Aus den Informationen aus Tab. 3.3 kann die Prävalenz des Übergewichts getrennt nach Männern und Frauen
geschätzt werden. Die Werte lauten
2.299
P(Männer) BGS 1998 0,667 ,
3.447
1.919
P(Frauen) BGS 1998 0,530 .
3.621
Hieraus ergibt sich als Quotient der beiden Studienprävalenzen

0,667
PR BGS 1998 1,258 ,
0,530
d.h., bei Männern ist die Prävalenz des Übergewichts 1,258-mal höher als bei Frauen. Drückt man diesen rela-
tiven Unterschied über die vergleichende Maßzahl des Odds Ratios der Studie aus, so erhält man den Wert
2.299 1.702
OR BGS 1998 1,776 .
1.919 1.148
Auch diese Kennzahl zeigt somit das höhere Risiko zum Übergewicht bei Männern an, wobei das Odds Ratio
wegen der hohen Prävalenz eine andere Größenordnung hat als der Prävalenzquotient (siehe hierzu auch Ab-
schnitt 2.3.3).
Vor- und Nachteile von Querschnittsstudien
Der größte Vorteil von Querschnittsuntersuchungen besteht darin, dass man bei repräsentati-
ver Zufallsauswahl von der Studienpopulation auf die Zielpopulation schließen und die Häu-
figkeit der Risikofaktoren ermitteln kann. Zudem lassen sich Querschnittsstudien im Gegen-
satz zu anderen primärepidemiologischen Untersuchungen je nach Untersuchungsumfang in
(relativ) kurzen Zeiträumen durchführen.
Dagegen sind Querschnittsstudien zur Ursachenforschung von Krankheiten nur bedingt ge-
eignet, da wegen der Prävalenzerhebung die zeitliche Abfolge von Exposition und Krankheit
unklar bleiben kann, wobei das Problem der Krankheitsdauer und deren Auswirkung auf
Prävalenz und Inzidenz eine besondere Rolle spielt (siehe Abschnitt 2.1.1).
Beispiel: Ein Beispiel ist die Wirkung von Fettleibigkeit (Body-Mass-Index t 30) auf das Auftreten von
Herzerkrankungen. Da adipöse Personen vorzeitig an anderen Todesursachen versterben, sind diese stark über-
gewichtigen Personen in einer Querschnittsstudie unterrepräsentiert: Damit kann bei der Betrachtung eines
Prävalenzquotienten ein Unterschied unter Umständen verborgen bleiben.
Neben dieser Anfälligkeit der Prävalenz gegenüber Faktoren, die die Krankheitsdauer beein-
flussen (Mortalität, Genesung), gibt es noch weitere Verzerrungsmechanismen, die typisch
für diesen Studientyp sind. Darauf werden wir bei der Diskussion systematischer Fehler ge-
nauer eingehen (siehe Abschnitt 4.6).
Zusammenfassend lässt sich sagen: Bei nicht zu seltenen, lang andauernden Krankheiten
(z.B. chronischer Bronchitis, Rheuma, chronischen Infektionen etc.) und Dauergewohnhei-
ten als Risikofaktoren (z.B. Rauchen, Wohnen, Arbeitsplatz etc.) sind Querschnittsstudien
durchaus sinnvoll und werden entsprechend häufig durchgeführt (siehe auch Abschnitt 1.2).
Bei akuten Erkrankungen eignen sich Querschnittsstudien sogar für die Bearbeitung ätiolo-
gischer Fragestellungen, sofern diese Erkrankungen in der Zielpopulation häufig sind und
die in Frage kommenden Krankheitsursachen in engem zeitlichen Bezug zum Auftreten der
Erkrankung stehen.
Für seltene Krankheiten sind Querschnittsstudien dagegen wenig geeignet, denn es müssten
extrem große Studienkollektive in eine Untersuchung eingeschlossen werden, damit aus der
Studie eine Aussage gewonnen werden kann. Daher wird in diesen Fällen meist ein anderer
Studientyp favorisiert.
3.3.3 Fall-Kontroll-Studien
In einer Fall-Kontroll-Studie vergleicht man eine Gruppe von Erkrankten, die Fälle, mit
einer Gruppe von nicht Erkrankten, den Kontrollen, hinsichtlich einer zeitlich vorausgegan-
genen Exposition. Von der Wirkung ausgehend wird somit nach potenziellen Ursachen ge-
forscht, die dem Einsetzen der Wirkung um viele Jahre vorausgegangen sein können.
Grundsätzlich gilt somit für Fall-Kontroll-Studien, dass die Individuen einer definierten Po-
pulation, die innerhalb eines bestimmten Zeitraums die Zielerkrankung bekommen haben,
als Fälle auswählbar sind. Als Kontrollen sind Individuen derselben Population auswählbar,
sofern sie im betrachteten Zeitraum unter Risiko standen, diese Erkrankung zu bekommen.
Dabei muss die Auswahl der Studienteilnehmer unabhängig von ihrem jeweiligen Expositi-
onsstatus erfolgen. Fall-Kontroll-Studien beginnen also mit der Erkrankung und ermitteln
davon ausgehend retrospektiv die der Erkrankung vorausgehenden Expositionen.
Sind nun Fälle und Kontrollen in Bezug auf bekannte Risikofaktoren miteinander vergleich-
bar und unterscheiden sich beide Gruppen bezüglich der interessierenden Exposition, so
interpretiert man dies als einen Hinweis auf eine ätiologische Beziehung zwischen der Expo-
sition und der Krankheit. Die zeitliche Abfolge von vermuteter Ursache und Wirkung wird
bei diesem Studientyp somit "rückblickend" oder "retrospektiv" ermittelt (siehe Abb. 3.10).
Studien-
population
n
Fälle Kontrollen
(krank) (gesund)
exponierte nicht exponierte exponierte nicht exponierte

Fälle Fälle Kontrollen Kontrollen
n11 n10 n01 n00
Abb. 3.10: Struktur einer Fall-Kontroll-Studie und Aufteilung der Studienteilnehmer
Die Entwicklung des Designs der Fall-Kontroll-Studie erfolgte insbesondere unter dem As-
pekt, dass bei Krankheiten, die selten sind und/oder lange Induktionszeiten aufweisen, eine
einfache Zufallsauswahl etwa im Rahmen einer Querschnittsstudie nur wenige oder gar kei-
ne Krankheitsfälle enthalten würde. Dadurch ist die inhaltliche Entwicklung von Fall-
Kontroll-Studien eng mit der Epidemiologie von Krebserkrankungen verknüpft. Entspre-
chend finden sich dort viele Beispiele für diesen Studientyp.
Beispiel: Das Bronchialkarzinom ist in der Bundesrepublik Deutschland zwar mit einer Mortalitätsrate von ca.
MR = 80 von 100.000 die mit Abstand häufigste Krebstodesursache bei Männern (Robert Koch-Institut 2009),
doch ist trotz dieser für Krebserkrankungen extrem hohen Fallzahl die Inzidenz als gering anzusehen. So müss-
ten bei den zu erwartenden Fallzahlen in einer Querschnittsstudie mehrere tausend Personen eingeschlossen
werden, um eine hinreichende Anzahl von Lungenkrebserkrankungen hierin zu beobachten.
Deshalb werden zur Ätiologie des Bronchialkarzinoms in der Regel Fall-Kontroll-Studien durchgeführt, da
dadurch etwa über Spezialkliniken oder über Krebsregister eine ausreichende Zahl Erkrankter in die Studie
eingeschlossen werden können.
Beispiel: Eine weitere Anwendung des Prinzips der Fall-Kontroll-Studie ergibt sich dann, wenn man mit ei-
nem vollkommen neuen, zunächst sporadisch auftretenden Krankheitsbild konfrontiert wird. So war es nahe
liegend, als Ende der 1980er Jahre in Großbritannien die ersten Fälle der bovinen spongiformen Enzephalo-
pathie (BSE) aufgetreten sind, diese neuen Fälle mit Kontrollen zu vergleichen, um Hinweise auf potenzielle
Ursachen zu erhalten.
Als eine intuitive Möglichkeit zur Auswahl von Fällen bietet sich ein Prävalenzkonzept an,
das an einem Stichtag Fälle definiert, egal wie lange der Beginn der Erkrankung zurückliegt.
Diese Vorgehensweise ist allerdings aus zweierlei Gründen nicht sinnvoll. So sind einerseits
insbesondere bei lang andauernden Krankheiten die langlebigen Fälle überrepräsentiert. An-
dererseits ist es gerade bei seltenen Krankheiten erforderlich, die Fälle über einen gewissen
Zeitraum zu sammeln, um eine ausreichend große Fallzahl zu erreichen. Aus diesem Grund
ist es empfehlenswert, nur inzidente, d.h. neu erkrankte Fälle in Fall-Kontroll-Studien einzu-
schließen. Dabei sollte das Zeitfenster zwischen Diagnose und Einschluss in die Studie umso
kürzer sein, je kürzer die mittlere Überlebenszeit der Patienten mit der interessierenden Er-
krankung ist.
Bei einer Vielzahl potenzieller Einflussfaktoren für die Entstehung einer Krankheit ist die
zentrale Annahme des Fall-Kontroll-Designs die Vergleichbarkeit der Fall- mit der Kon-
trollgruppe, um den Einfluss der in der ätiologischen Hypothese betrachteten Exposition
bestimmen zu können. Theoretisch wird diese Vergleichbarkeit dadurch erreicht, dass beide
Studiengruppen aus derselben Zielgesamtheit gewonnen werden, so dass beim Fall-Kontroll-
Design die besondere Schwierigkeit in der Definition der Zielpopulation und der adäquaten
Auswahl der Studienpopulation liegt.
Vergleichbarkeit von Fall- und Kontrollgruppe
Die Frage, welche Individuen als Fälle und welche als Kontrollen dienen können, ist theore-
tisch eindeutig zu beantworten: Als Kontrollen kommen nur Individuen in Betracht, die der
Population unter Risiko (Zielpopulation) angehören, aus der die Fälle stammen. Damit re-
präsentieren Kontrollen bezüglich der Verteilung der Expositionsvariablen die Population,
aus der die Fälle stammen. Anders ausgedrückt bedeutet dies, dass Kontrollen diejenigen
Individuen repräsentieren sollen, die, hätten sie die Krankheit entwickelt, auch als Fälle in
die Studie eingeschlossen werden können.
Je nach Definition der Zielpopulation unterscheidet man populationsbezogene und auswahl-

bezogene Fall-Kontroll-Studien.
Populationsbezogene Fall-Kontroll-Studien
Eine populationsbezogene Studie erhält man dann, wenn sowohl die Fall- als auch die
Kontrollgruppe repräsentativ für eine geographisch klar definierte Population sind, wie z.B.
die Einwohner einer Stadt oder eines Landkreises, d.h. jeweils eine repräsentative Stichpro-
be aus der kranken bzw. krankheitsfreien Teilgruppe dieser Population darstellen.
Eine populationsbezogene Fallgruppe kann man nur dadurch erhalten, dass man die Ge-
samtheit aller Krankheitsfälle ermittelt und diese insgesamt oder eine repräsentative Stich-
probe in die Studie einbezieht. Theoretisch benötigt man hierzu ein Register sämtlicher Er-
krankungen, so dass diese häufig auch als Registerstudie bezeichnet wird. Ob ein solches
Register zur Verfügung steht, hängt neben gesetzlichen Regularien von der entsprechenden
Erkrankung ab.
Beispiel: Das so genannte Kinderkrebsregister der Universität Mainz registriert seit 1980 für Deutschland
insgesamt alle Krebserkrankungen von Kindern unter 15 Jahren. Daneben gibt es verschiedene Krebsregister
in Ländern und Regionen wie etwa das Krebsregister des Saarlandes, das als eines der Ersten in Deutschland
seit 1970 alle Neuerkrankungen an Krebs innerhalb des Bundeslandes erfasst und dokumentiert. Neben Regis-
tern, die eine freiwillige Sammlung entsprechender Informationen darstellen, sind zudem bei einigen Erkran-
kungen Meldepflichten etabliert. Dies gilt z.B. für Infektionserkrankungen nach dem Infektionsschutzgesetz,
die Deutschland weit beim Robert Koch-Institut gesammelt werden oder auch bei den meldepflichtigen Tier-
seuchen, die im System TierSeuchenNachrichten (TSN) des Friedrich-Loeffler-Instituts in einer zentralen
Datenbank gespeichert werden.
Eine populationsbezogene Kontrollgruppe erhält man als repräsentative Stichprobe aus

der definierten Zielpopulation, aus der die Fälle entstammen, unter Verwendung der in Ab-
schnitt 3.1.2 beschriebenen Auswahlverfahren. In Deutschland hat es sich bewährt, die Ziel-
population geographisch über die Population von Kreisen und Gemeinden zu definieren,
über die zum Teil umfangreiche soziodemographische Daten bei den statistischen Landes-
ämtern verfügbar sind und aus denen für Forschungszwecke über die zuständigen Einwoh-
nermeldeämter nach einem Zufallsverfahren eine nach Alter und Geschlecht stratifizierte
Stichprobe der Wohnbevölkerung gezogen werden kann (siehe auch Abschnitt 4.2).
Abgesehen von dem meist hohen Aufwand solcher Erhebungen ist man zudem häufig mit
dem Problem einer mangelnden Teilnahmebereitschaft konfrontiert, da epidemiologische
Studien für die Teilnehmer stets auch einen gewissen Aufwand bedeuten (Befragung, u. U.
körperliche Untersuchung, Probennahme, Messung etc.). Dies kann eine starke Selektion
der Studienteilnehmer und eine mangelnde Repräsentativität zur Folge haben, was ggf. die
Verallgemeinerbarkeit der gewonnenen Studienergebnisse einschränkt. Das heißt, trotz einer
sorgfältigen Studienplanung und der Durchführung einer Stichprobenerhebung kann es sein,
dass der Populationsbezug nicht mehr gegeben ist. Da dieses so genannte Non-Response-
Problem erhebliche Auswirkungen auf die Qualität einer Studie haben kann, werden wir
diesen Aspekt in Abschnitt 4.6.1 vertiefend behandeln.
Repräsentieren aber sowohl die Fall- als auch die Kontrollgruppe die entsprechenden Teil-
gruppen aus der Zielpopulation, so ist das Fall-Kontroll-Design sehr gut für die ätiologische
Forschung einsetzbar.
Auswahlbezogene Fall-Kontroll-Studien
Eine auswahlbezogene Fall-Kontroll-Studie wird stark von pragmatischen Gesichtspunk-

ten bestimmt. Ist die vollständige Erfassung aller Fälle einer definierten Population gar nicht
oder nicht mit vertretbarem Aufwand möglich, so wählt man eine nach definierten Kriterien
gut erreichbare Gruppe von Fällen und definiert dann die Population, der diese Fälle ent-
stammen. Aus dieser "post hoc" definierten Population sind die Kontrollen auszuwählen.
Praktisch gut durchführbar ist es, Patienten eines Krankenhauses mit einer diagnostizierten
Krankheit als Fälle zu betrachten. Die Zeitspanne für die Rekrutierung der Fälle ist hier ge-
wöhnlich relativ kurz und die Kooperationsbereitschaft der Personen groß. Die Schwierig-
keit liegt dann in der Definition einer Kontrollgruppe, denn die Fälle eines einzelnen Kran-
kenhauses stellen in der Regel keine zufällige Stichprobe aller Fälle aus der Bevölkerung
einer definierten Region dar und die Einweisungsstrukturen in eine Klinik sind zudem typi-
scherweise nicht bekannt. In der Regel wird deshalb von der vereinfachenden Annahme aus-
gegangen, dass sich eine fiktive Population definieren lässt, die den Einzugsbereich der für
die Studie ausgewählten Klinik ausmacht. Sofern dieser Einzugsbereich für die Patienten mit
der interessierenden Erkrankung (die Fälle) identisch mit dem der übrigen Patienten ist, sind
damit die übrigen Patienten grundsätzlich als Kontrollpersonen geeignet.
Selbst wenn man von der unrealistischen Annahme ausgehen könnte, dass die Einzugspopu-
lation einer einzelnen Klinik repräsentativ für die Allgemeinbevölkerung ist, tritt ein zusätz-
liches Problem auf. Man muss nämlich davon ausgehen, dass das Patientenkollektiv einer
Klinik die Population, die unter Risiko steht, die Zielerkrankung zu bekommen, nur verzerrt
widerspiegeln kann.
Beispiel: Bei der Untersuchung des Risikofaktors "Rauchen" auf die Entstehung von Lungenkrebs können
Patienten einer Klinik, die an Bronchialkrebs leiden, die Fallgruppe bilden. Um die Vorteile der Krankenhaus-
erhebung (z.B. leichter Informationszugang, gute Kooperationsbereitschaft der Patienten) auch für die Kon-
trollgruppe zu nutzen, könnten die Kontrollen aus anderen Stationen, wie z.B. der "Unfallchirugie", rekrutiert
werden.
Da Rauchen aber nicht nur Lungenkrebs, sondern auch andere Erkrankungen wie Arteriosklerose oder Koro-
narerkrankungen fördert, kann die Wahl der "falschen" Krankenhausstation zu einer systematischen Verzer-
rung der Ergebnisse führen. Dies ist im Beispiel dann gegeben, falls Kontrollen aus einer anderen Station
kommen, in der Raucher überrepräsentiert sind, weil diese infolge ihres Rauchverhaltens dort behandelt wer-
den müssen (z.B. aus der inneren Abteilung, in der u.a.. Herz-Kreislauf-Erkrankungen und andere durch Rau-
chen bedingte Krebserkrankungen häufig sind).
Das nahe liegende Prinzip, dass man Krankenhausfällen auch Krankenhauskontrollen

gegenüberstellt, ist deshalb anfällig für Verzerrungen. Hat eine Erkrankung den gleichen
Risikofaktor wie die Zielerkrankung, wird unter diesen Patienten die Prävalenz des Risiko-
faktors größer sein als bei den übrigen Personen, die unter Risiko stehen, die Zielerkrankung
zu erleiden. Ein Vergleich dieser Patienten mit den Fällen führt dann zu einer Unterschät-
zung des mit diesem Risikofaktor verbundenen Erkrankungsrisikos.
Als Kontrollpatienten kommen also nur Personen in Betracht, die nicht wegen einer Erkran-
kung stationär behandelt wurden, für die die gleichen Risikofaktoren ursächlich verantwort-
lich sind wie für die Zielerkrankung. Hier besteht natürlich das Problem, dass die entspre-
chenden Ausschlusskriterien nur für bereits bekannte Zusammenhänge zwischen Risikofak-
toren bzw. der interessierenden Exposition und Erkrankungen definierbar sind. Um dieses
Problem zu minimieren, wird bei krankenhausbasierten Fall-Kontroll-Studien häufig eine
Mischung verschiedener nicht mit bekannten Risikofaktoren der Zielerkrankung assoziier-
ten Erkrankungen in der Kontrollgruppe angestrebt. Selbst wenn, wie oben geschildert, die
Kontrollgruppe von einer Krankenhausstation rekrutiert wird, auf der keine Patienten mit
expositionsassoziierten Erkrankungen liegen, so kann dennoch die Vergleichbarkeit gestört
sein. So ist es z.B. denkbar, dass das Einzugsgebiet der Klinik für Fälle und Kontrollen un-
terschiedlich ist.
Da Schlussfolgerungen auf einem Vergleich der Verteilung der interessierenden Exposition

in Fall- und Kontrollgruppe beruhen, ist es aber denkbar, mehrere Kontrollgruppen zu
bilden, um die Konsistenz der zu beobachtenden Assoziation beurteilen zu können.
Die Vorstellung, dass Fälle und Kontrollen in Bezug auf sämtliche Faktoren, ausgenommen
die Exposition, absolut identisch sein müssen, stellt eine Übertragung "prospektiver" Denk-
weisen auf die Situation der Fall-Kontroll-Studie dar und ist in der Praxis nur selten gültig.
Entscheidend ist, dass Fälle und Kontrollen für die Faktoren vergleichbar sind, die mit der
Krankheit und der Exposition assoziiert sind. Für Faktoren, die nur mit der Exposition, nicht
aber mit der Krankheit assoziiert sind, ist dies nicht zwingend erforderlich.
Das oben beschriebene allgemeine Prinzip, demzufolge die Restriktion auf inzidente Fälle
möglichen Selektionseffekten vorbeugt, gilt natürlich auch für krankenhausbasierte Fall-
Kontroll-Studien. Bei diesem Studientyp ist eine analoge Überlegung allerdings auch für
Kontrollpatienten anzustellen: Würde man alle Patienten als Kontrollen zulassen, die an ei-
nem Stichtag in der Klinik angetroffen werden (und die nach sorgfältiger Restriktion der als
auswählbar klassifizierten Erkrankungen überhaupt als Kontrollen für die Zielerkrankung in
Frage kommen), so wären in der entsprechenden Stichprobe zwangsläufig die Patienten
überrepräsentiert, deren Zustand einen längeren Krankenhausaufenthalt zur Folge hatte. In
diesem Fall wäre also ein Selektionseffekt zu befürchten, der nur vermieden werden kann,
wenn die Auswahlwahrscheinlichkeit eines Kontrollpatienten unabhängig von seiner Auf-
enthaltsdauer in der Klinik ist. In der Praxis wäre dies z.B. dadurch erreichbar, dass man zu
jedem inzidenten Fall den ersten Patienten als Kontrolle zieht, der mit einer der Auswahldi-
agnosen stationär aufgenommen wird.
Im Gegensatz zu einer Querschnittsstudie, in der prävalente Fälle an einem Zeitpunkt beo-

bachtet werden, werden bei einer Fall-Kontroll-Studie von einem festen Zeitpunkt retrospek-
tiv Beobachtungen durchgeführt. Will man im Sinne einer Vierfeldertafel Kranke und Ge-
sunde in Exponierte und Nichtexponierte klassifizieren, so ist zunächst genauer zu definie-
ren, in welchem zeitlichen Bezug die Aufteilung in den Krankheitsstatus erfolgt.
Aufgrund der eingangs diskutierten Überlegungen zur Vermeidung von Selektionseffekten

ist es sinnvoll, bei Fall-Kontroll-Studien ein Inzidenzkonzept zugrunde zu legen. Dabei wer-
den nur diejenigen Fälle in die Studie eingeschlossen, die innerhalb eines genau definierten
Zeitraums dem Rekrutierungszeitraum neu erkrankt sind. Als Kontrollen kommen nur
die Individuen in Betracht, die innerhalb dieses Zeitraums der Zielpopulation angehörten
und dabei unter Risiko standen, die Zielerkrankung zu bekommen. Formal lässt sich dies wie
folgt beschreiben: Es sei für die Zielpopulation vorausgesetzt, dass
jedes Individuum über ein Rekrutierungsintervall ' = (t0, tG) vollständig beob-
achtbar ist und zum Zeitpunkt tG entweder als Fall (Kr = 1) oder als Kontrolle
(Kr = 0) erkennbar ist und
jedes Individuum eindeutig als exponiert (Ex = 1) oder nicht exponiert (Ex = 0)
klassifizierbar ist.
Sind am Ende der Periode ' insgesamt n1. Fälle und n0. Kontrollen rekrutiert, so kann nach
Feststellung des Expositionsstatus die Vierfeldertafel aus Tab. 3.4 beobachtet werden.
Tab. 3.4: Beobachtete Anzahl von Fällen, Kontrollen, Exponierten und Nichtexponierten in einer Fall-
Kontroll-Studie

Status Summe
(Ex = 1) (Ex = 0)
Fälle (Kr = 1) n11 n10 n1. = n11 + n10
Kontrollen (Kr = 0) n01 n00 n0. = n01 + n00
Summe n.1 = n11 + n01 n.0 = n10 + n00 n = n..
In Tab. 3.4 bezeichnet nij allgemein die beobachtete Anzahl von Individuen der Studie im
Krankheitsstatus i (i = 0, 1) aus der Expositionsgruppe j (j = 0, 1) am Ende der Rekrutie-
rungsperiode '. Auch die Struktur dieser Tafel ist zu der in Tab. 3.1 ähnlich. Allerdings sind
die entsprechenden Wahrscheinlichkeiten hier nicht die Risiken wie aus Tab. 3.1, d.h. z.B.
Pr(krank|exponiert), sondern gerade die Wahrscheinlichkeiten für das Vorliegen einer Expo-
sition, wenn das Individuum zudem ein Fall oder eine Kontrolle ist, also z.B.
Pr (exponiert|Fall). Charakteristisch ist nämlich für Fall-Kontroll-Studien, dass die Anzahl
der Fälle und Kontrollen, also die Zeilensummen n1. = n11 + n10 bzw. n0. = n01 + n00, vorge-
geben ist. Durch die Erhebung des Expositionsstatus bei den Fällen und Kontrollen ergibt
sich deren Aufteilung auf die Exponierten und die Nichtexponierten. Insgesamt bedeutet
dies, dass es mit dieser Tafel nicht möglich ist, einen sinnvollen Schätzer für ein Risiko an-
zugeben, so dass insbesondere auch das relative Risiko hieraus nicht geschätzt werden kann.
Aus diesem Grund wurde ursprünglich in Fall-Kontroll-Studien nur überprüft, ob ein Unter-
schied zwischen dem Anteil der exponierten Fälle und dem Anteil der exponierten Kontrol-
len besteht. Dabei wurde keinerlei Versuch unternommen, eine Risikoerhöhung durch die
Exposition zu quantifizieren.
Da das Odds Ratio OR aber, wie in Abschnitt 2.3.3 erläutert, auch als Verhältnis der Exposi-
tionschancen interpretiert werden kann, ist es möglich, aus einem Fall-Kontroll-Design eine
Schätzgröße hierfür zu ermitteln und es gilt
n11 n10 n11 n 00

n 01 n 00 n10 n 01
Damit ist auch aus einer Fall-Kontroll-Studie eine vergleichende epidemiologische Maßzahl
schätzbar, die für seltene Erkrankungen dem relativen Risiko sehr nahe kommt (siehe Ab-
schnitt 2.3.3).
Beispiel: BSE wurde erstmals 1986 in Großbritannien diagnostiziert, so dass Wilesmith et al. (1988) erste
epidemiologische Studien durchführten, um Risikofaktoren zu identifizieren. Dabei fanden sie heraus, dass alle
bis dahin erfassten Rinder mit BSE (Fälle) mit kommerziellem Kraftfutter gefüttert worden waren. Zur weiter-
führenden Betrachtung der Risikofaktoren wurde in der Fall-Kontroll-Studie im Bereich der Kälberfütterung
von Wilesmith et al. (1992) insbesondere der Einsatz von Fleisch-Knochen-Mehl in zugekauften Futtermitteln
betrachtet. Nach Dahms (1997) konnten in dieser Untersuchung die Daten von 264 Herden gemäß Tab. 3.5
ausgewertet werden.
Tab. 3.5: BSE-Fälle und Kontrollen (Anzahl Herden) und Fütterung mit Fleisch-Knochen-Mehlen in der
Fall-Kontroll-Studie von Wilesmith (1992) (Quelle: Dahms 1997)
Fütterung mit Fleisch-Knochen-Mehl

Status Summe
ja nein
Fälle
56 112 168
(BSE in der Herde )
Kontrollen
7 89 96
(kein BSE in der Herde)
Summe 63 201 264
Insgesamt wurden 168 BSE-Herden als Fälle und 96 Kontrollherden untersucht. Hier ist es somit nicht mög-
lich, eine Inzidenz oder Prävalenz von BSE zu ermitteln, denn die Gesamtzahl der Fälle und Kontrollen ist
vorgegeben und eine Berechnung eines Anteils Erkrankter in der Studienpopulation macht somit keinen Sinn.
Aus den Informationen aus Tab. 3.5 kann aber das Odds Ratio der Studie ermittelt werden. Man erhält
56 89
OR Dahms 6,36 ,
7 112
was auf eine erhebliche Risikoerhöhung durch entsprechende Fütterung hinweist. Diese und andere Indizien
führten seinerzeit daher zur Anordnung eines entsprechenden Fütterungsverbots.
Insbesondere für nicht seltene Erkrankungen sind weitere Auswertungskonzepte von Fall-
Kontroll-Studien dokumentiert, um dem Mangel zu begegnen, dass ein Risiko nicht schätz-
bar ist. Da dies über den Rahmen dieser Darstellung hinausgehen würde, sei z.B. auf Bres-
low & Day (1980), Miettinen (1985) und Rothman et al. (2008) verwiesen.
Vorteile von Fall-Kontroll-Studien
Obwohl eine direkte Quantifizierung von Risiken in Fall-Kontroll-Studien nicht möglich ist,
ist dieses Design wegen seiner Vorteile weit verbreitet. Diese Vorteile, insbesondere im Ge-
gensatz zum Prinzip der Kohortenstudie (siehe Abschnitt 3.3.4), stellen sich zusammenge-
fasst wie folgt dar:
Prinzipiell kann dem Fall-Kontroll-Design eine (relativ) kurze Studiendauer unterstellt wer-
den. Das Studiendesign ermöglicht die Untersuchung seltener Krankheiten, da die Erkrank-
ten gezielt über Spezialkliniken oder Register identifiziert werden können. Gleichzeitig eig-
net es sich besonders für die Untersuchung von Krankheiten mit einer langen Induktionszeit,
denn diese muss in Fall-Kontroll-Studien nicht abgewartet werden, und zwar im Gegensatz
zu einer Studie, die das neue Auftreten eines Krankheitsereignisses aktiv beobachten muss.
Weiterhin ist das Fall-Kontroll-Design besonders für die (simultane) Untersuchung mehre-
rer Risikofaktoren für die ausgewählte Krankheit geeignet, denn die Exposition wird im
Nachhinein festgestellt und so können verschiedene Expositionen bestimmt werden. Dies ist
fast immer dann unabdingbar, wenn ein vollständig neues Krankheitsphänomen auftritt (sie-
he z.B. die Ausführungen zu BSE) oder wenn die Ursachen für ein konkretes Ausbruchsge-
schehen zu untersuchen sind (z.B. bei Ausbrüchen von Infektionserkrankungen mit unbe-
kannter Ursache).
Den genannten Vorteilen steht allerdings auch eine Reihe von Nachteilen gegenüber.
Nachteile von Fall-Kontroll-Studien
Neben den mangelnden Quantifizierungsmöglichkeiten von Inzidenzen haben Fall-Kontroll-

Studien den Nachteil, dass es zwar theoretisch möglich ist zu bestimmen, ob der Einflussfak-
tor der Krankheit vorausgeht, jedoch ist die zuverlässige Ermittlung zeitlich zurückliegender
Expositionen fehleranfällig, da sie in der Regel auf Selbstangaben der Studienteilnehmer
basiert. Die zweite Hauptschwierigkeit besteht in der adäquaten Auswahl einer geeigneten
Vergleichsgruppe, den Kontrollen, und darin, die Datenerhebung bei Fällen und Kontrollen
gleichermaßen zu standardisieren. Diesen Schwierigkeiten kann nur durch ein hohes Maß an
sorgfältiger Planung, Durchführung und Auswertung einer Fall-Kontroll-Studie begegnet
werden.
Ein zentrales Problem bei Fall-Kontroll-Studien ist die retrospektive Expositionsbestim-

mung. Die Exposition durch den Risikofaktor kann dem Krankheitsausbruch um viele Jahre
vorausgegangen sein. In solchen Fällen muss die Exposition mittels Gedächtnis, Aussagen
Dritter oder Aufzeichnungen rekonstruiert werden. Die Verlässlichkeit solcher Eigenanga-
ben muss stets äußerst kritisch betrachtet werden, insbesondere dann, wenn den Studienteil-
nehmern die Assoziation von Risikofaktor und Krankheit bekannt ist. Kumulative Expositi-
onsmessungen (lebenslange Expositionsbelastung) sind für manche Variablen schwierig und
nur ungenau nachvollziehbar. Man denke hierbei z.B. an Passivrauchexpositionen oder Be-
lastungen mit Noxen am Arbeitsplatz, die in der Regel nur sehr schwer berichtet werden
können.
Wie eingangs erläutert, ist zentrale Voraussetzung der ätiologischen Interpretation einer
Fall-Kontroll-Studie die Vergleichbarkeit von Fall- und Kontrollgruppe. Selbst wenn es ge-
lungen ist, vollständig vergleichbare Fall- und Kontrollgruppen aus derselben Zielbevölke-
rung zu rekrutieren, kann ein Beobachtungsunterschied den Vergleich wieder zunichte ma-
chen. Ein solcher Unterschied kann auf zwei Weisen entstehen. Zum einen kann sich die
Erwartungshaltung des Untersuchers, dass z.B. eine betrachtete Exposition für die Zieler-
krankung ursächlich ist, unbewusst darauf auswirken, wie er Fragen formuliert oder non-
verbal unterstützt. Wenn dadurch dann z.B. Fälle im Vergleich zu Kontrollen suggestiv be-
fragt werden, so ist zu befürchten, dass sich das Antwortverhalten beider Gruppen allein
aufgrund der unterschiedlichen Befragung unterscheiden wird. Ein extremes Szenario, das
fast zwingend einen Untersucherbias nach sich zieht, wäre eine Studie, in der die Fälle von
anderen Personen (z.B. ihren behandelnden Ärzten) befragt werden als die Kontrollen (z.B.
von geschulten Interviewern). Zum anderen muss aber auch befürchtet werden, dass die Er-
krankung selbst einen Einfluss auf das Antwortverhalten der Studienteilnehmer hat.
Beispiel: Es wird oft unterstellt, dass Fälle, vor allem, wenn sie an einer schweren Erkrankung wie Krebs lei-
den, nach Erklärungen für ihre Krankheit suchen und infolgedessen bestimmte Expositionen häufiger erinnern
als Kontrollpersonen. Aber auch ein umgekehrter Effekt ist denkbar, bei dem z.B. gerade Krebspatienten, die
ihre Erkrankung verdrängen, weniger detaillierte Angaben zu ihren Expositionen machen als Kontrollperso-
nen.
In Experimenten können solche Einflüsse durch Doppel-Blind-Versuche vermieden werden.

Blindbefragungen sind in der Epidemiologie aber nur selten möglich. Somit kann nur durch
ein hohes Maß an Standardisierung, etwa durch standardisierte Befragungen, zentrale Schu-
lung der Mitarbeiter etc., eine Beobachtungsgleichheit erreicht werden. Übrigens liegt hier
ein weiterer Vorteil krankenhausbasierter Studien, da sowohl das Setting (Krankenhaus) als
auch die Tatsache, dass beide Studiengruppen aus Patienten bestehen, die Vergleichbarkeit
der Beobachtungssituation erhöhen.
Bei der Auswahl von Fällen und Kontrollen und der Schätzung der Exposition ist die retro-
spektive Studie somit sehr anfällig für eine Reihe unterschiedlichster Verzerrungsmecha-
nismen, die wir im Detail in Abschnitt 4.6 behandeln werden.
3.3.4 Kohortenstudien
Der Studientyp der Kohortenstudie, auch Longitudinal-, Follow-up- oder einfach pro-
spektive Studie, wird im Wesentlichen dadurch charakterisiert, dass man eine (Studien-)
Population über eine vorgegebene Beobachtungs- oder Follow-up-Periode ' von einem
Zeitpunkt t0 bis zu einem Zeitpunkt tG hinsichtlich des Eintretens interessierender Ereignisse,
wie Erkrankungen oder Todesfälle, beobachtet.
Grundsätzlich gilt somit für Kohortenstudien, dass ihre Mitglieder zu Beginn des Beobach-
tungszeitraums unter Risiko stehen müssen, die Zielerkrankung(en) zu bekommen. Individu-
en, die bereits daran erkrankt sind, sind von der Kohorte auszuschließen. Kohortenstudien
beginnen mit der Exposition und beobachten dann das Auftreten von (unterschiedlichen)
Erkrankungen bzw. Sterbefällen.
Im einfachen Fall ist für jedes Individuum der Studienpopulation der Expositionsstatus zu
Beginn der Follow-up-Periode ' bekannt und Individuen können im zeitlichen Verlauf den
Expositionsstatus nicht ändern. Bei einer dichotomen Exposition unterteilt man die Studien-
population dann in eine exponierte Risikogruppe und eine nicht exponierte Vergleichsgrup-
pe.
Am Ende der Beobachtungsperiode vergleicht man beide Gruppen hinsichtlich des Auftre-
tens der Krankheit im Beobachtungszeitraum '. Zeigt die Risikogruppe eine höhere Inzi-
denz (gemessen als Inzidenzrate oder Risiko) als die Vergleichsgruppe, so wird der Unter-
schied auf das Wirken des Risikofaktors zurückgeführt, sofern beide Gruppen vergleichbar
sind. Somit hat eine Kohortenstudie Ähnlichkeit mit einer experimentellen Studie mit dem
Unterschied, dass die zu vergleichenden Gruppen nicht randomisiert sind. Durch den pro-
spektiven Charakter von Kohortenstudien ist sichergestellt, dass die Exposition der Erkran-
kung vorausgeht und dass die Expositionsänderung unabhängig von der Erkrankung erfolgt
(siehe Abb. 3.11). Aus diesem Grund wird diesem Studientyp ein hoher Evidenzgrad in Be-
zug auf die Bewertung kausaler Zusammenhänge beigemessen.
Studien-
population
n
Risikogrup- Vergleichsgruppe
pe (nicht exponiert)
(exponiert)
exponierte exponierte nicht exponierte nicht exponierte

Kranke Gesunde Kranke Gesunde
n11 n01 n10 n00
Abb. 3.11: Struktur einer Kohortenstudie und Aufteilung der Studienteilnehmer
Beispiel: Ein Beispiel für ein solches Studiendesign ist die Bitumen-Kohortenstudie (BICOS) bei männlichen
Asphaltarbeitern (siehe Abschnitt 1.2). Zur Frage, ob die Sterblichkeit an Lungenkrebs und anderen Erkran-
kungen bei Arbeitern, die gegenüber Bitumendämpfen bei Asphaltarbeiten exponiert waren, erhöht ist, wurde
(in verschiedenen europäischen Ländern) eine Kohortenstudie vom Anfangszeitpunkt 1975 bis zum Endzeit-
punkt 2005 durchgeführt. Die Mitglieder der Kohorte wurden in über 100 Straßenbau- und Asphaltmischbe-
trieben in Deutschland rekrutiert. Dabei wurden alle ehemaligen und bis zum Studienbeginn aktiven Betriebs-
mitarbeiter unter Berücksichtigung bestimmter Einschlusskriterien erfasst und anhand betrieblicher Unterlagen
in Bitumenexponierte und Nichtbitumenexponierte aufgeteilt. Die deutsche Kohorte umfasste mehr als 10.000
Männer.
Innerhalb dieses allgemeinen Studiendesigns werden nun verschiedene Typen von Kohor-
tenstudien unterschieden.
Kohortenstudien mit internen und externen Vergleichsgruppen
Zur genaueren Beschreibung der Kohortenstudie lässt sich diese zunächst unterteilen in eine
Follow-up-Studie mit einer internen Vergleichsgruppe bzw. in eine Studie mit einer externen
Vergleichsgruppe.
Bei einer Follow-up-Studie mit einer internen Vergleichsgruppe wird die gesamte Stu-
dienpopulation in unterschiedlich stark exponierte Teilkollektive zerlegt. Bei einer Follow-
up-Studie mit einer externen Vergleichsgruppe stellt die Studienpopulation dagegen eine
exponierte Gruppe dar, die mit der Krankheitshäufigkeit einer externen Population vergli-
chen wird.
Beispiel: Bei der Bitumen-Kohortenstudie (BICOS) wurden die Mitarbeiter von 100 Straßenbau- und As-
phaltmischbetrieben als Kohorte definiert. Da jeder einzelne Mitarbeiter einen anderen Arbeitsplatz hat bzw.
andere Arbeitstätigkeiten durchführt, können diese in Arbeiter mit (erheblicher) Bitumenexposition und ohne
Bitumenexposition unterschieden werden. Damit ist BICOS ein klassisches Beispiel für eine Follow-up-Studie
mit interner Vergleichsgruppe.
Darüber hinaus wurde die Sterblichkeit innerhalb der Kohorte auch mit der Sterblichkeit der deutschen Ge-
samtbevölkerung verglichen. Hierzu wurden die Mortalitätsdaten des Statistischen Bundesamts genutzt (siehe
Abschnitt 3.2.3). In diesem Fall diente also die deutsche Gesamtbevölkerung als externe Vergleichsgruppe.
Geschlossene und offene Kohorten
Ein anderes, mit Blick auf die zu verwendenden Häufigkeitsmaße wichtiges Unterschei-
dungsmerkmal von Kohortenstudien ergibt sich dadurch, ob Individuen zu einem Zeitpunkt
nach Follow-up-Beginn noch der Studienpopulation beitreten können oder nicht.
Beispiel: Eine denkbare Definitionsmöglichkeit einer Kohorte wäre, alle an einem festen Zeitpunkt t0 (z.B.
t0 = 1. Januar 1975) auf exponierten Arbeitsplätzen beschäftigten Personen über einen vorgegebenen Zeitraum
' (z.B. ' = 30 Jahre) zu beobachten. Da im Verlauf der Follow-up-Periode ' neue Beschäftigte eingestellt
werden bzw. Arbeiter den Arbeitsplatz auch verlassen können, muss festgelegt werden, wie mit diesen Indivi-
duen umzugehen ist. Dabei ist auch zu überlegen, ob Arbeiter, die vor dem Stichtag bereits auf exponierten
Arbeitsplätzen tätig waren, sogar ausgeschlossen werden sollten.
Dies führt zu der Unterscheidungsmöglichkeit für Follow-up-Studien in Studien mit ge-

schlossenen (festen) und mit offenen (dynamischen) Kohorten. Im ersten Fall wird eine zu
Beginn der Beobachtungsperiode definierte Gruppe von Individuen als feste Kohorte be-
stimmt und über die Follow-up-Periode beobachtet. Hier werden nach Beobachtungsbeginn
keine weiteren Mitglieder in die Kohorte aufgenommen. Bei offenen Kohorten ist dagegen
der Eintritt in die Kohorte auch nach Beginn der Beobachtungsperiode möglich.
Bei Kohorten von beruflich exponierten Personen besteht das Problem, dass für Personen,
die bereits vor dem Beobachtungsbeginn unter Exposition standen, die Expositionsdauer
unbekannt ist. Sofern die Exposition die Mortalität oder die Dauer der Betriebszugehörigkeit
beeinflusst, ist sogar zu befürchten, dass die Arbeiter, die zum Stichtag noch an der entspre-
chenden Stelle beschäftigt sind, eine selektierte Gruppe darstellen. Dieses Problem umgeht
man bei so genannten Inzeptionskohorten. Dabei werden Personen erst ab Beginn ihrer
Exposition in die Kohorte eingeschlossen. In dem Beispiel der beruflichen Exposition be-
deutet dies, dass nur Arbeiter eingeschlossen werden, die die interessierende Arbeit nach
dem Stichtag (Beginn der Beobachtungsperiode) begonnen haben. Dieser Stichtag kann so
festgelegt werden, dass eine Mindestdauer einer Betriebszugehörigkeit oder Exposition er-
forderlich ist, um überhaupt in die Kohorte aufgenommen zu werden. Bei der Berechnung
der Zeit unter Risiko muss man dann beachten, dass Zeiten, die ein Individuum leben muss-
te, um überhaupt in die Kohorte eingeschlossen zu werden, nicht in die Berechnung der Zeit
unter Risiko eingehen dürfen. Diese nicht zu berücksichtigende Zeit nennt man "immortal
Person-Time".
Beispiel: Falls eine Kohortenstudie durchgeführt werden soll, um den Einfluss von Expositionen am Arbeits-
platz in einer bestimmten Fabrik auf die Entstehung von Lungenkrebs zu untersuchen, so könnte man eine
Kohorte von Arbeitern bilden, die mindestens fünf Jahre in dieser Fabrik beschäftigt waren. Ereignisse, die in
den ersten fünf Jahren der Beschäftigungszeit aufgetreten sind, dürfen dann nicht gezählt werden, da diese
Jahre allein zur Definition der Kohorte dienen und somit ein Kohortenmitglied mindestens diese fünf Jahre
gelebt haben muss. Dementsprechend sind diese fünf Jahre auch bei der Berechnung der Zeit unter Risiko
auszuschließen.
Diese unterschiedlichen Aspekte bei der Ermittlung der Risikozeiten in dynamischen Kohor-
ten werden ausführlich in Breslow & Day (1987) behandelt.
Prospektive und historisch-prospektive Kohortenstudien
Für das Studiendesign der Follow-up-Studie wurde u.a. auch die Bezeichnung prospektive
Studie benutzt. Dabei ist es ist sogar möglich, prospektive Studien vollständig in der Ver-
gangenheit durchzuführen, d.h., zum Zeitpunkt der Studiendurchführung liegt der Zeitraum,
auf den sich die Follow-up-Periode bezieht, bereits in der Vergangenheit.
Um dieser Tatsache gerecht zu werden, wird gewöhnlich unterschieden zwischen den ei-
gentlichen prospektiven Follow-up-Studien (engl. concurrent Follow-Up-Study), bei
denen die Datenerhebung in der Gegenwart beginnt und den historischen Follow-up-
Studien (auch Kohortenstudie mit zurückverlegtem Ausgangspunkt).
Historische Kohortenstudien können dann durchgeführt werden, wenn Daten aus der Ver-
gangenheit vorhanden sind, die es gestatten, ab einem bestimmten Zeitpunkt eine Kohorte zu
rekonstruieren, in der einige Personen die Exposition aufweisen und einige nicht. Beispiele
für diesen Studientyp findet man vor allem im Bereich der Arbeitswelt (z.B. auch bei
BICOS), in der man zur Ermittlung von Kohortenmitgliedern und ihren Expositionen oft auf
betriebliche Unterlagen zurückgreifen kann.
Vielzweckkohorten
Im klassischen Fall einer Kohortenstudie werden die gesundheitlichen Folgen einer einzel-
nen Exposition untersucht. Als Beispiel hierfür kann die Asphaltarbeiterkohorte (BICOS)
gelten, aber auch Kohortenstudien, in denen Umweltexpositionen wie z.B. durch die indus-
trielle Dioxinfreisetzung in Seveso oder Erkrankungsrisiken der Wohnbevölkerung in der
Nähe von Atomkraftwerken untersucht wurden. Oftmals wird für diese Kohorten, die nur
einem einzelnen spezifischen Zweck dienen, das Design einer historisch-prospektiven Ko-
horte gewählt, um in vertretbar kurzer Zeit eine belastbare Aussage zu möglichen Krank-
heitsrisiken treffen zu können.
Wird eine Kohortenstudie jedoch prospektiv geplant und durchgeführt, so wird sie oft breit
angelegt, um den relativ großen Studienaufwand in ein günstiges Verhältnis zum wissen-
schaftlichen Nutzen zu bringen. Solche Kohorten nennt man Vielzweckkohorten (engl.
multi-purpose Cohorts), weil nicht einzelne, sondern verschiedene Einflussfaktoren paral-
lel untersucht werden. Beispiele hierfür sind die berühmte Framingham-Studie (FHS 2011),
die Nurses-Health Studie (NHS 2011) und die EPIC-Studie (siehe Abschnitt 1.2).
Typischerweise beginnt eine Studie mit einer umfangreichen Basis-Untersuchung aller Ko-
hortenmitglieder, der dann in Abständen weitere Untersuchungen folgen. Dabei können bio-
logische Proben (Blut, Urin, Speichel) zur Bestimmung von Expositions- und Krankheits-
markern mit medizinischen Untersuchungen und der Befragung zu Lebensstilfaktoren kom-
biniert werden. Durch die systematische Einbeziehung von bekannten Risikofaktoren für die
häufig auftretenden Erkrankungen, die im Rahmen der jeweiligen Studie untersucht werden
können, bietet dieses Design den großen Vorteil, dass eine effektive Kontrolle von Störgrö-
ßen (Confoundern) möglich ist.
Eingebettete Fall-Kontroll-Studien
Beobachtet man im Verlaufe des Follow-Up innerhalb einer Kohortenstudie Erkrankungsfäl-

le, so können diese wiederum zur Grundlage einer eigenständigen Studie werden. Man
spricht von einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie, wenn diese auf einer realen Kohorte
aufbaut, deren einzelne Mitglieder zuvor in die Kohorte eingeschlossen und über eine defi-
nierte Zeitperiode beobachtet wurden. Alle Individuen aus dieser Kohorte, die während des
Beobachtungszeitraums die Zielerkrankung bekommen haben, sind der Fallgruppe zuzuord-
nen und alle übrigen Personen kommen als Kontrollen in Betracht, solange sie unter Risiko
gestanden haben.
Diese Vorgehensweise kann zu einer tiefer gehenden Betrachtung der ätiologischen Zusam-
menhänge führen.
Beispiel: Der Vergleich der Sterblichkeit unter Asphaltarbeitern mit der Sterblichkeit der Allgemeinbevölke-
rung ergab eine ungefähr doppelt so hohe Lungenkrebsmortalität der gegenüber Bitumen exponierten Arbei-
tern als erwartet (vgl. Behrens et al. 2009). Da die Berechnung dieses Unterschiedes auf der indirekten Stan-
dardisierung beruhte, scheiden mögliche Altersunterschiede als Erklärung aus. Auch Periodeneffekte können
diesen Unterschied nicht erklären, da bei der Berechnung des SMR die über die Jahrzehnte der Beobachtungs-
zeit sich verringernde Mortalität in Deutschland berücksichtigt wurde.
Dennoch bestanden Zweifel daran, ob die beobachtete Risikoerhöhung ursächlich auf Bitumenexpositionen
zurückgeführt werden kann. So konnte der interne Vergleich mit nicht gegenüber Bitumen exponierten Arbei-
tern das erhöhte Risiko nicht bestätigen, was aber z.T. auch daran liegen könnte, dass die Arbeiter der Ver-
gleichskohorte gegenüber potenziellen Karzinogenen der Lunge wie Dieselruß, Quarzstaub oder Steinkohlen-
teer exponiert waren. Weitere Zweifel wurden durch die Annahme genährt, dass Asphaltarbeiter häufiger rau-
chen als die Allgemeinbevölkerung. Ein erhöhtes Lungenkrebsrisiko in dieser Berufsgruppe könnte also durch
diesen Confounder bedingt sein. Als weitere Komplikation war in Betracht zu ziehen, dass ein großer Teil der
Arbeiter bereits vor Eintritt in die Kohorte berufstätig und dort möglicherweise karzinogenen Arbeitsstoffen
ausgesetzt war. Diese Expositionen waren im Rahmen der Bitumen-Kohortenstudie nicht beobachtbar, da sie
vor der festgelegten Beobachtungszeit der Kohorte lagen. Das besondere Problem dabei war, dass in früheren
Jahren sehr häufig Steinkohlenteer in den Asphaltmischungen eingesetzt wurde. Dieser war aber in der Beo-
bachtungszeit ganz überwiegend durch Bitumen als Bindemittel ersetzt worden. Steinkohlenteer ist ein bekann-
tes starkes Karzinogen der Lunge. Es war daher zu befürchten, dass gerade die Arbeiter, die während der Beo-
bachtungszeit gegenüber Bitumen exponiert waren, an früheren Arbeitsplätzen gegenüber Steinkohlenteer
exponiert waren und damit ein massives Confounding durch diese früheren Expositionen bedingt sein könnte.
Damit war klar, dass die bestehenden Zweifel nur durch eine detaillierte Erhebung zusätzlicher Informationen
ausgeräumt werden konnten. Die benötigten Daten nachträglich bei allen 10.000 Kohortenmitgliedern zu er-
mitteln wäre nicht nur logistisch kaum zu bewältigen, es ist auch nicht notwendig. Stattdessen wurde eine
eingebettete Fall-Kontroll-Studie mit allen aufgetretenen Lungenkrebsfällen und einer Zufallsauswahl der
übrigen Kohortenmitglieder als Kontrollen durchgeführt (vgl. Olsson et al. 2010).
Im Rahmen einer telefonischen Befragung wurden diese Fälle und Kontrollen zu ihrem früheren Rauchverhal-
ten und zu ihrer gesamten beruflichen Vorgeschichte interviewt. Bei inzwischen verstorbenen Personen erfolg-
te diese Befragung bei einem näheren Angehörigen, bevorzugt der Ehefrau. Auf diese Weise wurde die fehlen-
de Confounderinformation zusammengetragen und gemeinsam mit den zuvor gesammelten betrieblichen Ex-
positionsdaten analysiert, wobei die Informationen zu Intensität und Aufnahmeweg der Bitumenexposition
zusätzlich noch genauer quantifiziert wurden. Diese Analyse ergab dann keinen überzeugenden Hinweis mehr
auf ein durch Bitumen bedingtes Lungenkrebsrisiko. Allerdings blieb ein Verdacht, dass dermale Bitumenex-
position mit einem Risiko behaftet sein könnte.
Dieses Beispiel zeigt, dass eine eingebettete Fall-Kontroll-Studie ein ökonomisches Instru-
ment ist, zusätzlich benötigte Informationen zu gewinnen, die für die Bewertung eines beo-
bachteten Zusammenhanges benötigt werden und die nicht mit vertretbarem Aufwand in der
gesamten Kohorte zu ermitteln sind.
Dabei ist die direkte Durchführung einer Fall-Kontroll-Studie in der Regel nicht möglich,
denn meist ist die untersuchte Exposition zu selten, als dass man sie im Rahmen einer popu-
lationsbasierten Studie mit ausreichender Häufigkeit beobachten könnte. Die Untersuchung
seltener Expositionen und ihre Erfassung vor Eintritt der Erkrankung sind eine besondere
Stärke von Kohortenstudien. Die Untersuchung mehrerer Expositionen (einschließlich Con-
founderinformationen) ist dagegen die Stärke von Fall-Kontroll-Studien. In der Kombination
aus Kohorten- und Fall-Kontroll-Studie kommen die Stärken beider Designs zusammen.
Hinzu kommt die Tatsache, dass die sonst schwierige Auswahl geeigneter Kontrollen im
Rahmen einer eingebetteten Studie fast problemlos möglich ist, da die Population unter Ri-
siko genau bekannt ist.
Es ist ein besonderer Vorteil eingebetteter Fall-Kontroll-Studien, dass sie prospektiv sind,
d.h. vor Eintritt der Erkrankung, erhobene Expositionsdaten nutzen können. Ein häufig ge-
nutzter Anwendungsbereich hierfür sind die z.B. in Vielzweckkohorten gewonnenen und
dann eingelagerten biologischen Proben. Die Analyse spezifischer biologischer Marker in
diesen Proben kann sehr teuer und aufwändig sein. Ein ökonomischer Umgang mit diesen
Proben ist durch eingebettete Studien möglich, bei denen die Laboranalyse auf eine kleine
Gruppe interessierender Fälle und eine Zufallsauswahl an Kontrollpersonen beschränkt wird.
Dies erfolgt z.B. im Rahmen von Kohortenstudien wie EPIC oder IDEFICS (siehe Kapitel
1.2), bei der das vor Erkrankungseintritt gesammelte Material über viele Jahre tiefgefroren
wird und später nach Eintritt der Erkrankung aufgetaut und analysiert wird. Würde das bio-
logische Material erst im Rahmen der Fall-Kontroll-Studie gesammelt, ließe sich die zeitli-
che Abfolge zwischen Exposition und Erkrankung nicht mehr eindeutig herstellen und es
bliebe die Frage, inwiefern die untersuchten Parameter durch die Erkrankung beeinflusst
sein könnten.
Bei Kohortenstudien hängen die Maße zur Beschreibung der Erkrankungshäufigkeit in der
Studienpopulation von der Art des Follow-up-Designs ab. Im Folgenden soll zunächst davon
ausgegangen werden, dass eine feste Kohorte (= Studienpopulation) vorliegt, in der
jedes Individuum über das Zeitintervall ' = (t0, tG) vollständig beobachtet wird
und zum Zeitpunkt tG entweder erkrankt (Kr = 1) oder aber krankheitsfrei
(Kr = 0) ist und
jedes Individuum zum Zeitpunkt t0 eindeutig als exponiert (Ex = 1) oder nicht
exponiert (Ex = 0) klassifizierbar ist.
Sind zu Beginn der Beobachtungsperiode t0 insgesamt n.1 Personen in der Expositionsgruppe

und n.0 Personen in der Vergleichsgruppe, so kann am Ende des Follow-up die Vierfelderta-
fel Tab. 3.6 erstellt werden.
Tab. 3.6: Beobachtete Anzahlen von Exponierten, Nichtexponierten, Gesunden und Kranken in einer
Kohortenstudie
Risikogruppe Vergleichsgruppe
Status Summe
(Ex = 1) (Ex = 0)
krank (Kr = 1) n11 n10 n1. = n11 + n10
gesund (Kr = 0) n01 n00 n0. = n01 + n00
Summe n.1 = n11 + n01 n.0 = n10 + n00 n = n..
In Tab. 3.6 bezeichnet nij die beobachtete Anzahl von Individuen im Krankheitsstatus i
(i = 0, 1) aus der Expositionsgruppe j (j = 0, 1) am Ende der Periode '. Die Tafel stimmt in
ihrer Struktur mit Tab. 3.1 überein. Charakteristisch ist, dass aufgrund des Kohortendesigns
die Spaltensummen n .1 = n11 + n01 bzw. n .0 = n10 + n00 als Gruppen vorgegeben sind und
sich im Verlaufe der Studie eine Aufteilung dieser Individuen auf die Erkrankten und Ge-
sunden ergibt.
Gemäß der Definition der kumulativen Inzidenz, die die Anzahl der Neuerkrankungen in der
Periode ' auf die Gesamtzahl der unter Risiko stehenden Individuen bezieht (siehe Ab-
schnitt 2.1.1), können die Erkrankungsrisiken aus Tab. 3.1 damit sinnvollerweise mit
nachfolgenden Größen aus der Kohortenstudie geschätzt werden.
n1 j
Schätzer kumulative Inzidenz (bei Exposition j) CI( j)Studie , j 0, 1 .
n. j
Damit ergibt sich als Schätzwert für das relative Risiko RR aus der Kohortenstudie die
Größe
CI(1)Studie n11 (n11 n 01 )

Schätzer relatives Risiko RR Studie ,
CI(0)Studie n10 (n10 n 00 )
bzw. als Schätzer für das Odds Ratio OR
n11 n 01 n11 n 00
n10 n 00 n10 n 01
Analog zu diesen Effektmaßen sind auch die Risikodifferenz und die verschiedenen attribu-
tablen Risikomaße (siehe Abschnitt 2.4) schätzbar, denn die geschlossene Kohortenstudie
zeichnet sich gerade dadurch aus, dass das Risiko im Sinne der kumulativen Inzidenz be-
schrieben wird.
Hat man allerdings eine offene Kohorte definiert, so sind die Häufigkeiten von Erkrankten
und Gesunden nicht wie in Tab. 3.6 gegeben. Es ist zwar möglich, die Anzahlen von Kran-
ken in der Risikogruppe n11 bzw. in der Vergleichsgruppe n10 anzugeben, die Anzahl der
Kohortenmitglieder ist aber nicht definiert bzw. sollte nach den Ausführungen aus Abschnitt
2.1.2 durch das Konzept der Zeit unter Risiko ersetzt werden. Dann ergibt sich allerdings die
Möglichkeit, aus der Studie auch je eine Inzidenzdichte für die zu vergleichenden Gruppen
zu ermitteln. Man erhält somit als Schätzer für das relative Risiko bei einer offenen Ko-
horte
ID(1)Studie n11 P'(1)Studie

Schätzer relatives Risiko RR offen .
ID(0)Studie n10 P' (0)Studie
Hierbei stellen die Größen P'(1)Studie und P'(0)Studie die aus der Studie ermittelten Gesamtri-
sikozeiten in den beiden Expositionsgruppen dar (siehe Abschnitt 2.1.2).
Dieses Konzept der Schätzung des relativen Risikos bei offenen Kohorten kann dann auch
auf die Situation einer Kohortenstudie mit externer Vergleichsgruppe erweitert werden, in-
dem man bei der Berechnung die Inzidenzdichte der Vergleichsgruppe durch die (erwartete)
Inzidenzdichte in der externen Vergleichspopulation IDerw ersetzt. Dann erhält man als
Schätzer für das relative Risiko bei einer offenen Kohorte und externer Vergleichs-
gruppe
IDStudie
Schätzer relatives Risiko RR ext .
IDerw
Diese Größe ist identisch mit dem im Zusammenhang mit der Standardisierung bereits ein-
geführten Standardisierten Mortalitätsratio SMR (siehe Abschnitt 2.2.2.2). Werden statt
Sterbefällen Neuerkrankungen betrachtet, wird dieser Quotient als Standardisiertes Inzi-
denz Ratio SIR bezeichnet.
Beispiel: Im Rahmen der Bitumenkohorte wurde neben einer internen Vergleichskohorte die alters- und kalen-
derzeitspezifische Sterblichkeit der deutschen Wohnbevölkerung zur Berechnung des SMR herangezogen.
Dabei wurde die beobachtete Lungenkrebssterblichkeit in verschiedenen, bezüglich ihrer Bitumenexposition
definierten Teilkohorten mit der auf Basis der deutschen Sterblichkeitsziffern erwarteten Sterblichkeit vergli-
chen (Tab. 3.7).
Tab. 3.7: Beobachtete und (in der Allgemeinbevölkerung) erwartete Lungenkrebssterblichkeit in expositi-
onsspezifischen Teilkohorten in der Bitumenkohorte (Quelle: Behrens et al. 2009)
Teilkohorte Beobachtet (n) Erwartet (nerw) RRerw

Bitumenexponiert, keine Teerexposition 33 15,87 2,08
Potenziell Teerexponiert 15 8,72 1,72
Exposition unbekannt 14 10,94 1,28
Nicht exponiert 39 21,43 1,82
Gesamtkohorte 101 57,07 1,77
Diese Daten zeigen z.B. mit

n 33
RR erw SMR 2,08
n erw 15,87
eine Verdoppelung des Lungenkrebsrisikos der gegenüber Bitumen exponierten Asphaltarbeiter im Vergleich
zur deutschen Wohnbevölkerung. Interessanterweise ist auch das Risiko der Nichtexponierten erhöht, so dass
sich auch für die Gesamtkohorte eine erwartete Mortalität ergibt, die um 77% über der erwarteten Lungen-
krebssterblichkeit liegt.
Vorteile von Kohortenstudien
Der Hauptvorteil des Kohortendesigns ist, wie obige Ausführungen zu den Auswertungs-
prinzipien zeigen, die direkte Schätzbarkeit der Risiken, in der Beobachtungsperiode zu er-
kranken. Damit besitzt dieses Studiendesign ein hohes Maß an Evidenz bei der Überprüfung
einer ätiologischen Hypothese.
Die Tatsache, dass Kohortenstudien von der Exposition ausgehen, ist ihre besondere Stärke.
So ist im Gegensatz zu anderen Studienformen für die gesamte Beobachtungsperiode eine
genaue Erfassung der Exposition (zumindest theoretisch) möglich. Die mitunter zeitlich va-
riablen Expositionsbelastungen können prinzipiell genau dokumentiert werden. Damit sind
die angestrebte Schätzung einer (kontinuierlichen oder zumindest mehrstufig kategoriellen)
Expositions-Wirkungs-Beziehung und die Untersuchung zeitlicher Muster sehr verlässlich.
Werden die Mitglieder der Kohorte nicht nur einmal zum Zeitpunkt tG, sondern zu mehreren
Zeitpunkten innerhalb der Periode ' untersucht, so ist zudem auch der natürliche Verlauf
einer Erkrankung in der zeitlichen Entwicklung beobachtbar. Dies ermöglicht einen Einblick
in die Pathogenese und ist besonders interessant bei der Untersuchung heterograder Krank-
heitsbilder.
Dadurch, dass Kohorten von der Exposition ausgehen, ergibt sich der Vorteil, dass für eine
Exposition die Wirkung auf verschiedene Erkrankungs- bzw. Todesursachen untersucht wer-
den kann. Damit ist eine detaillierte, umfassende Beurteilung des Gesundheitsrisikos durch
eine interessierende Exposition möglich. Das gilt insbesondere für solche Faktoren, die auf
Populationsebene selten sind und auf dem Niveau der Gesamtpopulation nur zu einem ge-
ringen Teil eine besonders interessierende Krankheit verursachen.
Nachteile von Kohortenstudien
Als ein Nachteil von Follow-up-Studien kann zunächst festgestellt werden, dass Kohorten-
studien sich weniger für das Studium sehr seltener Krankheiten eignen. Wegen der geringen
Inzidenzen sind entweder sehr große Teilkohorten in den Expositionsgruppen und/oder lan-
ge Beobachtungszeiten notwendig, um eine ausreichende Zahl von Krankheitsfällen in der
Studie zu beobachten.
Darüber hinaus können Ausfälle von Mitgliedern der Studienpopulation (Follow-up-

Verluste) dazu führen, dass eine systematische Verzerrung der Studienergebnisse auftritt,
falls diese Ausfälle nicht zufällig erfolgen und mit dem Untersuchungsgegenstand assoziiert
sind. Die potenziellen Fehlerquellen für diese Art von Bias sind sehr verschieden. Es können
hierbei expositions- und krankheitsbedingte Ausfälle unterschieden werden.
Beispiel: Beispiele für solche Follow-up-Verluste findet man insbesondere in berufsepidemiologischen Stu-
dien wie etwa BICOS. So ist es vorstellbar, dass insbesondere ausländische Arbeiter an stark exponierten Ar-
beitsplätzen eingesetzt wurden. Wenn diese Arbeiter am Ende ihres Berufslebens in ihre Heimat zurückkehren,
dann sind sie in der Regel dem Follow-up entzogen, so dass eventuell auftretende Folgeerkrankungen unbeo-
bachtet bleiben. Darüber hinaus kann aber auch das Auftreten von ersten Symptomen einer Erkrankung den
Arbeiter veranlassen, den Arbeitsplatz zu wechseln. In beiden Fällen ergibt sich eine Selektion des Kollektivs
der Kohortenmitglieder, die das Ergebnis der Studie verzerren kann.
Ein wesentlicher Nachteil von prospektiv durchgeführten Kohortenstudien ist dadurch gege-
ben, dass sie in der Regel extrem zeit- und kostenintensiv sind. Dieser Nachteil wirkt beson-
ders gravierend bei der Untersuchung von Krankheiten mit einer langen Induktionszeit, denn
mit der damit verbundenen langen Beobachtungsperiode erhöhen sich u.a. Kosten und logis-
tische Schwierigkeiten bei der Betreuung der Studienpopulation.
Ein besonderer Nachteil von historischen Kohortenstudien ist in der Regel der Mangel an
Confounderinformation auf Individualniveau. Exemplarisch seien hier Industriekohorten wie
die Asphaltarbeiterkohorte genannt, für die zwar umfangreiche Expositionsdaten vorliegen,
jedoch keine Information über Lebensstilfaktoren wie Rauchen.
Ein anderer Störmechanismus kann die Einführung neuer Diagnosetechniken mit exakteren
Messmethoden sein. Dies kann zu Problemen bei der Abgrenzung des Krankheitsbildes ins-
besondere bei heterograden Krankheitsbildern führen, da eine Klassifikation nach den an-
fänglichen Kriterien nicht mehr möglich ist (Problem der konstanten Messbedingungen).
Auch die interessierenden Einflussgrößen selbst können einem Wandel unterzogen sein.
Wird die Studie nur für eine sehr begrenzte Anzahl von Einflussfaktoren zu Beginn der Beo-
bachtungsperiode angelegt, so ist Evidenz bezüglich der unberücksichtigten Einflussfaktoren
später kaum noch zu generieren. Bei einer extrem langen Studiendauer kann es sogar passie-
ren, dass die Ausgangshypothese an Relevanz verliert. Ebenso ist es denkbar, dass die
Dringlichkeit einer zu überprüfenden Hypothese nicht mit der für die prospektive Follow-
up-Studie erforderlichen Zeitspanne zu vereinbaren ist.
3.3.5 Interventionsstudien
Studiendesigns, die zum Ziel haben, Individuen oder ganze Kollektive wie z.B. Gemeinden
geplant und kontrolliert einer Behandlung oder allgemeiner einem Faktor auszusetzen, wer-
den unter dem Begriff Interventionsstudien zusammengefasst. Die Voraussetzung für jed-
wede Intervention ist, dass ausreichende Evidenz dafür vorliegt, dass die Interventionsmaß-
nahme einen gesundheitlichen Nutzen hat, und dass dieser Nutzen einem möglichen Schaden
durch die Intervention bei Weitem überwiegt. Es lassen sich im Wesentlichen drei Typen
von Interventionsstudien unterscheiden: die randomisierte kontrollierte Studie, die Präven-
tionsstudie auf Individualebene und die Präventionsstudie auf kommunaler Ebene.
Randomisierte kontrollierte Studien
Das Prinzip einer Interventionsstudie lässt sich am besten anhand einer randomisierten
kontrollierten Studie veranschaulichen. Dieser Studientyp findet insbesondere in der klini-
schen Forschung z.B. im Bereich der Arzneimittelzulassung oder auch in Tierexperimenten
seine Anwendung. In solchen klinischen Studien werden anhand eines festgelegten Zufalls-
prinzips Patienten, nachdem sie der Teilnahme mit der Unterschrift auf ihrer Einverständnis-
erklärung zugestimmt haben, verschiedenen Behandlungen zugewiesen. Dabei kann es sich
um z.B. ein neues Präparat im Vergleich zu einem Standardpräparat oder Placebo handeln.
In diesem Fall spricht man von einem zweiarmigen Versuchsaufbau. Natürlich ist es auch
denkbar, mehr als zwei Gruppen zu vergleichen, wofür jedoch andere Verfahren in der Pla-
nung und der Auswertung benötigt werden. Wir beschränken uns im Folgenden auf den
Zwei-Gruppen-Vergleich.
Beispiel: Um in einer Interventionsstudie ethisch rechtfertigen zu können, Personen bewusst einer Behandlung
oder einem bestimmten Faktor auszusetzen, muss zunächst geklärt sein, ob die jeweiligen Behandlungen einen
gesundheitlichen Nutzen haben.
In einer klinischen Studie der Arzneimittelzulassung wird die nötige Evidenz wie folgt erbracht: In der so ge-
nannten Phase-III-Studie, der eigentlichen Zulassungsstudie, kommen nur Substanzen zum Einsatz, die sich
zunächst im Labor und im Tierversuch als potenziell wirksame Substanzen herauskristallisiert haben. In der
Phase I der klinischen Entwicklung wird diese Substanz an gesunden Probanden und schließlich in der Phase II
an kleinen Fallzahlen von Patienten getestet, um die geeignete Dosis zu ermitteln, bevor sie abschließend in
größeren Phase-III-Studien eingesetzt werden.
Die Randomisierung ist ein wesentliches Merkmal einer kontrollierten Studie, wobei darauf
zu achten ist, dass damit keine willkürliche Auswahl der Patienten gemeint ist – dies ist aus
ethischen Gründen nicht möglich –, sondern eine zufällige Zuweisung der Behandlungen an
die Patienten. Die Auswahl der Patienten erfolgt dabei nach wohl definierten Ein- bzw. Aus-
schlusskriterien. Durch die Randomisierung soll eine möglichst große Vergleichbarkeit der
Gruppen erreicht werden, weil man davon ausgeht, dass hierdurch sonstige Störgrößen kon-
trolliert werden, da sie in beiden Gruppen gleichermaßen auftreten. Weiterhin wird in klini-
schen Studien, sofern die Behandlung dies zulässt, noch dadurch für Vergleichbarkeit der
Gruppen gesorgt, dass die Studien typischerweise doppel-blind durchgeführt werden. Darun-
ter versteht man, dass weder Arzt noch Patient wissen, zu welcher Gruppe der Patient zuge-
ordnet wurde. Damit soll verhindert werden, dass alleine durch die Erwartungshaltung – sei
es des Arztes oder des Patienten – Effekte erzielt werden.
Beispiel: Wird in einer klinischen Studie zur Arzneimittelzulassung zum Beispiel ein neues Medikament zur
Blutdrucksenkung gegen ein herkömmliches getestet, die beide oral verabreicht werden, lässt sich ein Doppel-
Blind-Versuch realisieren.
Soll jedoch eine Studie durchgeführt werden, bei der zwar derselbe Wirkstoff in jedem Studienarm eingesetzt
wird, aber dessen subkutane Verabreichung gegen die Standardtherapie getestet werden soll, bei der der Wirk-
stoff intravenös verabreicht wird, so ist ein Doppel-Blind-Versuch offensichtlich nicht möglich.
Ein weiteres wesentliches Merkmal ist der experimentelle Charakter, d.h., die Patienten wer-
den bewusst und kontrolliert einer Behandlung ausgesetzt. Aufgrund dieser wesentlichen
Merkmale wird diesem Design der höchste Evidenzgrad bei der Bewertung kausaler Zu-
sammenhänge zugesprochen. Das bedeutet, dass wenn am Ende der Beobachtungsperiode
ein Unterschied im Therapieerfolg bei den beiden Gruppen beobachtet wird, so lässt sich
dieser auf die erfolgte Behandlung zurückführen. Das Konzept einer klinischen Studie ist in
Abb. 3.12 dargestellt.
Studienpopulation
(Patienten)
Randomisierung
Interventionsgruppe Referenzgruppe
(neue Therapie) (alte Therapie/Placebo)
geheilt nicht geheilt geheilt nicht geheilt

n11 n01 n10 n00
Abb. 3.12: Struktur einer klinischen Studie und Randomisierung der Studienteilnehmer
Die Durchführung randomisierter kontrollierter Studien setzt voraus, dass man diese in einer
definierten Umgebung, z.B. in einer Klinik, durchführt, da so am besten eine Kontrolle der
durchzuführenden Vorgehensweisen möglich ist. Grundsätzlich ist die Durchführung aber
auch außerhalb eines klinischen Settings möglich. Praktisch stößt man aufgrund der logisti-
schen Probleme aber schnell an Grenzen.
In solchen Fällen bieten sich so genannte Cluster-randomisierte Studien an, bei denen
entsprechende Interventionsmaßnahmen organisch zusammengehörenden Clustern, wie z.B.
Schulen oder Gemeinden, zufällig zugewiesen und diese Cluster dann als Ganzes in die Stu-
die eingeschlossen werden. Die zwei Behandlungsarme ergeben sich hier dadurch, dass eini-
ge Cluster als Interventionsgruppe dienen und andere als Kontrollgruppe. Cluster-
randomisierte Studien bedürfen spezieller Auswertungsverfahren, da die Korrelation inner-
halb eines Clusters bei der Analyse berücksichtigt werden muss (Campbell 2012).
Präventionsstudien
Bei Interventionen außerhalb der klinischen Forschung sind sowohl Studien denkbar, die
sich an bereits erkrankte Individuen richten, als auch Studien, die gesunde Individuen als
Zielgruppe haben. Im letzteren Fall spricht man von Studien der Primärprävention.
Beispiel: In Interventionsstudien mit dem Ziel der Primärprävention werden (noch) gesunde Personen einer
Präventionsmaßnahme ausgesetzt, wie etwa einer Raucherentwöhnung, um die Entstehung einer Krankheit,
wie z.B. Lungenkrebs, zu verhindern. Dazu muss ausreichende Evidenz für einen kausalen Zusammenhang
zwischen dem Risikofaktor, hier Rauchen, und der Krankheit, hier Lungenkrebs, vorliegen. Diese Evidenz
kann etwa aus epidemiologischen Studien gewonnen werden.
Ein Präventionsprogramm allein macht jedoch noch keine Studie aus. Dazu ist eine wissen-
schaftliche Überprüfung der Wirksamkeit erforderlich, die einem stringenten zuvor festge-
legten Protokoll folgt, in dem die Erfolgskriterien definiert sind. Eine solche Evaluation
vollzieht sich üblicherweise auf den drei Ebenen:
Struktur (u.a. Kosten, Zeitaufwand, praktische Probleme),

Prozess (u.a. Teilnahme, Akzeptanz und Nachhaltigkeit) und
Ergebnis (Verhaltensänderungen und gesundheitliche Endpunkte).
Studien der Primärprävention können zum einen das Ziel verfolgen, das Verhalten von Per-
sonen zu verändern. Zum anderen kann es aber auch das Ziel sein, die Lebensumwelt so zu
gestalten, dass die neu geschaffenen Verhältnisse gesundheitsfördernd sind, z.B. durch fahr-
radfreundlichen Städtebau oder durch Rauchverbote im öffentlichen Raum. Häufig wird in
Präventionsstudien eine Kombination aus Verhältnis- und Verhaltensprävention ange-
strebt.
Beispiel: Berühmte Beispiele zur Verhältnisprävention sind (a) die Einführung des Rauchverbots in öffentli-
chen Gebäuden sowie in Restaurants und Gaststätten, (b) die Jodierung von Trinkwasser oder Salz zur Redu-
zierung von Schilddrüsenerkrankungen oder (c) die Fluordierung von Trinkwasser zur Vermeidung von Zahn-
karies.
Beispiele für Verhaltensprävention sind (a) Die Kampagne "Fünf am Tag", mit der erreicht werden sollte, dass
jeder Mensch pro Tag fünf Portionen frisches Obst oder Gemüse verzehrt, (b) der "Lauf zum Mond" zur Stei-
gerung der körperlichen Aktivität im Rahmen der Deutschen Herz-Kreislauf-Präventionsstudie (DHP) oder (c)
Raucherentwöhnungsprogramme.
Präventionsstudien können so angelegt werden, dass sie sich etwa an ganze Gemeinden rich-
ten. Diese Ebene ist insbesondere für die Verhältnisprävention geeignet. Bei solchen Prä-
ventionsstudien auf kommunaler Ebene bedient man sich häufig regionaler Zeitungen,
Rundfunk- und Fernsehprogramme, um die Interventionsziele der Bevölkerung zu kommu-
nizieren. Der Erfolg der damit verbundenen Maßnahmen hängt stark davon ab, wie gut es
gelingt, lokale Akteure zur Unterstützung ihrer Umsetzung und ihrer Verstetigung zu ge-
winnen. Bei diesem Studientyp werden die Mitglieder der Zielbevölkerung nicht individuell
angesprochen, selbst wenn dabei individuelle Verhaltensänderungen angestrebt werden.
Entsprechend wird der Erfolg der Maßnahmen auf Gruppenniveau und nicht auf Individual-
niveau evaluiert. Zu diesem Zweck kann zum Beispiel in zwei aufeinander folgenden Quer-
schnittsstudien, zwischen denen die Interventionsmaßnahmen stattgefunden haben, geprüft
werden, ob die Prävalenzen für die interessierenden Merkmale sich in die gewünschte Rich-
tung verändert haben. Eine andere Möglichkeit besteht darin, anhand von Sekundärdaten
Veränderungen der Mortalität oder der Inzidenz zu untersuchen.
Im Gegensatz dazu wenden sich Präventionsstudien auf Individualebene einzelnen Indi-

viduen zu, die individuell für die Teilnahme an der Studie gewonnen werden müssen, um sie
im Längsschnitt zu untersuchen. Diese Studienteilnehmer werden in einer so genannten
Grundlagenstudie oder Baseline-Survey hinsichtlich der für die Studienziele entscheiden-
den Merkmale untersucht und befragt. Jeder einzelne Studienteilnehmer wird dann über die
Studiendauer beobachtet, was verschiedene Zwischen- und Abschlussuntersuchungen ein-
schließen kann. Idealerweise wird die so gebildete Kohorte nach Interventions- und Refe-
renzgruppe aufgeteilt, wobei die Art der Aufteilung durch logistische Notwendigkeiten be-
einflusst wird. Dabei wird der Interventionsgruppe ein umfangreiches Maßnahmenpaket
angeboten, während in der Referenzgruppe aus ethischen Gründen statt keiner Intervention
oft ein Minimalangebot gemacht wird. Dieses Minimalangebot kann z.B. eine einmalige
Informationsveranstaltung oder nur einfaches Informationsmaterial beinhalten, während das
umfangreiche Maßnahmenpaket zusätzlich intensive Schulungen und ggf. ein individuali-
siertes Feedback umfassen kann. Der Erfolg dieser Interventionsmaßnahmen kann auf indi-
vidueller Ebene evaluiert werden, und zwar auf der einen Seite durch einen Vorher-Nachher-
Vergleich der interessierenden Merkmale und auf der anderen Seite durch den Vergleich der
entsprechenden Veränderungen zwischen Interventions- und Referenzgruppe.
Beispiel: In der IDEFICS-Studie wurden mehr als 16.000 Kinder aus acht europäischen Ländern für eine Stu-
die zur Primärprävention von Übergewicht und Fettleibigkeit rekrutiert. Dazu wurden in jedem Land eine
Interventions- und eine Vergleichsregion ausgewählt. Pro Region wurden je ca. 500 Kinder aus Grundschulen
und Kindergärten in die Studie eingeschlossen. Alle Kinder durchliefen eine umfangreiche medizinische Ba-
sisuntersuchung, während ihre Eltern zu Essgewohnheiten, sozialen und Lebensstilfaktoren befragt wurden.
Das Interventionsprogramm umfasste vier Ebenen: Ausgehend von Schule bzw. Kindergarten, auf die sich die
Maßnahmen konzentrierten, erfolgten Angebote zur Verhaltensänderung für die Kinder (Individuen) und ihre
Familien, während auf Gemeindeebene und bei strukturellen Veränderungen wie z.B. sichere Radwege und
bewegungsfördernde Schulhöfe initiiert wurden. Damit wurden im Rahmen der vielschichtigen Intervention
der IDEFICS-Studie Verhaltens- und Verhältnisprävention miteinander kombiniert. Dabei standen die Lebens-
bereiche Ernährung, körperliche Aktivität und Stressbewältigung im Mittelpunkt.
Den Kontrollregionen wurde angeboten, dass sie nach Evaluation der Interventionsmaßnahmen das Maßnah-
menpaket zur Verfügung gestellt bekommen und in seiner Umsetzung geschult werden.
Zwei Jahre nach der Basisuntersuchung und nach Einführung des Interventionsprogramms wurden allen Stu-
dienteilnehmer zu einer Folgeuntersuchung eingeladen, der mehr als 70% der Teilnehmer folgten. Die Evalua-
tion der Interventionseffekte erfolgte durch einen Vergleich von Basis- und Folgeuntersuchung. Um beobach-
tete Veränderungen tatsächlich den Interventionsmaßnahmen zuschreiben zu können und von generellen zeitli-
chen Trends zu unterscheiden, erfolgte ein gleichsinniger Vergleich in der Referenzgruppe.
Beispiel: Auch im Anwendungsbereich des Veterinary Public Health sind Interventionsstudien ein wesentli-
ches Instrument der Verbesserung der Qualität der Tiergesundheit und der Lebensmittelsicherheit. Ein Beispiel
für die Prävention auf Individualebene geben Beyerbach et al. (2001). Hier wird das Problem der Infektion von
Milchviehherden mit dem potenziellen Zoonoseerreger mycobacterium paratuberculosis betrachtet, der in den
betroffenen Beständen erhebliche wirtschaftliche Verluste verursacht. Die Erkrankung hat eine lange, bis zu
mehreren Jahren währende, Inkubationszeit und zeigt eine langsame Ausbreitungstendenz innerhalb der betrof-
fenen Herden. Die Diagnose infizierter Tiere wird durch eine intermittierende Erregerausscheidung, eine sich
nur langsam aufbauende humorale Immunantwort und eine wenig konstant auftretende zelluläre Immunantwort
erschwert. Zudem wird ein Zusammenhang mit der Morbus-Crohn-Erkrankung des Menschen diskutiert.
Daher ist es zur Sanierung von Betrieben erforderlich, zunächst einen Status quo der Erregerprävalenz zu
bestimmen. Anschließend werden gezielte Interventionen durchgeführt, wie etwa die Selektion von Tieren,
Verkaufsrestriktionen und spezifische hygienische Maßnahmen, die in einer nachfolgenden Erhebung evaluiert
werden.
Bei Interventionsstudien gehen wir davon aus, dass alle Mitglieder der Kohorte (= Studien-
population) über ein festes Zeitintervall beobachtet werden. Im Folgenden werden wir die
Auswertungsstrategie am Beispiel einer klinischen Studie formalisieren, d.h., wir gehen da-
von aus, dass
jedes Individuum über das Zeitintervall ' = (t0, tG) vollständig beobachtet wird
und zum Zeitpunkt tG entweder geheilt oder aber nicht geheilt ist und
jedes Individuum zum Zeitpunkt t0 eindeutig als therapiert (Ex = 1) oder nicht
therapiert (Ex = 0) klassifizierbar ist.
Handelt es sich bei der Interventionsstudie um eine Präventionsstudie, so wird am Ende der
Beobachtungsperiode im einfachsten Fall die Anzahl der Interventionserfolge gezählt, also
beispielsweise die Anzahl der Individuen, die ihr Verhalten geändert haben, oder die Anzahl
an Individuen, bei denen das Auftreten einer Krankheit verhindert werden konnte. Entspre-
chend müssen die nachfolgenden Ausführungen auf den interessierenden Fall hinsichtlich
ihrer Interpretation übertragen werden.
Kommen wir also auf die Situation einer klinischen Studie zurück. Sind zu Beginn der Beo-
bachtungsperiode t0 insgesamt n.1 Individuen in der Behandlungsgruppe und n.0 Individuen
in der Placebogruppe, so kann am Ende des Follow-up die Vierfeldertafel Tab. 3.8 erstellt
werden.
Tab. 3.8: Beobachtete Anzahlen in der Behandlungsgruppe und in der Referenzgruppe (Placebo), aufge-
teilt nach Therapieerfolg (geheilt, nicht geheilt) in einer klinischen Studie
Behandlungsgruppe Placebogruppe
Status Summe
(Ex = 1) (Ex = 0)
geheilt n11 n10 n1. = n11 + n10
nicht geheilt n01 n00 n0. = n01 + n00
Summe n.1 = n11 + n01 n.0 = n10 + n00 n = n..
In Tab. 3.8 bezeichnet n1j die beobachtete Anzahl von geheilten Individuen und n0j die beo-
bachtete Anzahl von nicht geheilten Individuen aus der Behandlungsgruppe j (j = 0, 1) am
Ende der Periode '. Tab. 3.8 stimmt im Wesentlichen mit Tab. 3.6 überein, da eine Interven-
tionsstudie durch das prospektive Design mit einer Kohortenstudie übereinstimmt. Das
heißt, dass auch hier charakteristisch ist, dass die Spaltensummen n.1 = n11 + n01 bzw.
n.0 = n10 + n00 als die Umfänge der Interventionsgruppe und der Referenz(Placebo-)gruppe
vorgegeben sind und sich erst nach der erfolgten Therapie dieser Individuen eine Aufteilung
in geheilte und nicht geheilte Personen ergibt.
Die kumulative Inzidenz bezieht bei diesem Studientyp die Anzahl der Geheilten in der Pe-
riode ' auf die Gesamtzahl der mit der neuen Behandlung bzw. mit Placebo behandelten
Individuen (siehe Abschnitt 2.1.1). Analog zur Kohortenstudie können die "Risiken"
(Wahrscheinlichkeiten) für die Heilung aus Tab. 3.1 damit sinnvollerweise mit nachfol-
genden Größen aus der Interventionsstudie geschätzt werden.
n1 j
Schätzer kumulative Inzidenz (bei Exposition j) CI( j) Intervention ,j 0, 1 .
n.j
Analog zur Kohortenstudie lässt sich daraus auch ein Schätzwert für das relative Risiko
RR für Heilung berechnen als
CI(1) Intervention n11 (n11 n 01 )

Schätzer relatives Risiko RR Intervention ,
CI(0) Intervention n10 (n10 n 00 )
bzw. für das Odds Ratio OR
n11 n 01 n11 n 00
Schätzer Odds Ratio OR Intervention .
n10 n 00 n10 n 01
Analog zu diesen Effektmaßen sind auch die Risikodifferenz und die verschiedenen attribu-
tablen Risikomaße (siehe Abschnitt 2.4) schätzbar.
Für den Fall, dass in einer Interventionsstudie die Anzahl der Teilnehmer nicht fest ist, also
eine zur offenen Kohorte analoge Situation eintritt, so liegen die Häufigkeitsanzahlen aus
Tab. 3.8 nicht in dieser Form vor. Es ist zwar möglich, die Anzahlen der geheilten Individu-
en in der Behandlungsgruppe n11 bzw. in der Placebogruppe n10 anzugeben, die Anzahl der
Kohortenmitglieder sollte aber gemäß Abschnitt 2.1.2 durch die Zeit unter Risiko ersetzt
werden. Dann kann aus der Studie jeweils eine Inzidenzdichte für die zu vergleichenden
Gruppen ermittelt werden. Man erhält somit als Schätzer für das relative Risiko bei einer
offenen Interventionsstudie
ID(1) Intervention n 11 P'(1) Intervention

Schätzer relatives Risiko RR offen .
ID(0) Intervention n 10 P'(0) Intervention
Hierbei stellen die Größen P'(1)Intervention und P'(0)Intervention die aus der Interventionsstudie
ermittelten Gesamtrisikozeiten in den beiden Behandlungsgruppen dar (siehe Abschnitt
2.1.2).
Beispiel: Im Rahmen der US-amerikanischen Women’s Health Initiative (WHI) wurden zwischen 1993 und
1998 161.809 Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren durch 40 klinische Zentren in eine Serie klinischer Studien
(Fettreduktion, Supplementierung mit Vitamin C und D, postmenopausale Hormontherapie) und in eine Beo-
bachtungsstudie eingeschlossen. In den auf 8,5 Jahre angelegten Studienteil zur Hormontherapie mit einer
Kombination aus Östrogen und Progesteron wurden im genannten Zeitraum 16.608 Frauen mit zur Basisunter-
suchung intaktem Uterus randomisiert. Die Teilnehmerinnen erhielten entweder das Hormonpräparat
(n = 8.506) oder Placebo (n = 8.102) (siehe Abb. 3.13). Die Verabreichung erfolgte doppelt verblindet.
Das Ziel der Studie bestand darin, die wichtigsten gesundheitlichen Nutzeffekte und Risiken der in den USA
gebräuchlichsten Hormontherapie zu ermitteln (Rossouw et al. 2002). Die primär interessierenden Endpunkte
waren auf der Nutzenseite kardiovaskuläre Erkrankungen, insbesondere Herzinfarkt (wofür ein protektiver
Effekt der Therapie erwartet wurde) und bezüglich möglicher Risiken das Auftreten von Brustkrebs (wofür ein
Risiko durch die Therapie erwartet wurde). Die Studie musste aufgrund des Überwiegens der beobachteten
Gesundheitsrisiken zu möglichen Nutzeffekten nach durchschnittlich 5,2 Jahren Beobachtungszeit gestoppt
werden. Bezogen auf die beiden zentralen Endpunkte ergab die Studie das in Tab. 3.9 dargestellte Ergebnis.
Tab. 3.9: Inzidenz von Brustkrebs und Herzinfarkt (Beobachtungszeit ca. 5,2 Jahre) in der Hormonthera-
pie-Interventionsstudie der WHI (Quelle: Rossouw et al. 2002)
Hormone Placebo
RRIntervention
(n = 8.506) (n = 8.102)
Brustkrebsfälle 166 124 1,28
Herzinfarktfälle 164 122 1,28
373.092 Teilnehmerinnen an Basisuntersuchung
18.845 Zur Teilnahme an Intervention einverstanden

und ohne Hysterektomie
16.608 Randomisiert
8.506 Östrogen-Progesteron-Therapie 8.102 Placebo
Status 30. April 2002: Status 30. April 2002:

7.968 Lebend und Endpunkt-Daten in den letzten 18 7.608 Lebend und Endpunkt-Daten in den letzten 18
Monaten übermittelt Monaten übermittelt
307 Überlebensstatus unbekannt 276 Überlebensstatus unbekannt
231 Verstorben 218 Verstorben
Abb. 3.13: Rekrutierungsschema und Randomisierung der Studienteilnehmerinnen der Women’s Health
Initiative in der Interventionsstudie zur Hormontherapie nach der Menopause
Näherungsweise lässt sich das relative Risiko für das Auftreten von Brustkrebs in dieser Studie berechnen mit
CI(1) Intervention 166 8.506 0,0195
Schätzer relatives Risiko RR Intervention 1,28 .
CI(0)Intervention 124 8.102 0,0153
Dies entspricht einem um 28% erhöhten Risiko für Brustkrebs bei einer postmenopausalen Östrogen-
Progesteron-Therapie gegenüber Placebo. Auch für das Herzinfarktrisiko ergibt sich mit RRIntervention = 1,28 ein
erhöhter Wert. Einschränkend ist hier zu erwähnen, dass diese Art der Berechnung davon ausgeht, dass es sich
um eine geschlossene Kohorte handelt. Tatsächlich handelte es sich aber um eine offene Kohorte, in die Frauen
während der Beobachtungszeit ein- und aus der sie wieder austreten konnten. Die Autoren publizierten daher
die Ergebnisse der korrekteren Analyse auf Basis der Personenzeit, von der jedoch die hier gezeigte grobe
Berechnung nur geringfügig abweicht.
Nachdem vorangegangene Beobachtungsstudien bereits auf das erhöhte Brustkrebsrisiko durch postmenopau-
sale Hormontherapie hingewiesen hatten, gab das Ergebnis dieser Interventionsstudie schließlich den Anlass,
diese Therapie nicht weiter zu empfehlen und stattdessen vor ihren Risiken zu warnen.
Vorteile von Interventionsstudien
Der größte Vorteil einer Interventionsstudie besteht darin, dass sie, insbesondere wenn sie
randomisiert durchgeführt wird, den höchsten Evidenzgrad für eine kausale Assoziation be-
sitzt. Das liegt einerseits an ihrem longitudinalen Design und andererseits an dem konkreten
Vergleich. Beides ermöglicht es, Veränderungen in der Interventionsgruppe tatsächlich auf
die erfolgte Intervention zurückzuführen. Durch die Randomisierung wird zudem eine hohe
Vergleichbarkeit der beiden Gruppen erreicht, da hierdurch eine gleiche Verteilung von
Störfaktoren auf die zu vergleichenden Gruppen erreicht wird.
Dementsprechend sind Präventionsaktivitäten, die nicht durch eine Vergleichsgruppe kon-

trolliert werden, mit äußerster Skepsis zu betrachten. Dazu gehört auch, dass solchen Aktivi-
täten in der Regel kein formales Studienprotokoll zugrunde liegt und ihre Evaluation – wenn
überhaupt – nur durch die Versendung eines qualitativen Fragebogens erfolgt, der sich z.B.
nur auf die Akzeptanz der Maßnahme durch die Teilnehmer bezieht.
Im Übrigen gelten natürlich alle Vorteile einer Kohortenstudie für eine Interventionsstudie
entsprechend.
Nachteile von Interventionsstudien
Auch wenn Interventionsstudien der höchste Evidenzgrad beigemessen wird, sind mit ihnen
auch Nachteile verknüpft. Neben dem mit einer solchen Studie verbundenen hohen Kosten-
und Zeitaufwand sind dabei folgende Aspekte zu nennen.
Bei einer klinischen Studie liegt ein großer Nachteil darin, dass ein hoch selektiertes Kollek-
tiv in die Studie eingeschlossen wird. So sind im Allgemeinen multimorbide Patienten, alte
Menschen, und Kinder ausgeschlossen. Dadurch wird die externe Validität eingeschränkt.
Hinzu kommt, dass die Studienteilnehmer einem sehr stark reglementierten Regime unter-
liegen, das sowohl die Einnahme zusätzlicher Präparate als auch Lebensstile wie z.B. Ernäh-
rungsweisen einschränkt. Dadurch werden Wechselwirkungen mit anderen Präparaten häu-
fig erst nach der Zulassung eines neuen Medikaments entdeckt, wenn die Patienten das neue
Medikament unter Alltagsbedingungen einnehmen. Auch seltene Nebenwirkungen können
in der Regel erst nach der Zulassung beobachtet werden, da dazu eine wesentlich größere
Anzahl von Personen erforderlich sind, die das Präparat einnehmen. Langzeiteffekte – so-
wohl im positiven als auch im negativen Sinn – können im Rahmen zeitlich begrenzter klini-
scher Studien nicht beobachtet werden.
Beispiel: Bei der Behandlung von chronischen Schmerzpatienten, z.B. bedingt durch Arthritis, werden typi-
scherweise nicht-steroidale Anti-Rheumatika (NSAR) verabreicht, die jedoch bei Einnahmen über längere
Zeiträume zu ernsthaften unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen können. U.a. können gastrointestinale
Blutungen auftreten.
Daher wurde nach Alternativen gesucht, bei denen diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen nicht auftre-
ten. Entwickelt und auf dem Markt zugelassen wurden so genannte Cox-2-Inhibitoren, unter denen gastroin-
testinale Blutungen nicht beobachtet wurden. Jedoch traten nach längerer Einnahmezeit vermehrt unerwünsch-
te kardiovaskuläre Wirkungen auf wie z.B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Diese Komplikationen waren im
Rahmen der üblichen Laufzeit einer klinischen Studie nicht zu entdecken. Sie führten zur Marktrücknahme
von VIOXX und anderen Cox-2-Inhibitoren.
Randomisierte kontrollierte Studien werden auch mit dem Ziel durchgeführt, der Entstehung
von Krankheiten durch eine geeignete Interventionsmaßnahme entgegenzuwirken. So wird
derzeit versucht, der Entstehung von Gebärmutterhalskrebs durch Impfung gegen den Hu-
man Papilloma Virus (HPV) entgegenzuwirken. Solche Studien haben mit mehreren Prob-
lemen zu kämpfen. Da von einem Erfolg der Maßnahme nur gesprochen werden kann, wenn
die Krankheit tatsächlich später oder gar nicht aufgetreten ist, stellen sich zwei Fragen, und
zwar einerseits hinsichtlich der erforderlichen Laufzeit der Studie und andererseits hinsicht-
lich der ethischen Vertretbarkeit.
Viele Studien beschäftigen sich mit den großen Volkskrankheiten, Krebs und Herz-
Kreislauferkrankungen, die typischerweise eine lange Latenzzeit haben (siehe obiges Bei-
spiel zur WHI). Derartige späte Endpunkte erfordern ggf. Studien, die über mehrere Jahre
oder Jahrzehnte laufen müssten, was mit einer enormen Logistik, extrem hohen Kosten und
möglicherweise einer hohen Ausfallquote der Studienteilnehmer verbunden ist. Insbesondere
Letzteres kann zu erheblichen Verzerrungen der Studienergebnisse führen, wenn der Aus-
fallgrund mit der Intervention oder dem Interventionserfolg in Zusammenhang steht (siehe
auch Kapitel 4). Ist die Interventionsmaßnahme erfolgreich, kommt als ethisches Problem
hinzu, dass man sie besser schon früher der Zielpopulation angeboten hätte. Außerdem ist es
kaum ethisch vertretbar, in den Studienarmen auf das Auftreten von Krebs zu warten, wenn
man dem Krebs schon vorher durch entsprechende frühzeitige Behandlung hätte entgegen-
wirken können. Daher wird nach alternativen Endpunkten gesucht, die bereits frühzeitig
sichtbar werden und als Surrogatvariablen für den eigentlichen Endpunkt dienen können.
Beispiel: Ist z.B. Gebärmutterhalskrebs der eigentliche interessierende Endpunkt, so könnte der Erfolg der
Maßnahme auch an Präkanzerosen evaluiert werden wie z.B. zervikaler intraepithelialer Neoplasie oder Aden-
omakarzinom in situ, die auf dem Krankheitsentstehungspfad dem Zervixkarzinom selbst vorgelagert sind.
Eine andere Möglichkeit besteht darin zu überprüfen, ob sich durch die Maßnahme die Ver-
teilung der primären Risikofaktoren verändert hat.
Beispiel: So wurde im Rahmen der Deutschen Herzkreislauf-Präventionsstudie (DHP) überprüft, ob sich durch
das Präventionsprogramm z.B. das Ernährungsverhalten und das Rauchverhalten positiv verändert haben.
Dies leitet zu dem großen Problem von Interventionsstudien über, die auf Verhaltensände-
rungen abzielen. Typischerweise ist es sehr schwierig, Lebensstile von Personen durch In-
tervention von außen zu verändern, so dass derartige Studien nur selten erfolgreich sind. Im
Gegenteil sind die erzielten Effekte, wenn überhaupt, eher klein und häufig auch nicht nach-
haltig, d.h., sobald das aktive Interventionsprogramm mit entsprechender wissenschaftlicher
Begleitung beendet ist, versanden viele positive Ansätze hin zu einem gesundheitsfördern-
den Verhalten wieder. Nachhaltigkeit kann z.B. durch entsprechende gesetzliche Reglemen-
tierungen erreicht werden, wie das Rauchverbot in öffentlichen Gebäuden, Restaurants oder
Gaststätten zeigt.
3.3.6 Bewertung epidemiologischer Studiendesigns
In den obigen Abschnitten haben wir die verschiedenen Studiendesigns so eingeführt, dass
mit jedem neu eingeführten Design ein höherer Evidenzgrad für kausale Zusammenhänge
erreicht werden kann. In Tab. 3.10 wird noch einmal zusammenfassend deutlich, inwieweit
sich die unterschiedlichen Studientypen für die Bewertung ätiologischer Zusammenhänge

eignen und welchen Schluss die jeweiligen Studientypen zulassen. Dabei bleibt unberück-
sichtigt, welche anderen Zwecke mit dem jeweiligen Design zusätzlich verfolgt werden kön-
nen, wie z.B. die Gesundheitsberichterstattung mittels Querschnittsstudien.
Tab. 3.10: Aussagekraft hinsichtlich ätiologischer Zusammenhänge bei unterschiedlichen epidemiologi-

schen Studientypen
Studientyp Aussagekraft
Ökologische Korrelation Assoziation auf Gruppen-Niveau: Hypothesengene-

rierung
Querschnittsstudie Individuelle Assoziation: überwiegend Hypothesen-

generierung
Fall-Kontroll-Studie Schluss von vermehrter Exposition bei den Erkrank-

ten auf eine Expositions-Effekt-Beziehung
Kohortenstudie Schluss vom erhöhten Erkrankungsrisiko der Expo-

nierten auf Expositions-Effekt-Beziehung
Interventionsstudie Schluss von der Veränderbarkeit (Reversibilität) der

Krankheitsinzidenz durch Veränderung des Risiko-
faktors auf Kausalität
Im Folgenden werden wir die Grundprinzipien, auf denen die verschiedenen Studientypen
basieren, bewertend gegenüberstellen.
Bei randomisierten kontrollierten Studien wird die aus der Auswahlpopulation gezogene
Studienpopulation nach dem Zufallsprinzip (Randomisierung) auf zwei Behandlungsarme
aufgeteilt. Jede Gruppe wird ab Behandlungsbeginn über einen angemessenen Zeitraum be-
obachtet, um zu ermitteln, bei wie vielen der Patienten ein Therapieerfolg eingetreten ist.
Man spricht diesem Studientyp den höchsten Evidenzgrad hinsichtlich der Bewertung kausa-
ler Zusammenhänge zu, da er einen Randomisierungsschritt beinhaltet, der den Einfluss von
Störfaktoren eliminieren soll, und da er die Interventionsgruppe der Studienpopulation be-
wusst (experimentell) gegenüber einem Faktor (Behandlung, Präventionsmaßnahme) expo-
niert und den nachfolgenden Effekt im Vergleich zur Referenzgruppe ermittelt.
Eine Kohortenstudie folgt grundsätzlich dem gleichen Prinzip wie eine randomisierte Studie,
allerdings mit dem entscheidenden Unterschied, dass bei ihr die Zuordnung zu den beiden
Vergleichsgruppen nicht randomisiert erfolgen kann, da die Exposition aus ethischen oder
praktischen Gründen nicht experimentell zugewiesen werden kann. Dieses Design ist daher
nur beobachtend: Ausgehend vom Expositionsstatus wird über den Beobachtungszeitraum
(Follow-up-Periode) die Krankheitsinzidenz zwischen Exponierten und Nichtexponierten
miteinander verglichen. Dieses Design wird als prospektiv bezeichnet, weil die Beobach-
tungsrichtung synchron zur zeitlichen Abfolge von Exposition und Erkrankung erfolgt.
Eine Fall-Kontroll-Studie nimmt ihren Ausgangspunkt dort, wo eine Kohortenstudie ihren

Endpunkt hat: bei der Erkrankung (den Fällen). Von dort wird rückblickend ermittelt, wel-
che Expositionen der Erkrankung vorausgegangen sind. Um zu beurteilen, ob eine der inte-
ressierenden Expositionen bei Fällen tatsächlich gehäuft vorgekommen ist, wird letztlich die
Expositionsprävalenz von Fällen und Kontrollen miteinander verglichen. Die Richtung der
Beobachtung verläuft also bei Fall-Kontroll-Studien umgekehrt zur zeitlichen Abfolge von
Exposition und Erkrankung. Deshalb charakterisiert man diesen Studientyp als retrospektiv.
Bei Querschnittsstudien erfolgt im Prinzip eine Momentaufnahme der Zielpopulation, bei

der die aktuelle Morbidität gleichzeitig mit aktuell vorliegenden Expositionen ermittelt wird.
Im Rahmen eines solchen Surveys können die Prävalenzen sowohl für bestehende Erkran-
kungen als auch für bestehende Expositionen bestimmt werden (Prävalenzstudie).
Eine Zusammenfassung der Begrifflichkeiten der in diesem Kapitel beschriebenen Studien-

designs wird in Tab. 3.11 gegeben. In der ersten Spalte sind die in diesem Buch primär ver-
wendeten Bezeichnungen genannt; gebräuchliche Alternativbezeichnungen finden sich –
ohne Anspruch auf Vollständigkeit – in der mittleren Spalte. Teilweise sind die verwendeten
Begriffe nicht eindeutig definiert oder werden in der Literatur uneinheitlich verwendet. Je-
des dieser Designs lässt sich durch die jeweils betrachtete Untersuchungseinheit charakteri-
sieren (Spalte 3).
Tab. 3.11: Systematik der unterschiedlichen Studientypen in der Epidemiologie
Studientyp Alternativbezeichnung Untersuchungseinheit
Beobachtungsstudien
Ökologische Studie Korrelationsstudie Populationen

Querschnittsstudie Prävalenzstudie; Survey Individuen
Fall-Kontroll-Studie Case-Referent Study Individuen
Kohortenstudie Follow-up; Longitudinal Individuen
Experimentelle Studien
Präventionsstudie auf
Gemeindeintervention Gruppen (Gemeinden)
Gemeindeebene
Präventionsstudie auf
Field Intervention Gesunde Individuen
Individualebene
Randomisierte kontrol-
Klinische Studie Individuelle Patienten
lierte Studie
Häufig werden auch die Begriffe "analytische Studie" und "deskriptive Studie" zur Charakte-
risierung epidemiologischer Beobachtungsstudien verwendet. Als deskriptiv werden Studien
charakterisiert, die die Verteilung oder zeitliche Entwicklung von Gesundheitszuständen und
ihren Determinanten in einer Population beschreiben. In analytischen Studien werden End-
punkte in Abhängigkeit von Einflussfaktoren gesetzt, um z.B. ätiologische Zusammenhänge
zwischen Risikofaktoren und Erkrankungen zu quantifizieren. Mit dem Begriffspaar de-
skriptiv/analytisch lässt sich keines der Designs eindeutig definieren, jedoch haben Quer-
schnittsstudien eher deskriptiven und Kohortenstudien eher analytischen Charakter.
Um die Stärken und Schwächen der jeweiligen Studiendesigns einander gegenüber zu stel-
len, haben wir einige wesentliche Kriterien ausgewählt und eine Bewertung der vier beo-
bachtenden Studiendesigns vorgenommen, inwieweit sie diese Kriterien erfüllen (siehe Tab.
3.12). Im Detail wurden diese bereits in den vorangegangenen Abschnitten zu dem jeweili-
gen Design diskutiert.
Tab. 3.12: Vor- und Nachteile verschiedener Typen von Beobachtungsstudien
Studientyp
Bewertungskriterium
ökologisch Querschnitt Fall-Kontroll Kohorte
Seltene Krankheiten
Seltene Ursachen
Multiple Endpunkte
1)
Multiple Expositionen
2)
Zeitliche Abfolge
1)
Direkte Ermittlung der Inzidenz
3)
Lange Induktionszeit
1) 2) 3)
Wenn populationsbasiert Wenn in Kohorte eingebettet Wenn historisch
Fall-Kontroll-Studien sind demnach besonders gut geeignet, um seltene Erkrankungen zu

untersuchen, wobei sie bezogen auf die ausgewählte Erkrankung eine Vielzahl von Exposi-
tionen betrachten können. Dabei können sie auch zeitlich lang zurückliegende Expositionen
einbeziehen.
Im Gegensatz dazu eigenen sich Kohortenstudien besonders gut zur Untersuchung seltener
Expositionen (man denke z.B. an Industriekohorten, die gegenüber bestimmten Gefahrstof-
fen exponiert sind), können aber aufgrund des Designs jeweils mehrere Endpunkte zu einer
gegebenen Exposition in Beziehung setzen. Multiple Expositionen sind nur in so genannten
Vielzweckkohorten untersuchbar, die z.B. einen populationsbasierten Survey als Ausgangs-
punkt haben können. Eine besondere Stärke von Kohortenstudien ist die eindeutige zeitliche
Abfolge zwischen Exposition und Erkrankung, bei der die Expositionsdaten unabhängig
vom Erkrankungsstatus bzw. vor Eintritt der Erkrankung gewonnen werden. Letzteres gilt
für Fall-Kontroll-Studien nur dann, wenn sie in eine Kohortenstudie eingebettet sind.
Querschnittsstudien eignen sich sowohl für die Untersuchung verschiedener Erkrankungen

als auch verschiedener Expositionen. Auch wenn sich ökologische Korrelationen gut für die
Betrachtung seltener Erkrankungen eignen, ist ihre Aussagekraft dadurch beschränkt, dass
die Expositions- und Krankheitsdaten nur auf Gruppenniveau zueinander in Beziehung ge-
setzt werden, was diesen Studientyp anfällig für den so genannten ökologischen Trugschluss
macht.
Planung epidemiologischer
Studien
Nicht alle Wege führen nach Rom
4.1 Qualität epidemiologischer Studien

Bei der Planung und Durchführung einer epidemiologischen Studie ist, wie bei jeder empiri-
schen Untersuchung, stets dafür Sorge zu tragen, dass die Qualität der Untersuchung so hoch
ist, dass Fehlinterpretationen der Studienergebnisse vermieden werden. Im Rahmen dieses
Kapitels wollen wir deshalb auf die Planungselemente eingehen, die in hohem Maße die
Qualität einer Untersuchung beeinflussen und deren Beachtung aus diesem Grunde von be-
sonderer Bedeutung ist.
4.1.1 Validität
Als übergeordnetes Qualitätsprinzip zur Bewertung epidemiologischer Untersuchungen gilt

deren Validität. Dieser Begriff ist in vielen wissenschaftlichen Disziplinen bekannt und wird
u.a. im Zusammenhang mit Messungen bzw. mit den Instrumenten zur Erfassung einer inte-
ressierenden Größe betrachtet. Dabei kann eine Messung als valide oder gültig bezeichnet
werden, wenn sie das misst, was sie zu messen beabsichtigt, und wenn diese Messung –
würde sie beliebig oft wiederholt – mit dem wahren Wert übereinstimmt.
Beispiel: Wenn man also z.B. an der lebenslangen Radonexposition eines Wohnungsbesitzers interessiert ist,
stellt sich die Frage, ob eine einzelne Punktmessung der Radonkonzentration in dieser Wohnung die lebens-
lange Exposition repräsentieren kann.
Ein weiteres Beispiel ist die Validität von Fragebogenangaben, die im Rahmen einer Adipositasstudie zu Kör-
pergröße und Gewicht erhoben werden sollen, um den Body-Mass-Index (BMI) zu bestimmen. Oftmals lassen
die zur Verfügung stehenden Ressourcen eine direkte Messung nicht zu, so dass nur Fragebogenangaben erho-
ben werden können. Hier stellt sich die Frage, wie gut, d.h. wie valide, diese Selbstangaben im Vergleich zu
einem so genannten Goldstandard sind. Es ist offensichtlich, dass die Ermittlung des BMI aus Fragebogenan-
gaben eine geringere Validität besitzt als die direkte Messung. So besteht z.B. die Tendenz, dass Übergewich-
tige ihr wahres Gewicht systematisch geringer angeben.

122 4 Planung epidemiologischer Studien
Beispiel: Im vorangegangenen Beispiel ließ sich die Validität eines Messinstruments prinzipiell mit einem
Goldstandard überprüfen. Dies ist nicht immer der Fall, wenn es für das zu messende Konstrukt keine objekti-
ve Methode zur Bestimmung gibt. Am Beispiel der Messung von sozialer Position bzw. sozialer Schichtzuge-
hörigkeit lässt sich dieses Problem illustrieren.
Eine Vielzahl von Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebserkrankungen etc. zeigen einen
Gradienten nach sozialer Position. An dieser Stelle sei nun nicht vertieft, ob soziale Schichtzugehörigkeit wie-
derum nur ein Indikator für beispielsweise ein anderes Verhalten von Personen ist oder tatsächlich einen unab-
hängigen Risikofaktor darstellt. Uns interessiert die Frage, wie soziale Position gemessen werden soll. Im
Rahmen epidemiologischer Beobachtungsstudien ist das Erfassungsinstrument für soziale Position in der Regel
der Fragebogen. Dabei stellt sich das Problem, in welcher Art und Weise Fragen formuliert werden, um diese
Größe adäquat zu erfassen.
Aus sozialwissenschaftlicher Sicht kann soziale Position verschiedene Dimensionen wie Bildung, Status (An-
sehen) oder Einkommen beinhalten, die dann oft über Fragenkomplexe wie "höchster erreichter Schul- oder
Ausbildungsabschluss", "ausgeübter Beruf" oder Einkommensskalen definiert werden (vgl. z.B. Ahrens et
al. 1998). Es ist offensichtlich, dass die Bedeutung und Relevanz einer Dimension von der Studienfragestel-
lung abhängt und es keine objektivierbare Messung zur sozialen Position gibt. In solchen Fällen empfiehlt es
sich, bei der Planung einer Studie auf Erhebungsinstrumente bzw. Skalen zurückzugreifen, die sich in anderen
Studien z.B. hinsichtlich ihrer Reliabilität (siehe unten) bewährt haben und die zumindest die Vergleichbarkeit
zwischen Studien ermöglichen.
Allerdings ist die Validität einer Messung oder einer Messmethode nur eine Komponente,
die die Validität einer gesamten Studie ausmacht. In diesem Sinn ist Validität oder Gültig-
keit ein inhaltliches Konzept und kann nicht parametrisiert werden, so dass Maßzahlen zur
Berechnung einer Validität im strengen Sinne nicht angegeben werden können. Bei der Be-
wertung einer Studie ist zwischen ihrer internen und externen Validität zu unterscheiden.
Interne Validität
Die interne Validität einer Studie gilt als gegeben, wenn die Assoziation zwischen der zu
untersuchenden Exposition (unabhängige Variable) und der interessierenden Krankheit (ab-
hängige Variable) einen kausalen Zusammenhang widerspiegelt, da alle anderen Erklä-
rungsmöglichkeiten ausgeschlossen werden können (für Kausalitätskriterien siehe Abschnitt
3.1.1). Ein solcher Nachweis lässt sich am ehesten in einem experimentellen Design errei-
chen, in dem nur die Exposition durch den Untersucher verändert wird und alle anderen
Randbedingungen konstant gehalten sind. In der epidemiologischen Forschung wird daher
den randomisierten kontrollierten Designs die höchste interne Validität und damit der höchs-
te Evidenzgrad zugesprochen. Gerade in Beobachtungsstudien besteht die Schwierigkeit
aber darin, dass unkontrollierte Variablen bzw. nicht kontrollierbare Rahmenbedingungen
alternative Erklärungen sowohl für den beobachteten Zusammenhang als auch für die Stärke
dieses Zusammenhangs zulassen.
Damit kann man kurz sagen, dass sich interne Validität auf die Gültigkeit eines Ergebnisses
für die eigentliche Fragestellung bezieht.
Beispiel: Die nach dem 2. Weltkrieg zunehmende Evidenz für einen Zusammenhang von Rauchen und Lun-
genkrebs ergab sich u.a. durch eine von Doll & Hill (1950) durchgeführte krankenhausbasierte Fall-Kontroll-
4.1 Qualität epidemiologischer Studien 123
Studie, deren Diagnosezeitraum von April 1948 bis Oktober 1949 reichte. 709 Lungenkrebsfälle und 709 Kon-
trollen wurden ausführlich zu ihrer Rauchbiographie bis zum Auftreten ihrer Krankheit befragt. Als Kontroll-
gruppe wurden Patienten ohne Krebserkrankungen rekrutiert, die hinsichtlich Alter und Geschlecht den Lun-
genkrebspatienten vergleichbar waren und bzgl. sozialer Faktoren wie Sozialschicht und Wohnort ähnliche
Verteilungen aufwiesen wie die Fälle. Die Reliabilität der Angaben zur Anzahl täglich gerauchter Zigaretten
wurde durch Wiederholungsinterviews an 50 Patienten nachgewiesen. Die Analyse zeigte einerseits einen
erhöhten Raucheranteil bei den Lungenkrebspatienten. Andererseits ergab sich sowohl bei Männern als auch
bei Frauen unter den Lungenkrebspatienten ein signifikant höherer Anteil starker Raucher und entsprechend
ein erniedrigter Anteil an leichten Rauchern als in der Kontrollgruppe. Dieses Ergebnis bezog sich sowohl auf
die lebenslang als auch auf die täglich gerauchte Menge. In ihren Schlussfolgerungen diskutierten Doll und
Hill ihre Ergebnisse vor dem Hintergrund ökologischer Daten und unter Erwägung von alternativen Erklä-
rungsmöglichkeiten. Sie folgerten, dass weder Verzerrungen noch Confounding die beobachteten Zusammen-
hänge erklären und dass somit Rauchen ein wesentlicher kausaler Faktor bei der Entstehung des Lungenkreb-
ses ist.
Die Sorgfalt, mit der die Autoren damals allen alternativen Erklärungsmöglichkeiten nachgegangen sind, ver-
leiht dieser Beobachtungsstudie einen hohen Grad interner Validität. Dennoch wurden ihre Schlussfolgerungen
von Sir Ronald A. Fisher (vgl. Stolley 1991) erheblich kritisiert. Er mutmaßte, dass der beobachtete Zusam-
menhang durch genetische Faktoren erklärbar ist, die sowohl für das Rauchen als auch für die Entstehung von
Lungenkrebs ursächlich sind.
Damit finden wir in der Kritik Fishers das oben angesprochene Problem einer eingeschränkten internen Validi-
tät wieder, die Raum lässt für andere Erklärungen (hier genetische Faktoren) des beobachteten Zusammen-
hangs. Offensichtlich verbietet sich hier die Durchführung einer randomisierten kontrollierten Studie zum
Nachweis dieses Zusammenhangs aus ethischen Gründen. Stattdessen brachte die von Doll und Hill anschlie-
ßend durchgeführte prospektive Studie mit einer Kohorte von mehr als 34.000 Ärzten, die von 1951 bis 2001
lief, einen besseren Evidenznachweis. Auf die erste Publikation von Doll & Hill (1954) folgten zahlreiche
weitere Publikationen bis in das Jahr 2004 (Doll et al. 2004). Damit trug diese so genannte "British Doctors
Study" entscheidend zu der zunehmenden Evidenz des kausalen Zusammenhangs zwischen Rauchen und Lun-
genkrebs sowie weiteren Erkrankungen bei.
Die interne Validität einer Studie ist damit durch Verzerrungen aufgrund von Selektionsef-
fekten oder Information Bias, wie sie weiter unten beschrieben werden, bzw. durch den un-
kontrollierten Einfluss von Störfaktoren (Confounding) gefährdet. Natürlich setzt interne
Validität einer Studie darüber hinaus die Verwendung valider und reliabler Messinstrumente
voraus (siehe unten).
Externe Validität und Repräsentativität
Eine nach Abschluss einer Untersuchung häufig entstehende Frage ist die der Verallgemei-
nerbarkeit der Studienergebnisse, d.h. inwiefern diese nicht nur für die Zielpopulation,
sondern auch für externe Populationen Gültigkeit behalten. Dieses Gültigkeitsprinzip wird
auch als externe Validität oder Repräsentativität bezeichnet. Zwei Beispiele mögen dies
veranschaulichen:
Beispiel: Bei einer Studie, die die Beziehung zwischen einer Exposition mit Chromstaub am Arbeitsplatz und
Lungenkrebs bei Männern nachgewiesen hat, stellt sich die Frage, ob dieses Studienergebnis auch für Frauen
gilt. Bei einer Übertragung der Resultate auf Frauen würde unterstellt, dass die karzinogene Wirkung von
Chrom bei Männern und Frauen den gleichen Effekt auf das Lungengewebe hat. Diese Annahme ist biologisch
plausibel, so dass eine Übertragung des für Männer erhaltenen Ergebnisses auf Frauen gerechtfertigt erscheint.
Beispiel: Bei einer Studie mit ausschließlich männlichen Teilnehmern über den Zusammenhang von Krebser-
krankungen und Pestizidexpositionen, die nachgewiesene östrogenartige Effekte haben, wird man eine solche
Übertragung der Studienergebnisse auf Frauen weitaus kritischer betrachten. Hier muss man sich fragen, ob die
hormonellen Unterschiede zwischen Männern und Frauen eine unterschiedliche physiologische Reaktion auf
die Einwirkung dieser so genannten Xeno-Östrogene bedingen.
Die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse auf eine andere Population als die der Ziel-
population ist letztendlich das Ziel einer jeden epidemiologischen Studie, wenn dies auch
nicht immer in der Studienplanung berücksichtigt wird. Einige Autoren (vgl. z.B. Breslow &
Day 1980, Rothman et al. 2008 u.a.) halten den Aspekt der Repräsentativität einer epidemio-
logischen Studie deshalb für sekundär. Es erscheint plausibel, eine intern valide, auf eine
bestimmte Gruppe beschränkte Studie einer so genannten repräsentativen Studie vorzuzie-
hen, wenn dadurch garantiert wird, dass mögliche Fehlerquellen besser kontrolliert werden.
Die oben beschriebene "British Doctors Study" ist hierfür ein Beispiel.
Beispiel: So kann es sinnvoll sein, dass bei einer Studie zum Zusammenhang von Luftverschmutzung und
Atemwegserkrankungen Kinder als Zielpopulation definiert werden, denn Kinder arbeiten bei Untersuchungen
häufig unbefangener mit und sind vielen Risikofaktoren, die störend wirken (Rauchen, Arbeitsplatzbelastungen
etc.), nicht ausgesetzt.
Die Frage der Verallgemeinerungsfähigkeit setzt allerdings die Kenntnis von Wirkungsme-
chanismen voraus, die für die Beziehung von Exposition und Krankheit von Relevanz sind.
Die Beurteilung der externen Validität von Studienergebnissen erfordert damit in der Regel
ein biologisches und medizinisches Verständnis. Allerdings ist die interne Validität die
grundlegende Voraussetzung, um die Ergebnisse überhaupt sinnvoll interpretieren und dann
auch verallgemeinern zu können. Darüber hinaus wird man aber in der Regel fordern, dass
die Ergebnisse einer Studie in anderen Studienpopulationen repliziert werden müssen, um
ihre externe Validität zu sichern.
4.1.2 Zufällige und systematische Fehler
Neben dem Konzept der internen und externen Gültigkeit von Ergebnissen einer epidemio-
logischen Untersuchung kann auch eine formalere Betrachtung der Qualität von Studien
erfolgen. Im Folgenden werden wir dabei voraussetzen, dass das Hauptziel einer epidemio-
logischen Studie in der Beantwortung einer ätiologischen Fragestellung liegt. Der verglei-
chende Zielparameter, der dann von Interesse sein soll, sei das Odds Ratio OR, denn dieses
hat sich in sämtlichen Studienansätzen als schätzbar erwiesen (siehe Abschnitt 3.3).
Um den Begriff der Qualität einer epidemiologischen Studie auch quantitativ einzugrenzen,
muss ein entsprechendes Kriterium festgelegt werden. Eine Möglichkeit besteht darin, dass
der Gesamtfehler der Untersuchung, d.h. die Differenz des wahren Odds Ratios in der
Zielgesamtheit ORZiel zum geschätzten Odds Ratio der Studiengesamtheit ORStudie,
Gesamtfehler der Studie = | ORZiel – ORStudie |

möglichst gering sein soll. Gemäß den Ausführungen in Abschnitt 3.1.2 kann dann formal
eine zufällige und eine systematische Fehlerkomponente unterschieden werden.
Zufällige Fehler
Mit dem Konzept des Zufallsfehlers sind die Begriffe der Reliabilität oder Wiederholbar-
keit, auch Präzision oder Zuverlässigkeit verknüpft. Die Reliabilität wird durch die Stabili-
tät oder Gleichartigkeit eines Ergebnisses bei Wiederholungen der Messung unter konstant
gehaltenen Messbedingungen charakterisiert.
Bei diesem Fehlertyp geht man von der Idee aus, dass sich jeder beobachtete Wert als Sum-
me eines wahren (und unbekannten) Parameters der Zielgesamtheit und einer zufälligen
Abweichung ergibt.
Will man im Rahmen einer Untersuchung das Odds Ratio einer Zielpopulation ORZiel unter-
suchen, so wird der Schätzwert in der Untersuchungspopulation ORStudie mit einem zufälli-
gen Fehler behaftet sein, d.h. formal gilt:
ORStudie = ORZiel + (zufälliger) Fehler.
Damit ist also das beobachtete Odds Ratio ORStudie gleich dem wahren Odds Ratio ORZiel
plus einer zufälligen und unbekannten, positiven oder negativen Abweichung.
Die Ursachen für einen zufälligen Fehler sind sehr vielfältig. Grundsätzlich entsteht er aller-
dings allein bereits dadurch, dass eine Studienpopulation eine (zufällige) Auswahl einzelner
Individuen aus einer Zielpopulation darstellt. Wiederholt man eine Studie mit anderen, neu
ausgewählten Individuen, so haben diese andere Krankheitsausprägungen und Messwerte.
Damit erhält man für jede Auswahl von Individuen aus der Zielpopulation im Allgemeinen
ein anderes Studienergebnis. Die so entstehende Variation ist charakteristisch für den zufäl-
ligen Fehler.
Diese Abweichungen vom Parameter der Zielpopulation, die im Mittel null sein sollten,
werden vollständig durch die statistische Kennzahl der Varianz bzw. der Standardabwei-
chung charakterisiert, die daher für die epidemiologische Planung berücksichtigt werden
muss (siehe Anhang S bzw. Abschnitt 1.1). Die Größe der Varianz wird dabei in der Regel
von zwei Faktoren bestimmt, der "natürlichen" Variation und dem Stichprobenumfang (sie-
he Abschnitt 1.1).
Um eine Vorstellung über die Größenordnung der "natürlichen" Variation zu erlangen, ist es
vor Beginn einer epidemiologischen Studie sinnvoll, die Variabilität der durchzuführenden
Messung zu ermitteln. Sie kann z.B. aus der Varianz in einer "Testpopulation" geschätzt
werden.
Beispiel: Im Rahmen der Expositionsbestimmung von Schadstoffen ist es in der Regel sowohl aus finanziellen,
aber auch aus technischen Gründen nicht möglich, komplexe physikalische, chemische oder biologische Unter-
suchungsinstrumente für sämtliche Teilnehmer einer Studie bereitzustellen. Das gilt insbesondere dann, wenn
es sich um eine Kohortenstudie handelt, in der z.B. eine "lebenslange" Exposition festgestellt werden soll. In
solchen Fällen ist es also sinnvoll, einfach handhabbare Messinstrumente einzusetzen. Solche einfachen In-
strumente stellen z.B. so genannte Passivsammler dar, die nach einer gewissen Expositionszeit im Labor aus-
gewertet werden.
Die Varianz der Messungen dieser einfachen Messgeräte sollte im Rahmen eines Vorversuchs unter realen
späteren Einsatzbedingungen ermittelt werden. Hierbei kann dann die empirische Varianz einer Teststichprobe
als Schätzer für die Varianz genutzt werden (siehe Anhang S).
Die Varianz wird wesentlich beeinflusst durch die Präzision des eingesetzten Messverfah-
rens. Sie wird durch eine Reliabilitätsprüfung, d.h. durch Wiederholungsmessungen unter
gleichbleibenden Bedingungen, bestimmt. Die Reliabilität wird üblicherweise als einfache
Prozentzahl der Übereinstimmung angegeben, wenn man dasselbe Untersuchungsverfahren
an denselben Individuen wiederholt anwendet. Ab wann von einem reliablen Untersu-
chungsinstrument gesprochen werden kann, ist abhängig vom Untersuchungsgegenstand
sowie von der verwendeten Messmethode. So ist etwa bei der Prüfung eines Fragebogens
auf gleichbleibende Ergebnisse sicherlich ein anderer Maßstab anzusetzen als bei einer phy-
sikalischen Messmethode wie z.B. der Bestimmung der Körpergröße.
Grundsätzlich ist allerdings stets davon auszugehen, dass mangelnde Reliabilität auch ein
Hinweis auf systematische Fehler sein kann, die besondere Beachtung finden müssen.
Systematische Fehler
Das Konzept des systematischen Fehlers ist mit den Begriffen Unverzerrtheit, Richtig-
keit, Bias oder Accuracy verbunden. Dabei können zum einen systematische Messfehler
auftreten, die zu verfälschten Messdaten und in der Folge sogar zu verzerrten Studienergeb-
nissen führen können. Zum anderen sind auf übergeordneter Ebene systematische Fehler in
der Planung, im Design oder auch in der Durchführung epidemiologischer Studien möglich,
die zwangsläufig das Studienergebnis verfälschen. Bei epidemiologischen Untersuchungen
ist also immer zu prüfen, wodurch es zu einer Verfälschung von Studienergebnissen durch
systematische Verzerrungen kommen kann, z.B. wenn die Expositionseinstufung durch den
Krankheitsstatus beeinflusst wird oder wenn die Exposition einen Einfluss auf die Studien-
teilnahme hat. Die Betrachtung möglicher Verzerrungsquellen und deren Vermeidung sind
von entscheidender Bedeutung bei der Planung einer Studie, so dass diesen Aspekten hier
besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden soll.
Um den Begriff der Verzerrung oder des Bias zu formalisieren, betrachten wir wiederum das
nicht bekannte Odds Ratio einer Zielgesamtheit ORZiel und dessen Schätzung aus der Stu-
dienpopulation ORStudie. Stellt sich der Schätzwert ORStudie so dar, dass er die Summe des
wahren Wertes ORZiel, einer systematischen Komponente Bias und eines zufälligen Fehlers
bildet, d.h.
ORStudie = ORZiel + Bias + (zufälliger) Fehler,
so spricht man von einer verzerrten Schätzung des Odds Ratios. Bias und Verzerrung
werden synonym verwendet. Als bekannt kann dabei ausschließlich der beobachtete Wert
der Studienpopulation ORStudie unterstellt werden; sämtliche anderen Größen obiger Glei-
chung sind unbekannt.
Geht man davon aus, dass der zufällige Fehler im Durchschnitt null ist, so bedeutet die obige
Gleichung, dass durch die Schätzung ORStudie der wahre Parameter ORZiel durchschnittlich
über- oder unterschätzt wird, je nachdem ob der Bias positiv oder negativ ist.
Eine Überschätzung des wahren Odds Ratios (Bias > 0, Verzerrung nach oben) führt dazu,
dass ein Zusammenhang als stärker eingestuft wird als es der Realität entspricht, dass Zu-
sammenhänge unterstellt werden, die in der Realität nicht vorhanden sind oder dass sogar
protektive Effekte eliminiert oder ins Gegenteil verkehrt werden. Im ersten und zweiten Fall
spricht man auch vom "Bias away from the Null". Bei einer Unterschätzung des Odds Ratios
(Bias < 0, Verzerrung nach unten), wird ein vorhandener Zusammenhang als zu gering ein-
gestuft oder gar nicht als solcher erkannt bzw. wird ein protektiver Effekt fälschlich ange-
nommen oder überschätzt. Im ersten und zweiten Fall spricht man auch vom "Bias towards
the Null".
Beispiel: Klassische Beispiele für Verzerrungen findet man z.B. bei der Befragung von Fällen und Kontrollen
in der Krebsepidemiologie. Geht man etwa davon aus, dass ein Fall, d.h. ein an Krebs erkrankter Patient, über
die Ursachen seiner Erkrankung bereits viel nachgedacht hat, so wird er bei der Befragung möglicherweise
Expositionen berichten, die eigentlich unbedeutend sind und die eine Kontrolle nicht erinnert. Dies führt dann
zu einer systematischen Überschätzung eines Risikos.
Umgekehrt werden selbst verschuldete Risiken häufig ignoriert, so dass z.B. der Konsum von Zigaretten ggf.
geringer eingeschätzt wird, als dies der Wahrheit entspricht. Dies kann zu einer Unterschätzung des diesbezüg-
lichen Risikos führen.
Wir wollen an dieser Stelle darauf hinzuweisen, dass die obige Darstellung der Verzerrung
nur exemplarischen Charakter hat. So werden wir auch andere Formen des Bias kennen ler-
nen, die sich sämtlich dadurch auszeichnen, dass man die "Richtung der Verzerrung" be-
schreiben kann. Liegt ein verzerrtes Studienergebnis vor, so ist es nur durch die Kenntnis der
Richtung des Bias möglich, das Studienergebnis zu interpretieren.
Üblicherweise unterscheidet man drei Typen von Verzerrungen,
den Selection Bias, d.h. die Verzerrung durch (nicht zufällige) Auswahl,
den Information Bias, d.h. die Verzerrung durch fehlerhafte Information bzw.
Messung und
den Confounding Bias, d.h. die Verzerrung durch mangelhafte Berücksichtigung
von Störgrößen,
die wir im Abschnitt 1.1 näher behandeln.
Beispiel: Abb. 4.1 verdeutlicht die Qualitätsbegriffe Validität, zufälliger und systematischer Fehler anhand
einer Querschnittsstudie zum Auftreten von bakteriellen Zoonoseerregern in der Schweinemast (vgl. z.B. von
Altrock et al. 2006). Als Zielpopulation werden sämtliche Schweine, die in einer Region gehalten werden (z.B.
Niedersachsen), angesehen. Es soll eine Aussage über die Prävalenz von Zoonoseerregern (z.B. Nachweis von
Salmonella spp.) PZiel getroffen werden. Zu diesem Zweck wird ein Kollektiv von geschlachteten Schweinen
eines Schlachthofes betrachtet und an dieser Studienpopulation die Prävalenz von Salmonella spp. PStudie ermit-
telt. Dabei stellen sich drei Fragen: (1) Kann das Ergebnis der Studie durch Zufall erklärt werden? (2) Haben
systematische Verzerrungen zu einer Scheinassoziation geführt? (3) Ist das Studienergebnis valide und verall-
gemeinerbar?
zu (1): Bei der konkreten Studiendurchführung können Abweichungen von der Zielgesamtheit entstehen. Der
zufällige Fehler entsteht wesentlich durch die zufällige Entnahme einzelner Tiere. Nicht jedes Schwein eines
Tierbestandes ist in gleichem Maße infiziert, nicht jeder landwirtschaftliche Betrieb ist im gleichen Umfang
betroffen, so dass hierdurch eine Variation in der Population besteht.
zu (2): Zudem können systematische Fehler das Studienergebnis beeinflussen. Hierbei spielt etwa eine Rolle,
dass die Fütterung der Tiere, der Aufbau und die Struktur des Stalls die Durchführung von Hygienemaßnah-
men oder auch Art und Umfang der tierärztlichen Betreuung einen entscheidenden Einfluss auf das Auftreten
von Salmonellen haben. Wenn diese Faktoren nun im Studienkollektiv systematisch anders strukturiert sind als
in der Zielpopulation, so ist die Gefahr einer systematischen Unter- oder Überschätzung der Prävalenz PZiel
gegeben.
zu (3): Als übergeordnetes internes Validitätsproblem ist die Frage zu beantworten, inwiefern dieses Schlacht-
hofkollektiv überhaupt die Schweine in Niedersachsen repräsentiert. Werden hier ggf. nur Tiere aus sehr klei-
nen oder sehr großen Betrieben geschlachtet, treten auch Schlachtpartien anderer Bundesländer auf oder wer-
den nur Tiere geschlachtet, die über eine spezielle Handelsstruktur vermarktet werden? Eine Erweiterung die-
ser Fragen auf eine externe Population, z.B. auf ganz Deutschland, ist in analoger Weise zu beantworten. Zu-
dem muss hier der Frage nachgegangen werden, wie ein Nachweis von Salmonella spp. erfolgen soll, d.h.
insbesondere welches Organ (Lymphknoten, Muskelfleisch, …) beprobt wird bzw. mit welcher Methode (kul-
tureller oder serologischer Nachweis, PCR, …) eine Diagnose gestellt wird.
Mastschweine Deutschland
externe Validität
Mastschweine Niedersachsen Mastschweine Schlachthof

interne Validität
Gesamtfehler = |PZiel – PStudie|
zufälliger Fehler: systematischer Fehler:

– Variation bei Tieren – Fütterung
– Variation zwischen Herden – Stallsystem
– Reliabilität der Untersuchungsmethode – Hygiene
etc. – tierärztliche Betreuung
– Selektion
etc.
Abb. 4.1: Qualitätsbegriffe epidemiologischer Studien am Beispiel einer epidemiologischen Untersuchung

zum Auftreten bakterieller Zoonoseerreger in der Schweinemast
Optimierung des Studiendesigns
Eine epidemiologische Untersuchung kann niemals frei von Fehlern sein. Damit ist es für die
Interpretation einer epidemiologischen Studie unerlässlich, das Ausmaß der Fehlertypen zu
beschreiben bzw. Strategien zu entwickeln, diese Fehler in angemessener Art und Weise zu
minimieren bzw. zu korrigieren.
Hierbei können im Wesentlichen zwei grundsätzliche Strategien unterschieden werden, die

Fehlerkontrolle im Design einer Studie sowie die Fehlerkontrolle bei der statistischen Aus-
wertung. In den folgenden Abschnitten dieses Kapitels werden wir uns zunächst der Fehler-
kontrolle mittels des Studiendesigns widmen, d.h. der Planungsphase einer epidemiologi-
schen Untersuchung. Die statistische Analyse und hierin enthaltene Fehlerkontrollen werden
in Kapitel 6 behandelt.
Im Folgenden werden also Aspekte zur Optimierung des Studiendesigns behandelt. Dabei
handelt es sich um Maßnahmen, die zu einer Reduzierung sowohl der zufälligen wie auch
der systematischen Fehlerkomponente bei gegebenem Studientyp beitragen. Damit ist nicht
gemeint, ob etwa eine Kohorten- oder eine Fall-Kontroll-Studie besser zur Untersuchung
einer epidemiologischen Fragestellung geeignet ist. Die Entscheidung über den zu wählen-
den Studientyp sei schon vorher gefallen. Grundgedanke einer Optimierung ist stets, dass
in epidemiologischer Hinsicht die Vergleichbarkeit der Untersuchungsgruppen auch tat-
sächlich erreicht ist (Minimierung des systematischen Fehlers), und zwar bei einer möglichst
hohen Präzision (Minimierung des zufälligen Fehlers).
4.2 Auswahl der Studienpopulation

Ein erster entscheidender Schritt einer epidemiologischen Studie ist die Auswahl einer Stu-
dienpopulation. Zunächst sind die Ziel- und damit die Studienpopulation zu definieren und
anschließend die Methode zur Auswahl der Studienteilnehmer aus der Zielgesamtheit festzu-
legen. Dies führt zur Definition von Ein- und Ausschlusskriterien sowie zur Festlegung eines
Auswahldesigns.
4.2.1 Ein- und Ausschlusskriterien
Die Definition einer Zielpopulation beginnt mit rein fachlichen Erwägungen und wird im
Regelfall zunächst sehr global sein, z.B. die gesamte Bevölkerung eines Landes oder einer
Region. Häufig spielen dann aber praktische Erwägungen, fachliche Einschränkungen und
Fragen der Reduktion von zufälligen wie systematischen Fehlern bei der endgültigen Defini-
tion der Ziel- und darauf aufbauend der Studienpopulation eine Rolle.
Beispiel: Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie sollen Patienten eines Krankenhauses als Fälle aufgenommen
werden. Folgende Kriterien werden festgelegt, um Patienten nicht in die Studie aufzunehmen:
(1) "Patient älter als 75 Jahre",

(2) "Patient wohnt derzeit nicht im Studiengebiet",
(3) "keine ausreichenden deutschen Sprachkenntnisse für ein Interview",
(4) "Datum der ersten Diagnose älter als drei Monate".
Die Definition dieser Kriterien mag unterschiedliche Hintergründe haben. Für die Beschränkung des Alters der
einzuschließenden Patienten (1) gibt es häufig mehrere Gründe: Ältere Patienten sind in der Regel weniger
aufmerksam, weisen größere Erinnerungslücken bei einem Interview auf und haben insgesamt ein schlechteres
Verständnis für Befragungen. Damit ist die Qualität von Befragungen älterer Patienten in der Regel schlechter,
und es besteht die Gefahr einer Altersabhängigkeit der Befragungsergebnisse. Ein weiterer Grund für den
Ausschluss alter Patienten ist die im hohen Alter häufige Multimorbidität und eine damit verbundene Diagno-
seunsicherheit, die eine weitere potenzielle Verzerrungsquelle darstellt.
Das Kriterium (2) einer regionalen Einschränkung kann logistisch begründet sein, denn die Einschränkung auf
eine Region vereinfacht die Erfassung der Studienteilnehmer, insbesondere dann, wenn die Erhebung ganz
oder teilweise vor Ort erfolgen muss. Im Vordergrund stehen bei einer solchen Einschränkung aber fachliche
Überlegungen, z.B. um den Populationsbezug zum Einzugsbereich der Klinik für Fälle und Kontrollen gleich
zu definieren.
Auch bei Kriterium (3) können Praktikabilitätsüberlegungen eine Rolle spielen: Reichen die Deutschkenntnis-
se ausländischer Patienten nicht zur Beantwortung der Fragen aus, ist eine systematische Verzerrung zu be-
fürchten, die sich ggf. durch die Bereitstellung des Fragebogens in verschiedenen Sprachen und fremdsprachi-
ger Interviewer ausgleichen lässt, was den Aufwand der Befragung jedoch erheblich erhöht.
Das Kriterium (4) wurde bereits im Abschnitt 3.3.3 über auswahlbezogene Fall-Kontroll-Studien diskutiert.
Bei Erkrankungen mit hoher Letalität (kurzer mittlerer Überlebenszeit) stellt es sicher, dass die Fallgruppe
nicht durch lang Überlebende verzerrt wird.
Zusammengefasst zeigt das obige Beispiel, dass die Restriktion einer Ziel- und damit der
Studienpopulation häufig die Feldarbeit logistisch vereinfacht, homogenere bzw. vergleich-
barere Gruppen erzeugt und Störfaktoren kontrollieren hilft.
Insbesondere die Frage der Homogenität von Gruppen spielt dabei eine außerordentliche
Rolle, denn häufig sind bei der Untersuchung einer Erkrankung Faktoren beteiligt, die gar
nicht (mehr) von wissenschaftlichem Interesse sind, wie etwa das Geschlecht oder das Alter.
Werden also nur Männer in eine Studie einbezogen, so kann das Geschlecht nicht mehr als
Störfaktor in der Untersuchung wirken. Führt man eine Querschnittsuntersuchung bei der
Einschulungsuntersuchung durch, so ist das Alter als Einflussgröße im Wesentlichen elimi-
niert. Allerdings kann dann der Effekt des eliminierten Faktors in der Studie auch nicht mehr
untersucht werden.
Die Restriktion einer Studienpopulation ist mit weiteren Nachteilen behaftet. So kann eine
zu scharfe Eingrenzung dazu führen, dass die Zahl der zur Verfügung stehenden Individuen
so stark eingeschränkt wird, dass die Aussagegenauigkeit zu gering wird bzw. man eine
überproportional lange Studiendauer einkalkulieren muss, bis eine hinreichende Anzahl von
Fällen erreicht ist.
Beispiel: Solche Phänomene traten beispielsweise bei der Untersuchung des Bronchialkarzinoms durch Passiv-
Rauchen auf. Hier wurden Studien anfänglich vor allem bei nichtrauchenden Frauen durchgeführt (vgl. z.B.
Boffetta et al. 1998, Kreuzer et al. 2000). Da die Anzahl der an Lungenkrebs erkrankten Frauen gering ist und
die Studien sich zudem auf Nichtraucherinnen beschränkten, war die Anzahl der in die Studien eingeschlosse-
nen Patientinnen oft sehr gering.
Ein weiterer Nachteil der Restriktion ergibt sich durch die eingeschränkte Induktionsbasis,
was mit dem häufigen Anspruch zusammenhängt, die Ergebnisse einer Studie über die Stu-
4.2 Auswahl der Studienpopulation 131
dienpopulation hinaus zu verallgemeinern. Durch Ausschluss von Individuen, die eigentlich

zur Zielgesamtheit gehören, müssen diese zu einer externen Population gezählt werden, wo-
durch sich die Frage nach der externen Validität stellt. Dieses Problem hatten wir bereits in
Abschnitt 4.1.1 betrachtet.
Als wichtigster Nachteil der Restriktion kann allerdings die Tatsache angesehen werden,
dass mögliche Wechselwirkungen der in die Studie aufgenommenen Risikofaktoren mit den
durch Ausschluss eliminierten Faktoren nicht mehr durch die Studie erfasst werden.
Beispiel: Bei der Untersuchung des durch Exposition mit Radon in Innenräumen induzierten Lungenkrebses
können zwei Klassen von Fall-Kontroll-Studien unterschieden werden (vgl. Samet et al. 1991).
So werden in einer Reihe von Studien sämtliche inzidenten Fälle einer Region aufgenommen. Damit kann
jeder Risikofaktor (Radon-, Asbest-, Passivrauchexposition, Rauchen etc.) erfasst und sowohl einzeln wie auch
in seinem synergistischen Wirken untersucht werden.
Da Rauchen im Sinne eines attributablen Risikos einerseits als wichtiger Risikofaktor bereits relativ gut unter-
sucht ist und andererseits mögliche Effekte einer Radonbelastung überdecken mag, werden in einer anderen
Reihe von Studien überwiegend oder ausschließlich Nichtraucher in die Studie aufgenommen. Sollte es einen
Synergismus zwischen Rauchen und Radonexposition geben, kann dieser aber in solchen Studien nicht ent-
deckt werden.
So ist bei der Festlegung von Ein- und Ausschlusskriterien in epidemiologischen Studien
nicht nur auf Fragen der Homogenität der Studienpopulation, der Verzerrungsminimierung
und der praktischen Durchführung zu achten, sondern auch klar abzugrenzen, welche Risi-
ken dann (noch) untersucht werden können. Homogenität der Studienpopulation im Sinne
geringer Verzerrungen und Heterogenität im Sinne größter Verallgemeinerungsfähigkeit
stehen dabei in einem gewissen Widerstreit, so dass hier stets ein ausgewogener Kompro-
miss gefunden werden muss.
4.2.2 Randomisierung und zufällige Auswahl
Ein Grundprinzip der Vergleichbarkeit in experimentellen Studien ist das der Randomisie-
rung der Individuen aus der Studienpopulation in die zu vergleichenden Gruppen. Unter
Randomisierung versteht man die zufällige Aufteilung einer Gruppe von Individuen in
zwei (oder mehrere) Gruppen. Hierdurch werden bekannte und unbekannte Einflussfaktoren
gleichmäßig auf die Gruppen verteilt, so dass beobachtete Unterschiede sich nur noch durch
die Zugehörigkeit zur Gruppe erklären lassen.
Dieses Prinzip findet in allen experimentellen Untersuchungen, z.B. bei klinischen Studien
zum Therapievergleich, seine ständige Anwendung. Hier wird beispielsweise einer Populati-
on von Patienten einer Klinik, die an einer bestimmten Krankheit leiden, zufällig ein Medi-
kament A oder ein Medikament B verabreicht. Da wegen der zufälligen Zuteilung ange-
nommen werden kann, dass Variablen wie das Geschlecht oder das Alter in den Gruppen
gleich verteilt sind, kann ein unterschiedlicher Krankheitsverlauf nach Medikamentengabe
daher ziemlich sicher auf die Medikamententherapie zurückgeführt werden.
Bei epidemiologischen Studien sollte die Randomisierung dann zum Einsatz kommen, wenn
eine solche experimentelle Anordnung praktikabel und ethisch vertretbar ist. Dies gilt im
Wesentlichen nur für Interventionsstudien (siehe Abschnitt 3.3.5). Bei dieser Studienform
besteht wie bei Therapiestudien die Möglichkeit, dass vor Studienbeginn Art und Stärke
einer Studienexposition den unterschiedlichen Gruppen zugeordnet werden können. So wur-
de z.B. im Rahmen der Deutschen Herz-Kreislauf-Präventions-Studie gewissen Bevölke-
rungsgruppen ein Programm zur bewussten Ernährung nahe gebracht, andere Gruppen wur-
den nicht in dieser Form informiert.
Da epidemiologische Studien aber in aller Regel Beobachtungsstudien darstellen, in denen

eine solche experimentelle Zuordnung nicht möglich ist, kommt der zufälligen Auswahl der
Studienpopulation aus der Zielgesamtheit eine besondere Bedeutung zu. Hier wird die
Vergleichbarkeit im Wesentlichen dadurch erreicht, dass jede theoretisch mögliche Studien-
population die gleiche Wahrscheinlichkeit besitzt, aus der Zielgesamtheit gezogen zu wer-
den. Dies garantiert wie bei der Randomisierung, dass bekannte und unbekannte Risikofakto-
ren in den zu vergleichenden Gruppen gleich verteilt sind.
Als einfachste Form der zufälligen Auswahl einer Untersuchungspopulation aus einer Ziel-
population gilt die einfache Zufallsstichprobe. Bei diesem Auswahlverfahren geht man von
der Vorstellung aus, dass die Stichprobenziehung analog einem Urnen- oder Lostrommel-
modell gestaltet wird, d.h., dass man entweder gleichzeitig oder nacheinander die Untersu-
chungsteilnehmer aus den Individuen der Zielgesamtheit zufällig entnimmt. Obwohl eine
solche Zufallsauswahl technisch einfach möglich ist, ist diese insbesondere bei großen Popu-
lationen sehr anspruchsvoll und mit immensen logistischen Problemen behaftet. So steht z.B.
für die Zielpopulation der deutschen Bevölkerung kein Populationsregister als geschlossene
Auswahlgrundlage zur Verfügung. Daher werden in der Praxis meist zwei weitere Prinzipien
der zufälligen Auswahl eingesetzt.
Eine erste Möglichkeit besteht in der eindeutigen Zerlegung einer Zielpopulation in disjunk-
te Schichten (auch Strata, Gruppen, Klassen, Subpopulationen). Entnimmt man aus jeder
der so definierten Schichten unabhängig voneinander eine zufällige Stichprobe, so spricht
man von einer geschichteten Zufallsauswahl. Im Gegensatz zur einfachen Zufallsauswahl
wird somit eine definierte Anzahl von Teilauswahlen aus der Gesamtpopulation gezogen
und diese gemeinsam analysiert. Diese Vorgehensweise bietet sich nicht nur bei "natürlichen
Schichten" an (z.B. Definition der Teilpopulationen nach Regionen, nach Geschlecht etc.),
sondern kann auch auf beliebige Kriterien (z.B. Definition der Teilpopulationen nach Alter,
nach Raucherstatus etc.) erweitert werden, sofern die diesbezüglichen Variablen bei der
Auswahlplanung zur Verfügung stehen.
Ein solches Vorgehen dient nicht nur der Übersichtlichkeit und Strukturierung einer Zielpo-
pulation, sondern führt auch bei der Stichprobennahme selbst zu Vereinfachungen. Da aber
auch hier in den einzelnen Schichten eine Zufallsstichprobe aus der Zielpopulation gezogen
werden muss, sind bei großen Populationen die gleichen logistischen Schwierigkeiten wie
bei der einfachen Zufallsauswahl zu erwarten.
Damit erscheint zumindest dann, wenn große Populationen als Zielgesamtheit betrachtet
werden, die Voraussetzung einer direkt zugreifbaren Auswahlpopulation praktisch nicht
erfüllt. In solchen Situationen versucht man deshalb, die Studienteilnehmer nicht unmittel-
bar, sondern stufenweise zu erheben.
Technisch bedeutet dies, dass man eine Zielpopulation zunächst in disjunkte Teilmengen
zerlegt und aus diesen Mengen in einer ersten Stufe eine gewisse Anzahl zufällig vollständig
auswählt. Wiederholt man das Zerlegungsprinzip zu einer weiteren Auswahl bei diesen be-
reits gewählten Gruppen erneut, so spricht man von einer mehrstufigen Klumpen-Auswahl
(multistage cluster sampling). Die auf jeder Stufe auszuwählenden Einheiten heißen dann
auch Primär-, Sekundär-, Tertiäreinheiten etc.
Beispiel: Ein solches Prinzip der stufenweisen Ziehung von Studienteilnehmern wird in Abb. 4.2 verdeutlicht.
Für eine repräsentative Stichprobe aus der Bevölkerung kann man z.B. zunächst Gemeinden und dann in den
ausgewählten Gemeinden Untersuchungsteilnehmer auswählen.
Zielpopulation
deutsche Wohnbevölkerung
1. Auswahlstufe:
Auswahl von Gemeinden
Auswahlpopulation für 2. Stufe

Wohnbevölkerung in ausgewählten Gemeinden
2. Auswahlstufe:
Auswahl von Personen
in den ausgewählten Gemeinden
Studienpopulation
Abb. 4.2: Zweistufige Auswahl von Personen (1. Auswahlstufe: Auswahl von Gemeinden, 2. Auswahlstu-
fe: Auswahl von Studienteilnehmern)
In einer ersten Auswahlstufe werden Gemeinden als Primäreinheiten definiert. Hier kann z.B. eine Auswahl
mit einer Wahrscheinlichkeit für eine Gemeinde proportional zu ihrer Größe aus öffentlich zugänglichen Lis-
ten (vgl. z.B. Statistisches Bundesamt 2007) per Zufall erfolgen. Ausschließlich in den so ausgewählten Ge-
meinden kann dann eine Zufallsauswahl von Studienteilnehmern erfolgen (z.B. durch eine genehmigungs-
pflichtige Auswahl aus dem Einwohnermelderegister).
Ein wesentlicher Aspekt einer solchen sukzessiven Erfassung von Studienteilnehmern ist,
dass eine Auswahlgrundlage immer nur für jede Stufe einzeln zu beschaffen ist, so dass man
sich diesbezüglich auf existierende Datenbestände beschränken kann. Diese Vorgehensweise
erleichtert die Erhebungsorganisation somit erheblich und sichert gleichzeitig den Schutz
persönlicher Daten, denn die Erhebung von Individuen erfolgt bis auf die letzte Erhebungs-
ebene vollkommen anonym. Jedes auf der letzten Stufe ausgewählte Individuum hat die Ent-
scheidungsmöglichkeit zur Teilnahme an der Studie. Zudem wird die technische Organisati-
on der Erhebung stark vereinfacht. Die Vorteile der Stufenbildung liegen damit vor allem im
organisatorischen und wirtschaftlichen Bereich.
Demgegenüber hat die Stufenbildung allerdings auch einige Nachteile, die sich durchaus auf
die Repräsentativität der Ergebnisse auswirken können. So kann man in der Regel davon
ausgehen, dass Personen in einem Cluster gemeinsame Merkmale aufweisen und in Zusam-
menhang zueinander stehen, so dass u.U. die dann gewonnenen Ergebnisse korreliert sind.
Wählt man so z.B. auf einer ersten Stufe Gemeinden aus und haben diese (zufällig) jeweils
nur sehr geringe Einwohnerzahlen, so ist zu vermuten, dass sich allein hierdurch eine Ver-
zerrung ergibt, wenn der Studiengegenstand von solchen demographischen Umständen be-
einflusst werden kann.
Die drei vorgestellten Grundprinzipien der zufälligen Auswahl von Studienteilnehmern stel-
len allerdings nur ein erstes Gerüst der Stichprobenprinzipien dar. Für eine detaillierte Be-
schreibung der Theorie und Technik zufälliger Auswahlverfahren sei der an Details interes-
sierte Leser z.B. auf Cochran (1977), Kreienbrock (1993), Pokropp (1996), Barnett (2002),
Dohoo et al. (2009) oder Kauermann & Küchenhoff (2011) verwiesen.
4.2.3 Nicht-zufällige Auswahl
Die Definition der Repräsentativität einer Studienpopulation schreibt nicht zwingend vor,
dass eine Zufallsauswahl erfolgen muss. Im Gegenteil ist es auch denkbar, dass man eine
Auswahl von Untersuchungseinheiten ganz bewusst so vornimmt, dass die Untersuchungs-
population ein "Abbild" der Zielpopulation darstellt und deshalb von Repräsentativität aus-
gegangen werden kann. Stichproben, die auf solchen bewussten, nicht-zufälligen Prinzipien
beruhen, werden auch als Beurteilungsstichproben, Auswahl nach Gutdünken oder engl.
Judgement Sampling bezeichnet.
Die angegebene Charakterisierung von Beurteilungsstichproben enthält vor allem die Vor-
aussetzung, dass ein wissenschaftlich bewusst gesteuerter Auswahlprozess diesen Verfahren
zugrunde liegt. Damit können spontane oder Auswahlen aufs Geratewohl nicht als reprä-
sentative Erhebungsmethoden bezeichnet werden, denn sie unterliegen keinem nachvoll-
ziehbaren und wiederholbaren Steuerungsmechanismus und werden deshalb in der Regel zu
einer verzerrten Auswahl führen.
Beispiel: Als klassisches Beispiel in diesem Zusammenhang gelten die Passantenuntersuchungen, die nach
Ende des 2. Weltkriegs in Deutschland von den Alliierten durchgeführt wurden. Hier wurden an öffentlichen
Plätzen oder an Bahnhöfen Waagen aufgestellt, willkürlich vorbeikommende Passanten gewogen, um hiermit
das Durchschnittsgewicht der Bevölkerung zu ermitteln und damit eine Aussage über den Gesundheitszustand
der Bevölkerung zu erhalten.
Dass dieses Verfahren als nicht repräsentativ gelten muss, ist offensichtlich, denn hierdurch wird nur der mobi-
lere Bevölkerungsteil erfasst; Kranke und Schwache werden unterrepräsentiert sein. Damit konnte davon aus-
gegangen werden, dass das so ermittelte Durchschnittsgewicht den wahren Wert in der Zielpopulation über-
schätzte.
Obwohl diese und ähnliche Formen der Ad-hoc-Befragungen offensichtlich zu verzerrten

Ergebnissen führen, sind sie auch heute noch üblich (vgl. z.B. Riemann & Wagner 1994).
Um eine solche Auswahl aufs Geratewohl von einer wissenschaftlich geplanten Beurtei-
lungsstichprobe abzugrenzen, ist es notwendig, den Planungsaspekt weiter zu spezifizieren.
Die Grundprinzipien hierfür wurden insbesondere in der Markt-, Meinungs- bzw. der empi-
rischen Sozialforschung entwickelt (vgl. z.B. Menges & Skala 1973, Böltken 1976, Hauser
1979, Kreienbrock 1993). Auch für gesundheitswissenschaftliche und epidemiologische Fra-
gestellungen liegen entsprechende Erfahrungen vor (WHO 2011). Dabei wird im Wesentli-
chen versucht, Verfahren der Rekrutierung einer Studienpopulation zu etablieren, die als
geeignete Ersatzverfahren dem Kriterium der Zufälligkeit zumindest annähernd entsprechen.
Systematische Auswahl
Die bekannteste Art eines Ersatzverfahrens für die zufällige Auswahl ist die systematische
Auswahl. Hierbei wird, ausgehend von einer ersten Untersuchungseinheit, jede weitere Ein-
heit der Zielgesamtheit systematisch entnommen (z.B. jede hundertste).
Die systematische Auswahl kann immer dann zur Anwendung kommen, wenn die Auswahl-
gesamtheit geordnet ist, d.h., wenn z.B. Stichproben aus Karteien, von Listen oder elektroni-
schen Datenträgern gezogen werden sollen, aber auch wenn die Zielgesamtheit "physika-
lisch geordnet" ist, z.B. bei Patienten, die nacheinander in eine Klinik eingeliefert werden,
oder auch in der Veterinärepidemiologie, wenn Tiere in einem Bestand in speziellen Hal-
tungssystemen geordnet gehalten werden.
Beispiel: Eine wichtige Datenquelle für repräsentative epidemiologische Untersuchungen stellen die Daten von
Einwohnermeldeämtern dar, denn diese können als einziges (mehr oder weniger) vollständiges Verzeichnis der
Zielpopulation Gesamtbevölkerung (einer Gemeinde) angesehen werden. In Abb. 4.3 ist ein Musteranschrei-
ben zur Anforderung und das Ziehungsverfahren für die Erstellung einer systematischen Stichprobe beschrie-
ben, so wie sie von einer öffentlichen Forschungseinrichtung an ein Einwohnermeldeamt gerichtet werden
kann.
Sehr geehrte Damen und Herren,
für die im Anhang beschriebene Studie benötigen wir eine Zufallsstichprobe aus Ihrer Gemeinde von 300
Personen (150 Männer und 150 Frauen) im Alter von 20–69 Jahren. Dazu bitten wir Sie, uns folgende Daten
für die gezogenen Personen zu übermitteln:
– Name, Vorname (gegebenenfalls Titel),

– Geschlecht,
– Geburtsjahr oder Datum,
– Wohnanschrift,
– Telefonnummer,
– Staatsangehörigkeit.
Wir bitten Sie um die Ziehung einer solchen Stichprobe und die Übermittlung der aufgeführten Variablen. Die
zu ziehende Stichprobe soll wie folgt aufgebaut sein:
Altersgruppe Anzahl der benötigten Personen

20–29 je 30 Männer und Frauen
Zur Ermittlung der Stichprobe schlagen wir vor, dass Sie eine "Systematische Zufallsauswahl mit Startzahl
und Intervall" verwenden. Ermitteln Sie dazu bitte die Anzahl der Einwohner, die in die oben definierten Ge-
schlechts- und Altersgruppe gehören (hier mit N bezeichnet). Sollten Sie diesbezügliche Angaben nicht bereits
vorliegen haben und sollte eine Zählung dafür zu teuer sein, so schätzen Sie diese Anzahl bitte (im Zweifels-
fall eher konservativ, also lieber zu klein als zu groß).
Um aus der jeweiligen Geschlechts- und Altersgruppe die von uns gewünschte Stichprobe ziehen zu können,
berechnen Sie nun bitte das Ziehungsintervall, indem Sie N durch die Zahl der von uns benötigten Adressen
dividieren und das Ergebnis ganzzahlig abrunden, und die Startzahl, indem Sie N durch 2 teilen und das Er-
gebnis ganzzahlig abrunden.
Stellt man sich nun vor, die Adressen im Melderegister wären durchnummeriert, so wäre als erste Adresse
diejenige auszuwählen, deren Nummer der Startzahl entspricht. Die Nummern der weiteren zu bestimmenden
Adressen werden durch fortlaufende Addition des Ziehungsintervalls erzeugt.
Rechenbeispiel:
Nehmen wir an, dass in der Gruppe der 20–29-jährigen Männer 1.783 Personen gemeldet sind, von denen
hier 30 auszuwählen sind, so teilen Sie diese Zahl durch die Zahl der Auszuwählenden, hier: 30, und runden
das Ergebnis 59,43 auf 59 ab. Die Intervalllänge wäre also 59. Teilen Sie N (im Beispiel hier 1.783) nun sei-
nerseits durch 2 und runden Sie das Ergebnis 891,5 ggf. wiederum ab. Ihre Startzahl wäre also 891.
Zu ziehen wären dann die 891., die 950., die 1009. Person, bis Sie an das Ende Ihrer Kartei/Datei gelangt
sind. Wenn die Anzahl der zu ziehenden Personen noch nicht erreicht ist, gehen Sie an den Anfang der Kartei
(die letzte gezogene Person ist z.B. 1.764. Die nächste zu ziehende Person wäre dann die 40.). Sollten ge-
ringfügig mehr Personen ausgewählt werden als oben angegeben, so teilen Sie uns in diesem Fall bitte alle
ausgewählten Adressen mit.
Mit freundlichen Grüßen
Abb. 4.3: Musteranschreiben zur Ermittlung von Bevölkerungskontrollen im Rahmen einer epidemiologi-
schen Studie
Durch eine systematische Auswahl erhält man dann vergleichbare Gruppen, wenn mit dem
systematischen Entnehmen von Studienteilnehmern nicht eine Systematik der Zielgesamtheit
getroffen wird. Nachfolgendes Beispiel verdeutlicht diese Problematik.
Beispiel: In der Vergangenheit lagen Daten der Einwohnermeldeämter noch in Form von Karteikarten vor.
Daher wurde aus Gründen der technischen Verfahrensvereinfachung (Stichprobenziehung durch Laien) häufig
vorgeschlagen, Stichproben aus dieser Kartei systematisch zu entnehmen.
Hierbei war darauf zu achten, dass die Meldekarteien zunächst alphabetisch nach Namen und innerhalb eines
Haushalts nach dem Geburtstag der Familienmitglieder sortiert waren. Damit war innerhalb eines typischen
Haushalts die Sortierung, dass zunächst der Vater, dann die Mutter und anschließend die Kinder in der Kartei
abgelegt sind. Entschloss man sich bei einer systematischen Stichprobennahme, innerhalb eines Haushaltes
stets die zweite Person zu entnehmen, so erhielte man eine repräsentative Mütterstichprobe und keine repräsen-
tative Bevölkerungsstichprobe, denn durch das Ordnungskriterium wären Frauen überproportional vertreten.
Das Beispiel zeigt, dass vor Entnahme einer systematischen Auswahl zunächst geprüft wer-
den muss, inwieweit eine Struktur innerhalb der Grundgesamtheit vorhanden ist, um nicht
diese Struktur gerade durch die Systematik der Stichprobenziehung widerzuspiegeln.
Quotenauswahl
Die wohl bekannteste Beurteilungsstichprobe ist die Quotenauswahl. Eine Quote ist ein
Anteil bzw. eine Verteilung von Anteilen von Merkmalswerten einer bestimmten Variable
(Quotierungsmerkmal), der oder die vorschreiben, zu welchen Anteilen bezüglich der Quo-
tierungsvariable Individuen in die Untersuchungspopulation aufgenommen werden sollen.
Beispiel: Sind z.B. in einer Zielpopulation 60% der Bevölkerung einem städtischen und 40% einem ländlichen
Wohnumfeld zuzuordnen, so sollen bei einer Quotenauswahl aus dieser Zielpopulation auch 60% der in die
Stichprobe gelangten Personen in der Stadt bzw. 40% auf dem Land wohnen.
Führt man eine solche Anweisung exakt durch, so ist der Anteil von Individuen mit der be-
stimmten Merkmalsausprägung in der Untersuchungspopulation gleich dem in der Zielpopu-
lation. Bezüglich des Quotierungsmerkmals (oder auch mehrerer) kann durch diese Vorge-
hensweise damit ein repräsentatives Abbild der Zielgesamtheit geschaffen werden.
Diese Auswahltechnik ist immer dann einsetzbar, wenn die Individuen der Studienpopulati-
on sukzessive für die Studie ausgewählt werden und die eigentliche Auswahl dem Studien-
personal obliegt. Hierbei liegt dann kein fester Auswahlplan in dem Sinn vor, dass dem Stu-
dienteam vorgeschrieben wird, welche der Individuen der Zielpopulation auszuwählen sind.
Vielmehr hat das Studienpersonal eine freie Auswahl bei der Erhebung, muss diese aber den
vorgegebenen Quoten anpassen.
Das Prinzip der Quotenauswahl wird häufig bei Querschnittsstudien eingesetzt, um eine ge-
gebene Struktur der Population möglichst exakt abzubilden. Auch wird dieses Prinzip bei
Fall-Kontroll-Studien bei der Ermittlung der Kontrollgruppe eingesetzt, wenn diese mittels
eines Häufigkeitsmatching (siehe Abschnitt 4.5.2) den Fällen zugeordnet werden sollen. Im
letzten Fall müssen die Quoten kein direktes repräsentatives Abbild der Zielgesamtheit sein.
Vielmehr erfolgt die Quotierung dann so, wie es erforderlich ist.
Das Untersuchungsteam hat in diesem Beispiel direkten Einfluss auf die Auswahl der Unter-
suchungspopulation, so dass die Repräsentativität trotz Vorgabe von Quoten gestört sein
kann. Dies gilt besonders dann, wenn die Auswahlquoten ausschließlich dem Matching die-
nen, dessen Zweck in der Confounderkontrolle und nicht in der Repräsentativität liegt (siehe
Abschnitt 4.5.2). Übliche Quotierungsmerkmale der empirischen Sozialforschung wie Beruf
oder Familienstand, die sich dort als Repräsentativität sichernde Merkmale bewährt haben,
können dann nicht mehr kontrolliert werden, wodurch die Gefahr einer systematischen Ver-
zerrung besteht, wenn, wie in diesem Beispiel, innerhalb der jeweiligen Quote keine Zu-
fallsauswahl erfolgt.
Quotenstichproben haben allerdings auch eine Reihe von Vorteilen. Abgesehen davon, dass
Quotenverfahren oft die einzige Möglichkeit bilden, eine mehr oder weniger repräsentative
Auswahl durchzuführen, sind sie sehr kostengünstig. Neben dieser Wirtschaftlichkeit, die
besonders im Gegensatz zu zufälligen Auswahlverfahren zum Tragen kommt, können Quo-
tenverfahren schnell umgesetzt werden. Dies begründet sich in der relativ schnellen Ausar-
beitung der Quotenanweisungen, im Gegensatz zur meist komplizierten Erstellung von zu-
fälligen Stichprobenplänen. Somit ist das Quotenverfahren besonders für kurzfristig ange-
legte Untersuchungen geeignet.
Beispiel: Abb. 4.4 zeigt einen so genannten Quotenplan am Beispiel einer Arbeitsanweisung zur Erfassung
von Kontrollen in einem Krankenhaus. Insgesamt sind dem Studienteam Quotenvorgaben für insgesamt 20
Interviews vorgegeben. Dabei wurden mit dem "Geschlecht", dem "Alter" und dem "Landkreis" drei Quotie-
rungsmerkmale definiert. Es sollen 17 Männer und 3 Frauen, 2 Personen unter 50, 3 zwischen 50 und 55 Jah-
ren etc. in die Studie aufgenommen werden. Das Team muss nun in der Klinik Patienten ausfindig machen, die
diesen Kriterien genügen. Die eigentliche Auswahl der Krankenhauskontrollen ist unter den gegebenen Um-
ständen des Klinikablaufes in diesem Fall willkürlich. Nach jedem geführten Interview werden jeweils die
durch die interviewte Kontrollperson erfüllten Kritereien gestrichen, wodurch sich der Auswahlspielraum
immer weiter einengt. Deshalb ist darauf zu achten, dass keine unmöglichen oder sehr seltenen Merkmalskom-
binationen verbleiben, die dazu führen, dass die Rekrutierung von Interviewpartnern verzögert wird.
x
x
x
x
x
x
x x
x x
x x
x x
x x
x x
x x
x x
x x
x x
x x
Anmerkung: Gültig sind die Angaben vor dem Stempel. Ist z.B. in der Zeile "Alter 60–65" die "6" gestempelt,
so sind fünf Personen zu befragen, die zwischen 60 und 65 Jahre alt sind. Streichen Sie bitte nach jedem In-
terview die zutreffenden Angaben ab, damit Sie gleichzeitig übersehen können, wie viele Interviews in der
betreffenden Kategorie noch durchzuführen sind.
Abb. 4.4: Quotenplan zur Ermittlung von Krankenhauskontrollen im Rahmen der multinationalen Studie
zum Lungenkrebsrisiko durch Radon in der Ardennen-Eifel-Region (vgl. Poffijn et al. 1992)
Typische Auswahl durch andere Ersatzverfahren
Im Rahmen der Stichprobenrekrutierung kommen aber noch einfachere Ersatzverfahren in

der Praxis zum Einsatz. So werden häufig aus technischen Gründen auch Stichproben nach
Namensanfang bzw. Geburtstagen gezogen. Für eine Stichprobe von Bevölkerungskon-
trollen im Rahmen einer Studie könnten z.B. von einer Meldebehörde nur Einwohner mit
dem Anfangsbuchstaben "L" zur Verfügung gestellt werden.
Hierbei ist offensichtlich, dass eine solche Auswahl nicht für alle Buchstaben und Tage zu
einer sinnvollen Studienpopulation und etwa eine Auswahl nach den Buchstaben "A" oder
"Y" zu Verzerrungen führen kann, da überproportional viele ausländische Bürger in die Stu-
dienpopulation gelangen würden. Das Gleiche gilt für herausgehobene Geburtstage wie den
1. Januar, da in Ländern, die keine Geburtsregistrierung mit genauem Geburtsdatum vor-
nehmen, das Geburtsdatum auf den 1. Januar festgesetzt wird. Nach Böltken (1976) sind "B"
und "L" aber durchaus für eine repräsentative Stichprobenkonstruktion geeignet. Weitere
interessante Aspekte zu dieser Auswahlmethode findet man bei Schach & Schach (1978 und
1979).
Darüber hinaus sind auch Situationen denkbar, in denen eine Auswahl der Studienteilneh-
mer direkt vor Ort durchgeführt wird. Dies ist z.B. dann sinnvoll, wenn epidemiologische
Untersuchungen im Zusammenhang mit eng begrenzten regionalen Fragestellungen, wie
etwa den gesundheitlichen Auswirkungen von Industrieunfällen oder Altlasten, durchgeführt
werden. Auch auf epidemiologische Erhebungen in Tierbeständen trifft dies häufig zu. Hier
sind in der Regel kleine oder regional eingeschränkte Populationen der Untersuchungsge-
genstand.
Um in solchen Situationen ein Ersatzverfahren für eine zufällige Auswahl bereitzustellen,

kann eine Auswahl mittels so genannter Random-Route- oder auch Random-Walk-
Verfahren erfolgen. Hierbei wird zufällig ein Startpunkt bestimmt (z.B. zufällige Auswahl
einer geographischen Koordinate auf einer Karte oder zufällige Auswahl einer Adresse aus
einem Adressbuch) und von diesem Startpunkt aus ein fest vorgeschriebener Weg durch die
Region beschritten (z.B. zunächst Richtung Norden bis zur zweiten Querstraße, dort links,
bis zur dritten Querstraße, dann rechts das fünfte Gebäude). Auf diesem Weg wird z.B. jede
Adresse aufgelistet. Diese Adresslisten, die Haushalten entsprechen, können dann zu einer
Auswahl von Personen sofort genutzt werden. Die Zufälligkeit dieses Verfahrens liegt also
nur in der Wahl des Startpunktes, so dass die Bezeichnung Random-Route etwas irreführend
ist.
Solche Verfahren, die ihren Ursprung in der Wildtierforschung haben (vgl. Seber 1982) und
später in der empirischen Meinungsforschung eingesetzt wurden (vgl. z.B. Deming 1960,
Noelle 1963), führen zu einer speziellen Form der Kontrollgruppenrekrutierung bei Fall-
Kontroll-Studien. Bei so genannten Nachbarschaftskontrollen geht man von der Idee aus,
dass bei manchen Krankheiten auch das "soziale Umfeld" eine Störgröße darstellen kann. Da
es in der Regel mittels Befragung nur eine unbefriedigende Kontrolle eines solchen Con-
founders geben wird, wird dann einem erkrankten Fall ein gesunder Nachbar als Kontrolle
gegenübergestellt. Da für eine solche lokale Situation im Allgemeinen keine Datengrundlage
existiert, ist ein wie oben beschriebenes Begehungsverfahren zur Kontrollpersonenermitt-
lung dann sehr nützlich. Allerdings geht man bei diesem Auswahlverfahren das Risiko ein,
dass die Nachbarschaftskontrollen auch bzgl. der interessierenden Exposition den Fällen
ähneln könnten, so dass das diesbezügliche Erkrankungsrisiko unterschätzt wird. Damit ist
das Verfahren z.B. zur Untersuchung von Umweltexpositionen nicht geeignet.
Die angesprochenen und eine Vielzahl weiterer Ersatzverfahren zur Auswahl einer "typi-
schen Stichprobe" bergen immer die Schwierigkeit, dass durch Verzicht auf eine zufällige
Ziehungstechnik die Vergleichbarkeit von Gruppen leidet. Damit muss im Einzelfall, abhän-
gig von dem zu behandelnden Studiengegenstand, stets von neuem überprüft werden, wel-
ches Ziehungsverfahren jeweils geeignet ist.
4.3 Kontrolle zufälliger Fehler

Wie in Abschnitt 4.1.2 einführend erläutert, kann der zufällige Fehler einer epidemiologi-
schen Studie im Wesentlichen durch die Varianz (Standardabweichung, Präzision, Genauig-
keit) des Studienergebnisses (also z.B. die Varianz der Schätzung des Odds Ratios) charak-
terisiert werden. Diese wiederum wird einerseits von der Variabilität der zu messenden Grö-
ße innerhalb der Individuen und andererseits vom Stichprobenumfang, d.h. von der Größe
der Studienpopulation, bestimmt. Damit ist die Festlegung des Stichprobenumfangs, der
notwendig ist, um bei vorgegebener Varianz überhaupt eine sinnvolle Aussage über eine
epidemiologische Maßzahl machen zu können, von herausragender Bedeutung bei der Kon-
trolle des zufälligen Fehlers einer Studie. Im folgenden Abschnitt werden wir uns zunächst
einige grundsätzliche Gesichtspunkte der Bestimmung des notwendigen Stichprobenum-
fangs erläutern, bevor wir in Abschnitt 4.3.2 das Vorgehen in ausgewählten Standardsituati-
onen beschreiben.
4.3.1 Zufallsfehler und Stichprobenumfang
Epidemiologische Studien, deren Ziel die Erforschung der Ätiologie einer Krankheit ist,
versuchen Aussagen darüber zu treffen, ob z.B. das Risiko für die Krankheit bei Vorliegen
einer bestimmten Exposition erhöht ist. Wird dieses Risiko beispielsweise über das relative
Risiko oder das Odds Ratio ermittelt, so haben wir in Kapitel 2 gesehen, dass von einer Ri-
sikoerhöhung gesprochen werden kann, wenn das relative Risiko oder das Odds Ratio Werte
größer als eins annehmen. Eins ist dabei der Wert, der sich bei Unabhängigkeit von Krank-
heit und Exposition bei beiden epidemiologischen Maßzahlen ergibt.
Allerdings sind die Werte, die wir aus der Studienpopulation gewinnen, lediglich Schätzun-
gen der entsprechenden Größen in der Zielpopulation, d.h., sie sind gewissen Schwankungen
unterworfen bzw. entstammen einer zufälligen Verteilung (siehe hierzu auch Anhang S.3).
Wird also von einem erhöhten Risiko gesprochen, so will man sicher sein, dass einerseits
diese Erhöhung nicht alleine ein Zufallsprodukt ist, sondern im statistischen Sinn auffällig
ist – man spricht in diesem Zusammenhang von statistischer Signifikanz – und dass anderer-
seits die beobachtete Erhöhung auch von inhaltlicher Bedeutung ist. Hier spricht man auch
von der medizinischen oder biologischen Relevanz. Diese beiden Größen stehen nun in un-
mittelbarem Zusammenhang mit dem Stichprobenumfang einer epidemiologischen Studie.
4.3 Kontrolle zufälliger Fehler 141
Um die Abhängigkeit des zufälligen Fehlers einer epidemiologischen Studie vom Stichpro-
benumfang grundsätzlich zu verdeutlichen, betrachten wir zunächst ganz allgemein die Situ-
ation, wenn aus den Studienergebnissen ein Mittelwert berechnet wird. Der etwa aus gemes-
senen Studiendaten y1, …, yn ermittelte Mittelwert
¦ yi
1
y Studie
n
i 1
stellt einen Schätzwert für die entsprechende Maßzahl Ziel der Zielpopulation dar. Würde
nun eine neue epidemiologische Studie mit exakt dem gleichen Umfang und unter den exakt
gleichen Bedingungen wiederholt werden, so würde sich ein zweiter empirischer Mittelwert
ergeben, der sich im Regelfall vom ersten Ergebnis unterscheidet, d.h., die Ergebnisse sind
zufällig und streuen (siehe auch das Beispiel in Anhang S.3).
Betrachtet man nun als Schätzung dieser Variation die Streuung des Studienmittelwertes, so
erhält man den so genannten Standardfehler. Er wird in der Studie berechnet durch
¦ yi yStudie 2 .
1 1 1
StandardfehlerStudie s Studie
n n n 1
i 1
Auch diesen empirischen Standardfehler der Studie kann man als eine Schätzung der ent-
sprechenden Kennzahl in der Zielpopulation interpretieren. Dabei ist offensichtlich, dass der
Standardfehler vom Stichprobenumfang n abhängt. Der Standardfehler wird kleiner, wenn
der Stichprobenumfang wächst, wobei diese Abhängigkeit reziprok zur Quadratwurzel des
Stichprobenumfangs ist. Abb. 4.5 stellt diese Abhängigkeit graphisch dar. Dabei wird deut-
lich, dass mit größerem Studienumfang die Streuung des Studienmittelwerts immer geringer
wird, d.h., dass die Genauigkeit der Studienaussage immer weiter zunimmt. Da dieser Zu-
sammenhang nicht linear ist, nimmt die relative Reduktion des Standardfehlers allerdings
immer weiter ab.
100
90
80
StandardfehlerStudie
70
60
50
40
30
20
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Stichprobenumfang n
Abb. 4.5.: Abhängigkeit des Standardfehlers der Studie vom Stichprobenumfang n

Diese grundsätzliche Abhängigkeit des Zufallsfehlers einer empirischen Studie vom Unter-
suchungsumfang n gilt nun auch bei der Betrachtung des ätiologischen Zusammenhangs
einer interessierenden Exposition mit einer Erkrankung mit Hilfe eines Odds Ratios und der
formal-statistischen Prüfung dieses Zusammenhangs mit einem statistischen Hypothesentest.
Der Zufallsfehler entspricht dort dem Begriff der statistischen Signifikanz. Bei der Prüfung,
ob eine Risikoerhöhung vorliegt, möchte man dazu eine statistisch abgesicherte Aussage
treffen, d.h. eine Aussage, bei der wir den Einfluss des Zufallsfehlers im Wesentlichen aus-
geschlossen haben: "im Wesentlichen" deshalb, da mit Hilfe statistischer Methoden keine
100% sicheren Aussagen möglich sind. Überprüfen wir etwa anhand eines statistischen
Tests, ob die beobachtete Risikoerhöhung den Schluss auf eine tatsächliche Risikoerhöhung
zulässt, so kann diese Entscheidung mit zwei Fehlern verbunden sein, dem so genannten
Fehler 1. Art und dem Fehler 2. Art (siehe Anhang S.4.4). Die Wahrscheinlichkeiten für ihr
Auftreten möchte man verständlicherweise gering halten, was Auswirkungen auf den nöti-
gen Stichprobenumfang hat.
Der zweite Aspekt der inhaltlichen Relevanz hat ebenfalls Auswirkungen auf den notwendi-
gen Stichprobenumfang, wie wir unten zeigen werden. Dies bedeutet, dass man sich bereits
in der Planungsphase überlegen muss, welche Risikoerhöhung man als relevant ansieht, d.h.
welchen Wert für das relative Risiko bzw. Odds Ratio in der Zielpopulation man mindestens
entdecken möchte.
4.3.2 Notwendiger Studienumfang
Im Folgenden werden wir die oben angesprochenen grundlegenden Prinzipien an einigen

wesentlichen epidemiologischen Fragestellungen illustrieren. Für eine allgemeine Einfüh-
rung in das Problem sei z.B. auf Lwanga & Lemeshow (1991) verwiesen. Weitergehende
Verfahren sind auch den Monographien von Cohen (1988), Bock (1998) oder Glaser &
Kreienbrock (2011) zu entnehmen.
Studienumfang bei der Schätzung eines (quantitativen) Erwartungswertes
Das in Abschnitt 4.3.1 gewählte Beispiel der Angabe eines Mittelwerts aus der Studie lässt
sich formal so beschreiben, dass es Ziel einer Untersuchung sein soll, für eine Zielpopulation
einen Mittelwert anzugeben, z.B. den mittleren systolischen Blutdruck einer Bevölkerung
oder den mittleren Antikörperspiegel einer Population. Diese Größe bezeichnet man in der
statistischen Methodenlehre auch als Erwartungswert und soll hier als Ziel bezeichnet wer-
den.
In einer solchen Situation ist es dann üblich, ein so genanntes Konfidenzintervall anzugeben,
das mit einer dann vorgegebenen Sicherheitswahrscheinlichkeit (1–D) den Wert der Zielpo-
pulation überdeckt. Eine einfache Approximation für dieses Intervall lautet (siehe Anhang
S.4.3)
ª V Ziel V º
KI(P Ziel ) « y Studie u1 D 2 ; y Studie u1 D 2 Ziel » .
¬ n n ¼
Hierbei bezeichnen u1–D/2 das (1–D/2)-Quantil der Standardnormalverteilung und VZiel die
Standardabweichung in der Zielpopulation.
An dieser Formel wird Folgendes deutlich: Die Breite des Konfidenzintervalls
V
2d 2 u1 D 2 Ziel
n
hängt erstens von der Standardabweichung in der Zielpopulation VZiel ab, die nicht weiter
beeinflusst werden kann, zweitens von der Sicherheitswahrscheinlichkeit (1–D) und drittens
vom Stichprobenumfang n. Ausgehend von diesem Zusammenhang kann man somit einer-
seits bei gegebener Standardabweichung VZiel, definierter Sicherheitswahrscheinlichkeit (1–
D) und Stichprobenumfang n ein Konfidenzintervall bestimmen oder andererseits bei Vor-
gabe der halben Breite d des Konfidenzintervalls und damit einer Genauigkeit der angestreb-
ten Aussage den Stichprobenumfang n ermitteln.
Für die obige Situation lässt sich eine solche Berechnung einfach vornehmen. Nimmt man
eine Standardabweichung VZiel und eine Sicherheitswahrscheinlichkeit (1–D) an und soll die
Abweichung des Schätzwertes y Studie vom wahren Parameter Ziel nicht mehr als d betra-
gen, d.h. die Breite des Konfidenzintervalls nicht größer als 2d sein, so gilt für den Stich-
probenumfang, der notwendig ist, damit diese Forderungen eingehalten werden:
2
§ V ·
n0 ¨ u1 D 2 Ziel ¸ .
© d ¹
Beispiel: Es sei angenommen, dass eine Querschnittsstudie vorbereitet werden soll, in der u.a. eine Aussage
zum durchschnittlichen systolischen Blutdruck in einer Bevölkerung gemacht werden soll. Unterstellt man,
dass in der Zielpopulation VZiel = 15 mmHg gilt, und fordert man, dass die Untersuchung so genau sein soll,
dass der Blutdruck mit einer Abweichung von maximal d = 3 mmHg geschätzt werden soll, so ergibt sich mit
einer Sicherheitswahrscheinlichkeit (1–D) = 0,95, d.h. mit u1–D/2 = u0,975 = 1,96, für den notwendigen Stichpro-
benumfang
2
§ 15 ·
n0 ¨1,96 ¸ 96,04 .
© 3¹
Damit müssen mindestens 97 Personen untersucht werden, um die Vorgaben zu erfüllen.
Das hier vorgestellte Verfahren muss als eine erste Näherung für die Bestimmung eines er-
forderlichen Studienumfangs verstanden werden. Dies hat im Wesentlichen zwei Gründe: So
wird bei der Angabe des Konfidenzintervalls zunächst vorausgesetzt, dass es sich bei der zu
beobachtenden Größe (d.h. hier dem systolischen Blutdruck) entweder um eine normalver-
teilte Größe handelt bzw. dass der Mittelwert in der Studienpopulation annähernd normal-
verteilt ist. Im Weiteren ist die Voraussetzung, dass eine Angabe einer Standardabweichung
der Zielpopulation VZiel möglich ist, eher unrealistisch, denn diese wird im Regelfall nicht
verfügbar sein, so dass man aus anderen Untersuchungen oder Pilotstudien eine Vorstellung
über die Variation in der Zielpopulation entwickeln muss. Das bedeutet, dass wir die unbe-
kannte Standardabweichung schätzen müssen, was zu einer zusätzlichen Unsicherheit und
damit typischerweise zu einer Erhöhung des Stichprobenumfangs führt. In dieser Situation
muss mit einer anderen Verteilung als der Normalverteilung, und zwar mit der t-Verteilung,
gearbeitet werden (siehe Anhang S.3.3.3), wofür keine explizite Formel zur Bestimmung des
erforderlichen Stichprobenumfangs existiert.
Daher kann die hier angegebene Formel nur als eine Approximation verstanden werden. Das
resultierende n ist aber als erste Orientierung durchaus von Bedeutung. Der hier an detail-
lierten Darstellungen interessierte Leser sei z.B. auf Bock (1998) oder Glaser & Kreienbrock
(2011) verwiesen.
Studienumfang bei der Schätzung einer Prävalenz
Interessieren wir uns z.B. in einer Querschnittsstudie für das Auftreten einer Krankheit oder
das Vorhandensein einer Exposition, so wird häufig angenommen, dass die Anzahl der Er-
krankten oder der Exponierten binomialverteilt sind. Obwohl sie damit keine quantitative
Größen wie etwa der Blutdruck im obigen Beispiel sind, kann wegen des zentralen Grenz-
wertsatzes näherungsweise von einer Normalverteilung ausgegangen werden (siehe Anhang
S.3.3.2). Daher kann man die obige Berechnung des notwendigen Stichprobenumfangs di-
rekt auf diese Situation übertragen.
Will man dann bei einer Sicherheitswahrscheinlichkeit (1–D) eine Prävalenz PZiel mit einer
absoluten Abweichung d aus den Daten einer Studienpopulation schätzen, so lautet der er-
forderliche Stichprobenumfang für die Prävalenzschätzung
u1 D / 2 2 PZiel (1 PZiel )

n0 .
d2
Beispiel: Im Rahmen eines Monitoringprogramms soll durch eine Querschnittsuntersuchung die Prävalenz des
Auftretens bestimmter Zoonoseerreger in der Zielpopulation landwirtschaftlicher Nutztiere geschätzt werden.
Hierzu ist ein so genannter "Stichprobenschlüssel" zu entwickeln (vgl. z.B. BVL 2011).
Da man zu Beginn der Untersuchung keine Vorstellung über die epidemiologische Situation in der Zielpopula-
tion hat, sei angenommen, dass die Prävalenz dort bei 50% liegt. Diese Prävalenz soll mit einer absoluten Ab-
weichung von fünf Prozentpunkten geschätzt werden. Damit ergibt sich bei einer Sicherheitswahrscheinlich-
keit von 95%, d.h. (1–D) = 0,95, d = 0,05, PZiel = 0,5 und u1–D/2 = u0,975 = 1,96, der erforderliche Stichproben-
umfang als
u 12D / 2 PZiel (1 PZiel ) 1,96 2 0,5 0,5
n0 384,16 .
d2 0,05 2
Daher müssen mindestens 385 Individuen in die Untersuchung aufgenommen werden, um die Prävalenz mit
der geforderten Genauigkeit zu schätzen.
An der Formel erkennt man, dass der Umfang einer Studienpopulation umso größer werden
muss, je größer die Sicherheitswahrscheinlichkeit (1–D) ist, je geringer die absolute Abwei-
chung d ist und je näher die Prävalenz am Wert 50% liegt (sind keinerlei Vorinformationen
über die Prävalenz PZiel vorhanden, so ist mit einem Wert PZiel = 0,5 also eine Obergrenze für
die Bestimmung des notwendigen Stichprobenumfangs angegeben). Diese Zusammenhänge
werden auch durch das so genannte Nomogramm in Abb. 4.6 verdeutlicht, in der der not-
wendige Stichprobenumfang in Abhängigkeit von der Prävalenz PZiel und der absoluten Ab-
weichung d abgetragen ist.
2000
1750
1500
notwendiger Stichprobenumfang n 0
1250
Beispiel: PZiel = 50%

1000 d = 5%
750
500
250
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
absolute Genauigkeit d (in%)
Pziel = 5% Pziel = 10% Pziel = 25% Pziel = 50%
Abb. 4.6: Nomogramm: notwendiger Stichprobenumfang bei der Prävalenzschätzung in Abhängigkeit von
der absoluten Abweichung d für verschiedene Prävalenzen PZiel und (1–D) = 0,95
Studienumfang beim Vergleich von zwei (quantitativen) Erwartungswerten
Der fundamentale Zusammenhang zwischen der Genauigkeit eines Ergebnisses, die sich in
der Breite des Konfidenzintervalls widerspiegelt, und dem Stichprobenumfang ist ein zentra-
ler Bestandteil der Studienvorbereitung. Die vorgestellte Idee der Bestimmung des Stichpro-
benumfangs über die Breite des Konfidenzintervalls gilt im Wesentlichen auch bei der
Durchführung statistischer Testverfahren und hat daher insbesondere für die ätiologische
Fragestellung der Epidemiologie eine Bedeutung, bei der exponierte und nicht exponierte
Gruppen von Individuen miteinander verglichen werden.
Analog zur Vorgabe der Breite eines Konfidenzintervalls ist bei dem Vergleich zweier
Gruppen die Frage interessant, welcher Unterschied zwischen den unterschiedlich exponier-
ten Gruppen entdeckt werden soll.
Beispiel: Betrachten wir in diesem Zusammenhang eine Interventionsstudie bei fettleibigen Jugendlichen. Wir
wollen eine neue Interventionsmaßnahme, die zugleich Bewegung und Ernährung adressiert, gegen eine einfa-
che Reduktion der täglichen Kalorienaufnahme testen, und zwar hinsichtlich eines länger andauernden Effekts.
Dabei interessiert, ob die durchschnittliche Reduktion des Body-Mass-Index (BMI) in den beiden Gruppen
unterschiedlich hoch ist. Die Frage ist nun, ab wann ein beobachteter Unterscheid als relevant angesehen wer-
den sollte.
Da der Grenzwert für die Fettleibigkeit bei Kindern und Jugendlichen altersabhängig festgelegt wird, betrach-
ten wir hier der Einfachheit halber den Grenzwert für Erwachsene, der jedoch oberhalb des entsprechenden
Wertes für Jugendliche liegt. Eine Möglichkeit, den relevanten Unterschied nun festzulegen, besteht darin, von
diesem Grenzwert auszugehen. Er ist nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation für Erwachsene bei
einem BMI von 30 kg/m2 angesiedelt. Wir könnten zum Beispiel festlegen, dass 5% dieses Grenzwerts ein
relevanter Unterschied sind. Diese Vorgabe der Relevanz entspricht somit einem Wert von ' = 1,5 kg/m2.
Im Folgenden sei der medizinisch (biologisch, physiologisch etc.) begründete, relevante Un-
terschied zwischen zu vergleichenden Gruppen als Relevanz ' bezeichnet. Es erscheint of-
fensichtlich, dass diese Größe (ähnlich wie die Distanz d bei der Betrachtung von Konfiden-
zintervallen) eine Auswirkung auf den Umfang einer epidemiologischen Studie haben wird.
Insgesamt zeigt sich bei der Anwendung statistischer Tests (vgl. z.B. Glaser & Kreienbrock
2011), dass zur Bestimmung eines notwendigen Studienumfangs die folgenden Größen be-
kannt sein müssen: die Relevanz, die Varianz sowie die Fehlerwahrscheinlichkeiten für die
Fehler 1. und 2. Art.
Für das in epidemiologischen Studien häufig verwendbare Testverfahren des Zwei-

Stichproben-Gauß-Tests (siehe Anhang S.4.4.2) soll diese Vorgehensweise skizziert werden.
Will man in einer epidemiologischen Studie prüfen, ob in zwei unterschiedlich exponierten

Gruppen (Ex = 1 bzw. Ex = 0) die erwarteten Mittelwerte in der jeweiligen Zielpopulation
1 Ziel bzw. 2 Ziel ungleich sind, und sollen aus beiden Gruppen gleich große Stichproben
vom Umfang n gezogen werden, so muss man zunächst eine Vorstellung über die gemein-
same Standardabweichung VZiel in der Zielpopulation entwickeln. In einem weiteren Schritt
ist zu fragen, ab welcher Größenordnung wirklich von einer sachlich bedeutsamen Un-
gleichheit zwischen den erwarteten Gruppenmittelwerten ausgegangen werden soll bzw. ab
welchem Wert von ' man von einem relevanten Unterschied sprechen will. Anschließend
müssen die Wahrscheinlichkeiten D und E für den Fehler 1. und 2. Art festgelegt werden.
Mit diesen Größen kann man den notwendigen Stichprobenumfang für jede Gruppe
bestimmen durch
2
ª V º
n0 2 « u1 D 2 u1 E Ziel » .
¬ ' ¼
Beispiel: Kommen wir auf das obige Beispiel einer Interventionsstudie bei fettleibigen Jugendlichen zurück.
Nach Angaben von Kromeyer-Hauschild et al. (2001) kann man in der Zielpopulation deutscher Kinder und
Jugendlicher von einer Standardabweichung von ungefähr VZiel = 6 ausgehen. Mit der Wahrscheinlichkeit
D = 0,05 für den Fehler 1. Art (u0,975 = 1,96) und der Wahrscheinlichkeit E = 0,1 für den Fehler 2. Art
(u0,9 = 1,2816) folgt dann
2
ª 6º
n0 2 « 1,96 1,2816 » 336,26 ,
¬ 1,5 ¼
d.h., es müssen mindestens 337 Studienteilnehmer aus jeder Interventionsgruppe in die Studie aufgenommen
werden, um die geforderte relevante Differenz im BMI von 1,5 kg/m2 mit dem Zwei-Stichproben-Gauß-Test
zu entdecken.
Dieses hier vorgestellte Verfahren gehört zu den wesentlichen Planungsinstrumenten bei

empirischen Studien und wird in vielen Bereichen eingesetzt. Dabei sind wir bei der Darstel-
lung von einer so genannten zweiseitigen Fragestellung ausgegangen, d.h., es wurde nicht
angenommen, dass der nachzuweisende Effekt (hier ein Unterschied im BMI) eine bestimm-
te Richtung hat, d.h., beide Interventionsgruppen waren gleichberechtigt und es wurde nur
geprüft, ob irgendein Unterschied vorliegt. Hat man allerdings eine sehr konkrete Vorstel-
lung über die Richtung eines Effekts, z.B. in der Form, dass die neue Intervention stärker
wirkt als die klassische Kalorienreduktion, so liegt eine einseitige Fragestellung vor. Man
kann dann im Prinzip denselben Rechenweg wählen, jedoch muss das Quantil für den Fehler
1. Art in diesem Fall als u1–D gesetzt werden.
Das oben beschriebene Verfahren setzt eine Normalverteilung der interessierenden Größen
voraus, eine gleiche Variation in den Gruppen sowie deren Kenntnis in der Zielpopulation.
Sind diese Voraussetzungen nicht erfüllt, so wird im Regelfall der Studienumfang gemäß
obiger Formel eher unterschätzt. Daher sollten bei Abweichungen von den genannten Vor-
aussetzungen modifizierte Verfahren eingesetzt werden (vgl. z.B. Bock 1998 oder Glaser &
Kreienbrock 2011).
Studienumfang bei statistischen Tests des Odds Ratios
Auch bei binären Beobachtungen, die zu den Vierfeldertafeln in Abschnitt 3.3 führen, kann
der Zwei-Gruppen-Vergleich approximativ anhand des obigen Tests und dementsprechend
die Stichprobenumfangsbestimmung gemäß obiger Formel erfolgen (siehe auch die Bemer-
kungen in Anhang S.4.4.2).
Für die Bestimmung des notwendigen Stichprobenumfangs wurden jedoch auch spezielle
Methoden vorgeschlagen, die auf Tests aufbauen, die speziell für Vierfeldertafeln entwickelt
wurden, wie z.B. der F2-Test (siehe Abschnitt 6.2.3 bzw. Anhang S.4.4.2). Für die Testsitua-
tion innerhalb einer Fall-Kontroll-Studie kann man beispielsweise wie folgt vorgehen (vgl.
Schlesselman 1982):
Hat man eine Vorstellung über den Anteil P0 Ziel der Exponierten unter den Kontrollen ("Ex-
positionsprävalenz" der allgemeinen Bevölkerung), und sei ferner ORrel der Wert des Odds
Ratios, ab dem von einem relevant erhöhten Risiko für die Exponierten ausgegangen werden
kann. Der Stichprobenumfang muss nun so bestimmt werden, dass der statistische Test in
der Lage ist, ein derart erhöhtes Odds Ratio zu entdecken, falls tatsächlich ein höheres Risi-
ko für die Exponierten vorliegt. Dazu gibt man die Wahrscheinlichkeiten D und E für den
Fehler 1. und 2. Art und erhält den notwendigen Stichprobenumfang bei einer Fall-
Kontroll-Studie durch
2
u1 D 2 P (1 P ) u1 E Prel (1 Prel ) P0 Ziel (1 P0 Ziel )
n0 ,
'2
P0 Ziel OR rel P0 Ziel Prel

wobei Prel , P und ' = Prel – P0 Ziel.
1 P0 Ziel (OR rel 1) 2
Beispiel: Mit dem Auftreten der ersten Fälle von BSE in Deutschland im Jahr 2000 stellte sich auch hier die
Frage, welche Risikofaktoren das Auftreten dieser Erkrankung in deutschen Rinder- und Milchviehherden
begünstigen, denn die Landwirtschaft in Deutschland und Großbritannien unterscheiden sich so sehr, dass eine
direkte Übertragung britischer Ergebnisse nicht möglich ist. Daher sollte eine Fall-Kontroll-Studie in Deutsch-
land durchgeführt und die Frage beantwortet werden, ob die Verfütterung so genannter "Milchaustauscher" bei
der Kälberfütterung das Odds Ratio zur Erkrankung an BSE erhöht (vgl. z.B. Sauter 2006).
Gehen wir davon aus, dass in Deutschland ca. 40% der Betriebe den Kälbern Milchaustauscher füttern und
dass wie in Großbritannien ein relevantes Odds Ratio von ca. 5 entstehen könnte, so ist P0 Ziel = 0,40 und OR-
rel = 5. Damit ergibt sich
0,4 5 0,4 0,7692

Prel 0,7692 , ' = 0,7692 – 0,4 = 0,3692, und P 0,5846 .
1 0,4 (5 1) 2
Mit D = 0,05 (u0,95 = 1,6449) und E = 0,1 (u0,9 = 1,2816) errechnet man dann
2
1,6449 2 0,5846 0,4154 1,2816 0,7692 0,2308 0,4 0,6
n0 28,5937 .
0,3692 2
Damit benötigt man mindestens 29 BSE-Fälle und die gleiche Anzahl von Kontrollherden, um die Aussage mit
den geforderten Annahmen zu verifizieren.
Dieses hier am Beispiel der Fall-Kontroll-Studie aufgezeigte Verfahren kann im Grundsatz

auch bei Querschnitts- bzw. Kohortenstudien zur Anwendung kommen, wobei dann den hier
gesetzten epidemiologischen Maßzahlen eine andere Interpretation zukommt (siehe Ab-
schnitt 3.3).
Grundsätzlich gilt wie bei den meisten der bislang dargestellten Berechnungsmethoden, dass
auch hier ein approximatives Verfahren die Grundlage zur Ermittlung des Studienumfangs
darstellt. Damit kann es je nach Studiensituation auch erforderlich sein, Modifikationen die-
ses Verfahrens anzuwenden, damit die Abschätzung des Studienumfangs nicht zu ungenau
wird. Details hierzu findet man u.a. bei Bock (1998) sowie bei Glaser & Kreienbrock
(2011).
4.3.3 Powervorgaben, Studiendesign und Stichprobenumfang
Neben dem eigentlichen Studiendesign sowie dem konkreten statistischen Schätz- oder Test-
problem sind die Varianz in der Zielpopulation, die medizinische Relevanz sowie die Wahr-
scheinlichkeiten für den Fehler 1. und 2. Art von wesentlicher Bedeutung für eine angemes-
sene Kontrolle des Zufallsfehlers einer epidemiologischen Studie. Da die Varianz in der
Zielpopulation dabei als nicht beeinflussbare Größe angesehen werden muss, liegt das in-
haltliche Augenmerk daher auf der Relevanz, d.h. z.B. dem mindestens zu entdeckenden
Odds Ratio ORrel sowie den Wahrscheinlichkeiten D für den Fehler 1. Art und E für den Feh-
ler 2. Art.
Die Festlegung der Relevanz kann bei der ätiologischen Fragestellung in der Epidemiologie
grundsätzlich als ein akzeptierbares zusätzliches Risikos interpretiert werden. Hierbei soll-
te man sich aber nochmals verdeutlichen, dass das Odds Ratio OR eine kontinuierliche ver-
gleichende epidemiologische Maßzahl ist und eine (noch so geringe) Abweichung von eins
eine Abhängigkeit zwischen Exposition und Krankheit bedeutet. So ist z.B. der Wert 1,001
mathematisch von eins verschieden, aber von einem medizinisch relevanten Effekt kann bei
einer dichotomen Variable sicherlich nicht gesprochen werden. Darüber hinaus sollte die
Relevanz in Beziehung zur Bedeutung einer Krankheit stehen. Dabei spielen sowohl die
Schwere der Krankheit als auch deren Verbreitung und die Häufigkeit der Exposition bzw.
allgemeiner formuliert gesundheitspolitische Betrachtungen eine Rolle.
Beispiel: Betrachten wir in diesem Zusammenhang epidemiologische Studien zum Auftreten des Lungenkreb-
ses. Hier stellt neben dem aktiven Rauchen von Zigaretten das Passivrauchen einen Risikofaktor dar. Jedoch
hat das geschätzte relative Risiko bezüglich Passivrauchen eine Größenordnung von ca. 1,3 und ist somit we-
sentlich geringer als das relative Risiko bezüglich Aktivrauchen, für das Werte von 10 und mehr berichtet
werden. Die Frage ist nun, ob ein relatives Risiko von 1,3, also eine 30%ige Risikoerhöhung, überhaupt rele-
vant ist.
Die Antwort ist ja, denn (1) handelt es sich bei Lungenkrebs um eine schwerwiegende Erkrankung, (2) ist man
der Exposition unfreiwillig ausgesetzt und (3) ist ein Großteil der Bevölkerung exponiert. Nachdem die lange
Zeit strittige Frage, ob Passivrauchen überhaupt das Krankheitsrisiko erhöht, durch epidemiologische Studien
entschieden wurde, hat die Gesetzgebung in vielen Ländern folgerichtig entsprechende Gesetze zum Nichtrau-
cherschutz verabschiedet, die das Rauchen im öffentlichen Raum einschränken bzw. verbieten.
Auch die Wahrscheinlichkeiten für die Fehler 1. und 2. Art bedürfen einer inhaltlichen Fest-
legung. So hat es sich für den Fehler 1. Art zwar eingebürgert, Werte von D = 5% oder 1%
als übliche Vorgaben zu machen, jedoch ist dies kein zwingendes Gebot. Auch die Festle-
gung des Wertes E für den Fehler 2. Art bedarf sorgfältiger Überlegungen. Prinzipiell sollte
die Festlegung der Fehlerwahrscheinlichkeiten von dem Gedanken geleitet werden, welche
Konsequenzen eine Fehlentscheidung mit sich bringt. Es ist also ratsam, schon bei der For-
mulierung des statistischen Testproblems diejenige Fragestellung als Alternative aufzustel-
len, deren Nachweis das wissenschaftliche Hauptinteresse gilt (siehe Anhang S.4.4).
So ist bei der Festlegung von D zu entscheiden, welche Konsequenzen die Aussage hat, dass
eine Exposition das Erkrankungsrisiko erhöht, obwohl dies in Wahrheit nicht der Fall ist.
Beispiel: Klassische Beispiele zu diesem Prozess der Fehlerabwägung findet man in der Epidemiologie von
Erkrankungen, die durch die Arbeitsumwelt bedingt sein können. Der Fehler 1. Art bedeutet hier inhaltlich,
dass aus der Studie ein Zusammenhang zwischen der Belastung am Arbeitsplatz und dem Auftreten von Er-
krankungen geschlossen wird, de facto dies aber nicht der Fall ist.
Mögliche Konsequenzen könnten hier sein, dass Schutzmaßnahmen getroffen werden, die somit eigentlich gar
nicht erforderlich wären.
Analoge Überlegungen zu den Konsequenzen gelten auch für die Situation der Festlegung
der Wahrscheinlichkeit E bzw. der statistischen Studienpower (1–E). Dabei gibt die Power
die Wahrscheinlichkeit an, einen vorhandenen Effekt auch wirklich zu entdecken; ein Fehler
entsteht dann, wenn ein Zusammenhang nicht entdeckt wird, obwohl dieser in Wahrheit vor-
liegt.
Beispiel: Betrachtet man auch in diesem Zusammenhang Studien zum Zusammenhang von Belastungen am
Arbeitsplatz und dem Auftreten von Erkrankungen, so bedeutet der Fehler 2. Art hier, dass etwa die kanzero-
gene Wirkung eines Schadstoffes als solcher nicht erkannt wird. Die hieraus folgende Konsequenz besteht in
der Regel darin, dass keine Anstrengungen zur Prävention oder zur Verminderung der Exposition unternom-
men werden und die Krankheit in der Zielpopulation weiterhin mit gleicher Häufigkeit und Stärke auftritt.
Theoretisch ist es zwar möglich, beliebig strenge Anforderungen sowohl an die Relevanz als
auch an die Sicherheit der Aussage zu stellen. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass, wie
oben bereits kurz angesprochen, je kleiner das akzeptierbare zusätzliche Risiko (gemessen
an der Abweichung des Odds Ratios von eins) ist, desto mehr Studienteilnehmer notwendig
sind, um dieses zusätzliche Risiko in der Studie auch nachweisen zu können. Ähnlich verhält
es sich mit den Fehlervorgaben. Je kleiner D und/oder E sind, d.h., je geringer die Wahr-
scheinlichkeiten dafür sein sollen, eine Risikoerhöhung irrtümlich zu behaupten bzw. irrtüm-
lich zu verneinen, desto größer ist der erforderliche Stichprobenumfang, um diese gerade
noch zulässigen Risiken auch aufdecken zu können. In der Praxis sind sehr restriktiven Vor-
gaben in der Regel allerdings technische und auch ökonomische Grenzen gesetzt, d.h., die
Studien sind entweder gar nicht durchführbar oder aber nicht finanzierbar.
Beispiel: Kommen wir in diesem Zusammenhang nochmals auf die Fall-Kontroll-Studie zu den Risiken der
Entstehung von BSE in Deutschland zurück. Hier hatten wir in Abschnitt 4.3.2 bei Vorgaben von P0 Ziel = 0,4,
ORrel = 5, D = 0,05 und E = 0,1 eine erforderliche Fallzahl von 29 ermittelt.
Nehmen wir nun an, dass wir bei ansonsten gleichen Voraussetzungen ein durchaus substantielles, aber doch
wesentlich niedrigeres Odds Ratio von ORrel = 1,5 nachweisen wollten. Hier würde sich eine erforderliche
Fallzahl von n0 = 421 ergeben, was die Gesamtzahl aller in Deutschland berichteter Fälle übersteigt, so dass
eine entsprechende Forderung gar nicht erfüllt werden kann.
Dieses Phänomen, das gerade bei seltenen Krankheiten auftritt, hat dazu geführt, Modifikati-
onen des Studiendesigns vorzunehmen. Eine sehr wichtige Modifikation geht auf eine Inva-
rianzeigenschaft des Odds Ratios zurück. Multipliziert man nämlich in einer Population in
einer beliebigen Zeile oder Spalte der Vierfeldertafel einer Querschnitts-, Fall-Kontroll- oder
Kohortenstudie sämtliche Werte mit einem konstanten Faktor, so verändert sich das zugehö-
rige Odds Ratio nicht. Damit ist es beispielsweise möglich, im Rahmen einer Fall-Kontroll-
Studie einem Fall nicht nur jeweils eine Kontrolle, sondern k Kontrollen gegenüberzustellen.
Hierdurch bleibt das Odds Ratio OR unverändert, der Stichprobenumfang aber wird nur bei
den Kontrollen erhöht und der Zufallsfehler damit reduziert.
Die Motivation für solche 1:k- oder allgemeiner m:k-Designs ist in der Regel (siehe auch
Abschnitt 4.5.2), dass Studienteilnehmer einer Gruppe sehr selten sind oder die Rekrutie-
rungskosten der Gruppen extrem unterschiedlich sind. Dies gilt sowohl für das Prinzip der
Fall-Kontroll-Studie wie auch für das der Kohortenstudie. Bei Fall-Kontroll-Studien mit
extrem seltenen Krankheiten ist deshalb ein 1:k-Design eine durchaus übliche Studienform.
Analoges gilt für Kohortenstudien mit seltenen Expositionen.
Die Festlegung eines notwendigen Stichprobenumfangs ist also nicht nur eine Formalität,
sondern wird in der Regel von Kompromissen geprägt sein, deren Konsequenzen allerdings
schon vor Studienbeginn deutlich sein müssen. Daneben ist die Bestimmung des Untersu-
chungsumfangs ein mathematisch und statistisch komplexes Problem.
4.4 Systematische Fehler (Bias)

4.4.1 Auswahlverzerrung (Selection Bias)
Unter dem Begriff der Auswahlverzerrung werden diejenigen Verzerrungen subsumiert,

die bei der Auswahl aus der Zielpopulation in die Studienpopulation entstehen.
Durch die Verbindung zum Auswahlschema einer Untersuchung ist die Anfälligkeit für Ver-
zerrungen durch Selektionseffekte in starkem Maße abhängig von dem gewählten Studien-
design (siehe Abschnitt 3.3) und vom durchgeführten Auswahlverfahren (siehe Abschnitt
1.1). So ist in einer Querschnittsuntersuchung, die bei zufälliger Auswahl und ausreichend
hoher Beteiligung als repräsentativ gelten kann, das Problem der auswahlbedingten Verzer-
rung von anderer Bedeutung als in einer Fall-Kontroll-Studie, die insbesondere bei der Aus-
wahl der Kontrollpersonen besondere Sorgfalt erforderlich macht.
Ein wesentlicher weiterer Aspekt ist, wie viele der ausgewählten Individuen tatsächlich an
einer epidemiologischen Untersuchung teilnehmen.
4.4.1.1 Auswahlverzerrung durch Nichtteilnahme
Non-Response und Teilnahmequote
Bei einer epidemiologischen Untersuchung nimmt üblicherweise von n ausgewählten Indi-

viduen (Bruttostichprobe) nur eine geringere Anzahl von Studienteilnehmern (Nettostich-
probe) teil, d.h., die realisierte Studienpopulation ist nur eine Teilmenge der Bruttostichpro-
be.
Die Anzahl der Individuen, die bei einer Stichprobenerhebung nicht antworten oder erst gar
nicht teilnehmen, hängt stark vom Studienziel ab. Die Ausfallquote ist oft so erheblich, dass
es erforderlich ist, von vornherein diesen Ausfall einzukalkulieren und eine größere Anzahl
von Individuen auszuwählen, als für die Studie benötigt werden, um die notwendige Größe
der Studienpopulation (siehe Abschnitt 4.3.2) zu erreichen, um damit den Zufallsfehler der
Studie angemessen zu kontrollieren.
Allerdings ist in solchen Situationen mit einer systematischen Verzerrung, dem so genannten
Non-Response Bias, zu rechnen, da zu befürchten ist, dass sich Teilnehmer und Nichtteil-
nehmer in für die Studienfrage wesentlichen Merkmalen unterscheiden.
Nicht jedes Individuum, das nicht an einer epidemiologischen Untersuchung teilnimmt, wird
aber einen solchen Non-Response Bias erzeugen, und so unterscheidet man zwischen zwei
Typen von Ausfällen, je nachdem ob sie zu Verzerrungen führen oder nicht. Bei den Ausfäl-
len 1. Art (neutrale Ausfälle) geht man davon aus, dass diese nicht verzerrend wirken.
Beispiel: Beispiele für Ausfälle 1. Art, die in allen Designs auftreten können, sind etwa, dass man eine Adresse
eines Studienteilnehmers nicht finden kann (z.B. weil bei der Adressübermittlung ein nicht korrigierbarer
Schreibfehler aufgetreten ist) oder dass ein Interview ausfällt, da der Interviewer verhindert ist (z.B. weil dieser
erkrankt ist).
In diesen Fällen kann man davon ausgehen, dass der Ausfallgrund nicht mit dem Untersuchungsgegenstand
assoziiert ist, so dass sich dies nicht verzerrend auf das Studienergebnis auswirkt.
Unter der Annahme, dass die Ausfälle 1. Art keine Verzerrungen verursachen, zieht man sie
vom Umfang der Bruttostichprobe (geplante Stichprobe) ab, um die Teilnahmequote zu
berechnen. Man spricht dann auch von Bereinigung und setzt, ausgehend von dem anfäng-
lich geplanten Stichprobenumfang:
geplante Stichprobe Ausfälle 1. Art = bereinigte Stichprobe.
Ausfälle 2. Art (nicht-neutrale Ausfälle) können hingegen einen verzerrenden Einfluss

besitzen.
Beispiel: Beispiele für Ausfälle 2. Art sind das Nichtantreffen von Zielpersonen (z.B. wegen deren Berufstä-
tigkeit), die Teilnahmeverweigerung, die Verweigerung spezieller Auskünfte, der Abbruch eines Interviews
bzw. der Studienteilnahme oder auch die Follow-up-Verluste bei Kohortenstudien, wenn ein Studienteilnehmer
im Verlaufe der Studie seine Teilnahmebereitschaft zurückzieht.
Diesen Beispielen ist gemeinsam, dass der Ausfallgrund mit dem Studiengegenstand assoziiert sein kann. So
ist etwa denkbar, dass bestimmte Berufsgruppen (z.B. Schichtarbeiter) weniger häufig angetroffen werden und
diese damit in einer Querschnittsuntersuchung unterrepräsentiert sind.
Die Verminderung der bereinigten Stichprobe um die Ausfälle 2. Art führt dann zu der rea-
lisierten Stichprobe (auch Nettostichprobe), d.h., es ist
bereinigte Stichprobe Ausfälle 2. Art = Nettostichprobe.
Je nach Studiendesign und -inhalt können Ausfälle 1. und 2. Art in Art und Ausmaß unter-
schiedlich auftreten. Zudem ist häufig unklar, ob ein Ausfall eher der ersten oder der zweiten
Ausfallkategorie zuzuordnen ist. Nachfolgendes Beispiel mag das verdeutlichen.
4.4 Systematische Fehler (Bias) 153
Beispiel: Im Rahmen einer krankenhausbezogenen Fall-Kontroll-Studie sollen inzidente Fälle einer bestimm-
ten Krankheit aus einer Klinik als Studienpopulation in eine Studie aufgenommen werden. Dazu sei an der
Patientenaufnahme eine Liste sämtlicher potenzieller Studienteilnehmer verfügbar, so dass die Beteiligung
inklusive möglicher Ausfallgründe protokolliert werden kann. Die geplante Stichprobe, reduziert um die Aus-
fälle 1. und 2. Art, stellt sich dann z.B. wie folgt dar:
potenzielle Fälle für Studie (geplante Stichprobe)

"kein Interviewer verfügbar" (Interviewer hat andere Termine, ist krank, im Urlaub)
"Patient war nicht erreichbar" (Patient hat andere Termine, Untersuchungen, etc.)

= Fälle nach Ausfällen 1. Art (bereinigte Stichprobe)
"Patient war gesundheitlich nicht belastbar"
"Verweigerer" (Patient verweigert Studienteilnahme ganz oder teilweise)

= Fälle nach Ausfällen 2. Art (Studienteilnehmer, Nettostichprobe)
Bei einer aktiven Verweigerung sollte stets von einem potenziellen Non-Response Bias ausgegangen werden.
Aber auch einige der hier als verzerrungsneutral unterstellten Ausfälle könnten unter Umständen Verzerrungen
bewirken. So kann die Kategorie "Patient war nicht erreichbar" durchaus als verzerrend bewertet werden, ins-
besondere dann, wenn der Patient permanent nicht erreichbar ist, denn dies ist möglicherweise mit der Krank-
heitsschwere assoziiert. Damit kann ein potenzieller Einfluss auf das Studienziel nicht ausgeschlossen werden.
Bei der Mehrzahl aller denkbaren Ausfallgründe muss also mit einer Verzerrung gerechnet werden.
Neben der grundsätzlichen Verweigerung zur Teilnahme kann zudem das Problem auftreten,
dass eine Person zwar grundsätzlich zur Teilnahme bereit ist, aber die Antwort zu einzelnen
Fragen verweigert. Man spricht dann von einem Item-Non-Response.
Beispiel: Häufig ist die Verweigerung spezieller Auskünfte zu vermuten, wenn diese sozial unerwünschtes
Verhalten oder Tabuthemen betreffen. Bei Studien z.B. zum Alkoholkonsum führt dies dann oft zu Verzerrun-
gen, da vornehmlich die "hoch Exponierten" zu diesem Themenkreis eine Antwort verweigern.
Bezieht man die unterschiedlichen Ausfälle auf die geplante Stichprobe, so lassen sich ver-
schiedene Kennzahlen zur Beurteilung der Teilnahmebereitschaft bestimmen, die Aufschluss
über Effizienz und Qualität der Kontaktaufnahme und der Erhebungsinstrumente geben. Als
allgemeines Maß für den Aufwand des Erhebungsverfahrens kann definiert werden
Nettostichprobe
roher Response ,
kontaktierte Stichprobe
wobei die Nettostichprobe alle Individuen umfasst, die an der Studie teilgenommen haben,
und die kontaktierte Stichprobe alle Individuen, für die ein Kontaktversuch unternommen
wurde, unabhängig davon, ob dieser erfolgreich war oder nicht.
Diese rohe Teilnahmequote ist insbesondere unter dem Aspekt der Effizienz von Bedeu-
tung, denn dieser Anteil muss unter Aufwandsgesichtspunkten interpretiert werden. So ist
jede Stichprobenziehung einschließlich des erfolgten Versuches eines Kontakts mit Kosten
verbunden, so dass der rohe Response als Anteil der "erfolgreichen Kontaktaufnahmen" eher
einen Planungscharakter für eine epidemiologische Studie hat (siehe Abschnitt 5.3).
Die eigentliche Qualität der Erhebung von Individuen kann mit dem rohen Response aller-
dings nicht eingeschätzt werden, da hierin die Ausfälle 1. Art unberücksichtigt sind. Deshalb
muss bei der Berechnung einer Teilnahmequote die Bereinigung eingehen und man definiert
Nettostichprobe
(bereinigter) Response .
bereinigte Stichprobe
Die bereinigte Teilnahmequote wird häufig als Qualitätsmaßzahl einer epidemiologischen

Studie aufgefasst. Dabei wird unterstellt, dass die Verzerrung eines Studienergebnisses
wächst, wenn der bereinigte Response fällt, denn der Anteil der durch Non-Response feh-
lenden Information wird immer größer. Ob und in welchem Umfang ein solcher Bias auftritt,
hängt dabei entscheidend von den inhaltlichen Ausfallgründen ab, so dass bei der Definition
der Ausfälle 1. und 2. Art besondere Sorgfalt aufgebracht werden muss, um nicht bereits hier
eine inhaltlich irreführende Bewertung der Nichtteilnahme zu erzeugen. Daher ist zu for-
dern, dass die Ausfallgründe protokolliert werden und nicht nur der Response, sondern auch
die Anzahl der Nichtteilnehmer nach Ausfallgründen aufgeschlüsselt berichtet werden.
Neben dem Anteil der Nichtteilnehmer hängt die Größe der Verzerrung einer epidemiologi-
schen Maßzahl zusätzlich von der Prävalenz, der Inzidenz oder dem Anteil der Exponierten
in der Population ab. Deshalb kann keine absolute Zahl für den Response angegeben wer-
den, ab der grundsätzlich eine epidemiologische Studie als gut oder schlecht bewertet wer-
den kann. Vielmehr müssen auch die Krankheits- und Expositionsanteile in eine bewertende
Betrachtung eingehen (siehe unten).
Grundsätzlich gilt, dass schon während der Durchführung einer Studie darauf geachtet wer-
den sollte, dass sämtliche Formen von Ausfällen minimiert werden und eine möglichst hohe
Teilnahmequote erreicht wird. Neben einer Protokollierung der Teilnahmequote zur Be-
schreibung möglicher Verzerrungen sollten alle Maßnahmen während der Feldarbeit einer
Studie ergriffen werden, die die Teilnahme- und Antwortbereitschaft steigern. Hierauf wer-
den wir in Abschnitt 5.3 noch im Detail eingehen. Weitere Überlegungen zur Responsebe-
rechnung finden sich in Stang et al. (1999), eine Diskussion der Beziehung zwischen Res-
ponse und Verzerrung in Stang & Jöckel (2004).
Typisierung von Korrekturverfahren des Non-Response Bias
Trotz aller die Teilnahmebereitschaft steigernder Maßnahmen wird man selbst bei sorgfäl-
tigster Planung und Durchführung einer epidemiologischen Studie Ausfälle 2. Art nicht voll-
ständig verhindern können. Lässt man die Ausfälle außer Acht, so könnten falsche Rück-
schlüsse auf die Zielpopulation gezogen werden.
Beispiel: Im Rahmen von Untersuchungen zur BSE in Deutschland führten Ovelhey et al. (2005, 2008) eine
Querschnittserhebung bei landwirtschaftlichen Betrieben in Niedersachsen durch und untersuchten dabei das
Antwortverhalten der Landwirte. Dabei haben nicht alle Landwirte spontan an der Untersuchung teilgenom-
men, so dass man Kollektive von sofort (Phase A) bzw. erst nach einer Mahnung antwortender (Phase B)
Landwirte unterscheiden konnte.
Betrachtet man diese beiden Kollektive im Vergleich, so konnten erhebliche Unterschiede beobachtet werden:
So ist die Größe der Betriebe (gemessen in ha) mit 59,8 ha bei "A-Betrieben" wesentlich größer als mit 48,2 ha
bei "B-Betrieben; Kühe der Rasse "Holstein schwarz-bunt" wurden bei "A-Betrieben" zu 63,5%, bei "B-
Betrieben" zu 48,2% gehalten. Auch die Verteilung eines wesentlichen Risikofaktors, der den Anteil der Be-
triebe angibt, die so genannte Milchaustauscher füttern, ist mit 42,2% bei "A-Betrieben" vs. 29,3% bei "B-
Betrieben" sehr unterschiedlich.
Würde man somit ausschließlich nur die Informationen der "A-Landwirte", die sofort und unmittelbar antwor-
ten, in die Untersuchung aufnehmen, so würde sich eine Selektion ergeben, die erhebliche Verzerrungen bei
der Angabe der entsprechenden Informationen nach sich ziehen würde.
Dieses Beispiel macht deutlich, dass die Verzerrungen, die durch Ausfälle 2. Art entstehen,
möglicherweise zu einer Verkennung der wahren Gegebenheiten in der Zielgesamtheit füh-
ren können. Damit ist zu fragen, wie die Ergebnisse der Nettostichprobe auszuwerten sind.
In Anlehnung an Little & Rubin (2002) kann nachfolgende Typisierung von Auswertungs-
techniken bei Vorliegen von Non-Response unterschieden werden:
Basisauswertung der Nettostichprobe:

Bei dieser Auswertung bleibt das Ausfallproblem unberücksichtigt und es erfolgt
ausschließlich eine statistische Analyse der Nettostichprobe. Die Ergebnisse die-
ser Auswertung sind möglicherweise verzerrt und dienen vor allem als Refe-
renzwert für evtl. zu erfolgende Korrekturen.
Ersetzungsmethoden:
Diese Korrekturprinzipien gehen von einer Schichtung der Population in Teil-
nehmer und Ausfälle aus. Eine "Schätzung" der epidemiologischen Maßzahlen
in der Schicht der Ausfälle kann dann als "Ersatz" für die fehlenden Beobach-
tungen benutzt werden, so dass hierdurch eine Korrektur mittels anschließender
zusammenfassender Gewichtung erfolgen kann.
Gewichtungsmethoden:
Bei diesen Auswertungstechniken werden entweder für jedes Individuum der
Nettostichprobe oder für zu schätzende epidemiologische Maßzahlen Gewich-
tungen bereitgestellt, die sich aus der Art der Stichprobenziehung bzw. des Stu-
dientyps ergeben. Dabei ist von wesentlicher Bedeutung, dass der Prozess der
Erhebung von Individuen aus der Auswahl- in die Studienpopulation exakt cha-
rakterisiert wird.
Modellgestützte Methoden:
Setzt man voraus, dass man die Verteilung des interessierenden Merkmals bei
den Ausfällen kennt, so können simultane oder sukzessive statistische Modelle
der Auswertung miteinander verknüpft werden.
Diese grundsätzlichen Auswertungsmethoden sollen hier nicht in ihrer gesamten Breite be-
handelt werden. Dies gilt insbesondere für die modellgestützten Techniken, unter denen sich
eine Vielzahl von verschiedenen Methoden subsumieren lassen. Deshalb sei in diesem Zu-
sammenhang beispielsweise auf die Monographien von Skinner et al. (1989), Särndal et al.
(1992), Schafer (1997) oder Little & Rubin (2002) verwiesen.
Die Konzepte der Ersetzung bzw. der Gewichtung spielen aber eine besondere Rolle und
werden daher in ihrer grundsätzlichen Vorgehensweise nachfolgend näher erläutert.
4.4.1.2 Korrektur der Auswahlverzerrung
Additive Ersetzung von Informationen zur Korrektur der Auswahlverzerrung
Als das klassische Korrekturprinzip des Selection Bias gelten die Ersetzungsmethoden, die
aus stichprobentheoretischer Sicht im Wesentlichen auf Hansen & Hurwitz (1946) zurück-
gehen. Hierbei stellt man sich die betrachteten Populationen in einer in zwei Schichten zer-
legten Form vor, d.h., dass grundsätzlich eine Schicht von Studienteilnehmern und eine von
Verweigerern existieren. Die epidemiologische Kennzahl, die nun in der Nettostichprobe
beobachtet werden kann (z.B. die Prävalenz Pnetto), steht dann nicht mehr als Repräsentant
für die entsprechende Kennzahl in der gesamten Zielpopulation (z.B. die Prävalenz PZiel),
sondern nur für den Anteil der Zielpopulation, der grundsätzlich bereit ist, an einer Studie
teilzunehmen (z.B. die Prävalenz PTeilnehmer, siehe Abb. 4.7).
Teilnehmer Verweigerer
Zielpopulation
Prävalenz PTeilnehmer Prävalenz PVerweigerer
Studienpopulation (Stichprobe)
Teilnehmer (Nettostichprobe) Ausfälle 2. Art
Prävalenz Pnetto Prävalenz PAusfall
Abb. 4.7: Studien- und Zielpopulation mit je zwei Schichten von Teilnehmern und Verweigerern
Gelingt es nun, innerhalb der Studie sowohl für die Schicht der Teilnehmer (Nettostichpro-
be) als auch für die Schicht der Verweigerer (Ausfälle 2. Art) z.B. durch Nacherhebung,
Mahnung etc. Informationen zusammenzustellen, so kann durch geeignete Zusammenfas-
sung beider Angaben eine Analyse erfolgen, die für den Non-Response Bias korrigiert.
Im Rahmen der Schätzung einer Prävalenz führt dies z.B. zu der nachfolgenden adjustierten
Angabe durch Gewichtung der erhaltenen Nettostichprobe mit der Response- und der ausge-
fallenen Studienteilnehmer mit der Ausfallquote
Pkorr = Response . Pnetto + (1–Response) . PAusfall.
Durch diese Korrektur kann auch die Größenordnung der durch Non-Response entstandenen
Verzerrung ermittelt werden:
Pnetto Pkorr
relativer Bias (Pnetto ) 100 .
Pkorr
Beispiel: Um dieses Korrekturprinzip zu verdeutlichen, kommen wir nochmals auf das Beispiel bei der Quer-
schnittsuntersuchung landwirtschaftlicher Betriebe zurück. Hier können die Betriebe, die in der Phase A ant-
worten, als Teilnehmer und die, die in Phase B antworten, als Verweigerer angenommen werden, so dass die
oben angegebenen Werte z.B. für den Einsatz von Milchaustauschern als Pnetto = 0,422 sowie PAusfall = 0,293
gesetzt werden können.
Ovelhey et al. (2005) geben als Teilnahmequote der Phase A den Wert von 28,4% an, so dass sich hiermit als
ein korrigierter Schätzwert für den Anteil der Nutzer von Milchaustauschern
Pkorr 0,284 0,422 0,716 0,293 0,330
ergibt. Die ursprüngliche Angabe aus der Nettostichprobe war dagegen wesentlich höher. Die Abweichung
0,422 0,330
relativer Bias (Pnetto ) 100 27,88%
0,330
zeigt deutlich den sehr großen Non-Response Bias, der durch eine mangelnde Berücksichtigung der Nichteil-
nahme entstehen würde.
Hier ist offensichtlich, dass die Verzerrung vom Anteil der Teilnehmer abhängt und umso
größer wird, je höher der Anteil der Verweigerer einer Studie ist. Jedoch ist auch die Dis-
krepanz zwischen den ermittelten Kenngrößen in der Nettostichprobe und bei den Ausfällen
von direkter Bedeutung. So können auch bei praktisch als hoch anerkannten Teilnahmequo-
ten theoretisch sehr hohe Verzerrungen erreicht werden. Dies wird z.B. in Abb. 4.8 deutlich,
die für eine konkrete Prävalenzschätzung den relativen Bias in Abhängigkeit von der Teil-
nahmequote und verschiedener Prävalenzen für die Population der Verweigerer zeigt.
100
75
50
relat iver Bias (in %)
25
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10 0
-25
-50
-75
-100
Response (in % )
PAusfall = 75% PAusfall = 60% PAusfall = 40% PAusfall = 25%
Abb. 4.8: Relativer Bias in % in Abhängigkeit vom (bereinigten) Response und von der Prävalenz des
interessierenden Merkmals bei Nicht-Teilnehmern (PAusfall = 75%, 60%, 40%, 25%) und bei den
Teilnehmern (Pnetto = 50%)
Gehen wir in Abb. 4.8 z.B. davon aus, dass die Prävalenz des interessierenden Merkmals bei
Nicht-Teilnehmern mit PAusfall = 75% um 25 Prozentpunkte über der entsprechenden Präva-
lenz der Studienteilnehmer (Pnetto = 50%) liegt und sei der Response bei ca. 35%, so zeigt die
Abb. 4.8, dass die Prävalenz des interessierenden Merkmals um ungefähr 25% unterschätzt
wird (relativer Bias = –25%).
Kann der Anteil PAusfall sinnvoll geschätzt werden, so ist es mit den oben aufgeführten Ver-
fahren möglich, eine allgemeine Ausfallkorrektur anzugeben. Dafür ist es allerdings erfor-
derlich, Informationen über die gesamte Zielpopulation bereitzustellen, also auch über dieje-
nigen, die eigentlich als Ausfälle 2. Art gelten.
Das oben angegebene Korrekturprinzip muss dabei als ein grundlegendes erstes Verfahren
angesehen werden. Hierbei ist z.B. unterstellt, dass die Ausfälle in sich homogen sind. Muss
man aber unterstellen, dass sich die Ausfälle in Subpopulationen mit unterschiedlicher Prä-
valenz des interessierenden Merkmals aufteilen, so kann unter Umständen nicht mehr von
einer monotonen Beziehung zwischen dem Response und dem Grad der Verzerrung ausge-
gangen werden. Ein Korrekturverfahren muss darauf Rücksicht nehmen. Je nach Studiende-
sign, nach Auswahl der Studienpopulation und nach epidemiologischer Maßzahl steht eine
Vielzahl weiterer spezifischer Methoden zur Adjustierung zur Verfügung. Für die an solchen
Korrekturen interessierten Leser sei hier z.B. auf die drei Sammelmonographien von Madow
et al. Vol. 1-3 (1983) verwiesen.
Multiplikative Gewichtung zur Korrektur der Auswahlverzerrung
Mit den oben beschriebenen Ersetzungsverfahren ist es möglich, Korrekturen anzugeben,

wenn das ausgewählte Studienkollektiv und das nicht ausgewählte Studienkollektiv Unter-
schiede in ihrer Struktur aufweisen. Dann lassen sich insbesondere für lineare epidemiologi-
sche Maßzahlen korrigierte Angaben machen.
Um mögliche Formen des Selection Bias vor dem Hintergrund der ätiologischen Fragestel-
lung zu diskutieren, wollen wir im Folgenden unterstellen, dass die beobachtete Vierfelder-
tafel der Studienpopulation aus der wahren Vierfeldertafel gebildet wird, indem aus der wah-
ren Vierfeldertafel aus jedem der vier Felder ein Anteil Wij von Individuen mit Krankheits-
status i = 0, 1 und Expositionsstatus j = 0, 1 auswählt. Stellen sich somit die wahren Anzah-
len von Kranken und Exponierten in der Zielpopulation wie in Tab. 4.1 (a) dar, so ergibt sich
die beobachtete Vierfeldertafel der Studienpopulation wie in Tab. 4.1. (b).
In dieser Darstellung gilt somit für das unbekannte wahre Odds Ratio in der Zielpopulation
N11 N 00
OR Ziel
N10 N 01
und für die Schätzung des Odds Ratios aus der Studienpopulation
n11 n 00 W11 N11 W00 N 00 W11 W00

OR Studie OR Ziel .
n10 n 01 W10 N10 W01 N 01 W10 W01
Tab. 4.1: Anzahlen von Kranken, Gesunden, Exponierten und Nichtexponierten
(a) in einer Zielpopulation (b) in einer Studienpopulation
nicht nicht
exponiert exponiert
Status exponiert Status exponiert
(Ex = 1) (Ex = 1)
(Ex = 0) (Ex = 0)
krank krank
N11 N10 n =W11.N11 n10=W10.N10
(Kr = 1) (Kr = 1) 11
gesund gesund
N01 N00 n =W01.N01 n00=W00.N00
(Kr = 0) (Kr = 0) 01
Damit wird in Hinblick auf einen Selection Bias das Odds Ratio der Zielpopulation ORZiel
immer dann unverzerrt geschätzt, wenn das Odds Ratio der Auswahlanteile
W11 W00
W
W10 W01
gleich eins ist. Ist der Ausdruck W größer eins, so führt dies zu einer systematischen Über-
schätzung, ist W kleiner eins, so wird das wahre Odds Ratio ORZiel systematisch unter-
schätzt.
Ziel einer epidemiologischen Untersuchungsplanung muss deshalb stets sein, dass das Odds
Ratio der Auswahlanteile W gleich eins ist. Dies bedeutet nicht zwingend, dass die Aus-
wahlwahrscheinlichkeiten aus jedem der vier Felder identisch sein müssen, sondern ledig-
lich, dass eine Ausgewogenheit im Sinne dieses Quotienten erreicht wird. Diese Ausgewo-
genheit weist auf eine Invarianzeigenschaft des Odds Ratios hin. Multipliziert man die An-
teile W11 und W01 der ersten Spalte der Vierfeldertafel nämlich mit einer beliebigen positi-
ven Konstante c1 oder die Werte W10 und W00 der zweiten Spalte mit einer beliebigen posi-
tiven Konstante c2, so ändert sich das Odds Ratio der Auswahlanteile W nicht.
Aus diesem Grunde ist es z.B. bei einer prospektiven Studie nicht erforderlich, dass expo-
nierte und nicht exponierte Individuen im gleichen Verhältnis an der Studie teilnehmen, wie
sie in der Zielpopulation vertreten sind. Diese Invarianz gilt natürlich analog auch für eine
Multiplikation der Einträge in den Zeilen. Damit ist es in einer Fall-Kontroll-Studie nicht
notwendig, dass Fälle und Kontrollen im selben Verhältnis an der Studie teilnehmen, wie es
ihrem Anteil in der Bevölkerung entspricht.
Beispiel: In Tab. 4.2 sind in (a) die Daten einer Zielpopulation dargestellt. Da mit 2.500 Kranken in einer Po-
pulation von 2,5 Mio. Individuen die Erkrankung selten ist, ist eine Fall-Kontroll-Studie das adäquate Studien-
design. In (b) sind entsprechend die Daten aus einer Fall-Kontroll-Studie zusammengefasst.
Tab. 4.2: Anzahl von Kranken, Gesunden, Exponierten und Nichtexponierten
(a) in einer Zielpopulation (b) in einer Studienpopulation
nicht nicht
exponiert exponiert
(Ex = 1) (Ex = 1)
(Ex = 0) (Ex = 0)
krank 1.500 1.000 Fälle 150 100
gesund 1.000.000 1.500.000 Kontrollen 75 125
Während bei der Rekrutierung von Fällen mit 150/1.500 bzw. 100/1.000 die Auswahlanteile von exponierten
und nicht Exponierten identisch sind, sind diese Anteile bei den Kontrollen mit 75/1.000.000 und
125/1.500.000 ungleich, und es gilt
150 125 150 1.500 125 1.500.000
OR Studie OR Ziel 1,11 OR Ziel .
100 75 100 1.000 75 1.000.000
In der Studie wird somit das Odds Ratio größer geschätzt als dies der Verteilung in der Zielpopulation ent-
spricht. Dabei ist hier die Verzerrung durch die differentielle Studienteilnahme von exponierten und nicht
exponierten Kontrollen erfolgt, denn die Teilnahmequote der exponierten Kontrollen war kleiner als der Anteil
der nicht exponierten.
Bei der Untersuchung eines Selection Bias kommt es also darauf an, das Odds Ratio W der
Auswahlanteile zu analysieren. Kennt man aufgrund des Studiendesigns bzw. des Auswahl-
verfahrens die Auswahlanteile Wij, i, j = 0,1, so ist es möglich, das Odds Ratio der Auswahl-
anteile W zu ermitteln und mit
OR Studie
OR korr
W
einen korrigierten Schätzwert für das Odds Ratio anzugeben. Über eine solche Korrektur
hinaus ist dieses Modell der multiplikativen Gewichtung aber selbst dann von Bedeutung,
wenn man die Auswahlanteile nicht explizit angeben kann. In solchen Situationen kann es
zumindest zu einer qualitativen Abschätzung der Richtung und Stärke einer Auswahlverzer-
rung dienen.
In der Praxis wird man nur dann in der Lage sein, das Odds Ratio tatsächlich zu korrigieren,
wenn die dazu notwendigen Informationen über die Auswahlwahrscheinlichkeiten bekannt
sind. Allerdings kann es sich als nützlich erweisen, im Rahmen einer so genannten Sensitivi-
tätsanalyse abzuschätzen, ob sich der beobachtete Zusammenhang als robust gegenüber Se-
lektionseffekten erweist. Dazu trifft man verschiedene, realistische ("worst case"-) Annah-
men über das mögliche Ausmaß des Selection Bias und untersucht, wie stark sich der beo-
bachtete Zusammenhang unter diesen Annahmen verändern würde.
4.4.1.3 Typen von Auswahlverzerrung
Im Folgenden sollen einige wesentliche Verzerrungsmechanismen vor dem Hintergrund

ihrer grundsätzlichen Auswirkungen näher betrachtet werden.
Non-Response Bias
Eine sehr wichtige Verzerrungsquelle in epidemiologischen Studien ist der oben bereits an-
gesprochene Non-Response Bias, d.h. die Verzerrung durch systematische Nicht-
Teilnahme an der Studie.
Als klassisches Beispiel für diese Verzerrungsform gilt die selektive Beteiligung in Quer-
schnittsstudien. Zeigen Individuen der Zielpopulation, die weder exponiert noch erkrankt
sind, eine geringere Teilnahmebereitschaft ("mangelnde Betroffenheit"), dann führt dies zu
einer Unterschätzung des Odds Ratios, denn nur der Anteil W00 ist systematisch zu klein, so
dass der Quotient W insgesamt kleiner eins wird.
Beispiel: Beispiele für diese Form von Verzerrung finden sich etwa bei umweltepidemiologischen Untersu-
chungen zur Frage von Zusammenhängen zwischen Luftverschmutzung und Atemwegserkrankungen. Hier ist
häufig zu unterstellen, dass das Interesse zur Studienteilnahme dann hoch ist, wenn man erkrankt ist oder wenn
man in einer besonders belasteten Region wohnt. Personen, die weder erkrankt sind noch in einem exponierten
Gebiet wohnen, haben meist ein geringeres Interesse.
Umgekehrt ist eine Überschätzung eines Zusammenhangs zu erwarten, wenn sich exponierte
Kranke überproportional an der Studie beteiligen. Hier wird dann nur der Anteil W11 syste-
matisch vergrößert, und der Faktor W wird größer als eins.
Beispiel: Auch hier kann obiges Beispiel zur Illustration herangezogen werden. So ist gerade bei Betroffenen
in extrem belasteten Gebieten oft ein besonderes Interesse für eine Teilnahme zu beobachten.
Diese Beispiele dürfen natürlich nicht als allgemein gültig aufgefasst werden. So konnte
etwa in den neuen Bundesländern auch und gerade in extrem belasteten Regionen eine ge-
wisse Teilnahmemüdigkeit durch "Überuntersuchung" festgestellt werden, nachdem nach
der Wiedervereinigung viele umweltmedizinische Untersuchungen gerade in diesen Regio-
nen durchgeführt wurden. Dies hatte eine besonders geringe Teilnahmebereitschaft der ex-
ponierten Gesunden zur Folge, d.h., W01 war systematisch zu klein. Hier wäre eine Über-
schätzung des Odds Ratios die Folge.
Da die Interpretation von Querschnittsuntersuchungen stark von ihrer Repräsentativität ab-

hängt, bekommt das Problem des Non-Response Bias hier natürlich eine besondere Bedeu-
tung. Deshalb ist es empfehlenswert, eine so genannte Non-Responder-Analyse durchzufüh-
ren, um zu beurteilen, ob und in welcher Weise ein Selektionsbias zu befürchten ist (siehe
Abschnitt 5.3).
Aber auch andere Studientypen sind für diese Problematik anfällig. Bei Fall-Kontroll-
Studien kann häufig nicht ausgeschlossen werden, dass die Teilnahmeverweigerer eine se-
lektierte Gruppe aus der Zielpopulation bilden. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Kon-
trollgruppe als populationsbezogene Stichprobe technisch ganz unterschiedlich zu den Fäl-
len erhoben wird. So werden Fälle häufig in Kliniken angesprochen, so dass die Motivation
zur Teilnahme auf der Krankheit basiert und der Expositionsstatus keine Rolle spielt (siehe
auch das Beispiel in Tab. 4.2). Bei der Auswahl von Populationskontrollen kann dies aber
durchaus unterstellt werden, insbesondere dann, wenn Expositionen thematisiert werden,
denen aktuell besondere Aufmerksamkeit zukommt. In diesen Fällen ist W00 zu klein bzw.
W01 zu groß, so dass eine Unterschätzung des Odds Ratios die Folge ist.
Bei prospektiven Studien liegt ein Verzerrungspotential in den so genannten Follow-Up-

Verlusten (engl. loss to follow-up), d.h. Individuen der anfänglichen Kohorte, über die bei
Studienende keine oder nur unvollständige Informationen vorliegen. Personen können sich
dem Follow-up beispielsweise durch Verweigerung entziehen. Stehen solche Follow-up-
Verluste mit der Krankheitsentwicklung in Verbindung oder sind die Verlustquoten für ex-
ponierte und nicht exponierte Personen unterschiedlich, dann werden die Studienresultate
verzerrt. Eine Unterschätzung des Odds Ratios tritt dann etwa auf, wenn der Follow-up-
Verlust eines Studienteilnehmers mit der Exposition zusammenhängt, denn hier wäre zu
unterstellen, dass der Anteil W11 systematisch zu klein ist. Ein analoger Effekt entsteht,
wenn nicht exponierte Gesunde im Verlaufe der Studie das Interesse verlieren, so dass W00
systematisch verkleinert wird.
Migration Bias
Eine Verzerrungsquelle in Querschnittsstudien ist der so genannte Migration Bias, die Ver-
zerrung durch systematische Wanderungsbewegungen, die zwischen den zu verglei-
chenden Gruppen stattfinden.
Als häufigste Form eines Migration Bias gilt dann die Wanderung Kranker von einem expo-
nierten in einen nicht exponierten Status. Dadurch wird der Anteil W11 verkleinert und
gleichzeitig der Anteil W10 vergrößert, so dass W kleiner eins und damit eine Unterschät-
zung des Odds Ratios die Folge ist.
Eine spezielle Form der Migration ergibt sich dadurch, dass anfällige Personen u.U. erst gar
nicht bestimmten Expositionen ausgesetzt werden oder sich diesen vor Manifestierung einer
Krankheit frühzeitig wieder entziehen. Dadurch können unter besonders starken Expositio-
nen überproportional viele Gesunde angetroffen werden und der Anteil W01 ist erhöht, so
dass das Odds Ratio unterschätzt wird.
Beispiel: Beispiele für diese Form des Bias findet man vor allem in der Arbeitswelt. Tritt im Verlaufe der
Arbeitstätigkeit eine Erkrankung auf, die dem Arbeitsplatz ursächlich zugeordnet wird, so werden Arbeiter
nach Eintritt der Erkrankung häufig auf nicht exponierte Arbeitsplätze versetzt. Bei einer Querschnittsanalyse
bleibt dann der Zusammenhang zwischen Krankheit und Exposition verborgen.
Ein dazu vergleichbarer Effekt kann auch in Bezug auf Umweltexpositionen auftreten, so
dass besonders in nicht exponierten (z.B. luftreinen) Gegenden überproportional viele Kran-
ke anzutreffen sind und der Anteil W10 damit erhöht ist.
Beispiel: Solche Situationen treten etwa auf, wenn Personen nach Eintritt in das Rentenalter in besonders länd-
liche bzw. touristisch attraktive Gegenden übersiedeln (engl. Retirement Areas). Hier findet dann eine über-
proportionale Häufung des älteren Teils der Bevölkerung und damit auch eine Häufung spezieller altersbeding-
ter Erkrankungen bzw. der allgemeinen Mortalität statt. Eine Abschwächung, oft sogar Umkehrung des Zu-
sammenhangs zwischen Krankheit und (Umwelt-) Exposition ist dann in Querschnittsstudien die Folge.
Healthy Worker Effect (Membership Bias)
In berufsepidemiologischen Studien, bei denen die Mortalität in einer bestimmten Berufs-

gruppe oder Industriebranche mit der für Alter, Geschlecht und Kalenderzeit adjustierten
Mortalität der Allgemeinbevölkerung verglichen wird, ist die Gesamtsterblichkeit in der
Kohorte in der Regel niedriger als in der Bevölkerung. Für dieses Phänomen hat sich der
Begriff des "Healthy Worker Effect" eingebürgert.
Oft zeigt sich dieser Effekt besonders deutlich in Bezug auf kardiovaskuläre Erkrankungen
und weniger ausgeprägt bei Krebserkrankungen. Neben anderen Faktoren werden als Ursa-
che für diesen Effekt vor allem Selektionsmechanismen angeführt, die dazu führen, dass z.B.
über die medizinischen Einstellungsuntersuchungen kranke und prämorbide Personen ausge-
filtert werden, so dass bestimmte Berufsgruppen tendenziell eine Selektion von Gesunden
darstellen. Die Beobachtung, dass das Ausmaß des Healthy Worker Effect oft mit zuneh-
mender Dauer der Kohortenzugehörigkeit kleiner wird, spricht für diese Deutung.
Der Healthy Worker Effect kann bei nahezu allen Expositionen an Arbeitsplätzen auftreten.
Jedoch wird auch von einem umgekehrten Effekt berichtet, z.B. wenn das betrachtete
Krankheitsereignis in einem spontanen Abort besteht. Tritt dieser auf, so werden wegen der
nur kurzen notwendigen Nachsorge die Betroffenen überproportional häufig in den Beruf
zurückkehren, da sie sich nicht der Kindererziehung widmen. Dies führt zu einer Erhöhung
des Anteils W11. Ein solcher "Sick Worker Effect" führt dann zu einer Überschätzung des
tatsächlichen Odds Ratios.
Prävalenz-Inzidenz (Neyman) Bias
Ist die Dauer der untersuchten Krankheit mit der Exposition assoziiert, so kann dies zu einer
systematischen Verzerrung führen, die als Neyman oder auch Prävalenz-Inzidenz Bias
bezeichnet wird, da die unterschiedlichen Krankheitsdauern das Verhältnis von Prävalenz
und Inzidenz stören. Je nachdem, ob die durchschnittliche Krankheitsdauer durch die Expo-
sition positiv bzw. negativ beeinflusst wird, führt dies zu einer Über- bzw. Unterschätzung
des Odds Ratios.
Liegt in einer Querschnittsuntersuchung eine Exposition vor, die die Krankheitsdauer ver-
längert, so wird der Anteil W11 systematisch erhöht und das Odds Ratio damit überschätzt.
Beispiel: Ein Beispiel für eine solche Überschätzung wäre eine Studie zum Zusammenhang der Benutzung von
Medikamenten bei chronischen Erkrankungen wie Diabetes mellitus oder koronaren Herzerkrankungen. Hier
besteht der Sinn der Einnahme der Medikamente in einer Lebensverlängerung, was aber bedeutet, dass auch
die Erkrankung selbst verlängert wird.
Steht nun die Exposition mit der Einnahme der Medikamente in direkter Beziehung, könnte dieser Faktor
fälschlicherweise für einen Risikofaktor für die Krankheit gehalten werden, da er die Überlebenschancen mit
der Krankheit extrem verbessert.
Verkürzt dagegen der Studienfaktor die Krankheitsdauer und wird dadurch der Anteil W11
systematisch verkleinert, so führt dies zu einer Unterschätzung des Odds Ratios.
Beispiel: Ein Beispiel ist die Wirkung von extremem Übergewicht auf Herzerkrankungen. Da adipöse Perso-
nen besonders häufig vorzeitig an kardiovaskulären Todesursachen sterben, sind die stark exponierten (über-
gewichtigen) Personen mit Herzerkrankungen in einer Querschnittsstudie unterrepräsentiert, so dass ein Zu-
sammenhang mit Herzerkrankungen unter Umständen nicht mehr nachweisbar ist.
Ein Prävalenz-Inzidenz Bias kann auch in Fall-Kontroll-Studien mit prävalenter Fallgruppe,

d.h. mit allen zum Zeitpunkt der Untersuchung zur Verfügung stehenden Erkrankten, auftre-
ten, wenn ein Zusammenhang zwischen Exposition und Krankheitsdauer besteht. Da Fall-
Kontroll-Studien häufig bei lebensbedrohlichen Krankheiten zur Anwendung kommen, wird
dieser Bias-Typ hier auch häufig als Survival Bias bezeichnet.
Zur Vermeidung eines Prävalenz-Inzidenz Bias wird empfohlen, nur inzidente Fälle zu rek-
rutieren. Häufig wird deshalb verlangt, dass die Zeitspanne zwischen dem Datum der Krank-
heitsdiagnose und dem Interview zur Erhebung der Exposition eine bestimmte Frist (z.B.
drei Monate) nicht überschreiten soll. Dadurch wird dann einer Kumulierung von Fällen mit
langer Krankheitsdauer entgegengewirkt (siehe auch Abschnitt 3.3.3).
Admission-Rate Bias
Ein Verzerrungsmechanismus, der typisch für Fall-Kontroll-Studien ist, ist der Admission-
Rate Bias. Eine solche Verzerrung tritt auf, wenn insbesondere bei der Wahl von Kranken-
hauskontrollen diese nicht repräsentativ bezüglich der Verteilung der Expositionsvariablen
für die Zielpopulation sind, aus der die Fälle stammen (siehe auch Abschnitt 3.3.3).
Auch hier ist eine Unter- bzw. eine Überschätzung des Odds Ratios möglich. Sind in der
Kontrollgruppe überproportional viele exponierte Personen, so ist der Anteil W01 systema-
tisch erhöht, der Faktor W kleiner eins und das Odds Ratio wird damit unterschätzt.
Beispiel: Bei der Untersuchung von Lungenkrebspatienten als Fallgruppe mit der Exposition Rauchen sind
z.B. Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Kontrollen schlecht geeignet, da Rauchen auch Herz-
Kreislauf-Erkrankungen begünstigt. Damit sind Raucher in der Kontrollgruppe stärker repräsentiert als in der
zugrunde liegenden Zielpopulation, wodurch der Risikofaktor "Rauchen" bzgl. des Auftretens von Lungen-
krebs unterschätzt würde.
Andererseits kann natürlich auch eine Überschätzung des Odds Ratios eintreten, wenn un-
terproportional Exponierte in die Kontrollgruppe aufgenommen werden, denn hier wäre der
Anteil W01 systematisch verkleinert.
Beispiel: In einer Studie zur Beziehung von Kaffeekonsum und Koronarerkrankungen (vgl. Mausner & Kra-
mer 1985) wurde eine Risikoerhöhung gefunden, die mit prospektiven Studiendesigns nicht bestätigt werden
konnte. Eine mögliche Erklärung ist, dass der Kaffeekonsum in der Kontrollgruppe im Vergleich zur allgemei-
nen Bevölkerung unterrepräsentiert war, wodurch der Effekt des Kaffeekonsums überschätzt wurde.
Um solche Verzerrungseffekte zu vermeiden, wird bei der Abgrenzung der zulässigen Kon-
trollen gewöhnlich darauf geachtet, dass für die Kontrollgruppe solche Krankheiten ausge-
schlossen werden, die mit der untersuchten Exposition (positiv oder negativ) assoziiert sind.
Dennoch ist auch dann ein Admission-Rate Bias nicht immer auszuschließen, da unbekannte
Assoziationen vorliegen können. Auch aus diesem Grund müssen die Ein- und Ausschluss-
kriterien klar definiert und berichtet werden, um später, wenn z.B. bisher unbekannte Asso-
ziationen bekannt geworden sind, mögliche Verzerrungseffekte beurteilen zu können.
Detection Bias
Beim so genannten Detection (Signal) oder auch Unmasking Bias erzeugt eine Exposition
ohne wirklichen Zusammenhang mit der Krankheit ein Symptom (Signal), welches zu einer
verstärkten Suche nach dem Vorliegen und damit Erkennen der Krankheit führt. Dadurch
wird der Anteil W11 systematisch erhöht und das wahre Odds Ratio überschätzt.
Beispiel: Bei Fall-Kontroll-Studien zum Zusammenhang von Östrogenbenutzung und dem Risiko für das En-
dometriumkarzinom wurde die Möglichkeit eines solchen Detection Bias diskutiert (vgl. z.B. Sackett 1979).
Die gefundene Erhöhung des Odds Ratios durch die Östrogenbenutzung könnte auch damit erklärt werden,
dass die durch Östrogenbenutzung hervorgerufenen vaginalen Blutungen eine gründlichere gynäkologische
Untersuchung zur Folge haben, wodurch das Endometriumkarzinom dann auch häufiger entdeckt wird.
Wie das Beispiel verdeutlicht, kann ein Detection Bias durchaus kontrovers diskutiert wer-
den, denn die Frage, ob eine Selektion durch unterschiedliche Diagnoseintensität tatsächlich
vorliegt, wird sicherlich von verschiedenen Diagnostikern anders bewertet werden.
Beispiel: So könnte man in obigem Beispiel auch argumentieren, dass auf lange Sicht für alle Frauen ein inva-
siver Tumor wie das Korpuskarzinom erkannt wird, so dass Östrogenanwenderinnen in der Fallgruppe nicht
überrepräsentiert sein können.
4.4.2 Informationsverzerrung (Information Bias)
Eine Verzerrung durch fehlerhafte Information entsteht, wenn sich durch das Verfahren
der Messung, Beobachtung oder Befragung der untersuchten Individuen eine Über- oder
Unterschätzung einer epidemiologischen Maßzahl ergibt. Im Gegensatz zum Selection Bias
ist dieser Typ einer Verzerrung somit unabhängig von der Studienteilnahme, aber abhängig
vom Verfahren der Informationsbeschaffung.
Auch hier ist die Gefahr einer Verzerrung je nach Studienform unterschiedlich. Besonders
anfällig für einen Information Bias sind Variablen, die retrospektiv erfasst werden. So er-
folgt z.B. in Fall-Kontroll-Studien die Expositionsbestimmung u.a. retrospektiv mittels eines
Fragebogens und ist damit grundsätzlich anfällig für Fehler.
Im Folgenden wollen wir einige besonders wichtige Typen dieser Verzerrungsmechanismen

aufzeigen.
4.4.2.1 Typen von Informationsverzerrung
Interviewer Bias
Wird in einer Fall-Kontroll-Studie die Expositionsbelastung durch ein persönliches Inter-

view rekonstruiert, so muss darauf geachtet werden, dass Fälle und Kontrollen gleich behan-
delt werden. Besteht von Seiten des Interviewers eine gewisse Erwartungshaltung hinsicht-
lich des Expositionseffektes, so könnten Fälle und Kontrollen im Interview bewusst oder
unbewusst unterschiedlich befragt werden.
Ist z.B. der Interviewer von einem schädlichen Einfluss des Studienfaktors überzeugt, so ist
es denkbar, dass bei einem Fall intensiver (z.B. durch gezieltes Nachfragen) nach der Expo-
sition geforscht wird. Dann wird möglicherweise bei den Kontrollen ein größerer Anteil von
Individuen als nicht exponiert eingestuft als dies in Wirklichkeit der Fall war. Dieser Effekt,
der in diesem Fall zu einer Überschätzung des Odds Ratios führt, wird als Interviewer Bias
bezeichnet. Diese hier genannte Richtung des Bias mag als besonders typisch gelten, jedoch
ist auch eine Unterschätzung als Konsequenz des Interviewer Bias möglich.
Beispiel: Sauter (2006) führte eine Fall-Kontroll-Studie zum Auftreten von BSE in Norddeutschland durch.
Fälle waren dabei landwirtschaftliche Betriebe, bei denen ein amtlich registrierter BSE-Fall aufgetreten war.
Da BSE nach dem Tierseuchengesetz durch die Veterinärämter amtlich festzustellen und zu melden ist, waren
die Informationen bezüglich der Fälle von offiziellen amtlichen Veterinären erfasst, während die Kontrollbe-
triebe durch das epidemiologische Studienteam erhoben wurden.
Da nach dem Auftreten der ersten Fälle in Großbritannien eine Assoziation der Erkrankung mit speziellen
Futtermitteln sehr wahrscheinlich war, wurden durch die Veterinärämter im Wesentlichen Befragungen zu
diesem Fachinhalt intensiv durchgeführt, während andere potenzielle Risikofaktoren nur selten oder gar nicht
erfasst wurden. Dadurch wurde z.B. der Kontakt der betroffenen Herden zu anderen Tierarten erheblich unter-
schätzt, so dass dies fälschlicherweise sogar als protektiver Faktor im Studienkollektiv sichtbar wurde.
Einem Interviewer Bias kann dadurch entgegengesteuert werden, dass dem Interviewer der
Fall- bzw. Kontrollstatus einer Person nicht mitgeteilt wird. Dies ist in vielen klinischen
Studien gängige Praxis ("Blind-Befragung"), kann in epidemiologischen Beobachtungsstu-
dien aber nur in Ausnahmefällen durchgeführt werden. Der Verwendung standardisierter
Fragebögen und der intensiven Schulung sowie dem Monitoring des Interviewerpersonals
kommen deshalb hier große Bedeutung zu (siehe auch Abschnitt 5.4).
Recall Bias
Ein Problem des retrospektiven Designs liegt in der Rekonstruktion der tatsächlichen Expo-
sitionsbelastung. Wird die Exposition durch Selbstangabe der betroffenen Person selbst oder
ihrer Angehörigen rückblickend ermittelt, so kann es zu einem Recall Bias, d.h. zu einer
Verzerrung durch eine unterschiedliche Erinnerungsfähigkeit oder -bereitschaft bei Fällen
und Kontrollen kommen.
Beispiel: Beispiele für diese Form der Verzerrung findet man vor allem in Fall-Kontroll-Studien bei schweren
Krankheiten. Hier ist es häufig so, dass in der Fallgruppe, d.h. bei den Erkrankten, schon vor der Studienteil-
nahme ein intensives Nachdenken über die möglichen Ursachen der Krankheit eingesetzt hat. Dies ist in der
Kontrollgruppe, die nicht von einer bedrohlichen Krankheit betroffen ist, in der Regel nicht der Fall.
Damit wird in dieser Situation ein Unterschied betont, den es gegebenenfalls in der vorliegenden Form so gar
nicht gibt, so dass eine Überschätzung des entsprechenden Effektes die Folge ist.
Auch der umgekehrte Effekt ist denkbar. So ergab eine Fall-Kontroll-Studie zu beruflichen Ursachen des Lun-
genkrebses fälschlicherweise ein erniedrigtes Risiko für selbst berichtete Asbestexpositionen. Es stellte sich
heraus, dass Patienten mit Lungenkrebs insgesamt weniger stoffliche Expositionen, die anhand einer Stoffliste
abgefragt wurden, bejahten als Kontrollen. So wurde z.B. "Staub" fast doppelt so oft von Kontrollen bejaht wie
von Fällen. Eine Auswertung der Klartextangaben ergab, dass Kontrollen sehr häufig "Aktenstaub" als Quelle
dieser Exposition angegeben hatten, während derartige Bagatellexpositionen kaum von Fällen genannt wurden.
Fälle nannten dafür häufiger massive Expositionen auf Baustellen oder in der Metallproduktion.
Über den Grund dieses Unterschieds im Antwortverhalten lassen sich verschiedene Vermutungen anstellen.
Eine mögliche Erklärung, die die subjektiven Eindrücke der Interviewerinnen widerspiegelt, ist, dass viele
Fälle sich zum Zeitpunkt der Befragung in einer Phase der Verdrängung ihrer Erkrankung (über die sie erst
kürzlich aufgeklärt worden waren) befanden und daher wenig motiviert waren, über die möglichen Ursachen
ihrer Erkrankung zu sprechen. Interessanterweise stellte sich eine höhere Expositionsprävalenz bei Fällen –
und damit ein erhöhtes Risiko für Asbestexpositionen – heraus, als die Expositionseinstufung auf der Grundla-
ge stark durchstrukturierter berufsspezifischer Zusatzfragen ermittelt wurde, die wenig Raum für die Selbstein-
schätzung einer "berichtenswerten" Exposition durch die Studienteilnehmer ließ (Ahrens 1999).
Die Auswirkungen dieser selektiven Erinnerung lassen sich durch objektive Messungen, so-
fern sie zuverlässig auf zurückliegende Expositionen schließen lassen, und stark strukturier-
te Fragebögen verringern.
Diagnostic Suspicion Bias
Ein weiterer Verzerrungstyp tritt vor allem in Kohortenstudien auf. Ist einem Arzt bekannt,
dass sein Patient einem potenziellen Risikofaktor für die interessierende Krankheit ausge-
setzt war, so kann dies unter Umständen eine gründlichere diagnostische Untersuchung zur
Folge haben. Wird eine nicht exponierte Person nicht mit der gleichen Sorgfalt untersucht,
so führt dies zu einer Verzerrung, die auch als Diagnostic Suspicion Bias bezeichnet wird.
In diesem Beispiel ist eine Überschätzung des Expositionseffektes zu erwarten, da die

Krankheit bei exponierten Personen verhältnismäßig häufiger festgestellt wird.
4.4.2.2 Fehlklassifikation
Eine Formalisierung des Information Bias kann über den Begriff der Fehlklassifikation er-
folgen. Eine Fehlklassifikation der Krankheit liegt dann vor, wenn im Rahmen einer epi-
demiologischen Untersuchung ein krankes Individuum als gesund oder ein gesundes Indivi-
duum als krank eingestuft wird. Sie ist besonders bei schwer erkennbaren Krankheiten zu
erwarten, insbesondere wenn die diagnostischen Kriterien wenig standardisiert sind.
Von Fehlklassifikation der Exposition spricht man, wenn Exponierte als nicht exponiert
oder nicht Exponierte als exponiert klassifiziert werden. Grundsätzlich ist auch hier zu er-
warten, dass Fehlklassifikationen dann auftreten, wenn eine mangelnde Standardisierung
vorliegt bzw. wenn die Expositionsbestimmung retrospektiv erfolgt.
Bei der formalen Darstellung werden wir nicht weiter von einer Fehlklassifikation der
Krankheit oder Exposition, sondern allgemein nur noch von Fehlklassifikationen eines
Test- oder Messverfahrens sprechen, denn die formale Behandlung der Fehlklassifikati-
onsbegriffe ist analog, auch wenn die inhaltlichen Ursachen und Wirkungen vollkommen
unterschiedlich zu interpretieren sind.
In diesem allgemeinen Sinne ist es möglich, dass die Klassifikation einer Messung ein posi-
tives (Kr = 1, erkrankt bzw. Ex = 1, exponiert) oder ein negatives (Kr = 0, gesund bzw.
Ex = 0, nicht exponiert) Ergebnis liefert. Diesem Klassifikationsergebnis des Messverfah-
rens steht eine wahre, aber unbekannte Situation gegenüber, so dass die in Tab. 4.3 darge-
stellten vier Klassifikationsmöglichkeiten bestehen.
Tab. 4.3: Klassifikationsmöglichkeiten eines Messverfahrens
Wahrheit
Klassifikationsergebnis
positiv negativ
positiv richtige Klassifikation falsch-positiv
negativ falsch-negativ richtige Klassifikation

Neben den beiden richtigen Klassifikationen können sich somit sowohl ein falsch-positives
wie auch ein falsch-negatives Ergebnis ergeben. Dann spricht man von Fehlklassifikation
und es besteht die Gefahr einer Informationsverzerrung.
Diese Fehlklassifikationen können bei jeder Diagnose, bei jeder Messung oder Klassifikati-
on entstehen, so dass immer davon ausgegangen werden muss, dass in einer epidemiologi-
schen Studie falsche Zuordnungen vorkommen können. Da man das wahre Ergebnis aller-
dings nicht kennt, ist eine Aussage über den Effekt einer Fehlklassifikation nur dann mög-
lich, wenn sich ihr Ausmaß quantifizieren lässt. Hierzu verwendet man verschiedene Wahr-
scheinlichkeitsbegriffe.
Sensitivität und Spezifität
Betrachtet man in der Klassifikationssituation gemäß Tab. 4.3 die (bedingte) Wahrschein-
lichkeit für "richtig-positiv", so bezeichnet man diese als Sensitivität oder Empfindlichkeit
des Messverfahrens. Die Sensitivität gibt also die Wahrscheinlichkeit an, dass ein Kranker
als solcher erkannt bzw. dass ein tatsächlich exponiertes Individuum auch als solches einge-
stuft wird.
Die (bedingte) Wahrscheinlichkeit für "richtig-negativ", d.h. also dafür, dass ein Gesunder
als gesund bzw. ein Nichtexponierter als solcher richtig erkannt wird, wird als Spezifität
oder Treffsicherheit des Messverfahrens bezeichnet.
Sensitivität und Spezifität geben somit die Wahrscheinlichkeiten für richtige Entscheidungen
im Klassifikationsschema Tab. 4.3 an. Die Wahrscheinlichkeiten für die entsprechenden
Fehlklassifikationen ergeben sich dann aus der Differenzbildung zu eins, so dass zusammen-
gefasst Tab. 4.4 mit den Wahrscheinlichkeiten für richtige und falsche Klassifikationen ent-
steht.
Tab. 4.4: (Bedingte) Wahrscheinlichkeiten für richtige und falsche Klassifikation bei Kenntnis der Wahr-
heit
Wahrheit
positiv negativ
Sensitivität 1 – Spez
positiv
Sen = Pr(klass + | wahr +) = Pr (klass + | wahr –)
1 – Sen Spezifität
negativ
= Pr (klass – | wahr +) Spez = Pr(klass –| wahr –)
Ist es möglich, anhand eines so genannten Goldenen Standards das Ergebnis des Klassifi-
kationsprozesses mit einem Messverfahren zu vergleichen, das stets wahre Ergebnisse lie-
fert, so können die Wahrscheinlichkeiten in Tab. 4.4 empirisch geschätzt werden. Im Rah-
men der Validierung eines Test- oder Messverfahrens beobachtet man dann Anzahlen von
positiven und negativen Klassifizierungen bei gleichzeitiger Kenntnis des wahren Sachver-
haltes, so dass man die Daten der Tab. 4.5 erhält.
Tab. 4.5: Anzahl von positiven und negativen Klassifizierungen bei gleichzeitiger Kenntnis des wahren
Sachverhaltes ("Goldener Standard") aus einer Validierungsuntersuchung
"Goldener Standard"
positiv negativ
positiv n ( | ) n ( | )
negativ n ( | ) n ( | )
Aus den Angaben der Validierungsuntersuchung erhält man dann eine Schätzung für die
Sensitivität durch den Anteil
n
Sen Validierung
n n
und eine Schätzung für die Spezifität durch den Anteil
n
Spez Validierung .
n n
Beispiel: Im Zusammenhang mit Arztbesuchen und der Kenntnis der Patienten über eine bei ihnen diagnosti-
zierte Hypertonie berichtet Donner-Banzhoff (1993) die Ergebnisse von insgesamt 745 befragten Patienten
(siehe Tab. 4.6).
Tab. 4.6: Anzahl von Hypertonikern und Normotonikern nach Selbstangabe der Patienten (Klassifikation)
und nach Angabe des behandelnden Arztes ("Goldener Standard")
Angabe des behandelnden Arztes

Selbstangabe des Patienten
Hypertoniker Normotoniker
Hypertoniker 139 23
Normotoniker 47 536
Hieraus ermittelt man als Schätzer für die Sensitivität der Patienteneigenangabe den Anteil
139
Sen Validierung 0,75 ,
139 47
d.h. nur 75% der Hypertoniker wissen, dass sie Bluthochdruck haben. Für die Schätzung der Spezifität aus der
Validierungsuntersuchung gilt
536
Spez Validierung 0,96 ,
536 23
d.h. 96% der Normotoniker wissen ihren Blutdruck richtig einzuschätzen.
Mit Hilfe dieser beiden Maßzahlen ist es möglich, die Güte eines Verfahrens zur Krankheits-
oder Expositionsklassifizierung näher zu beschreiben. Als eine mögliche Maßzahl gilt das
Gütemaß nach Youden
Youdens J = Sen + Spez – 1.
Ist für ein Messverfahren dieses Maß kleiner als null, so sind Fehlklassifikationen wahr-
scheinlicher als richtige Einstufungen und das Verfahren ist in dieser Form nicht brauchbar.
Addieren sich Sensitivität und Spezifität dagegen zu einer Zahl größer eins, so hat das Mess-
verfahren einen gewissen Klassifikationswert. Auch ein Messverfahren mit einer Sensitivität
von z.B. nur 30% kann sinnvoll sein, falls die Spezifität hinreichend nahe bei 100% ist. So
könnte ein Diagnoseverfahren mit solchen Klassifikationswahrscheinlichkeiten beispiels-
weise bei einer leichten Krankheit, die zu behandeln ratsam, aber nicht unbedingt notwendig
ist, durchaus vertretbar sein, solange keine besseren Diagnosetechniken existieren.
Ab welchen Werten der Sensitivität und Spezifität von einem guten Klassifikationsverfahren
gesprochen werden kann, ist pauschal allerdings nicht bestimmbar. Chiang et al. (1956)
schlagen im Zusammenhang mit diagnostischen Tests für Krankheiten etwa die Werte
Sen = 90% und Spez = 95% vor, jedoch kann dies nicht als allgemein verbindlicher Maßstab
aufgefasst werden. So berichten Copeland et al. (1977) von in epidemiologischen Studien
verwendeten Klassifikationsverfahren, die weit unter diesen Forderungen liegen.
Generell kann man feststellen, dass die Güte eines diagnostischen Verfahrens stets mit dem
Zweck seines Einsatzes zu verbinden ist. So wird man bei einem diagnostischen Verfahren,
das bei einem einzelnen Patienten als Grundlage für eine einzuleitende Therapie eingesetzt
werden soll, grundsätzlich andere Ansprüche stellen als bei einer epidemiologischen Quer-
schnittsstudie, die dem Screening eines Krankheitsbildes in der Bevölkerung gilt. Das inter-
nationale Tierseuchenamt OIE behandelt daher z.B. diagnostische Verfahren mit dem Fit for
Purpose-Konzept, bei dem abhängig vom einzusetzenden Zweck andere Qualitätskriterien
an die Methode gelegt werden (vgl. OIE 2011).
Im Weiteren wollen wir auf Auswirkungen von Fehlklassifikation nur vor dem Hintergrund
ihres Effekts auf epidemiologische Maßzahlen eingehen.
Fehlklassifikation bei der Prävalenzschätzung
Betrachtet man unter Kenntnis der Wahrscheinlichkeiten für Fehlklassifikation die Bestim-
mung einer Prävalenz PZiel als Anteil der Erkrankten einer Zielpopulation an einem Stichtag,
so wird sich die Anzahl der als erkrankt Klassifizierten aus denen zusammensetzen, die mit
Wahrscheinlichkeit Sen richtig als krank klassifiziert worden sind, und der Anzahl der Ge-
sunden, die mit Wahrscheinlichkeit (1–Spez) falsch-positiv eingestuft wurden.
Damit wird bei Vorliegen von Fehlklassifikationen in einer Studienpopulation nicht eine
Prävalenz PStudie berechnet, sondern ein Erkrankungsanteil, der sich infolge von Fehlklassifi-
kationen zu
Papparent = PStudie . Sen + (1–PStudie) . (1–Spez)
ergibt. Dieser in einer Studie beobachtete Anteil wird auch als apparente oder scheinbare
Prävalenz bezeichnet. Abhängig vom diagnostischen Verfahren sind auch Bezeichnungen
wie Testprävalenz (als allgemeine Bezeichnung bei diagnostischen Tests), Seroprävalenz
(bei positivem Antikörpernachweis in serologischen Untersuchungen) oder analoge andere
Bezeichnungen üblich.
Bezüglich der Angabe einer Prävalenz aus der Studienpopulation kann die durch Fehlklassi-
fikation entstandene Verzerrung damit durch den relativen Fehler
Papparent PStudie
relativer Bias (Papparent ) 100
PStudie
beschrieben werden. Ist der relative Bias gleich null, so sind der klassifizierte und der wahre
Wert der Studienpopulation identisch und es tritt keine Verzerrung durch Fehlklassifikation
auf. Ist der relative Bias größer (bzw. kleiner) als null, so hatte die Fehlklassifikation eine
Über- (bzw. Unter-) Schätzung des wahren Anteils PStudie zur Folge.
Beispiel: Im Zusammenhang mit Arztbesuchen und der Kenntnis der Patienten über eine bei ihnen diagnosti-
zierte Hypertonie wurde die Sensitivität und Spezifität bereits aus Tab. 4.6 geschätzt. Geht man nach Thamm
(1999) davon aus, dass die Prävalenz der Hypertonie in Deutschland (bei Männern) bei ca. PStudie = 30% liegt,
so wäre bei einer Prävalenzschätzung, die allein auf den Patientenangaben beruht, der Anteil
Papparent 0,3 0,75 0,7 0,04 0,253 25,3% ,
was eine relevante Unterschätzung der Angaben in der Studienpopulation darstellen würde. Der relative Bias
beträgt hier
0,253 0,3
relativer Bias (Papparent ) 100 15,66% .
0,3
Eine unter Fehlklassifikation ermittelte Maßzahl der Erkrankungshäufigkeit hängt somit von
der Sensitivität und der Spezifität ab. Dabei kann man nicht pauschal unterstellen, dass Fehl-
klassifikationswahrscheinlichkeiten nahe null, z.B. bei guten Diagnosetechniken, stets auch
geringe Verzerrungen bedeuten, wie das folgende Zahlenbeispiel verdeutlicht.
Beispiel: Kommen wir in diesem Zusammenhang auf das obige Beispiel zur Selbsteinschätzung der Hyperto-
nie zurück und nehmen an, dass es Bevölkerungen mit anderen Prävalenzen der Hypertonie gibt. Für die be-
schriebene Situation mit einer Sensitivität von 75% und einer Spezifität von 96% ergeben sich dann z.B. die in
Tab. 4.7 angegeben apparenten Prävalenzen und relativen Verzerrungen.
Tab. 4.7: Apparente Prävalenz Papparent und relativer Bias für verschiedene Prävalenzen in der Studienpo-
pulation falls SenValidierung = 75, SpezValidierung = 96 (alle Angaben in %)
PStudie 50 40 30 20 15 10 7,5 5 2,5 1

Papparent 39,5 32,4 25,3 18,2 14,65 11,1 9,325 7,55 5,775 4,71
relativer Bias –21 –19 –15,66 –9 –2,33 11 24,33 51 131 371
Wenn auch die in Tab. 4.7 angegebenen Berechnungen auf dem Beispiel der Selbsteinschät-
zung der Hypertonie basieren, so machen sie dennoch deutlich, dass die durch Fehlklassifi-
kation entstandene sachlich falsche scheinbare Prävalenz Papparent nicht nur von der Sensitivi-
tät und Spezifität abhängt, sondern ganz entscheidend auch von der Prävalenz in der Stu-
dienpopulation. Dies wird auch in Abb. 4.9 deutlich, die für einige weitere Fehlklassifikati-
onswahrscheinlichkeiten diese Abhängigkeiten illustriert.
200
175
150
125
relativ er Bias
100
75
50
25
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 00
-25
-50
Prävalenz PS tudie
Sen = 90, Spez = 99 Sen = 75, Spez = 96 Sen = 95, Spez = 95 Sen = 96, Spez = 75
Abb. 4.9: Relativer Bias der apparenten Prävalenz Papparent in Abhängigkeit von der Prävalenz in der Stu-
dienpopulation PStudie bei unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten für Fehlklassifikation (alle
Angaben in %)
Das obige Beispiel und Abb. 4.9 machen die Abhängigkeit und die Verzerrung durch Fehl-
klassifikation von der Prävalenz deutlich. Dabei gilt grundsätzlich, dass geringe Prävalenzen
PStudie in der zu untersuchenden Studienpopulation besonders anfällig für Verzerrungen sind.
Dies ist wesentlich dadurch bedingt, dass bei immer kleiner werdenden Prävalenzen aus der
gesunden Population selbst bei hoher Spezifität immer mehr Individuen fälschlicherweise
als positiv klassifiziert werden und damit die apparente Prävalenz relativ immer größer wird.
Dieser Effekt kann so groß werden, dass die Angaben der apparenten Prävalenz faktisch
wertlos werden, selbst dann, wenn die Diagnosetechnik als besonders gut gilt. Daher ist es
insbesondere bei sehr seltenen Erkrankungen bzw. Expositionen zwingend erforderlich, eine
ausreichende Kenntnis der Fehlklassifikationswahrscheinlichkeiten zu besitzen. Dies gilt
insbesondere für die Spezifität.
Es wird aber auch deutlich, dass sich je nach Sensitivität und Spezifität des Diagnoseverfah-
rens durchaus die Anzahl der falsch-positiv und die Anzahl der falsch-negativ klassifizierten
Individuen im Gleichgewicht befinden können, so dass trotz der falschen Klassifikation kei-
ne Verzerrung entsteht.
Beispiel: Bei der Selbsteinschätzung der Hypertonie sind wir davon ausgegangen, dass eine Sensitivität von
75% und eine Spezifität von 96% gilt. Dies bedeutet, dass 25% der Kranken als gesund und 4% der Gesunden
als krank klassifiziert werden. Setzt man diese beiden Anzahlen von falsch Klassifizierten für einen beliebigen
Anteil PStudie gleich, so gilt
0,04
0,25 PStudie 0,04 (1 PStudie ) bzw. PStudie 0,13791 ,
0,29
d.h. ist die Prävalenz der Studienpopulation bei ca. 13,791%, so wird trotz Fehlklassifikation der Anteil korrekt
geschätzt und eine Informationsverzerrung tritt nicht auf.
Eine solche Situation des Gleichgewichts der Fehlklassifikation wird aber nicht der Regel-
fall sein, und so erscheint es wünschenswert, bei vorliegender Fehlklassifikation den entste-
henden Information Bias zu korrigieren. Hat man neben dem beobachteten und klassifizier-
ten Anteil Papparent Kenntnisse über die Sensitivität Sen und Spezifität Spez, so kann die oben
angegebene Formel zur Bestimmung der apparenten Prävalenz auch nach der Studienpräva-
lenz aufgelöst werden und man erhält zur Berechnung der für Fehlklassifikation adjus-
tierten Prävalenz
Papparent Spez 1
Padjust .
Sen Spez 1
Beispiel: Wir kommen nochmals auf das Beispiel der Abschätzung der Hypertonieprävalenz basierend auf
Patientenangaben zurück. Angenommen, innerhalb einer Querschnittsuntersuchung wird dieser Anteil mit
Papparent = 20% angegeben. Dann gilt unter Verwendung der bereits angegebenen Sensitivität und Spezifität,
dass sich der wahre Anteil der Hypertoniker in der betrachteten Studienpopulation abschätzen lässt durch
0,2 0,96 1
Padjust 0,225 22,5% .
0,75 0,96 1
Diese Korrektur für Fehlklassifikation kann für beliebige Anteilswerte verallgemeinert wer-
den und gilt daher nicht nur für die hier vorgestellte Adjustierung von Prävalenzen, sondern
auch für andere Anteilswerte, z.B. bei Expositionsangaben. Erlaubt das Studiendesign die
direkte Schätzung von Anteilen, kann die Korrektur immer berechnet werden. Dabei muss
allerdings vorausgesetzt werden, dass die Klassifikation so gut ist, dass Youdens J > 0, da
ansonsten obige Korrektur nicht sinnvoll wäre.
Auswirkungen der Fehlklassifikation auf die Vorhersage von Kranken und Gesunden
Die Diskrepanz von scheinbaren und wahren Kranken in einer Population ist neben der An-
gabe einer Prävalenz auch aus prognostischer Sicht von Bedeutung, wenn man die Frage
stellt, wie groß die Wahrscheinlichkeit ist, ob ein positiv klassifiziertes Individuum auch
wirklich erkrankt ist bzw. ob ein als negativ klassifiziertes Individuum wirklich gesund ist.
Diese Wahrscheinlichkeiten werden auch als positive bzw. negative prädiktive Werte oder
Vorhersagewerte bezeichnet und ergeben sich im beschriebenen Sinn als bedingte Wahr-
scheinlichkeiten für das Ereignis der Erkrankung bei gegebenem Klassifikationsergebnis
gemäß Tab. 4.8.
Tab. 4.8: (Bedingte) prädiktive Werte (Vorhersagewerte) für krank und gesund bei Kenntnis des Klassifi-
kationsergebnisses
Wahrheit
positiv negativ
positiver prädiktiver Wert 1 – ppW

positiv
ppW = Pr(wahr + | Klass +) = Pr(wahr – | Klass +)
1 – npW negativer prädiktiver Wert

negativ
= Pr(wahr + | Klass –) npW = Pr(wahr – | Klass –)
Prädiktive Werte haben sowohl aus klinischer und therapeutischer als auch aus epidemiolo-
gischer Sicht eine wichtige Bedeutung. So ist bei erfolgter individueller Diagnose eine Ein-
schätzung des Wahrheitsgehaltes des diagnostischen Testergebnisses essentiell für die Ent-
scheidung der Einleitung einer Therapie. Ebenso ist in der epidemiologischen Forschung
nicht nur die Kenntnis einer (apparenten) Prävalenz wichtig, da beispielsweise die Entschei-
dung für die Einleitung von Präventionsmaßnahmen entscheidend vom prädiktiven Wert mit
beeinflusst wird.
Ein positiver bzw. negativer Vorhersagewert stellt eine bedingte Wahrscheinlichkeit dar. Im
Gegensatz zu den Wahrscheinlichkeiten für Fehlklassifikation wird aber nicht nach dem
Ereignis des Klassifikationsergebnisses bei bekanntem Krankheitsstatus gefragt, sondern
genau umgekehrt nach dem Krankheitsstatus bei Kenntnis des Klassifikationsergebnisses.
Damit ist es möglich, die bedingten Vorhersagewahrscheinlichkeiten mit Hilfe der so ge-
nannten Formel von Bayes (vgl. z.B. Hartung et al. 2009) aus den bedingten Klassifikati-
onswahrscheinlichkeiten abzuleiten. Dabei gilt
PStudie Sens
positiver prädiktiver Wert ppW ,
PStudie Sens (1 PStudie ) (1 Spez)
(1 PStudie ) Spez
negativer prädiktiver Wert npW .
PStudie (1 Sen ) (1 PStudie ) Spez
Beispiel: Betrachten wir nochmals die Daten aus Tab. 4.6. Wenn diese Daten aus einer Querschnittserhebung
stammen, so sind 139 der 162 Patienten, die gemäß Eigenangabe eine Hypertonie besitzen, tatsächlich betrof-
fen. Dies entspricht einem Anteil von 85,8%. Für die nach Selbsteinschätzung normotonen Patienten ergibt
sich ein Anteil von 536 aus 583, d.h. 91,9% richtigen Einschätzungen.
Geht man davon aus, dass die Daten aus Tab. 4.6 eine Schätzung der wahren Prävalenz der Studienpopulation
über die Angaben des Arztes erlauben, so sind 186 der 745 Patienten Hypertoniker, d.h., die Prävalenz der
Studienpopulation ist PStudie = 25,0%. Mit dieser Prävalenz lassen sich die prädiktiven Werte auch gemäß der
genannten Formeln bestimmen, d.h., es ist
0,25 0,75 (1 0,25) 0,96
ppW 0,862 bzw. npW 0,920 .
0,25 0,75 (1 0,25) (1 0,96) 0,25 (1 0,75) (1 0,25) 0,96
Im Gegensatz zu den (hier möglichen) direkten Angaben aus Tab. 4.6 sind die Berechnungsformeln insofern
weitergehender, da man damit auch prädiktive Werte für beliebige Populationen berechnen kann. Geht man
z.B. davon aus, dass die Prävalenz nur 10% beträgt, so ist ppw = 67,6% und npw = 97,2%, so dass der positive
prädiktive Wert geringer und der negative prädiktive Wert höher ausfällt.
Wie bei der Betrachtung des relativen Bias zeigt sich auch hier, dass die prädiktiven Werte
abhängig von der Prävalenz sind. Diese Abhängigkeit wirkt sich vor allem bei sehr niedri-
gen Prävalenzen aus. In diesem Fall werden mit der Wahrscheinlichkeit (1–Spez) viele Ge-
sunde als falsch-positiv klassifiziert, so dass diese Anzahl umso größer und der positive prä-
diktive Wert damit umso geringer wird, je kleiner die Prävalenz ist. Gleichzeitig steigt der
negative prädiktive Wert an, wird aber, solange die Spezifität nicht 100% ist, auch hier nie
den Wert eins erreichen. Neben der dann unbedingt erforderlichen Adjustierung der appa-
renten Prävalenz hat dies auch direkte Konsequenzen auf die gesundheitspolitischen Maß-
nahmen, die mit der Feststellung einer Morbidität in einer Population einhergehen. Dies ist
z.B. bei der Betrachtung von Infektionserkrankungen bedeutsam, denn hier können uner-
kannte Erkrankungen zu einer weiteren Ausbreitung des Infektionsgeschehens beitragen. Ein
niedriger ppW ist aber auch dann problematisch, wenn falsch-positive Tests zu umfangrei-
chen invasiven diagnostischen Maßnahmen und großen (psychischen) Belastungen der Be-
troffenen führen, wie z.B. beim Brustkrebs-Screening mittels Mammographie.
Beispiel: Die klassische Schweinepest (KSP) ist eine infektiöse Viruserkrankung, die nach dem Tierseuchen-
gesetz u.a. die Tötung von Tierbeständen in ganzen Regionen zur Folge hat. Daher ist es von großer Bedeu-
tung, sichere, aber auch preiswerte diagnostische Testverfahren zur Verfügung zu stellen, denn die Diagnosen
müssen in großer Zahl und in kurzer Zeit erfolgen.
Nach Angaben des Europäischen Referenzlabors für die KSP (Moennig 2010) kann bei einem zur Anwendung
kommenden Schnelltest auf KSP-Antikörper von einer Sensitivität von 94% und einer Spezifität von 98%
ausgegangen werden. Testet man nun in einem Tierbestand, bei dem man davon ausgehen kann, dass 5% der
Tiere betroffen sind, mit diesem diagnostischen Instrument, so ergibt sich für den positiven Vorhersagewert
0,05 0,94
ppW 0,7121 ,
0,05 0,94 0,95 0,02
d.h., in 71,21% der positiv getesteten Fälle liegt tatsächlich eine KSP vor. Dieser Wert bedeutet aber auch, dass
29,79% der Testergebnisse falsch-positiv sind. Hier besteht also ein nennenswertes Risiko, dass Betriebe unbe-
rechtigterweise verdächtigt werden. Dies wird man wegen der doch sehr gravierenden Folgen der Tierseuche
in Kauf nehmen und ggf. durch weitere aufwändigere Diagnostik endgültig abklären.
Für den negativen prädiktiven Wert ergibt sich

0,95 0,98
npW 0,9968 .
0,05 0,06 0,95 098
Dieser Wert erscheint sehr hoch, denn 99,68% der gesunden Tiere werden als solche richtig eingestuft. Aller-
dings bedeutet dieser Anteil auch, dass 0,32%, d.h. ca. 3 von 1.000 getesteten Tieren, einen negativen Befund
haben, obwohl sie tatsächlich erkrankt sind. Da die KSP eine hoch kontagiöse Infektion darstellt, die unter
Umständen eine schnelle Ausbreitung finden wird, kann selbst diese geringe Anzahl schon ausreichen, einer
weiteren Ausbreitung der Seuche Vorschub zu leisten, so dass auch hier über Strategien der Diagnoseverbesse-
rung und Absicherung der negativen Befunde zu beraten ist.
Insgesamt zeigt sich, dass es zur Abschätzung und Korrektur des Information Bias erforder-
lich ist, eine hinreichende Kenntnis über die Testwahrscheinlichkeiten Sensitivität und Spe-
zifität zu besitzen. Im Sinne der analytischen Epidemiologie und der dabei verwendeten ver-
gleichenden Maßzahlen sind die bislang beschriebenen Korrekturen allerdings nur dann
sinnvoll, wenn unterstellt werden kann, dass nicht der Fall eintritt, dass sich die Fehlklassifi-
kation einer Krankheit in der Gruppe der Exponierten anders darstellt als in der Gruppe der
Nichtexponierten. Aus diesem Grunde werden bei der Betrachtung des Information Bias bei
vergleichenden Maßzahlen verschiedene Fehlklassifikationen unterschieden.
4.4.2.3 Fehlklassifikation in der Vierfeldertafel
Betrachtet man im Rahmen der ätiologischen Fragestellung die Studiendaten einer Vierfel-
dertafel (z.B. Tab. 3.2), können Fehlklassifikationen der Krankheit und Fehlklassifikationen
der Exposition sowohl alleine als auch gemeinsam auftreten.
Im einfachsten Fall wird nur eine Variable falsch klassifiziert, während dies für die andere
Variable nicht auftritt. Beim prospektiven Design der Kohortenstudie wird z.B. oft unter-
stellt, dass der Expositionsstatus korrekt klassifiziert ist und nur eine Fehlklassifikation der
Krankheit möglich ist. In diesem Fall spricht man auch von der Fehlklassifikation in der
Response-Variable. Im retrospektiven Design der Fall-Kontroll-Studie gilt meist umge-
kehrt, dass Fälle und Kontrollen als richtig klassifiziert gelten und eine Fehlklassifikation
nur bei der Expositionsquantifizierung möglich ist.
Auch bei Querschnittsstudien ist es möglich, dass Fehlklassifikationen nur in einer Variab-
len vorkommen, jedoch ist bei diesem Design häufiger der Fall zu erwarten, dass sowohl in
der Krankheits- wie auch in der Expositionsvariable gleichzeitig Fehlklassifikationen auftre-
ten. Hier wird aber in der Regel angenommen, dass sich die Fehlklassifikationsprozesse
nicht gegenseitig beeinflussen, also unabhängig voneinander sind.
Ein weiteres Differenzierungsmerkmal für Fehlklassifikationen in der Vierfeldertafel ergibt

sich aus der Vergleichbarkeit von Gruppen. Betrachtet man z.B. im Rahmen einer Fall-
Kontroll-Studie die Fehlklassifikation der Exposition, so ist zu prüfen, ob sich diese bei Fäl-
len und Kontrollen in gleicher Art und Weise auswirkt oder nicht. Dies unterscheidet eine
nicht-differentielle von einer differentiellen Fehlklassifikation.
Insgesamt bedeutet dies, dass man bei der Behandlung der Fehlklassifikation und des damit
einhergehenden Information Bias in einer Vierfeldertafel Sensitivität und Spezifität nicht nur
einmal betrachten muss. Vielmehr ist davon auszugehen, dass diese Klassifikationswahr-
scheinlichkeiten für vier Situationen beschrieben werden müssen, nämlich die Klassifikation
der Krankheit bei den Exponierten (Klassifikation A mit SenA und SpezA),
der Krankheit bei den Nichtexponierten (Klassifikation B mit SenB und SpezB),
der Exposition bei den Kranken (Klassifikation C mit SenC und SpezC) und
der Exposition bei den Gesunden (Klassifikation D mit SenD und SpezD).
Die zugehörigen Klassifikationswahrscheinlichkeiten lassen sich für diese vier Situationen

analog zu Tab. 4.4 darstellen. Im Rahmen einer epidemiologischen Studie, deren Ergebnisse
in einer Vierfeldertafel zusammengefasst sind, existieren somit insgesamt vier Wahrschein-
lichkeiten à vier Klassifikationen, d.h. insgesamt 16 Klassifikationswahrscheinlichkeiten.
Man kann sich bereits hier vorstellen, dass die verzerrende Wirkung von Fehlklassifikatio-
nen extrem sein kann, so dass auch hier bei Kenntnis der entsprechenden Sensitivitäten und
Spezifitäten Korrekturen der durch Fehlklassifikation entstandenen Studienergebnisse erfor-
derlich sein können.
Um diese Korrekturen vorzunehmen, stellt man sich vor, dass die Studienergebnisse der be-
obachteten Vierfeldertafel (z.B. der Tab. 3.2) dadurch entstanden sind, dass eine Vierfelder-
tafel mit wahren Anzahlen basierend auf den 16 Wahrscheinlichkeiten klassifiziert wurde.
Diese Tafel der eigentlich wahren (aber unbekannten) Anzahlen ist in Tab. 4.9 dargestellt.
Tab. 4.9: Wahre Anzahl von Kranken, Gesunden, Exponierten und Nichtexponierten in einer epidemiolo-
gischen Studie (richtige Klassifikation)

Status Summe
(Ex = 1) (Ex = 0)
krank (Kr = 1) n11* n10* n1. * = n11* + n10*
gesund (Kr = 0) n01* n00* n0. * = n01* + n00*
Summe n.1* = n11* + n01* n.0* = n10* + n00* n = n..
Die beobachteten Anzahlen nach Klassifikation, d.h. z.B. die Daten einer Querschnittsstudie
aus Tab 3.2, ergeben sich aus Tab. 4.9 durch Multiplikation der einzelnen Felder der Tabelle
mit den entsprechenden Klassifikationswahrscheinlichkeiten und Summation über alle mög-
lichen Felder der richtigen Tafel, d.h., es gilt analog zu der Transformationsvorschrift bei der
Klassifizierung eines Anteils (siehe Seite 172)
n11 = SenA SenC n11* + SenB (1–SpezC) n10* + (1–SpezA) SenD n01* + (1–SpezB) (1–SpezD) n00*
n10 = SenA (1–SpezC) n11* + SenB SpezC n10* + (1–SpezA) (1–SenD) n01* + (1–SpezB) SpezD n00*
n01 = (1–SenA) SenC n11* + (1–SenB) (1–SpezC) n10* + SpezA SenD n01* + SpezB (1–SpezD) n00*
n00 = (1–SenA) (1–SenC) n11* + (1–SenB) SpezC n10* + SpezA (1–SenD) n01* + SpezB SpezD n00*
Diese Klassifikationsgleichungen beschreiben, mit welcher Wahrscheinlichkeit ein Studien-

teilnehmer aus einem Feld der wahren Tab. 4.9 in ein Feld der beobachteten Vierfeldertafel
klassifiziert wird. Für die Anzahl der beobachteten exponierten Kranken n11 wird dieser Pro-
zess beispielsweise durch die erste Gleichung beschrieben: Die exponierten Kranken n11*
werden dabei mit den Sensitivitäten SenA und SenC richtig zugeordnet. Hierzu addiert man
den Anteil der nicht exponierten Kranken n10*, der bezogen auf die Krankheitsklassifizie-
rung mit SenB richtig und bezogen auf die Expositionsklassifizierung mit (1–SpezC) falsch-
positiv zugeordnet wurde. Der dritte Summand ordnet den Anteil der exponierten Gesunden
n01* zu. Die Krankheit wird mit (1–SpezA) falsch-positiv und die Exposition wird mit SenD
richtig zugeordnet. Abschließend werden die gesunden Nichtexponierten mit den Wahr-
scheinlichkeiten (1–SpezB) bzw. (1–SpezD) jeweils falsch-positiv zugeordnet.
Sind sämtliche Klassifikationswahrscheinlichkeiten bekannt, so ist es möglich, eine Verbin-

dung zwischen den wahren und den klassifizierten Anzahlen innerhalb einer Vierfeldertafel
über ein lineares Gleichungssystem mit vier Gleichungen und den vier unbekannten nij*,
i, j = 0, 1 herzustellen. Damit kann man durch Auflösung dieses Gleichungssystems die wah-
ren Anzahlen berechnen.
Liegen keine oder nur ungefähre Vorstellungen über die Wahrscheinlichkeiten für Fehlklas-
sifikation vor, so kann die Robustheit des beobachteten Zusammenhangs zwischen Expositi-
on und Krankheit mit Hilfe der obigen Überlegungen aber über eine Sensitivitätsanalyse
geprüft werden. Dazu trifft man verschiedene, realistische Annahmen über Sensitivität und
Spezifität und untersucht, wie stark sich der beobachtete Zusammenhang unter diesen An-
nahmen verändern würde.
Diese Darstellung der Wirkung der Fehlklassifikation (vgl. auch Kleinbaum et al. 1982)
kann für sämtliche Studiendesigns und Typen der Fehlklassifikation zur Anwendung kom-
men. Damit ist eine allgemeine Form der Korrektur des Information Bias gegeben. Im Fol-
genden soll diese allgemeine Darstellung durch einige formale und inhaltliche Spezifikatio-
nen des Information Bias ergänzt werden.
Nicht-differentielle Fehlklassifikation
Bei der nicht-differentiellen Fehlklassifikation treten Klassifikationsfehler der interessie-

renden Variable in den Kategorien der zweiten Variable in jeweils gleichem Maße auf. Für
die retrospektive Studie kann dies z.B. bedeuten, dass Fehler bei der Erhebung des Expositi-
onsstatus für Fälle und Kontrollen gleichartig sind. In der prospektiven Studie kann dies z.B.
bedeuten, dass Fehler bei der Klassifizierung als Kranker oder Gesunder nicht von der Ex-
position abhängen.
Somit zeichnet sich die nicht-differentielle Fehlklassifikation dadurch aus, dass sowohl die
Sensitivität wie auch die Spezifität in den beiden zu vergleichenden Gruppen identisch sind,
d.h., es gilt für die Klassifikation der Krankheit
SenA = SenB und SpezA = SpezB
bzw. für die Klassifikation der Exposition
SenC = SenD und SpezC = SpezD.
Beispiele für diese Fehlklassifikation ergeben sich stets dann, wenn eine Gleichbehandlung
der zu vergleichenden Gruppen etwa aus technischen Gründen sichergestellt ist.
Beispiel: Als typische Beispiele von nicht-differentieller Fehlklassifikation gelten objektive Messungen der
Exposition, wie z.B. die Messung einer Radon-Konzentration in einer Wohnung oder der PAH-Konzentration
an einem Arbeitsplatz, denn hier ist nicht davon auszugehen, dass der Messwert durch den Krankheitsstatus
einer Person beeinflusst wird.
Auch eine Fehlklassifikation der Erkrankung kann als nicht-differentiell aufgefasst werden, wenn die Diagnose
unabhängig von der Exposition erfolgt. Dies ist z.B. in arbeitsmedizinischen Kohortenstudien, wie beispiels-
weise BICOS, der Fall, bei der die Diagnostik standardisiert erfolgt und dem diagnostizierenden Arzt der Ex-
positionsstatus des Patienten nicht bekannt ist.
Auch Fehler bei der Datenverarbeitung, z.B. bei der Datencodierung und -übermittlung (Tippfehler), führen zu
Klassifikationsfehlern, die in der Regel nicht-differentiell sind.
Die nicht-differentielle Fehlklassifikation führt immer zu einer konservativ verzerrten Ef-

fektschätzung, d.h. die Schätzung des Odds Ratios wird im Gegensatz zur Schätzung, die
sich aus Tab. 4.9 ergibt, stets in Richtung eins verzerrt. Für den Fall einer nicht-
differentiellen Fehlklassifikation in einer Kohortenstudie sei dies nachfolgend verdeutlicht:
Angenommen, im Rahmen eines prospektiven Studie tritt nur eine Fehlklassifikation der
Krankheit mit einer Sensitivität Sen (= SenA = SenB) und einer Spezifität Spez (= SpezA =
SpezB) = 1 auf. Eine solche Situation ist durchaus typisch für Kohortenstudien, wenn die
betrachteten Endpunkte z.B. Krebserkrankungen darstellen, denn sie bedeutet, dass während
des Follow-up ausschließlich Neuerkrankungen nicht erkannt oder erfasst werden. In dieser
Situation kann die beobachtete Vierfeldertafel Tab. 3.6 wie in Tab. 4.10 dargestellt werden.
Tab. 4.10: Beobachtete Anzahl von Exponierten, Nichtexponierten, Gesunden und Kranken in einer Kohor-
tenstudie nach nicht-differentieller Fehlklassifikation (0 < Sen < 1, Spez = 1)
Status
(Ex = 1) (Ex = 0)
krank (Kr = 1) n11 = Sen . n11* n10 = Sen . n10*
gesund (Kr = 0) n01 = (1–Sen) . n11* + n01* n00 = (1–Sen) . n10* + n00*
Berechnet man nun, basierend auf Tab. 4.10, einen Schätzer für das Odds Ratio, so erhält
man
n11 n 00 Sen n11* (1 Sen ) n10* n 00*

OR klass
n10 n 01
Sen n10* (1 Sen ) n11* n 01*
n11* (1 Sen ) n10* n11* n 00* const n11* n 00*

n10* (1 Sen ) n11* n10* n 01* const n10* n 01*
d.h., der Schätzer für das Odds Ratio nach Fehlklassifikation ORklass ergibt sich dadurch,
dass man auf Zähler und Nenner der Berechnung des Odds Ratios der wahren Studienpopu-
lation OR* jeweils einen konstanten Ausdruck const addiert. Daraus folgt durch direkte Um-
rechnung, dass für Odds Ratios größer als eins stets gilt
ORklass < OR*.
Diese Form der Unterschätzung des Odds Ratios bei nicht-differentieller Fehlklassifikation
gilt analog, wenn Spezifitäten kleiner eins vorliegen, so dass diese Aussage ganz allgemein
gültig ist, solange das Klassifikationsverfahren als ausreichend angesehen werden kann, d.h.
solange Youdens J größer null ist.
Beispiel: Im Rahmen einer Kohortenstudie mit jeweils 100 exponierten und nicht exponierten Untersuchungs-
teilnehmern sei die Tab. 4.11 (a) die Vierfeldertafel, die man ohne Fehlklassifikation beobachten würde. Aus
dieser Tafel ergibt sich ein Odds Ratio OR* = 2,67.
Nimmt man nun an, dass eine nicht-differentielle Fehlklassifikation der Krankheit mit Sensitivität 90% und
Spezifität 80% auftritt, so werden in der Spalte der Exponierten kranke und gesunde Individuen jeweils falsch
klassifiziert. Von den 40 erkrankten Exponierten werden 40.(1–0,9) = 4 nicht als krank, sondern falsch-negativ
als gesund eingestuft. Demgegenüber werden von den 60 Gesunden 60.(1–0,8) = 12 falsch-positiv als krank
klassifiziert. Analog werden auch in der Spalte der Nichtexponierten Kranke und Gesunde falsch eingruppiert.
Tab. 4.11: Anzahl von Kranken, Gesunden, Exponierten und Nichtexponierten einer Kohortenstudie
(a) ohne Fehlklassifikation (b) mit Fehlklassifikation (Sen = 0,9, Spez = 0,8)
nicht nicht
exponiert exponiert
(Ex = 1) (Ex = 1)
(Ex = 0) (Ex = 0)
48 34
krank 40 20 krank
= 40 – 4 + 12 = 20 – 2 + 16
52 66
gesund 60 80 gesund
= 60 + 4 – 12 = 80 + 2 – 16
Insgesamt erhält man somit Tab. 4.11 (b) als das Studienergebnis nach Fehlklassifikation. Das beobachtete
Odds Ratio ist hier ORklass = 1,79, so dass sich eine Unterschätzung des Odds Ratios ergeben hat.
Die (relative) Größenordnung dieser Verwischung möglicher Zusammenhänge kann sehr

erheblich sein und hängt von der Größenordnung des Odds Ratios selbst sowie der Größe
der Sensitivität und Spezifität ab. Ist das verwendete Klassifikationsverfahren so wenig
zweckmäßig, dass Youdens J kleiner null wird, so würde die Unterschätzung sogar so groß,
dass ORklass kleiner eins wird. Dieser so genannte Switch Over Bias sollte allerdings in der
epidemiologischen Praxis wegen der eigentlich nicht mehr vertretbaren Qualität des Klassi-
fikationsverfahrens nicht auftreten.
Beispiel: Abb. 4.10 illustriert für verschiedene Situationen, wie groß der durch Fehlklassifikation der Exposi-
tion bedingte Bias des Odds Ratios sein kann. Insbesondere bei seltenen Expositionen kann dieser Bias selbst
bei hoher Sensitivität und Spezifität dazu führen, dass ein vorhandenes Risiko nicht mehr aufgedeckt werden
kann.
(a) (b)
4 10
Pexp = 0,2 9
8 ORZiel = 2
3 Pexp = 0,05 7 ORZiel = 4
Pexp = 0,001 6
ORZiel = 10
ORklass
ORklass
2 5
4
3
1
2
1
0 0
0,6 0,65 0,7 0,75 0,8 0,85 0,9 0,95 1 0,5 0,55 0,6 0,65 0,7 0,75 0,8 0,85 0,9 0,95 1
Spezifität Spezifität
(c)
5
ORZiel= 2
4 ORZiel = 4
ORZiel = 10
3
ORklass
0
0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
Sensitivität
Abb. 4.10: Verzerrung des Odds Ratios durch nicht-differentielle Fehlklassifikation:

(a) Abhängigkeit von der Spezifität für Prävalenz der Exposition Pexp = 0,1%, 5%, 20% und
fester Sensitivität Sen = 0,8; Odds Ratio ORZiel = 4
(b) Abhängigkeit von der Spezifität für ORZiel 2, 4, 10 und fester Prävalenz der Exposition
Pexp = 0,05; Sensitivität Sen = 0,8
(c) Abhängigkeit von der Sensitivität für ORZiel 2, 4, 10 und fester Prävalenz der Exposition
Pexp = 0,05; Spezifität Spez = 0,9
Die Prävalenzen interessierender Expositionen in Fall-Kontroll-Studien sind oft verhältnismäßig gering.

Abb. 4.10 (a) zeigt exemplarisch für Expositionsprävalenzen Pexp = 0,1%, 5% und 20%, bei einer festen Sensi-
tivität von 0,8 und einem ORZiel = 4,0, dass das in der Studie beobachtete Odds Ratio besonders stark von der
Spezifität abhängt. Für eine Exposition, die in der Zielpopulation mit einer Prävalenz von 5% vorliegt und die
in der Studie mit einer Spezifität von 0,92 gemessen wird, ergibt sich der beobachtete Risikoschätzer
ORklass =2,0, also eine Unterschätzung um 50%. Bei einer sehr seltenen Exposition (Pexp = 0,1%) ist das Odds
Ratio bereits bei einem Spezifitätsverlust von 2% so stark in Richtung eins verzerrt, dass das mit der Expositi-
on verbundene Risiko verborgen bleibt.
Abb. 4.10. (b) verdeutlicht am Beispiel einer festen Prävalenz der Exposition von Pexp = 0,05, die mit einer
Sensitivität Sen = 0,8 ermittelt wird, wie die absolute Stärke des Bias von der Größe des Odds Ratios ORZiel
abhängt. Nur bei extrem hohem ORZiel besteht auch bei einem Spezifitätsverlust von mehr als ca. 20% noch
eine gute Chance, die Risikoerhöhung mit vertretbarem Aufwand auch zu entdecken.
Abb. 4.10. (c) verdeutlicht für Pexp = 0,05 bei einer festen Spezifität Spez = 0,9 die Abhängigkeit des Bias von
der Sensitivität für ORZiel = 2, 4 und 10. Dabei wird sofort erkennbar, dass die Verzerrung eher linear von der
Sensitivität abhängt, ohne die extremen Verzerrungseffekte schon bei geringen Fehlklassifikationen aufzuwei-
sen, wie sie in Abhängigkeit von der Spezifität auftreten.
Diese Aussagen des vorangegangenen Beispiels gelten für eher seltene Expositionen, wie sie
oft im Interesse epidemiologischer Studien stehen. In diesen Fällen ist also besonders darauf
zu achten, dass die Nichtexponierten korrekt als solche eingestuft werden (Optimierung der
Spezifität), und weniger, dass alle Exponierten auch als solche erfasst werden. Um die Ver-
zerrung des Odds Ratios gering zu halten, wird man also eher in Kauf nehmen, einige Expo-
nierte als nicht exponiert zu klassifizieren als umgekehrt. Diese Verhältnisse kehren sich um,
wenn die Exposition häufig ist. Dann gilt es, die Sensitivät zu optimieren, um eine Verzer-
rung des Odds Ratios zu minimieren. Allerdings wird in beiden Fällen mit wachsender Fehl-
klassifikation die Power der Studie, also die Fähigkeit, Effekte zu entdecken, geschwächt
(siehe Abschnitt 1.1).
Sofern die interessierende Variable mehr als zwei Kategorien aufweist, wie z.B. bei Exposi-
tionsvariablen, die nach Expositionsintensität gestuft sind, liegen die Verhältnisse kompli-
zierter. Hier können durch nicht-differentielle Fehlklassifikation Verzerrungen einer Dosis-
Effekt-Beziehung in beide Richtungen auftreten. Für eine vertiefende Diskussion der Ver-
zerrungseffekte durch nicht-differentielle Fehlklassifikation vgl. z.B. Gustafson & Green-
land (2012).
Differentielle Fehlklassifikation
Bei der differentiellen Fehlklassifikation treten Klassifikationsfehler in der interessieren-

den Variable in den Kategorien der zweiten Variable in unterschiedlichem Maße auf. Damit
kann in einer prospektiven Studie z.B. der Klassifikationsfehler des Krankheitsstatus für ex-
ponierte und nicht exponierte Individuen unterschiedlich sein. In einer Fall-Kontroll-Studie
könnte ein differentieller Klassifikationsfehler z.B. bedeuten, dass der Fehler bei der Einstu-
fung des Expositionsstatus für Fälle und Kontrollen unterschiedlich groß ausfällt.
Beispiele für nicht-differentielle Fehlklassifikation ergeben sich bei sämtlichen Studienty-

pen. Sie treten vor allem dann auf, wenn der Status bzgl. der zweiten Variable eine direkte
Auswirkung auf die Einstufung der interessierenden Variable hat.
Beispiel: Als typische Beispiele von differentieller Fehlklassifikation gelten die eingangs in diesem Abschnitt
erwähnten Interviewer und Recall Bias, denn die Erwartungshaltung (Interviewer) bzw. das Erinnerungsver-
mögen (Recall Studienteilnehmer) ist bezüglich der Erfassung einer Exposition bei Fällen und Kontrollen
häufig unterschiedlich.
Im Gegensatz zur nicht-differentiellen Fehlklassifikation einer dichotomen Variable kann in

solchen Situationen eine Verzerrung entstehen, die sowohl zu einer Unterschätzung als auch
zu einer Überschätzung des wahren Effektes führen. Das folgende Beispiel mag dies ver-
deutlichen.
Beispiel: Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie mit jeweils 100 Fällen und Kontrollen sei Tab. 4.12 die wahre
Vierfeldertafel ohne Klassifikationsfehler (siehe Tab. 4.9). Könnte man diese Daten ohne Fehlklassifikation
beobachten, so würde sich ein Odds Ratio von OR* = 6 ergeben.
Tab. 4.12: Wahre Anzahlen von Exponierten und Nichtexponierten in einer Fall-Kontroll-Studie
Exponierte Nichtexponierte
Status
(Ex = 1) (Ex = 0)
Fälle 90 10
Kontrollen 60 40
In einem ersten Szenario sei angenommen, dass eine Fehlklassifikationen des Expositionsstatus durch unvoll-
ständige Sensitivität auftritt und dabei für die Sensitivität der Kontrollen SenD = 0,8 gilt. Sowohl für die Sensi-
tivität bei den Fällen SenC als auch für die Spezifität bei Fällen SpezC und Kontrollen SpezD sei angenommen,
dass diese 100% sind. Eine solche Situation ist z.B. dann vorstellbar, wenn im Rahmen der retrospektiven
Expositionsbestimmung die hierfür verwendete Sorgfalt bei den Kontrollen geringer ist als bei den Fällen.
In einer solchen Situation wird der Expositionsstatus der Fälle genauso klassifiziert wie in Tab. 4.12. Hingegen
werden bei den Kontrollen einige der Exponierten nicht erkannt und fälschlicherweise der Kategorie der Nicht-
exponierten zugeordnet (siehe Tab. 4.13). Es ergibt sich dann ein beobachtetes Odds Ratio in Szenario 1 von
OR1 klass = 9,75, so dass hier eine Überschätzung des Odds Ratios die Folge der Fehlklassifikation ist.
Tab. 4.13: Anzahlen von beobachteten Exponierten und Nichtexponierten in einer Fall-Kontroll-Studie mit
differentieller Fehlklassifikation der Exposition SenC = 1, SenD = 0,8, SpezC = 1, SpezD = 1
Status
(Ex = 1) (Ex = 0)
Fälle 90 10
48 52
Kontrollen
= 60 –12 = 40 + 12
Geht man dagegen in einem zweiten Szenario davon aus, dass auch bei den Fällen eine gewisse Fehlklassifika-
tion möglich ist, d.h. gelte z.B. SenC = 0,9 und SenD = 0,8, und sei weiterhin angenommen, dass die Spezifitä-
ten SpezC und SpezD 100% betragen, so ergibt sich die beobachtete Vierfeldertafel in Tab. 4.14. Hier wird als
Odds Ratio OR2 klass = 4,62 berechnet, so dass eine Unterschätzung des Odds Ratios der Studienpopulation die
Folge ist.
Tab. 4.14: Anzahlen von beobachteten Exponierten und Nichtexponierten in einer Fall-Kontroll-Studie mit
differentieller Fehlklassifikation der Exposition SenC = 0,9, SenD = 0,8, SpezC = 1, SpezD = 1
Status
(Ex = 1) (Ex = 0)
81 19
Fälle
= 90 – 9 = 10 + 9
48 52
Kontrollen
= 60 – 12 = 40 + 12
Dieses Beispiel demonstriert, dass im Gegensatz zur nicht-differentiellen Fehlklassifikation

die Richtung des Information Bias nicht angegeben werden kann, und dass selbst vermeint-
lich geringe Unterschiede in den Fehlklassifikationswahrscheinlichkeiten eine Aussage voll-
ständig verändern können. Damit muss stets geklärt werden, wie sich die Klassifikationsme-
chanismen in den unterschiedlichen Gruppen auswirken und welche Größenordnung eine
Fehlklassifikation annimmt. Existiert durch Voruntersuchungen oder durch externe Informa-
tionen ein "Goldener Standard", so können die aufgetretenen Fehlklassifikationen über die
Sensitivität und Spezifität mit Hilfe des oben angegebenen Gleichungssystems rechnerisch
korrigiert werden.
Die rechnerische Korrektur der Fehlklassifikation kann aber nur ein letzter Schritt zur Anga-
be verlässlicher und unverzerrter Ergebnisse sein. Daher ist größte Sorgfalt auf die Planung
einer Studie, die Wahl der Untersuchungsinstrumente und die standardisierte Durchführung
der Datenerhebung zu legen, um die Notwendigkeit für eine Korrektur so gering wie mög-
lich zu halten.
4.4.3 Verzerrungen durch Störgrößen (Confounding Bias)
Da ein Ziel einer epidemiologischen Studie darin besteht, den Effekt einer Exposition auf
die Krankheitshäufigkeit zu beschreiben, sollte die Beziehung von Exposition und Krankheit
nicht von weiteren Einflussgrößen (Drittfaktoren) gestört werden. Unterscheiden sich die
Individuen mit und die Individuen ohne einer in der Studie untersuchten Exposition bereits
im Grundrisiko für die Krankheit, d.h. dem Erkrankungsrisiko bei völliger Abwesenheit der
Exposition, dann führt der Vergleich von Exponierten mit Nichtexponierten zu einer verzerr-
ten Schätzung des Effektes der Studienexposition. Man spricht dann von einem Confoun-
ding Bias (siehe auch Abschnitt 3.1).
Beispiel: Beispiele für einen solchen Verzerrungsmechanismus haben wir bereits kennen gelernt: In Ab-
schnitt 3.3.1 trat z.B. eine Vermengung mit den Rauchgewohnheiten auf, wenn man die Beziehung der Lun-
genkrebsmortalität zur Luftqualität oder der Exposition mit Radon in Innenräumen betrachtete (siehe Abb.
3.8), da die Raucherprävalenz in Gebieten mit hoher Luftverschmutzung bzw. niedriger Radonkonzentration
größer ist als in Regionen mit geringer Luftverschmutzung bzw. hoher Radonkonzentration.
Diese Vermengung mit den Rauchgewohnheiten ist für viele Studien von Bedeutung, wenn Rauchen ein Risi-
kofaktor ist, der nicht von primärem Interesse ist. So kann unterstellt werden, dass die Assoziation zwischen
Speiseröhrenkrebs und Alkoholkonsum vom Rauchverhalten mitbestimmt ist (siehe Abschnitt 3.1.1). Auch die
Assoziation einer allgemeinen Mortalität mit dem sozialen Status, der in vielen Populationen beobachtet wird,
ist wesentlich durch das Rauchen beeinflusst.
Eine Verzerrung durch Confounding kann somit immer dann entstehen, wenn sich durch
Nichtberücksichtigung von potenziell mit dem Hauptstudienfaktor vermengten Störvariablen
eine Über- oder Unterschätzung eines relativen Risikos oder eines Odds Ratios ergibt.
Im Gegensatz zum Selection und Information Bias kann in der Regel die Richtung einer
störgrößenbedingten Verzerrung nicht angegeben werden, denn sie hängt, außer vom Stu-
dientyp, vor allem vom Untersuchungsgegenstand und damit von einem Geflecht unter-
schiedlicher Wirkungsmechanismen ab. Daher soll im Folgenden der Begriff des Confoun-
ding noch weiter spezifiziert werden.
Definition und Abgrenzung von Confounding
Wie oben ausgeführt, ist Confounding ein Verzerrungsmechanismus, der auf mangelnder
Berücksichtigung von Störgrößen beruht. Eine formale Definition eines Confounders ist im
strengen Sinn nicht möglich. Dennoch gibt es eine Reihe von Kriterien, die es ermöglichen,
den Begriff des Confounding näher einzugrenzen. Kennzeichnende Eigenschaften sind:
(1) ein Confounder ist ein unabhängiger Risikofaktor für die untersuchte Krankheit,
(2) ein Confounder ist mit der interessierenden Exposition in der Zielpopulation
assoziiert,
(3) ein Confounder liegt nicht auf demselben ätiologischen Pfad wie interessierende
Exposition und Krankheit, d.h., weder Faktoren, die die interessierende Exposi-
tion kausal bedingen, noch Faktoren, die durch die interessierende Exposition
verursacht werden, kommen als Confounder in Betracht, und
(4) ein Confounder ist nicht Folge der Studienexposition.
Ein Confounder muss somit ein von der in der Studie interessierenden Exposition unabhän-
giger Risikofaktor für die Krankheit sein (1) und auch in Abwesenheit der Krankheit, d.h.
für nicht Erkrankte, mit der Studienexposition assoziiert sein (2). Diese grundlegenden For-
derungen hatten wir bereits in Abschnitt 3.1.1 erläutert. Wichtig sind aber auch die Kriterien
(3) und (4), denn diese Bedingungen beschreiben, dass ein Confounder weder Vorstufe noch
Folge der interessierenden Exposition sein darf. Graphisch kann man diese Situationen wie
in Abb. 4.10 dargestellt veranschaulichen.
(a) Confounder
(b1) interessierende Exposition Faktor Zielvariable
(b2) Faktor interessierende Exposition Zielvariable
(c) Faktor
(d) Faktor
Abb. 4.10: Definition und Abgrenzung von Confounding:

(a) Störung der Beziehung durch Vermengung der Exposition mit einem Confounder
(b) Faktor auf demselben kausalen Pfad wie Exposition und Krankheit: kein Confounding
(c) Faktor als Folge der Exposition: kein Confounding
(d) Faktor nicht mit Exposition assoziiert: kein Confounding
In Teil (a) der Abb. 4.10 ist die klassische Situation des Confounding dargestellt. Sowohl die
Studienexposition als auch der Confounder wirken kausal auf die Krankheit, gleichzeitig
sind Exposition und Confounder miteinander assoziiert.
Beispiel: Ein Beispiel für diese Situation war, wie bereits erwähnt, Alkoholkonsum als Exposition, die in der
Studie hinsichtlich ihrer Assoziation mit Speiseröhrenkrebs untersucht wird, und Rauchen als Confounder.
Rauchen ist als eigenständiger Risikofaktor für das Speiseröhrenkarzinom anzusehen. Gleichzeitig ist Rauchen
stark mit dem Alkoholkonsum assoziiert. Eine Assoziation zwischen Alkoholkonsum und Speiseröhrenkrebs
könnte allein dadurch bedingt sein, dass Alkoholkonsumenten stärker rauchen. Es liegt dann die Vortäuschung
eines Effekts durch Alkoholkonsum, zumindest aber eine Vermengung der Effekte, d.h., ein Confounding vor.
Teil (b) der Abb. 4.10 beschreibt dagegen eine Situation, bei der ein beobachteter Faktor auf
demselben kausalen Pfad liegt wie die Exposition und die Krankheit. Dabei kann der Faktor
einen Zwischenschritt zwischen der Exposition und der Krankheit darstellen (b1) oder die
Exposition einen Zwischenschritt zwischen Faktor und Krankheit (b2). Beide Situationen
sind nach (3) kein Confounding.
Beispiel: Eine solche Situation tritt etwa auf, wenn man eine Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen Strah-
lenexposition und der Entstehung von Tumoren betrachtet. Hier ist z.B. ein Zellschaden ein Zwischenschritt
zwischen Bestrahlung und der Entstehung eines Tumors. Daher kann das Auftreten eines Zellschadens nicht
als ein unabhängiger Risikofaktor angesehen werden, so dass hier kein Confounding vorliegt.
Die in Teil (c) der Abb. 4.10 dargestellte Situation zeigt an, dass ein Faktor kausal von der
Studienexposition erzeugt wird. Anschließend haben sowohl die Studienexposition als auch
der erzeugte Faktor einen Effekt auf die Krankheit. Auch diese Situation wird gemäß Krite-
rium (4) nicht als Confounding angesehen.
Beispiel: Klassische Beispiele für diese Situation findet man häufig dann, wenn die Exposition, die in der
Studie untersucht wird, eine Verhaltensweise darstellt. Betrachtet man z.B. im Rahmen von Untersuchungen
zum Auftreten von Herzinfarkt Rauchen als interessierende Exposition, so ist eine Konsequenz des Rauchens
u.a. eine Erhöhung des Blutdrucks. Der erhöhte Blutdruck stellt seinerseits wieder einen Risikofaktor für das
Auftreten von Infarkten dar, so dass hier kein Confounding durch Hypertonie gemäß obigem Kriterium (4)
vorliegt.
In Teil (d) der Abb. 4.10 ist ein Risikofaktor dargestellt, der nicht mit der interessierenden
Exposition assoziiert ist. Auch ein solcher Risikofaktor kann nicht als Confounder wirken,
denn in diesem Fall ist die Bedingung (2) nicht erfüllt.
Beispiel: "Unabhängige Risikofaktoren" findet man insbesondere dann, wenn z.B. bei Verhaltensweisen als
Risikofaktoren diese keinerlei gegenseitige Motivation haben. So kann man etwa unterstellen, dass eine per-
sönliche Verhaltensweise wie das Rauchen nicht mit der Einnahme medizinisch verordneter Medikamente zum
Diabetes assoziiert ist. Damit würde in einer solchen Situation kein Confounding vorliegen.
Die Postulierung von Confounding hängt somit stark von medizinischen und biologischen
Kenntnissen über die betrachtete Studienvariable in ihrer Verflechtung mit anderen Variab-
len ab, so dass bei der Planung einer epidemiologischen Studie diese Kenntnisse sowie das
Wissen über bekannte Risikofaktoren der interessierenden Erkrankung unbedingt mit einge-
bracht werden müssen.
Prinzipiell ist in allen Beobachtungsstudien mit Confounding zu rechnen. Dabei ist zu be-
achten, dass alle Faktoren, die Risikofaktor sind und gleichzeitig mit der Studienexposition
in Beziehung stehen, als Confounder in Frage kommen. Damit kann im Planungsstadium
einer epidemiologischen Studie eine orientierende Skizzierung dieser Zusammenhänge in
Form eines ätiologischen Diagramms wie in Abb. 4.10 sehr hilfreich sein.
Als klassische potenzielle Confounder kommen in Bevölkerungsstudien Faktoren wie Ge-

schlecht, Alter, sozioökonomischer Status oder Rauchen in Frage. Bei Untersuchungen in
Tierpopulationen werden die Größe eines Tierbestandes, die Nutzungsform oder die Rasse
häufig als Confounder angesehen.
Neben der Identifizierung von Confoundern vor der Studiendurchführung kann der Nach-
weis von Confounding auch durch die statistische Analyse post hoc erfolgen, indem die Ef-
fektschätzungen der interessierenden Exposition mit und ohne Berücksichtigung des poten-
ziellen Confounders verglichen werden. Unterscheiden sich beide Schätzungen, so kann dies
auf das Confounding zurückgehen. Diese Methode, ein Confounding in den Daten zu beur-
teilen, ist allerdings nicht unumstritten, denn es können Faktoren zu Confoundern erklärt
werden, die die in obiger Definition geforderten Assoziationen nicht in der Zielpopulation,
sondern nur in der ausgewählten Stichprobe aufweisen. Umgekehrt kann ein Confounder in
einer speziellen Studienpopulation nicht als Risikofaktor in Erscheinung treten, aber den-
noch den Zusammenhang zwischen interessierender Exposition und Erkrankung stören. Aus
diesem Grund sollte die Entscheidung darüber, welche Variablen als mögliche Confounder
in der Analyse zu kontrollieren sind, vom Vorwissen über ihre Rolle bestimmt sein. Zudem
kann diese angesprochene Situation mit dem Problem des Selection Bias verknüpft sein.
Beispiel: Eine entsprechende Situation kann man sich bei Studien zum Auftreten von Zoonoseerregern und
den dafür verantwortlichen Risikofaktoren in Tierpopulationen vorstellen. So ist nach Untersuchungen von
Ovelhey et al. (2005) bekannt, dass die Teilnahmebereitschaft an solchen Untersuchungen auch von der Größe
des Betriebes abhängt. Kleine Betriebe sind dabei in der Regel weniger häufig bereit teilzunehmen als große
Betriebe.
Berücksichtigt man dieses Phänomen nicht, so wird es somit nicht nur eine Auswahlverzerrung geben (siehe
Abschnitt 4.4.1). Vielmehr verändert sich auch die Beziehung der Faktoren untereinander, denn in großen
Betrieben liegt im Allgemeinen eine vollkommen andere landwirtschaftliche Produktionssituation vor als in
kleinen Betrieben. Diese umfassen nicht nur die Anzahl der Tiere oder die Anzahl der Tiere betreuenden Mit-
arbeiter, sondern auch die Bereiche der tierärztlichen Betreuung, der Handelsbeziehungen oder allgemein des
Bestandsmanagements. Da alle diese Bereiche als potenzielle Einflussfaktoren für die Herdengesundheit gelten
und somit als Confounder angesehen werden können, wirkt sich eine Selektion direkt auf diese Beziehungen
aus.
Dies zeigt, dass ein zufälliges Confounding in der Studienpopulation auftreten kann, ohne
tatsächlich in der Zielpopulation vorzuliegen. Ein solcher Effekt kann durch Fehler im Stu-
diendesign oder bei der Studiendurchführung wie etwa durch einen Selection Bias hervorge-
rufen werden. Somit ist ein Confounding in den Daten stets inhaltlich bzgl. des dahinter lie-
genden Mechanismus zu hinterfragen, um medizinisch und biologisch sinnvoll erklärbare
von artifiziellen Effekten zu trennen.
Umgekehrt kann ein Confounder in einer speziellen Studienpopulation nicht als Risikofaktor
in Erscheinung treten, aber dennoch den Zusammenhang zwischen interessierender Exposi-
tion und Erkrankung stören. Aus diesem Grund sollte die Entscheidung darüber, welche Va-
riablen als mögliche Confounder in der Analyse zu kontrollieren sind, auch stets vom Vor-
wissen über ihre Rolle bestimmt sein.
Bestehen Zweifel daran, ob eine Variable ein Confounder ist oder nicht, so ist zu empfehlen,
diesen Faktor in das Untersuchungsprogramm aufzunehmen, denn ein nicht gemessener
Confounder kann nachträglich in der Datenanalyse nicht mehr kontrolliert werden.
Wechselwirkungen (Effekt-Modifikation)
Das Auftreten eines Confounders stört die Betrachtung der Ursache-Wirkungs-Beziehung

zwischen Einfluss- und Zielvariablen und muss deshalb sowohl beim Design als auch bei der
Analyse einer Studie berücksichtigt werden. Ein ätiologisches Interesse im engeren Sinne
gilt dem Störfaktor aber in der Regel nicht.
Allerdings sind Drittfaktoren denkbar, die im Zusammenwirken mit der interessierenden

Exposition einen verstärkenden (bzw. abschwächenden) Effekt auf die Zielvariable ausüben.
Solche Effekte werden als Wechselwirkungen, Effekt-Modifikationen, Interaktionen
oder auch Synergismen (bzw. Antagonismen) bezeichnet.
Beispiel: Ein in der Medizin in diesem Zusammenhang allgemein bekanntes Beispiel für eine Wechselwirkung
ist die gemeinsame Wirkung von Alkohol- und Medikamentenkonsum. Hier ist zu unterstellen, dass jeder
einzelne Wirkstoff zunächst eine individuelle Wirkung auf den Organismus ausübt. Werden nun beide Wirk-
stoffe zeitgleich konsumiert, so kann der gemeinsame Effekt eine extreme Verstärkung der Wirkung jedes
einzelnen Wirkstoffs mit sich bringen. Es ist aber auch denkbar, dass sich Wirkungen gegenseitig abschwä-
chen oder gar umkehren.
Eine solche Modifikation des Effekts ist durch den Begriff des Confounding nicht abge-
deckt, denn die gemeinsame Wirkung von Exposition und Effekt-Modifikator unterscheidet
sich von derjenigen Wirkung, die bei Unabhängigkeit beider Faktoren zu erwarten wäre, und
hat somit einen zusätzlichen ätiologischen Erklärungswert. Dieser Drittfaktor kann die Wir-
kung der interessierenden Exposition modifizieren oder, anders ausgedrückt, der Effekt der
Exposition kann von der Ausprägung des Drittfaktors abhängig sein. Als Effekt-
Modifikatoren kommen grundsätzlich alle Faktoren neben der untersuchten Studienexpositi-
on in Frage.
Beispiel: Ein klassisches Beispiel hierfür sind Krebserkrankungen und Arbeitsplatzexpositionen. Für den Lun-
genkrebs sind z.B. sowohl aktives Zigarettenrauchen als auch eine Exposition mit Asbest jeweils als eigen-
ständiger Risikofaktor einzuordnen. Treten aber beide Expositionen gleichzeitig auf, so erhöht sich das Lun-
genkrebsrisiko mehr als es der Summe der Risiken beider Expositionen entspricht.
Hammond et al. (1979) beobachteten in ihrer Kohortenstudie ein Odds Ratio von zehn bei aktiven Zigaretten-
rauchern, die nicht gegenüber Asbest exponiert waren, während eine (berufliche) Asbestexposition bei Nicht-
rauchern zu einem Odds Ratio von etwa fünf führte. Die Asbestarbeiter, die zudem rauchten, wiesen ein Odds
Ratio von ca. 50 (Produkt der Odds Ratios) auf (siehe auch Abb. 4.11 (c)).
Bei der Betrachtung von Wechselwirkungen sind sowohl inhaltliche als auch methodische
Gesichtspunkte zu beachten. Dabei sollte zunächst diskutiert werden, inwieweit Interaktio-
nen biologisch und medizinisch erklärt werden können oder aber auszuschließen sind. Erst
dann sollte das Problem angegangen werden, wie mit einer potenziellen Interaktion zwi-
schen der Exposition und einem Effekt-Modifikator methodisch umzugehen ist. So kann
eine Wechselwirkung aufgrund eines Drittfaktors durch den Vergleich der Effektmaße der
Exposition für jede Ausprägung des Drittfaktors beurteilt werden.
Beispiel: Betrachten wir erneut das Lungenkrebsrisiko durch Asbest oder anderer am Arbeitsplatz vorkom-
mender Noxen. Dann analysiert man z.B. die Odds Ratios für eine Bronchialkarzinomerkrankung durch As-
bestexposition für Raucher und für Nichtraucher getrennt. Haben Raucher und Nichtraucher ein gleiches Odds
Ratio für die Asbestexposition, so liegt keine Interaktion vor. Unterscheiden sich aber diese Odds Ratios, so
modifiziert Rauchen das Asbestrisiko. Damit liegt eine Effekt-Modifikation, d.h. eine Interaktion, vor.
Diese grundsätzlichen Wirkungsmechanismen kann man sich mit so genannten Interaktions-

plots verdeutlichen. Abb. 4.11 zeigt einige Varianten anhand zweier dichotomer Faktoren
X(1) und X(2). Dabei soll X(1) die interessierende Exposition und X(2) den potenziellen Effekt-
Modifikator darstellen. Abb. 4.11 (a) zeigt die Situation, dass die Wirkung bezüglich der
interessierenden Exposition X(1) unabhängig von der Ausprägung von X(2) ist. Hier liegt so-
mit keine Interaktion vor. In Abb 4.11 (b) zeigt sich ein additiver Effekt, d.h., das Odds Ra-
tio ist bei gleichzeitiger Exposition als Summe (vermindert um eins) der beiden einzelnen
Odds Ratios darstellbar. Diese Verstärkung ist in Abb. 4.11 (c) noch weiter ausgeprägt, denn
das gemeinsame Odds Ratio ergibt sich hier als das Produkt der einzelnen Odds Ratios. Die
Abb. 4.11 (c) entspricht somit z.B. der Diskussion der Wechselwirkungen, wie wir sie im
Zusammenhang mit den Wirkungen von Rauchen und Asbest bei der Entstehung des Lun-
genkrebses bereits kennen gelernt hatten.
Dagegen ist in Abb. 4.11 (d) eine abschwächende Wirkung bezüglich der interessierenden
Exposition X(1) abhängig von der Ausprägung von X(2) dargestellt, so dass sich der ursprüng-
liche Effekt der interessierenden Studienexposition sogar ins Gegenteil verkehrt. Dies könn-
te z.B. der gemeinsamen Wirkung von Alkohol und Medikamenten entsprechen.
Für die Entscheidung, ob eine Wechselwirkung vorliegt, steht eine Vielzahl von statistischen
Prüfverfahren zur Verfügung (siehe z.B. Abschnitt 6.3). Allerdings ist die statistische Power
zur Entscheidung, ob bzw. welche Art von Interaktion vorliegt, selten ausreichend. Bei ei-
nem Verdacht auf Effekt-Modifikation ist es daher sinnvoll, die Studienergebnisse für die
Ausprägungen des Effekt-Modifikators getrennt zu berichten. Dies ist allerdings nur sinn-
voll, wenn der Effekt-Modifikator wenige Ausprägungen hat, wie z.B. beim Geschlecht oder
bei wenigen Kategorien für die Anzahl täglich gerauchter Zigaretten.
Darum wird häufig im Bereich der statistischen Modellbildung und Auswertung versucht,
Wechselwirkungen als eigenständige Effekte durch so genannte Interaktionsterme im statisti-
schen Modell zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 6.5f). Auch dann ist die Interpretation
nicht immer einfach. Außerdem können natürlich nur solche Effekte erkannt werden, die in
das Modell aufgenommen wurden. Wenn z.B. ein Modell zur Anwendung kommt, das etwa
aus biologischen Gründen eine multiplikative Wirkung enthält, so kann man auch nur eine
multiplikative Wirkung entdecken.
Insgesamt bleibt festzustellen, dass Confounding und Effekt-Modifikation die Interpretation

der Studienergebnisse zwar erschweren, die Identifikation solcher Zusammenhänge aber von
besonderem Interesse in der Ursachenforschung ist. Neben den statistischen Auswertungs-
methoden (siehe Kapitel 6) sollte schon bei der Planung einer epidemiologischen Studie
hierauf Rücksicht genommen werden.
(a) 50 (b) 50
X(2) nicht exponiert X(2) nicht exponiert
(2) (2)
X exponiert X exponiert
40 40
30 30
Odds Ra tio
Odds Ra tio
20 20
10 10
0 0
nicht exponiert expo niert nicht exponiert expo niert
int eressierende Exposition X(1) int eressierende Exposition X(1)
(c) 50 (d) 50
X(2) nicht exponiert X(2) nicht exponiert
(2) (2)
X exponiert X exponiert
40 40
30 30
Odds Ra tio
Odds Ra tio
20 20
10 10
0 0
nicht exponiert expo niert nicht exponiert expo niert
(1) (1)
int eressierende Exposition X int eressierende Exposition X
Abb. 4.11: Typen von Effekt-Modifikation bei zwei dichotomen Faktoren X(1) und X(2):
(a) gleiche Wirkung bezüglich der interessierenden Exposition X(1) unabhängig von der Ausprä-
gung von X(2): keine Interaktion
(b) verstärkende Wirkung bezüglich der interessierenden Exposition X(1) abhängig von der Aus-
prägung von X(2): additiver Effekt
(c) verstärkende Wirkung bezüglich der interessierenden Exposition X(1) abhängig von der Aus-
prägung von X(2): multiplikativer Effekt
(d) abschwächende Wirkung bezüglich der interessierenden Exposition X(1) abhängig von der
Ausprägung von X(2): (cross-over) Antagonismus
4.5 Kontrolle systematischer Fehler

Im vorherigen Abschnitt 4.4 wurden die Mechanismen diverser systematischer Fehler in
epidemiologischen Studien beschrieben. Dabei wurde bereits aufgezeigt, dass Selection und
Information Bias Fehler sind, die bei der Planung und Durchführung einer Studie entstehen.
Ohne zusätzliche Datenerhebung und Detailinformation zu den Untersuchungsinstrumenten
sind diese Verzerrungen nachträglich nicht korrigierbar. Dagegen bestehen zur Kontrolle
eines Confounders zwei Möglichkeiten: die rechnerische Korrektur in der Datenanalyse oder
die Berücksichtigung des Confounders im Studiendesign. Im Folgenden sollen nun zwei
wichtige Prinzipien der Studienplanung näher erläutert werden, die der Vermeidung eines
Confounding Bias dienen: das Prinzip der Schichtung sowie das Prinzip des Matching.
4.5 Kontrolle systematischer Fehler 193
4.5.1 Schichtung
Schichtung, Stratifizierung, die Bildung von Klassen oder Subgruppen ist ein zentrales In-
strument zur Kontrolle des Confounding. Sie kann allerdings auch zur detaillierten Analyse
und technischen Vereinfachung bei der Durchführung epidemiologischer Studien genutzt
werden. Zudem findet dieses Prinzip auch seine Anwendung, wenn man die Ergebnisse ver-
schiedener Studien zusammenfassen will.
Prinzip der Schichtenbildung
Unter Schichtung versteht man die Zerlegung einer Zielgesamtheit (und damit auch der
Studienpopulation) in disjunkte Teilmengen, auch Schichten, Strata, Klassen, Subpopu-
lationen etc. genannt. Jedes Individuum einer Population ist nach der Zerlegung der Ge-
samtheit eindeutig einer Schicht zugeordnet.
Jedoch kann die Schichtung nicht nur als ein Zerlegungsprozess verstanden werden, sondern
auch der Zusammenfassung von Populationen dienen. So können unabhängige Gruppen
auch als Schichten begriffen werden, die erst nachträglich einer gemeinsamen Betrachtung
unterworfen werden. Dies geschieht z.B., wenn Daten verschiedener Studien zur gleichen
Thematik gemeinsam analysiert werden sollen. Dieses Vorgehen wird häufig auch als
Pooling epidemiologischer Studien bezeichnet.
Das Kriterium, nach dem eine Schichtung erfolgt, wird auch Schichtungsvariable genannt.
Als übliche Schichtungsvariablen verwendet man Variablen wie das Geschlecht (zwei
Schichten) oder das Alter (z.B. 0–10 Jahre, > 10–20 Jahre usw.), d.h. gerade die Variablen,
die als Confounder auftreten können und damit kontrolliert werden sollten.
Die Motivation für diese Vorgehensweise ist analog dem Prinzip der Standardisierung (siehe
Abschnitt 2.2.2). Wenn man davon ausgehen muss, dass bei einem Vergleich innerhalb der
zu vergleichenden Gruppen Unterschiede in den Confoundervariablen vorliegen, kann man
durch Schichtung nach diesen Variablen und Berücksichtigung der unterschiedlichen Vertei-
lung (Gewichtung) einen Confounding Bias verhindern.
Beispiel: Im Zusammenhang mit einer Fall-Kontroll-Studie zum Lungenkrebsrisiko durch Passivrauchen (vgl.
auch Boffetta et al. 1998) wurden für Deutschland u.a. die Daten aus Tab. 4.15 für den potenziellen Risikofak-
tor "Rauchen des Partners " bei 784 Nichtrauchern erhoben.
Tab. 4.15: Nicht rauchende Lungenkrebsfälle und nicht rauchende Kontrollen sowie Exposition durch rau-
chenden Partner (Daten aus Deutschland nach Boffetta et al. 1998)
Hat der Partner jemals geraucht?

Status Summe
ja nein
Fall 69 57 126
Kontrolle 222 436 658
Summe 291 493 784
Berechnet man hier einen (unkorrigierten, rohen) Schätzer für das Odds Ratio, so erhält man
69 436
OR Studie 2,38 ,
57 222
d.h., man geht zunächst davon aus, dass das Zusammenleben mit einem rauchenden Partner das Risiko zu
erkranken erheblich erhöht.
Es ist nun bekannt, dass Männer und Frauen ein grundsätzlich unterschiedliches Rauchverhalten haben. Kon-
kret bedeutet dies hier, dass die Konstellation "Nichtraucher lebt mit einem rauchenden Partner" bei Frauen
häufiger vorkommt als bei Männern. Gleichzeitig ist es so, dass der Anteil von Nichtrauchern unter weiblichen
Lungenkrebsfällen viel höher ist als unter männlichen. Dies führt dazu, dass im Beispiel, in dem ausschließlich
Nichtraucher erücksichtigt werden, bei den Fällen die Frauen überrepräsentiert sind und bei den Kontrollen die
Männer (siehe Tab. 4.16), was zur Folge hat, dass in der gemeinsamen Betrachtung von Männern und Frauen
die Fälle deutlich häufiger exponiert sind als die Kontrollen. Auf diese Weise ist die Beziehung zwischen
"Nichtraucher lebt mit einem rauchenden Partner" und Lungenkrebs durch den Faktor "Geschlecht" gestört.
Daher ist es erforderlich, Tab. 4.15 getrennt für Männer und Frauen zu betrachten. Diese Zerlegung in zwei
Schichten ist in Tab. 4.16 (a) und (b) dargestellt.
Tab. 4.16: Nicht rauchende Lungenkrebsfälle und Kontrollen sowie Exposition durch rauchenden Partner
getrennt nach (a) Männer und (b) Frauen (Daten aus Deutschland nach Boffetta et al. 1998)
(a) Männer (b) Frauen
Rauchende Partnerin Rauchender Partner

Status Status
ja nein ja nein
Fall 5 24 Fall 64 33
Kontrolle 60 344 Kontrolle 162 92
Durch diese Zerlegung in die beiden Schichten von Männern und Frauen ergibt sich ein vollständig anderes
Bild. Ermittelt man in jeder Schicht die Odds Ratios, so erhält man nämlich
5 344 64 92
OR Männer Studie 1,19 und OR Frauen Studie 1,10 ,
60 24 162 33
d.h., die Odds Ratios sind in gleichem Maße in beiden Schichten wesentlich geringer.
Wie dieses Beispiel verdeutlicht, kann bei der Zerlegung einer Population in Schichten zu-
nächst jede Schicht getrennt betrachtet werden. Dabei ist es möglich, eine epidemiologische
Maßzahl für jede Schicht einzeln zu berechnen. Wenn dann, wie im obigen Beispiel, die
Odds Ratios in den Schichten (annähernd) identisch sind, so spricht man auch von einer
homogenen Schichtung. Sind die Odds Ratios dann vom Odds Ratio ohne Schichtung ver-
schieden, so liegt eine klassische Situation für Confounding vor. Dies entspricht somit genau
der Situation aus Abb. 4.10 (a).
Beispiel: Betrachten wir die obige Situation aus Tab. 4.15 und 4.16, so stellt also das Geschlecht (als Schich-
tungsvariable) einen Confounder dar, der einen störenden Einfluss auf die Beziehung zwischen der Variable
"rauchender Partner" und dem Auftreten des Lungenkrebses hat. Dabei stellt das Geschlecht einen eigenstän-
digen Risikofaktor dar.
Im Fall einer homogenen Schichtung ist es nahe liegend, nicht die Odds Ratios der einzelnen
Schichten als Schätzwerte für die Zielpopulation zu verwenden, sondern einen geeigneten
Mittelwert aus den Werten der Schichten zu bilden. Entsprechende statistische Verfahren
werden wir in Abschnitt 6.3 detailliert erläutern.
In Situationen, in denen der Confounder stetig ist, stellt sich die Frage, wie viele Schichten
gebildet werden müssen, um ihren Effekt zu kontrollieren (s.u.). Insbesondere wenn der
Confounder selbst ein starker Risikofaktor ist, wie z.B. Alter oder Rauchen, und gleichzeitig
sehr stark mit der interessierenden Exposition assoziiert ist, kann eine zu grobe Aufteilung in
wenige Schichten u.U. den Confoundingeffekt nicht ausreichend ausgleichen. Man spricht
dann von residuellem Confounding.
Es ist aber auch die Situation denkbar, dass die beobachteten Odds Ratios in den Schichten
nicht identisch sind, d.h., dass die Schichten untereinander heterogen sind. In diesem Fall
ist somit die Wirkung des Risikofaktors in einer Schicht von der in einer anderen Schicht
verschieden.
Beispiel: Um die Risiken für die Infektion von Menschen mit dem bakteriellen Erreger der Shigatoxin produ-
zierenden Escherichia Coli (EHEC) genauer zu untersuchen, führten Werber et al. (2007) eine Fall-Kontroll-
Studie durch. Hierbei wurde u.a. auch das Risiko durch den Verzehr von Fleisch von Wiederkäuern betrachtet.
Tab. 4.17 zeigt eine Zusammenfassung dieser Ergebnisse.
Tab. 4.17: EHEC-Fälle und Kontrollen in einer Studie zu Shigatoxin produzierenden Escherichia Coli so-
wie Exposition durch Verzehr von Fleisch von Wiederkäuern nach Werber et al. (2007)
Wird Fleisch von Wiederkäuern gegessen?

Status Summe
ja nein
Fall 85 97 182
Summe 167 215 382
Berechnet man hier einen (unkorrigierten, rohen) Schätzer für das Odds Ratio, so erhält man
85 118
OR Studie 1,261 ,
82 97
d.h., es ist ein geringer Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Fleisch von Wiederkäuern und dem Auftre-
ten einer EHEC-Infektion zu unterstellen.
Es ist allerdings davon auszugehen, dass die Verzehrgewohnheiten je nach Alter recht unterschiedlich sind.
Daher bietet es sich an, Tab. 4.17 nach Alterklassen zu unterteilen. Werber et al. (2007) betrachten dazu die
drei Altersklassen "bis unter 3 Jahre", "von 3 bis unter 9 Jahre" und "ab 9 Jahre". Diese Zerlegung in drei
Schichten ist in Tab. 4.18 (a), (b) und (c) dargestellt.
Diese Gruppierung in Altersklassen verändert die Schätzung des Odds Ratios grundlegend. Ermittelt man in
jeder Schicht die Odds Ratios getrennt, so erhält man nämlich
35 59 18 27 32 32
OR 03 Studie 0,882 , OR 39 Studie 1,361 und OR t 9 Studie 2,327 .
39 60 21 17 22 20
d.h., die Odds Ratios sind in den verschiedenen Altersklassen vollkommen verschieden und steigen sogar mit
dem Alter an.
Tab. 4.18: EHEC-Fälle und Kontrollen in einer Studie zu Shigatoxin produzierenden Escherichia Coli so-
wie Exposition durch Verzehr von Fleisch von Wiederkäuern in den Altersklassen (a) bis unter 3
Jahre, (b) von 3 bis unter 9 Jahre und (c) ab 9 Jahre nach Werber et al. (2007)
(a) bis unter 3 Jahre (b) von 3 bis unter 9 Jahre (c) ab 9 Jahre
Fleischverzehr Fleischverzehr Fleischverzehr

Wiederkäuer Wiederkäuer Wiederkäuer
Status Status Status
ja nein ja nein ja nein
Fall 35 60 Fall 18 17 Fall 32 20
Kontrolle 39 59 Kontrolle 21 27 Kontrolle 22 32
Das Beispiel zeigt, dass der Schichtung somit nicht nur eine Bedeutung bei der Kontrolle des
Confounding zukommt, sondern vor allem auch ein besseres Verständnis des Wechselspiels
mehrerer Einflussfaktoren ermöglicht. Wenn so wie hier eine Exposition dann in einer
Schicht ein ganz anderes Risiko zeigt als in einer anderen, so wird das Risiko modifiziert
und es liegt eine Effekt-Modifikation oder Wechselwirkung vor.
Beispiel: Betrachten wir daher nochmals die Fall-Kontroll-Studie zu den Risiken der Infektion mit Shigatoxin
produzierenden Escherichia Coli (EHEC). Hier kann davon ausgegangen werden, dass das Fleisch von Wie-
derkäuern manchmal mit EHEC belastet ist, so dass bei unsachgemäßer Zubereitung ein Infektionsrisiko für
den Menschen besteht. Dieses Risiko sollte steigen, wenn die Häufigkeit des Konsums erhöht ist.
Gerade dieser Effekt wird durch die Schichtung deutlich, denn mit dem Alter steigt auch der Konsum von
Fleischprodukten. Während kleine Kinder kaum Fleisch von Wiederkäuern zu sich nehmen und daher keinem
Risiko ausgesetzt sind, ändert sich das Verhalten mit dem Alter. Diese Effekte sind aber nicht unabhängig
voneinander und so steigt mit dem Alter insgesamt das Risiko.
Technische Aspekte der Schichtenbildung
Die Vorteile der Schichtenbildung bei der Untersuchung ätiologischer Fragestellungen sind
damit offensichtlich. So kann sie neben der Standardisierung als direkte Methode verstanden
werden, Verzerrungen durch Confounding zu begegnen. Sie bietet die Möglichkeit, epide-
miologische Aussagen auch für Subpopulationen zu machen, und dient der Beschreibung
und Interpretationshilfe beim Auftreten von Wechselwirkungen. Dabei ist vor allem von
Bedeutung, dass in jeder einzelnen Schicht eine inhaltliche Aussage gemacht werden kann,
was die Anschaulichkeit und Interpretierbarkeit von epidemiologischen Daten wesentlich
erhöht.
Grundsätzlich ist es möglich, für jeden potenziellen Confounder oder Effekt-Modifikator

eine Schichtung der Studienpopulation nach der Datenerhebung bei der statistischen Analyse
durchzuführen. Jedoch sollte man sich allein schon aus technischen Gründen stets nur für die
zentralen Confounder oder Effekt-Modifikatoren als Schichtungsvariable entscheiden, da
sich die Anzahl der Schichten als Produkt der Anzahl der Klassen über alle Schichtungsvari-
ablen ergibt.
Beispiel: In vielen bevölkerungsepidemiologischen Studien betrachtet man aus logistischen wie inhaltlichen
Gründen z.B. regionale Schichten wie die 16 Bundesländer. Wenn nun weitere Schichtungsvariablen wie das
Geschlecht (zwei Klassen) und das Alter (z.B. sechs Klassen) mit in die Studienplanung aufgenommen wer-
den, erhält man 16.2.6 = 192 Schichten, so dass bereits mit nur drei Schichtungsvariablen eine unverhältnis-
mäßig hohe Zahl von Klassen entsteht.
Ist die Zahl der Schichten hoch, so schränkt dies die Anschaulichkeit und Übersichtlichkeit
von Untersuchungen ein. Zudem können dann selbst in sehr großen Populationen einige
Schichten sehr gering oder gar nicht besetzt sein. In diesem Fall sind epidemiologische Aus-
sagen über diese Schichten nicht sinnvoll oder gar unmöglich. Daher muss die Definition
von Schichten nicht nur unter dem Aspekt der Vermeidung eines Confounding Bias bzw. der
Untersuchung von Effekt-Modifikation, sondern auch unter entsprechenden praktischen Er-
wägungen erfolgen.
Ein weiteres technisches Problem bei der Schichtenbildung ergibt sich immer dann, wenn
nicht, wie beim Geschlecht, die Schichten in natürlicher Art und Weise vorgegeben sind.
Will man so z.B. nach der stetigen Variable Alter gruppieren, so sind nicht nur die Anzahl
der Klassen, sondern auch die Schichtgrenzen festzulegen. So muss eine Schichtung z.B. in
"jung" und "alt" mit Rücksicht auf die Ätiologie der Krankheit erfolgen, so dass diese Kate-
gorien etwa bei Krebserkrankungen eine andere Bedeutung haben als bei der Betrachtung
von Infektionen.
Ist es nicht möglich, inhaltliche Kriterien für Schichtgrenzen aufzustellen, so ist es sinnvoll,
die Schichten so zu bilden, dass in jeder Schicht eine annähernd gleiche Anzahl von Indivi-
duen vorhanden ist. Dadurch erreicht man eine vergleichbare statistische Präzision der
schichtspezifischen Effektschätzer. In der Praxis wird dies in der Regel durch die Bildung
von Quantilen als Schichtungsvariable erreicht.
4.5.2 Matching
Eine weitere Möglichkeit, Zufallsfehler und Verzerrungen schon in der Phase der Studien-
planung zu verringern, ist die Paarbildung oder das Matching. Wie bei der Bildung von
Schichten wählt man dabei zunächst eine oder mehrere Matchingvariablen, basierend auf
potenziellen Confoundern, die nicht Gegenstand des Untersuchungsinteresses sind.
Beim Matching wird die Verteilung dieser Störvariablen in der Kontrollgruppe so angelegt,
dass sie zu der Verteilung in der Untersuchungsgruppe gleich ist. Dies entspricht dem Prin-
zip der Quotenauswahl, das wir bereits im Zusammenhang mit den Auswahlverfahren für
Studienpopulationen in Abschnitt 4.2.3 kennen gelernt hatten. Durch das Matching unter-
scheiden sich somit die Verteilungen der Störvariablen, wie etwa das Geschlecht, in der Fall-
und der Kontrollgruppe einer Fall-Kontroll-Studie nicht. Sind beispielsweise 80% der Fälle
einer bestimmten Krankheit männlich, so ist beim Matching auch die Kontrollpopulation so
zu wählen, dass sie 80% Männer enthält.
Matching stellt ein künstliches Angleichen der Verteilungen von (Stör-) Variablen dar. Da-
mit führt der Vergleich dieser Variablen zwischen den Gruppen (Expositionschance bei Fäl-
len im Verhältnis zur Expositionschance bei Kontrollen) immer zu einem Odds Ratio von
eins. Anders ausgedrückt bedeutet dies, dass ein Unterschied, der auf den Faktor zurückgeht,
nach dem gematcht wurde, nicht mehr im Rahmen der Studie quantifiziert werden kann.
Beispiel: Kommen wir nochmals auf Fall-Kontroll-Studien zum Lungenkrebsrisiko durch Radon zurück. Bei
diesen Studien hat die interessierende Einflussvariable Radon im Gegensatz zum Einfluss des Rauchens ein
wesentlich geringeres Risiko. Deshalb wird häufig vorgeschlagen, Fälle und Kontrollen nach dem Rauchver-
halten zu matchen (vgl. z.B Sandler et al. 2006). Es werden dann die Kontrollen so gewählt, dass die Anteile
der Nichtraucher, Ex-Raucher und aktiven Raucher in der Kontrollgruppe denjenigen entsprechen, die in der
Fallgruppe beobachtet werden.
Nach einer solchen Zuordnung ist es nun nicht mehr möglich, den Einfluss des Rauchens in der Studienpopula-
tion zu beschreiben, denn dieser wurde künstlich eliminiert und kann damit den Effekt des Radons nicht mehr
überdecken. Genau dies ist das Ziel des Matchings.
Ist im Rahmen eines gematchten Studiendesigns die Entscheidung gefallen, dass ein Störfak-
tor als Matchingvariable eingesetzt wird, besteht in dieser Studie somit nicht mehr die Mög-
lichkeit, das diesem Faktor zugeordnete Risiko zu bestimmen. Daher kann auch nicht mehr
zwischen der Matchingvariable und einer anderen Einflussvariable eine Wechselwirkung
quantifiziert werden. Derartige Auswirkungen der Wahl einer Matchingvariable müssen bei
deren Festlegung berücksichtigt werden.
Die Wahl der Matchingvariable sollte sich vom Grad des möglichen Confounding bedingt
durch diese Variable leiten lassen. Damit werden nicht nur stark wirkende Störgrößen im
Rahmen des Designs ausgeschaltet, sondern auch die statistische Effizienz erhöht. Hierbei
gilt, dass Matching umso sinnvoller ist, je stärker die Assoziation zwischen Matching-,
Krankheits- und Expositionsvariable ist. Umgekehrt gilt, dass bei geringem oder fehlendem
Confounding ein Matching nicht durchgeführt werden sollte.
Prinzipiell kann Matching sowohl in Fall-Kontroll-Studien als auch in Kohortenstudien zum

Einsatz kommen, denn es handelt sich um ein technisches Angleichen von Verteilungen von
Variablen in zu vergleichenden Gruppen. Historisch hat das Matching allerdings seine Wur-
zeln im Fall-Kontroll-Design, worauf wir uns daher im Folgenden beschränken.
1:1-, 1:k- und m:k-Matching
Bei der Durchführung des Matching unterscheidet man abhängig von der Anzahl der Fälle
und Kontrollen, die jeweils zugeordnet werden sollen, unterschiedliche Formen. Beim 1:1-
Matching wird einem Fall exakt eine Kontrolle zugeordnet. Beim 1:k-Matching sind einem
Fall insgesamt k Kontrollen zugeordnet. Die Bezeichung m:k bedeutet, dass m Fällen
k Kontrollen zugeordnet werden.
Die Grundidee des Matching ist die einer 1:1-Zuordnung. Gerade bei seltenen Krankheiten
besteht aber häufig das Problem, dass die Anzahl der Fälle so gering ist, dass der Studienum-
fang insgesamt keine ausreichende statistische Präzision mit sich bringen würde. Aus diesem
Grunde geht man zu den allgemeineren Designs 1:k oder gar m:k über.
Für die Wahl der Zahl k spielen neben der Erhöhung des gesamten Studienumfangs vor al-
lem auch Effizienzgesichtspunkte eine wichtige Rolle. Wenn die Anzahl der Fälle begrenzt
ist, sollte man k theoretisch so groß wählen wie technisch und ökonomisch möglich, denn je
größer k, umso größer ist der Gesamtstichprobenumfang und somit umso geringer der zufäl-
lige Fehler einer Untersuchung. Der Effizienzgewinn, also die Reduzierung des zufälligen
Fehlers, wächst allerdings nicht linear mit der Vergrößerung von k. Deshalb wird häufig
empfohlen, k in einer Größenordnung von ca. k = 3 oder 4 festzulegen, denn der zusätzliche
Erkenntnisgewinn steht bei größeren Werten von k nicht mehr in sinnvoller Relation zum
zusätzlichen Aufwand, den die Erhebung von weiteren Studienteilnehmern mit sich bringt.
Dies wird auch in Abb. 4.12 deutlich, in der die Power (1–E) in Abhängigkeit von k für eini-
ge Situationen dargestellt ist. Weitere Details zu dieser Problematik findet man z.B. bei
Ury (1975), Kleinbaum et al. (1982) oder Rothman et al. (2008).
1
0,9
0,8
0,7
0,6
Power
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Matching-Verhält nis k
OR = 1,5 OR = 1,75 OR = 2 OR = 2,5
Abb. 4.12: Statistische Power bei einer Fall-Kontroll-Studie in Abhängigkeit vom Matching-Verhältnis k
der Kontrollen für verschiedene zu erkennende Odds Ratios OR; Anzahl Fälle = 100; D = 0,05
Individuelles Matching und Häufigkeitsmatching
Im Zusammenhang mit dem Matching unterscheidet man ferner das so genannte individuelle
und das Häufigkeitsmatching. Beim individuellen Matching wird einer konkreten Fallper-
son eine konkrete Kontrollperson zugeordnet, d.h., man betrachtet gematchte Paare bzw.
allgemeiner gematchte Tupel von Individuen. Führt man z.B. ein Matching nach Ge-
schlecht und Alter durch und ist ein Fall z.B. männlich und 60 Jahre alt, so muss auch die
zugeordnete Kontrollperson männlich und 60 Jahre alt sein.
Bei kategoriellen Matchingvariablen, wie dem Geschlecht, muss die Zuordnung eindeutig
sein. Bei quantitativen Matchingvariablen, wie dem Alter, ist dies praktisch natürlich nicht
durchführbar. Aus diesem Grunde werden entweder Klassen gebildet (z.B. ist der Fall zwi-
schen 60 und 65 Jahre alt, so muss auch die Kontrolle zwischen 60 und 65 Jahre alt sein)
oder es wird ein vorgegebenes Schwankungsintervall angegeben (z.B. 60 Jahre r 1 Jahr).
Der Vorteil des individuellen Matchings ist, dass das Prinzip der Gleichbehandlung zwi-
schen Fällen und Kontrollen unmittelbar Anwendung findet und ein Unterschied von Risiko-
faktoren an den Paarlingen direkt beobachtet werden kann. Dies nutzt man bei den klassi-
schen Auswertungsverfahren für gematchte Studien so aus, dass man nach konkordanten
Paaren (beide exponiert oder beide nicht exponiert) und diskordanten Paaren (einer expo-
niert, der andere nicht) trennt und nur die diskordanten für eine Aussage nutzt (siehe auch
Abschnitt 6.4.1).
Ein Nachteil des individuellen Matchings besteht darin, dass es bei der Studiendurchführung
häufig logistisch schwierig ist, aufgrund der festen Vorgaben, die ein spezieller Fall in die
Studie einbringt, eine passende Kontrollperson zu finden. So wäre etwa im obigen Beispiel
(60 Jahre r 1 Jahr) eine 62 Jahre alte männliche Kontrollperson individuell der konkreten 60
Jahre alten Fallperson nicht zuzuordnen, deshalb nicht geeignet und für die Studienteilnah-
me verloren. Dieser Selektionsprozess kann bei ohnehin eingeschränkter Anzahl an zur Ver-
fügung stehenden Kontrollpersonen die praktische Studieneffizienz sehr stark beeinträchti-
gen.
Aus diesem Grunde wird auch oft ein Häufigkeitsmatching durchgeführt. Hier ist es nicht
mehr notwendig, dass direkt Paare oder Tupel gebildet werden, sondern es wird nur noch
gefordert, dass die Häufigkeitsverteilungen der Matchingvariablen in der Fall- und in der
Kontrollgruppe übereinstimmen. Diese Vorgehensweise macht die Analogie des Matchings
mit dem Prinzip der Schichtenbildung deutlich, denn die Verteilung der Matchingvariablen
in der Fallgruppe definiert Schichten, aus denen mit entsprechenden Quoten die Kontrollen
zu wählen sind. Diese Vorgehensweise ist deshalb auch unter dem Namen Quotenauswahl
(siehe Abschnitt 4.2.3) bekannt.
Das Häufigkeitsmatching hat einen weiteren praktischen Vorteil, denn es beschleunigt die
Rekrutierungsphase, weil bei bekannter Verteilung der Matchingvariable in der Fallgruppe
(die gebräuchlichsten Matchingvariablen sind das Alter und das Geschlecht, deren Vertei-
lung oft bekannt ist) nicht erst gewartet werden muss, bis ein Fall in einer bestimmten
Schicht aufgetreten ist. Vielmehr können Kontrollen parallel zu Fällen rekrutiert werden.
Daraus ergibt sich ein wichtiger methodischer Vorteil. Da die Datenerhebung bei Fällen und
Kontrollen mit gleicher Geschwindigkeit und zur gleichen Zeit erfolgt, werden Interviewer-
bzw. Untersuchereffekte minimiert (siehe Abschnitt 5.3).
Da man bei einer Matchingvariable davon ausgeht, dass zwischen ihr und der Exposition
eine Assoziation besteht, unterscheidet sich die Verteilung der Exposition in der gematchten
Kontrollgruppe von derjenigen in der Population unter Risiko. Die Durchführung einer Mat-
ching-Prozedur im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie führt nicht nur zu einer designbeding-
ten Eliminierung von Confoundingvariablen, sondern bedarf auch spezieller Auswertungs-
methoden zur Analyse der so gewonnenen Daten (siehe Abschnitt 6.4), denn es liegt keine
Datenerhebung nach dem uneingeschränkten Zufallsprinzip mehr vor.
Matching hat zum Ziel, die Variation des Confounders zwischen Fällen und Kontrollen an-
zugleichen. Dabei sollten aber die Unterschiede der interessierenden Exposition zwischen
beiden Gruppen und deren Variationsbreite nicht eingeschränkt werden. In bestimmten Situ-
ationen kann dies jedoch beim Matching passieren, so dass der Effekt der Exposition durch
das Matching vermindert oder sogar eliminiert wird. Das ist dann der Fall, wenn die Mat-
chingvariable auch als Surrogat für die interessierende Exposition dienen könnte. Dieser Fall
wird als Overmatching bezeichnet.
Beispiel: In der oben bereits mehrfach erwähnten Fall-Kontroll-Studie zu den Ursachen des Lungenkrebses
wurde eine Reihe beruflicher Expositionen daraufhin untersucht, ob sie eine Erhöhung des Lungenkrebsrisikos
verursachen. Einige berufliche Lungenkrebsursachen wie Asbest und Teerstoffe waren bereits bekannt und
waren nur als mögliche Confounder von Interesse. Sie wurden daher in der Analyse durch Stratifizierung bzw.
Adjustierung berücksichtigt. Da soziale Schicht ein bekannter Risikofaktor für Lungenkrebs ist und da dieser
Faktor mit der beruflichen Stellung assoziiert ist, wurde die Frage diskutiert, ob es sinnvoll wäre, für Sozial-
schicht zu matchen.
Abgesehen von den praktischen Problemen, die damit verbunden wären, entschied man sich gegen diese Opti-
on, da Sozialschicht auch ein Surrogat für berufliche Expositionen ist: In den unteren Sozialschichten kommen
manuelle Berufe häufiger vor, in denen sich die interessierenden beruflichen Expositionen häufen. Ein Mat-
ching für Sozialschicht hätte in diesem Fall auch für diese beruflichen Expositionen gematcht und damit die
Chancen der Studie verringert, neue, bisher unbekannte Risikofaktoren für Lungenkrebs zu entdecken.
Durchführung
epidemiologischer Studien
Der Teufel steckt oft im Detail
5.1 Studienprotokoll und Operationshandbuch

Neben der grundsätzlichen Auswahl eines Studiendesigns sowie der sorgfältigen Planung
einer epidemiologischen Studie muss auch bei der konkreten Durchführung darauf geachtet
werden, dass entsprechende Regularien eingehalten werden. Dazu hat es sich eingebürgert,
Verfahrensvorschriften festzulegen, die die Qualität einer epidemiologischen Studie sicher-
stellen.
Zu jeder epidemiologischen Studie sollte ein Studienprotokoll erstellt werden, in dem die
wissenschaftlichen Ziele und das wissenschaftliche Vorgehen zur Erreichung dieser Projekt-
ziele festgelegt sind. Die technischen Ausführungsbestimmungen sollten in einem eigenen
Operationshandbuch festgehalten werden. Das Operationshandbuch regelt somit die Um-
setzung des Studienplans (siehe unten) im Feld und enthält als eigentlichen Kern so genann-
te Standard Operating Procedures (SOPs), die die Anwendung der Prozeduren, Instru-
mente und Messgeräte genau beschreiben. Beide, sowohl das Studienprotokoll als auch das
Operationshandbuch, dienen dazu, Abweichungen vom ursprünglich geplanten Vorgehen zu
vermeiden bzw. zu dokumentieren, um eine möglichst hohe interne Validität der Studie zu
erreichen (siehe Abschnitt 4.1.1).
5.1.1 Studienprotokoll
Das Studienprotokoll regelt verbindlich alle Aspekte einer Studie von ihrer wissenschaftli-
chen Bedeutung über ihre Umsetzung und dem dazugehörigen Auswertungsplan bis hin zum
verantwortungsbewussten Umgang mit den Studienteilnehmern und den zu erhebenden Da-

204 5 Durchführung epidemiologischer Studien
ten. Zunächst wird darin die allgemeine Fragestellung, d.h. das Thema der Studie, in den
Kontext des bereits vorhandenen Wissens gestellt und ihre Relevanz begründet. Daraus lei-
ten sich die konkret zu bearbeitenden Forschungsfragen und damit auch die Zielpopulation,
die zu erhebenden Merkmale und die zur Beantwortung dieser Fragen geeigneten epidemio-
logischen Maßzahlen ab. Diese Festlegungen sind erforderlich, um die zunächst nur inhalt-
lich formulierten Fragestellungen als quantitative und statistisch prüfbare Hypothesen zu
operationalisieren.
Der eigentliche Forschungsplan ist ein Kernelement des Studienprotokolls. Darin werden
Einzelheiten des Designs beschrieben, wobei es nicht genügt, den Studientyp (z.B. Fall-
Kontroll-Studie) zu klassifizieren. Vielmehr werden hier die Details des Studiendesigns, die
sich in der Regel als Kompromiss aus wissenschaftlicher Stringenz und praktischen Not-
wendigkeiten ergeben, erläutert und begründet. Insbesondere bei größeren Studien, die pa-
rallel mehrere Forschungsfragen beantworten sollen, werden so häufig unterschiedliche
Elemente, z.B. deskriptive und analytische oder beobachtende und interventionelle For-
schungsansätze, miteinander kombiniert.
Als Teil des Forschungsplans enthält der Studienplan die genaue Definition der Studienpo-
pulation bzw. die Ein- und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer und legt die Studienor-
te und dort ggf. einzubeziehende Institutionen sowie den genauen Erhebungszeitraum fest.
Die Festlegung der zu vergleichenden Gruppen richtet sich nach dem Design der Studie und
der Definition der Studienpopulation und besonders interessierender Subgruppen. Hierbei
werden sowohl grundsätzliche Entscheidungen, wie z.B. die Nutzung externer Vergleichs-
gruppen (siehe Abschnitt 3.2) oder die Entscheidung zwischen einer populationsbezogenen
bzw. einer auswahlbezogenen Stichprobe getroffen, als auch Umsetzungsdetails wie z.B. das
Matchingverfahren in Fall-Kontroll-Studien beschrieben (siehe Abschnitt 4.5.2) oder das
Verfahren zur Randomisierung angegeben (siehe Abschnitt 4.2.2). Insbesondere die zu erhe-
benden Endpunkte und Messgrößen werden im Studienplan im Einzelnen genau definiert.
Bei Erkrankungen erfolgt diese Definition sinnvollerweise über die zutreffenden ICD-
Codierungen und zusätzlich über diagnostische Mindestkriterien für die Diagnosesicherung
(z.B. histopathologischer Befund), ggf. einschließlich einer externen Referenzbefundung,
wenn die Sicherung der Diagnose schwierig ist. Sowohl die interessierenden Einflussgrößen
als auch die zu bestimmenden Confoundervariablen werden unter Angabe des jeweils zu
benutzenden Messinstruments aufgeführt. Die Details der Messmethodik werden in der zu-
gehörigen SOP beschrieben.
Ein anderer, wichtiger Teil des Forschungsplans widmet sich der Ermittlung des benötigten
Studienumfangs (siehe Abschnitt 4.3.2) und der Definition der Stichprobenziehung, wobei
Letztere wiederum in einer SOP genau beschrieben wird (siehe Abschnitt 4.2.3). Sofern der
Studienumfang durch praktische Erfordernisse limitiert ist, z.B. weil die Studie auf einem
bereits vorhandenen Datensatz basiert, wird anstelle der Kalkulation der Größe der Studien-
population ermittelt, wie groß z.B. der mit der gegebenen Anzahl ermittelbare Mindestunter-
schied zwischen den zu vergleichenden Gruppen ist (Kalkulation der statistischen Power).
Die Auseinandersetzung mit möglichen Fehlern einer epidemiologischen Studie, wie sie in
Kapitel 4 beschrieben werden, bezieht sich im Forschungsplan auf die in der konkreten Stu-
diensituation erwarteten Schwierigkeiten und Fehlerquellen. Sie mündet in die Festlegung
der zu treffenden Maßnahmen zu ihrer Minimierung oder gar Vermeidung. Dies beinhaltet
5.1 Studienprotokoll und Operationshandbuch 205
z.B. eine Analyse der kritischen Projektschritte, Strategien zur Optimierung der Teilnahme-
quote und zur Standardisierung der Messungen, deren Einzelheiten jeweils im Operations-
handbuch ausgeführt werden.
Eng damit verknüpft ist die Entscheidung über die einzusetzenden Untersuchungsinstrumen-
te, wobei im Allgemeinen empfohlen wird, bereits etablierte und erprobte, möglichst sogar
zuvor validierte Instrumente zu benutzen. Dadurch lassen sich die eigenen Studienergebnisse
besser mit den Resultaten vorangegangener Studien vergleichen und absichern. Wenn keine
geeigneten Instrumente existieren, müssen vorhandene modifiziert oder neue entwickelt
werden. Dabei ist zu überlegen, ob und wie diese validiert oder zumindest auf Reliabilität
getestet werden können.
In jedem Fall sollten die einzusetzenden Instrumente und Messprozeduren im Rahmen eines
so genannten Pretests mit Individuen, die der Studienpopulation vergleichbar sind, erprobt
werden. Bei größeren Vorhaben, bei denen ein umfangreiches Untersuchungsprogramm ge-
plant ist, kann es erforderlich werden, dieses Programm gemeinsam mit allen Rekrutierungs-
prozeduren und Datenverarbeitungsschritten ähnlich einer Generalprobe auf seine Realisier-
barkeit hin umfassend zu überprüfen. Solche Pilotstudien können darüber hinaus auch dazu
dienen, fehlende Planungsdaten, z.B. zur Prävalenz und gemeinsamen Verteilung interessie-
render Einflussgrößen, zu liefern, die dann als Grundlage für die abschließende Ermittlung
des erforderlichen Untersuchungsumfangs der Hauptstudie dienen.
Aus diesen Festlegungen des Studienplans ergibt sich im Regelfall auch eine zeitliche Ab-
folge, in der die zu erreichenden Meilensteine abgearbeitet werden müssen. Dieser Zeitplan
ist Teil des Forschungsplans und liefert die Grundlage für die Ressourcenplanung und für
das Monitoring des Projektfortschritts. Dazu dient ebenso die Definition von Projektergeb-
nissen (engl. Deliverables), die am Ende jedes erfolgreich abgeschlossenen Arbeitschritts
vorliegen müssen. Dabei sind auch die Verantwortlichkeiten für die jeweiligen (Teil-) Er-
gebnisse und ggf. Abbruchkriterien bei nicht erfolgreichem Abschluss eines zentralen Ar-
beitsschritts festzulegen. Darüberhinaus sind möglichst verbindliche Regelungen über Ver-
antwortlichkeiten und über die Zusammenarbeit vor allem bei (multizentrischen) Studien, an
denen mehrere Projektpartner beteiligt sind, unabdingbar, damit ein standardisiertes Vorge-
hen erreicht wird.
Das Studienprotokoll setzt auch die wissenschaftlichen Rahmenbedingungen für die Daten-
erhebung fest. Die genauen Ausführungsbestimmungen zu den einzelnen Punkten werden im
Operationshandbuch geregelt. Im Studienprotokoll werden aber die wichtigsten Eckdaten
fixiert. Dazu gehört die Festlegung, wann und wo die Erhebung durchgeführt werden soll
und wie sie zu organisieren ist.
Beispiel: So kann man z.B. festlegen, dass bei Datenerhebungen in zwei zu vergleichenden Gruppen das Feld-
personal ausgetauscht wird, um so eine systematische Verzerrung bedingt durch einen möglichen Interviewer
oder Untersucher Bias auszuschließen. Abhängig von den zu erhebenden Merkmalen muss für die Durchfüh-
rung der Datenerhebung Personal mit unterschiedlichen Qualifikationen vorgehalten werden.
Soll z.B. Kindern Blut entnommen werden, so ist zu dem üblichen Feldpersonal, das die Interviews durchführt
und einfache Messungen vornimmt, ein Kinderarzt oder eine Kinderärztin hinzuzuziehen.
Alle benötigten Qualifikationen müssen im Vorhinein festgehalten und bei der Ressourcen-
planung berücksichtigt werden. Um sicherzustellen, dass die Interviews und Messprozedu-
ren hochgradig standardisiert verlaufen und zudem hohen Qualitätsanforderungen genügen,
muss das einzusetzende Feldpersonal eingehend geschult und regelmäßig überwacht werden,
z.B. im Rahmen von Ortsbegehungen oder durch Tonaufzeichnungen von Interviews. Die
dazu notwendigen Schulungs- und Monitoringkonzepte sind ebenfalls Teil des Studienproto-
kolls.
Eine weitere qualitätssichernde Maßnahme insbesondere in Hinblick auf die spätere Inter-
pretation der Ergebnisse und deren mögliche Verfälschung durch einen Selection Bias ist
eine Minimalerhebung bei Nichtteilnehmern. Diese wird durchgeführt, um einen möglichen
systematischen Unterschied zwischen den Teilnehmern einer Studie und den Nichtteilneh-
mern aufzudecken, der – sollte er vorliegen – bei der Interpretation der Ergebnisse berück-
sichtigt werden muss (siehe auch die Korrekturverfahren in Abschnitt 4.4.1.2). Dementspre-
chend kann im Studienprotokoll eine solche Minimalerhebung vorgesehen werden.
Abschließend ist festzuhalten, wie eventuelle Abweichungen vom Studienprotokoll zu do-

kumentieren sind, damit diese in der abschließenden Analyse und Interpretation der Daten
adäquat berücksichtigt werden können.
Ein weiteres Kernelement des Studienprotokolls ist der Auswertungsplan. Bereits in der
Planungsphase muss festgelegt werden, wie die Daten zu verarbeiten, abzuspeichern und
auszuwerten sind. In einem ersten Schritt geht es dabei um die Datenerfassung und den Um-
gang mit den erhaltenen originalen Daten, den so genannten Rohdaten. Bei multizentrischen
Studien ist hierbei der Einsatz einheitlicher Software und identischer Programme für die
Datenerfassung vorzusehen, um eine fehlerfreie Zusammenführung der Datensätze sicherzu-
stellen. Ferner ist bei der Programmierung der Eingabemasken darauf zu achten, dass diese
übersichtlich und einfach zu handhaben sind, da sonst zusätzliche fehlerhafte Eingaben ver-
ursacht werden können. Aus Gründen der Qualitätssicherung ist zu empfehlen, zumindest
numerische Variablen doppelt einzugeben und anschließend nicht übereinstimmende Einga-
ben mit den Originalerfassungsbögen abzugleichen und zu korrigieren. Darüber hinaus müs-
sen die eingegebenen Daten auf inhaltliche Plausibilität geprüft werden, um Fehler, die
durch Doppeleingabe nicht identifiziert werden können, zu entdecken und entsprechend zu
korrigieren. Dazu ist ebenso wichtig, dass man sich über die Art der Datenhaltung, ihre Be-
reitstellung als Datenfiles für die Auswertung und die dazu notwendige Hard- und Software
in der Planungsphase im Klaren ist. Die Zugriffsrechte zu den Daten, ihre Speicherorte und
der Schutz vor unbefugtem Zugriff während und nach der Datenerhebung müssen entspre-
chend den Datenschutzregeln umgesetzt werden.
Der zweite wesentliche Schritt des Auswertungsplans betrifft die Strategie der statistischen
Auswertung. Hierbei werden nicht nur die zu ermittelnden Maßzahlen, die zu vergleichen-
den Gruppen und ggf. Untergruppen festlegt, sondern auch die einzusetzenden Hypothesen-
tests vorgegeben. Sollen mehrere statistische Hypothesen mittels statistischer Signifikanz-
tests überprüft werden, ist über geeignete Methoden zur Adjustierung der Wahrscheinlich-
keit für die Fehler 1. Art nachzudenken (siehe Anhang S.4.4) und ggf. auf explorative Aus-
wertungen auszuweichen. Typischerweise sind jedoch weit aufwändigere statistische Me-
thoden für eine umfangreiche Auswertung erforderlich, die die Komplexität möglicher Zu-
sammenhänge durch multivariable Modelle erfasst, wie sie in Kapitel 6 beschrieben werden.
Hier kommen auch Überlegungen zur Confounderkontrolle zum Tragen. Eventuell ist es
zudem erforderlich, externe Referenzdaten einzubeziehen. Diese Aspekte gehören ebenso in
den Auswertungsplan wie Entwürfe von Tabellen und Graphiken für die Berichtserstattung.
Abschließend muss festgehalten werden, wie die unter Datenerhebung (siehe Beispiel unten)
aufgeführten möglichen Abweichungen vom Studienprotokoll in der Analyse zu berücksich-
tigen sind.
Zuletzt müssen dem Studienprotokoll der Ethikantrag und das Datenschutzkonzept beigefügt
werden. Jede Studie, die personenbezogene Daten erhebt und verarbeitet, muss sich grund-
sätzlich mit ethischen Fragen und mit Fragen des Datenschutzes auseinandersetzen. Insbe-
sondere Studien mit Kindern oder mit alten Menschen bedürfen dabei besonderer Überle-
gungen. Aber auch Studien an Tieren, die wiederum im Besitz von Menschen sind, enthalten
personenbezogene Daten und müssen sich somit entsprechenden Regularien unterordnen. Da
sowohl ethische Fragen als auch der Datenschutz in Abschnitt 1.1 ausführlich behandelt
werden, sei hier nur als prinzipieller Aspekt festgehalten, dass grundsätzlich darauf zu ach-
ten ist, dass die Personen identifizierenden Merkmale, wie Namen, Telefonnummern und
Adressen, räumlich und/oder zeitlich getrennt von den erhobenen Studiendaten aufbewahrt
werden.
Beispiel: Im Folgenden ist eine an Wichmann & Lehmacher (1991) angelehnte Gliederung eines Studienpro-
tokolls aufgeführt, die die wesentlichen Kernelemente der obigen Ausführungen enthält und damit zur Orien-
tierung bei der Abfassung eines Studienprotokolls dienen kann:
1 Fragestellung
1.1 Wahl des wissenschaftlichen Themas
1.2 Relevanz des Problems
1.3 Kurzfristige und langfristige Forschungsziele
1.4 Arbeitsdefinition der Grundbegriffe
2 Stand des Wissens und Bewertung der Machbarkeit

2.1 Sammlung und Bewertung von bereits vorhandenen Informationen
2.2 Benötigte methodische und technische Ressourcen
2.3 Formulierung der zu untersuchenden Forschungsfragen
3 Festlegung der Forschungshypothesen

3.1 Zielpopulation
3.2 Interessierende Krankheit bzw. Symptomatik
3.3 Interessierende Einflussfaktoren (Exposition)
3.4 Zu ermittelnde epidemiologische Maßzahlen
3.5 Formulierung statistischer Hypothesen
4 Forschungsplan
4.1 Studiendesign
4.2 Studienplan
(a) Studienpopulation
(b) zu vergleichende Gruppen
(c) Studienort und -zeitraum
(d) Definition der zu erhebenden Endpunkte, Einfluss- und Störgrößen
4.3 Powerkalkulation bzw. Stichprobenumfang und -ziehung
4.4 Maßnahmen zur Minimierung von Fehlermöglichkeiten
4.5 Auswahl/Anpassung/Entwicklung/Validierung der Messinstrumente und -methoden
4.6 Planung von Machbarkeitsstudien und Pretests der Messinstrumente sowie Pilotstudien
4.7 Zeitplan unter Angabe von Meilensteinen und Zwischenauswertungen (falls zutreffend)
4.8 Zu erstellende Zwischen- und Endprodukte des Projektes (Deliverables)

4.9 Erfolgs- bzw. Abbruchkriterien
4.10 Festlegungen von Verantwortlichkeiten und Arbeitsorganisation
5 Datenerhebung (Ausführungsbestimmungen siehe Operationshandbuch)

5.1 Ort und Zeit der Erhebung
5.2 Organisation der Datenerhebung
5.3 Qualifikation des benötigten Personals
5.4 Personalschulungskonzept
5.5 Pläne zum Monitoring
5.6 Minimalerhebung bei Nichtteilnehmern
5.7 Vorschriften für eventuelle Abweichungen vom Studienprotokoll
6 Auswertungsplan
6.1 Festlegung von Dokumentations- und Datenhaltungstechniken
(a) Datenerfassung (z.B. Doppelerfassung)
(b) Plausibilitätsprüfungen (einschl. Korrekturen)
(c) Datenhaltung
(d) Datenverarbeitung (Hard- und Software)
6.2 Auswertungsstrategie
(a) Maßzahlen
(b) zu vergleichende Gruppen
(c) Untersuchungsgruppen, ggf. Untergruppen
(d) Hypothesentests (einschl. Signifikanzniveau)
(e) explorative Auswertungen
(f) Entwürfe von Tabellen und Graphiken
6.3 Anzuwendende statistische Methoden
(a) multivariable Modelle
(b) Kontrolle von Confounding
(c) externe Bezugsziffern bzw. Referenzdaten
6.4 Vorschriften für eventuelle Abweichungen vom Studienprotokoll
7 Ethik und Datenschutz

7.1 Ethikantrag
7.2 Datenschutzkonzept
5.1.2 Operationshandbuch
Während das Studienprotokoll den Ablauf einer Studie unter grundsätzlichen Gesichtspunk-
ten regelt, widmet sich das Operationshandbuch der Umsetzung dieser Regeln bei der
Feldarbeit. Es dient dem Personal als ständiger Begleiter, in dem alle Schritte der Studien-
durchführung aufgeführt sind. Als Beispiel für einen Aufbau eines Operationshandbuchs
haben wir im Folgenden das entsprechende Manual der IDEFICS-Studie (siehe Abschnitt
1.2) in gekürzter Fassung aufgeführt. Wie man an dem Beispiel sieht, werden hier die we-
sentlichen Punkte des Hintergrunds und der Fragestellung sowie die Merkmale der Aus-
wahlpopulation für das Feldpersonal zusammengefasst. Dazu wird eine Vorschrift zur Stich-
probenziehung angegeben, nach der der Stichprobenplan im Feld umzusetzen ist. Bei einer
großen Studie sollte zudem auf eine geeignete Öffentlichkeitsarbeit und die Entwicklung
eines Corporate Designs Wert gelegt werden.
Ein wichtiges Element des Operationshandbuchs ist die Beschreibung des Feldzugangs.
Darunter versteht man u.a., wie die Studienteilnehmer zu kontaktieren, anzusprechen und
aufzuklären sind. Dazu gehören auch die Durchführung und Dokumentation der Kontaktauf-
nahme, um z.B. Teilnahmequoten ermitteln zu können. Eine solche Steuerung sollte am bes-
ten elektronisch erfolgen, um so dem Feldpersonal ein leicht zu handhabendes Werkzeug an
die Hand zu geben, mit dem der Verlauf der Kontaktprozeduren sowohl gut kontrolliert als
auch qualitätsgesichert werden kann. Wichtig ist, dass in diesem Schritt auch ID-Nummern
zur so genannten Pseudonymisierung vergeben werden. Das Feldpersonal muss alle Daten-
schutzprozeduren kennen und dementsprechend handeln. Daher werden die im Studienpro-
tokoll dargelegten Prinzipien im Operationshandbuch für die konkrete Studiensituation in
eindeutige Handlungsanweisungen übersetzt.
Das Operationshandbuch gibt zunächst eine Übersicht über alle Erhebungsmodule, d.h. die
einzusetzenden Fragebögen, medizinischen Untersuchungen, Probennahmen und Messpro-
zeduren sowie eine genaue Beschreibung, in welcher Reihenfolge diese einzusetzen sind.
Der Punkt Organisation der Erhebung beinhaltet zudem die Festlegung, wie Studienteil-
nehmer empfangen, durch die Untersuchung geführt und verabschiedet werden, sowie eine
Beschreibung der räumlichen Erfordernisse und der notwendigen Ausstattung. So ist z.B. bei
einer Studie mit kleinen Kindern die Ausstattung von Warteräumen mit kindgerechten Mö-
beln und Spielzeug einzuplanen.
Im Anschluss an die allgemeine Übersicht werden alle Erhebungsmodule im Einzelnen dar-

gestellt, wobei zwischen Fragebögen/Interviews, körperlichen Untersuchungen, der Gewin-
nung von Bioproben und Expositionsmessungen unterschieden werden kann. So werden
genaue Instruktionen gegeben, wie die Fragebögen einzusetzen bzw. die Interviews durch-
zuführen sind. Dazu gehören auch klare Angaben zum Editieren, d.h. zum Überprüfen der
ausgefüllten Fragebögen. Eingehende Fragebögen sollten von dem Feldpersonal unmittelbar
auf Vollständigkeit, Lesbarkeit und korrektes Ausfüllen der Fragebogenfelder überprüft und
ggf. in zeitnaher Rücksprache mit dem Studienteilnehmer bzw. dem Interviewer geklärt
werden. Dies ist eine wichtige Voraussetzung für eine reibungslose Erfassung der erhobenen
Daten.
Beispiel: Im Folgenden ist eine exemplarische Gliederung (modifizierte und gekürzte Fassung) eines Operati-
onshandbuchs zur Datenerhebung am Beispiel der IDEFICS-Studie (siehe Abschnitt 1.2) aufgeführt. Die Dar-
stellung beinhaltet alle wesentlichen Elemente, die für das Erhebungsteam für die tägliche praktische Arbeit
von Bedeutung sind.
1 Allgemeines
1.1 Hintergrund und Fragestellung
1.2 Beschreibung der Auswahlpopulation/Studienregion
1.3 Ein- und Ausschlusskriterien der Studienteilnehmer
1.4 Stichprobenplan inklusive Vorschrift zur Stichprobenziehung
1.5 Öffentlichkeitsarbeit und Corporate Design
2 Feldzugang
2.1 Kontaktprozeduren und Ansprache von Studienteilnehmern
2.2 Aufklärung und Einwilligungserklärung
2.3 Teilnehmer und Nichtteilnehmer
2.4 Elektronische Steuerung und Dokumentation der Kontaktaufnahme
2.5 Zuweisung von ID-Nummern (Pseudonymisierung)
2.6 Datenschutzprozeduren
3 Ablauf der Datenerhebung

3.1 Erhebungsmodule
3.2 Organisation der Erhebung
4 Interviews und Fragebögen

4.1 Inhalt und Aufbau der Interviews/Fragebögen
4.2 Instruktionen zum Einsatz der Fragebögen/zur Durchführung der Interviews
4.3 Editieren von Fragebögen
4.3.1 Allgemeine Instruktionen
4.3.2 Spezifische Instruktionen
(a) Elternfragebogen, (b) Ernährungserhebung, (c) Medizinische Vorgeschichte, (d) Fragebögen für
Lehrer und Kindergärtner, (e) Settingfragebögen (Schulen und Kindergärten)
5 Körperliche Untersuchungen
5.1 Grundregeln und allgemeine Vorgehensweise
5.1.1 Funktionsprüfung der Messgeräte
5.1.2 Ausfüllen des Dokumentationsbogens
5.1.3 Vorschriften zur Bekleidung der Kinder während der Untersuchung
5.1.4 Hygiene
5.2 Anthropometrische Messungen
(a) Körpergewicht und bioelektrische Impedanz, (b) Körpergröße, (c) Bauch- und Hüftumfang, (d)
Hautfaltendicke, (e) …
5.3 Blutdruck und Pulsfrequenz
5.4 Bewegungsmesser (Akzelerometer)
5.4.1 Vorbereitung der Geräte
5.4.2 Messprotokoll und Geräteeinsatz
5.4.3 Auslesen der Messwerte
5.4.4 …
6 Biologische Proben
6.1 Allgemeiner Ablauf von Probengewinnung, -aufbereitung, -lagerung und -transport
6.2 Spezifische Instruktionen
6.2.1 Blutproben
6.2.2 Urinproben
6.2.3 Speichelproben
6.2.4 …
7 Handhabung der einzusetzenden Geräte

7.1 Tanita BC 420 SMA Waage mit bioelektrischer Impedanzmessung
7.2 SECA 225 Stadiometer
7.3 Holtain Hautfalten Kalliper
7.4 Welch Allyn 4200B-E2 Blutdruckmessgerät
7.5 Akzelerometer ActiGraph & ActiTrainer
7.6 …
8 Qualitätssicherung
8.1 Schulung des Erhebungspersonals
8.2 Pretest der Fragebogen-Instrumente und Messprozeduren
8.3 Re-Interviews und Wiederholungsmessungen
8.4 Erhebungsmonitoring und Kontrollbesuche
8.5 Externe Qualitätskontrolle
9 Ethik und Datenschutzprozeduren
10 Anhang
10.1 Fragebögen und Dokumentationsbögen
10.2 Muster-Anschreiben
10.3 Informationsmaterial und Einwilligungserklärung

10.4 Wichtige Adressen
10.5 Checkliste zur Einhaltung der Standard Operating Procedures (SOPs)
10.6 Checkliste zur täglichen Funktionsprüfung der Geräte
10.7 Berichtsbogen zur täglichen Inspektion der Ausstattung des Untersuchungszentrums
10.8 Liste aller Geräte und Verbrauchsmaterialien
10.9 Anweisungen für Eltern
Neben den allgemeinen Vorschriften, z.B. zur Einhaltung hygienischer Grundregeln des
Feldpersonals, wird für jede körperliche Untersuchung eine eigene standardisierte Untersu-
chungsvorschrift, die Standard Operating Procedure SOP erstellt, die Bestandteil des
Operationshandbuchs ist.
Beispiel: Im Folgenden ist die SOP zur Körpergrößenmessung von Kindern der IDEFICS-Studie dargestellt:
Methode
Aufrecht stehende Messung mittels Stadiometer
Ausrüstung
Mobile Messeinrichtung – ausziehbarer Teleskop-Messstab SECA 225
Vorbereitung
Die Messung erfolgt nur bei Kindern, die selbstständig frei auf dem Stadiometer stehen können
Schuhe sind vor der Messung auszuziehen
Zöpfe oder Haarschmuck, die die Messung beeinträchtigen können, sind zuvor zu lösen bzw. zu entfer-
nen
Es sollte möglichst ein zweiter Beobachter die korrekte Positionierung des Kindes während der Mes-
sung kontrollieren
Messprozedur
Positionierung des Kindes auf dem Stadiometers
Das Kind steht mit leicht auseinander stehenden Füßen, wobei Hinterkopf, Schulterblätter, Po, Waden
und Fersen die rückwärtige Wand berühren. Beine, Rücken und Kopf bilden eine gerade Linie und die
Füße stehen flach auf dem Boden. Der Kopf des Kindes wird so positioniert, dass der höchste Punkt des
äußeren knöchernen Gehörgangs und der tiefstgelegene Punkt des Unterrandes der Augenhöhle eine ho-
rizontale Linie bilden (die so genannte Deutsche Horizontale, auch Frankfurter Horizontale), die paral-
lel zur Standplatte verläuft.
Abb. 5.1: Einstellen des Stadiometers zum Ablesen unterschiedlicher Körpergrößen

Bestimmung der Ablesemarke

Der Messschieber wird bis zur ungefähren Größe des Kindes aufwärts geschoben (siehe Abb. 5.1).
Für Körpergrößen zwischen 130,5 cm bis 230 cm Æ Ablesemarke (1)

Für Körpergrößen unter 130,5 cm bis 230 cm Æ Lösen der Sperre (2) durch Drücken, Herunterschieben
des Messschiebers, Ablesemarke (3)
Durchführung der Messung

Der Messschieber wird zur Messung in die Horizontale geklappt. Der Messschieber wird auf den Kopf
abgesenkt, ohne ihn zu biegen, wobei die Haare so weit wie möglich zusammengedrückt werden. Der
Untersucher achtet darauf, dass die Füße flach auf dem Boden bleiben und der Kopf in der Frankfurter
Horizontalen verbleibt (siehe Abb. 5.2). Die Körpergröße wird nun an der Ablesemarke abgelesen.
Æ Die Körpergröße wird durch Rundung mit 0,1 cm Genauigkeit auf dem Untersuchungsbogen notiert.
Abb. 5.2: Durchführung der Körpergrößenmessung (Quelle: Medical Equipment 2011)
Die oben wiedergegebene Vorschrift zur Messung der Körpergröße ist ein Beispiel für eine
konkrete SOP. Selbst eine relativ einfache Messung wie die der Körpergröße ist in ihren
Einzelheiten unmissverständlich zu beschreiben, um einen Höchstgrad an Standardisierung
zu erreichen. Dies gilt auch für die Erfassung der gewonnenen Messdaten auf Messblättern,
die ggf. ebenfalls zu editieren sind, sowie für das Auslesen, die Übertragung und die Spei-
cherung elektronischer Daten. Solche Daten fallen z.B. bei der Verwendung von Akzelero-
metern (am Körper getragene Bewegungsmesser) in großem Umfang an. Neben der Erklä-
rung zur Durchführung der Messprozeduren sollte das Operationshandbuch auch für jedes
einzusetzende Gerät eine genaue Beschreibung seiner Konfiguration und Handhabung bein-
halten, entweder als Bestandteil der SOP oder in einem eigenen Abschnitt wie in unserem
Beispiel. Es ist zudem anzugeben, wie bei Ausfall des Geräts für eine schnelle Reparatur
oder einen schnellen Ersatz gesorgt werden kann, um somit eine unnötige Verzögerung der
Feldarbeit zu vermeiden.
Sollen in der geplanten Studie auch biologische Marker bestimmt werden, so sollte man
grundsätzlich bei ihrer Auswahl darauf achten, dass sie mit möglichst wenig invasiven Me-
thoden gewonnen werden können, denn anders als bei klinischen Untersuchungen ist in po-
pulationsbasierten Studien eher mit einer geringeren Teilnahmebereitschaft zu rechnen, je
invasiver die Erhebungsmethoden sind. Besteht z.B. die Möglichkeit, einen Marker im Ka-
pillarblut oder im venösen Blut zu bestimmen, wird man daher dem Kapillarblut den Vorzug
geben, um eine möglichst hohe Teilnahmequote zu erreichen. Darüber hinaus erfordert die
Gewinnung biologischer Proben besondere Überlegungen hinsichtlich der gesamten Logis-

tik, da diese so aufbereitet und gelagert werden müssen, dass die entsprechenden Marker
später im Labor unbeeinflusst von äußeren Einwirkungen wie der Lagerdauer oder
-temperatur ermittelt werden können. Insbesondere bei multizentrischen Studien sollte aus
Gründen der Standardisierung und der Qualitätssicherung möglichst mit einem Labor gear-
beitet werden, wohin die Proben nach der Aufbereitung transportiert werden müssen. Dabei
ist dafür Sorge zu tragen, dass z.B. tiefgefrorene Proben auf dem Transportweg nicht auftau-
en und dadurch unbrauchbar werden. Entsprechende Regelungen sind im Operationshand-
buch für die verschiedenen Typen von Bioproben, z.B. Blut, Urin, Speichel, festzuhalten.
In einem eigenen Abschnitt des Operationshandbuchs werden des Weiteren Maßnahmen zur
Qualitätssicherung zusammengefasst. Darunter fallen die Schulungen des Erhebungsperso-
nals, die möglichst nicht nur am Anfang einer Studie, sondern auch wiederholt im Verlauf
der Studie stattfinden sollten. Sämtliche Fragebogen-Instrumente und Messprozeduren soll-
ten einem Pretest unterzogen werden, dessen Organisation und Aufbau hier zu beschreiben
ist. Re-Interviews und Wiederholungsmessungen, die systematisch in Unterstichproben der
Studienpopulation durchgeführt werden, erlauben die Abschätzung der Reliabilität der ein-
gesetzten Verfahren. Bei entsprechendem Design können auf diese Weise auch die Intra-
und Inter-Interviewer-Variabilität geschätzt werden. Um Interviewer- und Untersuchereffek-
te zu minimieren, wird empfohlen, die Feldarbeit zu überwachen (Monitoring). Dazu können
Begehungen vor Ort (engl. Site Visits) und stichprobenartige Nachbefragungen von Studien-
teilnehmern durchgeführt werden. Auch die bereits erwähnten Tonaufzeichnungen von In-
terviews können neben Schulungszwecken auch zur (Selbst-) Kontrolle dienen. Im Operati-
onshandbuch ist darzulegen, wie oft solche Begehungen stattfinden und wie die Kontrolle
durchzuführen ist. Sinnvoll ist dafür die Bereitstellung standardisierter Dokumentationsbö-
gen. Bereits in einem frühen Stadium der Studienplanung ist zu überlegen, ob auch eine ex-
terne Qualitätskontrolle durch Dritte und, wenn ja, in welchem Umfang durchgeführt werden
soll.
Mit Betonung auf die Umsetzung in der praktischen Arbeit im Feld fasst das Operations-
handbuch auch die ethischen Prinzipien zusammen und erläutert die daraus abgeleiteten
praktischen Konsequenzen wie z.B. die Beschränkung der maximal abzunehmenden Blutvo-
lumina bei Kindern. Es enthält auch eine Erläuterung der Datenschutzrichtlinien, auf die das
an der Studie beteiligte Personal zu verpflichten ist, und beschreibt im Einzelnen die sich
daraus ergebenden konkreten Datenschutzprozeduren.
Ergänzend zu der Beschreibung aller für die Feldarbeit relevanten Aspekte beinhaltet das
Operationshandbuch einen ausführlichen Anhang mit allen Frage- und Dokumentationsbö-
gen, Muster-Anschreiben, Informationsmaterial und Einwilligungserklärungen für die Stu-
dienteilnehmer, wichtigen Adressen, Checklisten zur internen, täglichen Prüfung der Ar-
beitsabläufe sowie einer Liste aller Geräte und Verbrauchsmaterialien. Ist es zudem erforder-
lich, dass die Studienteilnehmer aktiv an der Studie mitarbeiten, beispielsweise, indem sie
ihren Urin sammeln oder sich selbst Akzelerometer anlegen müssen, so sind dafür Anwei-
sungen vorzubereiten und dem Anhang des Operationshandbuchs hinzuzufügen.
In den folgenden Abschnitten gehen wir auf einige zentrale Elemente epidemiologischer
Feldarbeit genauer ein (vgl. dazu auch Fink 2012).
5.2 Befragungen
In Abschnitt 5.1 wurden bereits kurz einige Typen von Erhebungsinstrumenten aufgeführt
und deren Verwendung im Zusammenhang mit dem Operationshandbuch erläutert. Da diese
Instrumente so vielseitig sind wie die möglichen Messungen, die man im Rahmen einer epi-
demiologischen Studie durchführen kann, lassen sich nur schlecht über die bereits erwähnten
Aspekte hinaus allgemein gültige Regeln angeben. Befragungsinstrumente kommen jedoch
praktisch bei jeder epidemiologischen Primärdatenerhebung zum Einsatz. Sie stellen damit
ein elementares Erhebungsinstrument dar, so dass wir im Folgenden einige Grundprinzipien
bei der Konstruktion und Anwendung von Befragungsinstrumenten darstellen (eine ausführ-
liche Darstellung findet man auch bei Fink 1995).
5.2.1 Durchführung von Befragungen
Befragungen können postalisch anhand von selbst auszufüllenden Fragebögen, persönlich

am Telefon oder von Angesicht zu Angesicht (engl. Face-to-Face) erfolgen. Persönliche
Befragungen haben einerseits den Vorteil, dass im direkten Interview die Antwortbereit-
schaft wesentlich höher ist, weniger Missverständnisse auftreten und allgemein ein höheres
Maß an Akzeptanz erreicht wird. Andererseits haben persönliche Befragungen den Nachteil,
dass sie z.B. aufgrund der Schulung von Interviewern und nicht zuletzt durch die höheren
(Personal-) Kosten sehr aufwändig sind.
Neben den "klassischen" Befragungstechniken durch Interview bzw. Fragebogen werden

häufig telefonische Befragungen durchgeführt (vgl. Schach 1992). Da hier eine Mischung
von anonymer Befragung und persönlichem Interview ermöglicht wird, eignet sich ein sol-
ches Erhebungsverfahren besonders dann, wenn die zu interviewenden Personen anfänglich
wenig kooperationsbereit sind oder wenig Zeit haben. Zudem ist eine solche Vorgehenswei-
se komfortabler und weniger kostenintensiv und dadurch besonders für Studien größeren
Umfangs geeignet.
Zukünftig ist zu erwarten, dass neue interaktive Medien wie das Internet und mobile elektro-
nische Geräte die herkömmlichen Datenerhebungsmethoden ergänzen oder sogar verdrängen
werden.
Unabhängig von solchen Aspekten ist eine einfache Struktur der Befragung bzw. allgemein
eine geringe Belastung bei den notwendigen Untersuchungen oder Messungen notwendig,
um die Teilnahmebereitschaft zu fördern. Komplizierte Fragestellungen oder Fragen, deren
Sinn der Befragte nicht einsieht, führen unter Umständen sogar zum Abbruch von Interviews
bzw. zu einer Verweigerung beim Ausfüllen von Fragebögen.
5.2.2 Typen von Befragungsinstrumenten und Interviews
Fragebögen können so angelegt sein, dass sie von Studienteilnehmern selbst ausgefüllt wer-
den, oder sie können von einem Interviewer eingesetzt werden, der die Studienteilnehmer
persönlich befragt. Während bei selbst auszufüllenden Fragebögen noch immer die Methode
"Papier-und-Bleistift" vorherrschend ist, setzen sich abhängig von der Befragungssituation
5.2 Befragungen 215
vor allem bei persönlichen Interviews zunehmend computergestützte Instrumente durch, die
entweder von Angesicht zu Angesicht (CAPI = computer assisted personal interview) oder
per Telefon (CATI = computer assisted telephone interview) durchgeführt werden können.
Interviews, die von Angesicht zu Angesicht ("Face-to-Face") erfolgen, haben gegenüber den
anderen Methoden den Vorteil, dass vom Interviewer visuelle Hilfsmittel wie z.B. Abbil-
dungen von Firmenlogos als Erinnerungsstützen eingesetzt werden können oder dass Stu-
dienteilnehmer auf Originalbelege (z.B. Verpackungen aktuell benutzter Arzneimittel)
zugreifen können.
Computergestützte Instrumente haben gegenüber den traditionellen Papier-Fragebögen eine

Reihe von Vorteilen. Zum einen erlauben sie eine unmittelbare Plausibilitätsprüfung der
Angaben, so dass inkonsistente oder widersprüchliche Eingaben sofort geklärt werden kön-
nen. Sie erlauben durch entsprechende Programmierung auch komplexe Verschachtelungen
von Fragen mit entsprechenden Sprunganweisungen ("Wenn (a) dann weiter mit Frage 3,
wenn (b) dann weiter mit Frage 4, sonst weiter mit Frage 2"), die bei Papier-und-Bleistift-
Interviews relativ fehleranfällig sind. Darüber hinaus bieten diese Instrumente besonders
gute Möglichkeiten, das Erinnerungsvermögen der Befragten durch visuelle Darstellungen
zu unterstützen. Das folgende Beispiel mag dies verdeutlichen.
Beispiel: Die Erhebung des Ernährungsverhaltens von Personen gilt allgemein als schwierig, da die Details
einzelner Mahlzeiten (was und wie viel) schlecht erinnert werden. Ein 24-Stunden-Ernährungsprotokoll ist ein
Kompromiss zwischen einem sehr aufwändigen Wiegeprotokoll, bei dem alle verzehrten Lebensmittel gewo-
gen werden müssen, und einem klassischen Fragebogen, bei dem die Person nach der durchschnittlichen Häu-
figkeit der verzehrten Lebensmittel z.B. im letzten Jahr befragt wird. Bei einem computergestützten Erinne-
rungsprotokoll helfen die interaktiven Portionsgrößen dem Studienteilnehmer, sich an die verzehrten Mengen
besser zu erinnern.
In Abb. 5.3 ist eine Serie von Bildern dargestellt, die zur Befragung der Portionsgröße im Rahmen der
IDEFICS-Studie verwendet wird. Hiermit kann die verzehrte Menge in vorgegebenen Schritten angepasst und
so die verzehrte Portionsgröße standardisiert erfasst werden.
Abb. 5.3: Interaktive Portionsgrößen eines computergestützten 24-Stunden-Ernährungsprotokolls
Computergestützte Instrumente haben allerdings den einen Nachteil, dass Eingabefehler, die
nicht durch Plausibilitätsprüfungen entdeckt werden können, wie z.B. Zahlendreher (Alters-
angabe = 42, eingetippte Zahl = 24) – anders als bei einem Papier-und-Bleistift-Interview,
bei dem eine Prüfeingabe möglich ist – nicht entdeckt werden können. Aus diesem Grund
empfiehlt sich bei CAPI/CATI die Zweifacheingabe von Kerndaten wie z.B. der ID-Nr. des
Studienteilnehmers, um die sichere Verknüpfung von Befragungs- und Messdaten eines Stu-
dienteilnehmers zu gewährleisten.
5.2.3 Auswahl und Konstruktion von Befragungsinstrumenten
Wenn das Untersuchungsprogramm für eine konkrete Studienfragestellung zusammenge-

stellt wird, sollte zunächst eine sorgfältige Recherche zu bereits in vergleichbaren Studien
eingesetzten Instrumenten erfolgen. Grundsätzlich ist zu empfehlen, dass bereits etablierte
und möglichst auch validierte Instrumente zum Einsatz kommen. Neben der Gewährleistung
der Praktikabilität ermöglicht dies den unmittelbaren Vergleich der erhobenen Daten mit
anderen Studien und kann dadurch die Glaubwürdigkeit der eigenen Ergebnisse stärken. Für
zahlreiche Themenbereiche, wie etwa die Ermittlung des Rauchverhaltens oder die Erfas-
sung soziodemographischer Merkmale, bestehen umfangreiche Erfahrungen, die in einschlä-
gigen Publikationen zusammengefasst sind (vgl. z.B. Ahrens et al. 1998, Latza et al. 2005)
und auf denen aufgebaut werden kann. In der Regel wird es bei neuen Fragestellungen aber
erforderlich sein, spezifische Instrumente zu entwickeln. Dabei gilt es einige Grundprinzi-
pien zu beachten.
Grundsätzlich sollte davon ausgegangen werden, dass jede Frage in einem Fragebogen in
einem Kontext steht, der einen Einfluss auf das Antwortverhalten eines Studienteilnehmers
haben kann. Dieser Kontext lässt sich charakterisieren durch
das Thema der Studie,

den Interviewer,
den Befragten,
die Art, wie Fragen gestellt werden,
den Fragegegenstand.
Um zu vermeiden, dass individuelle oder situationsbezogene Faktoren den subjektiv wahr-

genommenen Kontext von Studienteilnehmer zu Studienteilnehmer verändern und damit das
Antwortverhalten unkontrolliert beeinflussen, muss die Befragungssituation weitestgehend
standardisiert werden. Zu diesem Zweck müssen die Studienziele und -themen klar definiert
sein. Sie sollten mit allgemeinverständlichen Begriffen der Studienpopulation erläutert wer-
den.
Interviewer müssen eine Frage daher stets auf die gleiche Weise und mit der gleichen Into-
nation stellen. Daher sind Fragen umgangssprachlich auszuformulieren, so dass ein Inter-
viewer sie wortwörtlich stellen kann. Bei Fragen, die häufig ein Nachfragen durch den Inter-
viewer erfordern, sollten auch diese Nachfragen vorformuliert sein. Interviewertrainings
stellen sicher, dass die Interviewer in neutralen Befragungstechniken geschult sind. Sie müs-
sen den Zweck jeder Frage verstehen, um in der Befragungssituation beurteilen zu können,
ob eine Frage sachgerecht beantwortet wurde oder ob eine Nachfrage erforderlich ist. Sug-
gestivfragen sind zu vermeiden und das Antwortformat einer Frage muss klar vorgegeben
sein (siehe unten). Dabei muss der soziokulturelle Hintergrund der zu befragenden Studien-
population berücksichtigt werden, um in angemessener Weise mit sensiblen Themen oder
gar Tabus umzugehen.
Für die Aufrechterhaltung der Motivation der Studienteilnehmer ist es wichtig, dass sie in
den Fragen einen Bezug zu dem Studienziel erkennen können. Ggf. kann dies durch einen
5.2 Befragungen 217
kurzen Einführungstext zu jedem Abschnitt eines Fragebogens und/oder zu besonders sen-

siblen Fragen erreicht werden, der vom Interviewer vorgelesen wird. Fragen sollten mög-
lichst konkret formuliert sein, nicht nur um ihre Beantwortung zu erleichtern, sondern auch,
um besser auswertbare Antwortvariablen zu erhalten.
Beispiel: Eine weniger konkrete bzw. eine konkrete Frageformulierung im Kontext des Gesundheitszustandes
sind z.B. "Wie beurteilen Sie Ihren Gesundheitszustand?" bzw. "Wie häufig haben Sie in den letzten drei Mo-
naten wegen Krankheit den Arzt besucht?"
Hier zeigt sich, dass die Antwort auf die erste Frage kaum zu einer standardisierten Erhebung führt (so genann-
te offene Frage), während die zweite Frage mit einer konkreten (auswertbaren) Zahl beantwortet werden kann.
Es empfiehlt sich, wie in dem obigen Beispiel, einen zeitlichen Bezug in den Fragen herzu-
stellen. Der jeweilige Zeithorizont muss dabei dem Kontext angepasst sein. Bedeutende Le-
bensereignisse wie Geburten, Arbeitsplatzwechsel oder Krankenhausaufenthalte wird man
daher auf Jahre beziehen. Für weniger entscheidende Ereignisse wie Arztbesuche oder Rei-
sen bieten sich Monate an, während man Lebensstilfaktoren wie Rauchen, Sport oder Schla-
fen wochen- oder tageweise erfassen wird.
Fragen sollten so formuliert sein, dass sie für die Studienteilnehmer leicht und unmissver-
ständlich zu verstehen sind. Dazu empfiehlt es sich, Personen aus der Zielgruppe und Exper-
ten zu der jeweiligen Thematik in die Entwicklung der Fragen einzubeziehen und die Ver-
ständlichkeit mit Angehörigen der Zielpopulation zu erproben. Es muss auch verhindert
werden, dass ein Interviewer eigene Formulierungen verwendet und die Frage Interpretati-
onsspielraum lässt.
Beispiel: Ein wesentlicher Aspekt bei der Befragung ist die Ausformulierung von Fragen. Will man etwa den
konkreten Wohnort eines Untersuchungsteilnehmers erfassen, so ist die kurze Formulierung "Wohnort?" nicht
sinnvoll. Hier wären verschiedene Antworten möglich, z.B. "Deutschland", "Niedersachsen", "Region Hanno-
ver", "Großburgwedel", "Hauptstraße", so dass keine über das Kollektiv der Befragten einheitliche Struktur
von Antworten entstehen würde.
Sinnvoll wäre daher etwa die Formulierung "Bitte nennen Sie den Namen der Stadt bzw. der Gemeinde, in der
Sie gegenwärtig wohnen". Hier ist für den Interviewer und den Befragten eindeutig bestimmt, was erfragt
werden soll.
Bei der Formulierung sollte immer berücksichtigt werden, dass die Befragten in der Lage
sein müssen, den Sinn einer Frage nur nach Gehör aufzufassen. Daher sollten nach Möglich-
keit eine einfache Sprache und kurze Sätze, möglichst also umgangssprachliche Formulie-
rungen, verwendet werden. Fremdworte, Abkürzungen, Modeworte und Slangausdrücke
sollten dabei vermieden werden. In speziellen Fällen kann es sinnvoll sein, technische Fach-
ausdrücke zu verwenden, z.B. dann, wenn Angehörige einer bestimmten Berufsgruppe zu
spezifischen Arbeitsprozessen befragt werden müssen. Man sollte Begriffe, die emotional
stark aufgeladen sind wie z.B. "kriminell", "sexuelle Perversion", "Rassismus", "Penner"
und dergleichen, vermeiden, wenn sie emotionale Reaktionen auslösen könnten, die wenig
mit dem Gegenstand der Frage zu tun haben. Wenn der Untersucher mit dem kulturellen
Hintergrund der Befragten wenig vertraut ist, können solche Reaktionen sogar unbeabsich-
tigt ausgelöst werden.
Suggestivfragen und doppelte Verneinungen in der Frage sind in jedem Fall zu vermeiden.
Das Gleiche gilt für indirekt formulierte Fragen, da diese eine zusätzliche Anforderung an
das logische Denken darstellen. Bei Befragten wirken sie in der Interviewsituation schnell
verwirrend und lösen dann Falschantworten aus. Doppelfragen führen ebenfalls zu Verwir-
rung und unbrauchbaren Antworten.
Beispiel: Im Rahmen der Befragung des Ernährungsverhaltens sind etwa die nachfolgenden Frageformulierun-
gen unbedingt zu vermeiden:
Suggestivfrage: "Sind Sie nicht auch der Meinung, dass der Verkauf gezuckerter Getränke in Schulen
verboten werden sollte?"
Indirekte Formulierung: "Sollen gezuckerte Getränke nicht in Schulen verkauft werden?"
Doppelfrage: "Können gezuckerte Getränke zu Übergewicht oder Diabetes führen?"
Im ersten Fall wird das Antwortverhalten in Richtung einer Zustimmung durch den Befragten gedrängt. Im
zweiten Fall wird ein leicht abgelenkter Befragter u.U. mit "Nein" antworten, obwohl er gegen den Verkauf
gesüßter Getränke in Schulen eingestellt ist, da er die Frage unbewusst in eine positive Formulierung umwan-
delt: "Sollen gezuckerte Getränke nicht in Schulen verkauft werden?" Die typische Antwort auf die dritte Frage
ist "Ja". Auch ein "Nein" wäre wenig informativ. Hier wären also besser zwei getrennte Fragen zu stellen.
Vor dem Hintergrund der statistischen Auswertung der erhaltenen Information unterscheidet
man zwei Haupttypen von Fragen, und zwar offene und geschlossene. Bei offenen Fragen
wird die Antwort frei formuliert und in ein Klartextfeld eingetragen, bei geschlossenen Fra-
gen sind die Antwortmöglichkeiten durch Kategorien oder Zahlenfelder vorgegeben.
Die Auswertung von Klartextangaben ist aufwändig, da alle Antworten nachträglich klassi-
fiziert werden müssen. Insbesondere bei selbst auszufüllenden Fragebögen besteht ohne Un-
terstützung durch einen Interviewer die Gefahr, dass die Frageintention nicht erfasst wird
und "die Antwort nicht zur Frage passt". Offene Fragen bieten sich vor allem bei qualitati-
ven Fragestellungen an, bei denen die eigenen Worte und wörtliche Zitate der Befragten
bedeutsam sind. Sie ermöglichen die Berücksichtigung unerwarteter Antworten und Be-
schreibungen aus anderer Perspektive als der des Untersuchers. Offene Fragen können auch
dazu dienen, im Rahmen von Vorstudien sinnvolle Antwortkategorien zu ermitteln, die dann
zur Erstellung geschlossener Fragen genutzt werden. Offene Fragen sind unvermeidlich,
wenn die Antworten sich nicht kategorisieren lassen. So müsste man zur Erfassung der Be-
rufstätigkeit mehrere hundert Berufstitel auflisten oder – mit entsprechendem Informations-
verlust – die Berufe in wenige Berufsgruppen einteilen.
Beispiel: Im Rahmen der Befragung zum Alkoholkonsum kann etwa die offene Frage "Wie häufig pro Woche
trinken Sie Alkohol?" formuliert werden. Hier ist dann eine Vielzahl von möglichen Antworten denkbar, z.B.
"Ich trinke keinen Alkohol"

"Einmal pro Woche"
"Täglich"
5.2 Befragungen 219
"Nur am Wochenende"
"Nur bei besonderen Anlässen"
"Das kommt darauf an"
"Das ist sehr unterschiedlich"
…
Um diese Antworten auszuwerten, ist eine Interpretation und nachträgliche Gruppierung oder Codierung erfor-
derlich. Dabei sind konkrete Zahlenangaben möglich, jedoch lassen sich z.B. die letzten drei Antworten im
Sinne der Frage nur schwer in einen numerischen Wert transformieren. Damit ist die statistische Auswertung
dieser Frage nicht eindeutig, was als Hauptnachteil der offenen Frage angesehen werden muss. Demgegenüber
sind geschlossene Fragen unmittelbar einer statistischen Auswertung zugänglich.
Wie häufig pro Woche trinken Sie Alkohol? (Bitte kreuzen Sie die zutreffende Antwort an)
ż1 Mehr als einmal pro Tag

ż2 Einmal pro Tag
ż3 An 4 bis 6 Tagen pro Woche
ż4 An 1 bis 3 Tagen pro Woche
ż5 Weniger als einmal pro Woche
ż6 Nie
Bei geschlossenen Fragen ist darauf zu achten, dass sich die Antwortkategorien nicht überlappen. Sind Mehr-
fachantworten möglich, so muss dies in der Antwortvorschrift klar angeben sein.
Geschlossene Fragen sind in hohem Maße standardisiert und erlauben damit einen Vergleich
von Angaben, die zu verschiedenen Zeitpunkten oder in verschiedenen Studien erhoben
wurden. Sie erleichtern in der Regel die Beantwortung für den Befragten und eignen sich
besonders gut für quantitative Fragestellungen, denn die Datenaufbereitung und statistische
Analyse erfordern keine zusätzlichen Zwischenschritte wie Kategorisierung und Codierung.
Die Antwortkategorien von geschlossenen Fragen lassen sich direkt dem Skalenniveau der
aus diesen Fragen abzuleitenden Auswertungsvariablen zuordnen. Hierbei unterscheidet man
nominale, semi-quantitative (ordinale) und metrische Skalen (siehe Anhang S.2).
Bei Nominalskalen sollten sich die Antwortkategorien zu einer Frage nicht überschneiden.
Es muss aus dem Antwortformat klar erkennbar sein, ob Mehrfachantworten zugelassen
sind. Bei der Möglichkeit von Mehrfachantworten muss der Frage eine entsprechende An-
weisung hinzugefügt werden.
Bei der Entwicklung von Ordinalskalen empfiehlt es sich, die Abstufung der Kategorien und
den überdeckten Wertebereich im Rahmen von Pretest- oder Machbarkeitsstudien zu erpro-
ben, um durch den Vergleich verschiedener Skalen diejenige mit der optimalen Spreizung
auswählen zu können. Bei Ordinalskalen sollten die beiden Endpunkte jeweils gegenteilige
Extreme bezeichnen. Bei diesen semi-quantitativen Skalen (z.B. Häufigkeit: immer, oft, ge-
legentlich, selten, nie) hat sich die Bildung von fünf bis sieben Kategorien bewährt. Aller-
dings sollte eine neutrale mittlere Kategorie nur dann verwendet werden, wenn sie auch
wirklich existiert und damit notwendig wird (z.B. Vergleich: deutlich mehr als andere, etwas
mehr als andere, ungefähr gleich wie andere, etwas weniger als andere, deutlich weniger als
andere). Vor allem bei Fragen zu sozial unerwünschten Verhaltensweisen oder Einstellungen
empfiehlt es sich, das negative Ende der Skala an den Beginn zu stellen.
Die Verwendung von metrischen Skalen erscheint zunächst einfach, da ein expliziter Zah-
lenwert abgefragt wird. Da die Erinnerung des Befragten allerdings grundsätzlich Ein-
schränkungen unterworfen und mit Ungenauigkeiten behaftet ist, hat es sich daher auch hier
eingebürgert, anstelle des expliziten Werts ein Intervall (von … bis unter …) abzufragen.
Die Definition der exakten Intervallgrenzen bei diesen kategorisierten metrischen Daten
muss dann wie bei den ordinalen Skalen vorher getestet und abgewogen werden. Die Aus-
wahl des Skalenformats hat dabei generell einen Einfluss auf den Schwierigkeitsgrad einer
Frage. Fragen mit Antwortkategorien sind in der Regel leichter – und damit auch schneller –
zu beantworten. Im Vergleich zu numerischen Variablen haben sie jedoch Nachteile bei der
statistischen Analyse, da z.B. die Berechnung von epidemiologischen Maßzahlen oder die
Einbeziehung in Regressionsmodelle schwieriger und mit der Kategorisierung immer ein
Informationsverlust verbunden ist. Diese Vor- und Nachteile sollten in der Planungsphase
einer Studie gegeneinander abgewogen werden.
Beispiel: Im Folgenden sind einige typische geschlossene Antwortformate bei verschiedenen Skalen aufge-
führt:
Nominalskala:
Welcher Religion gehören Sie an?
ż1 Christentum
ż2 Islam
ż3 Hinduismus
ż4 Buddhismus
ż5 Judentum
ż6 Andere (welche?) _________________________________
Ordinalskala:
Wie schätzen Sie im Vergleich zu anderen die Häufigkeit Ihrer Arztbesuche ein?
ż1 deutlich mehr als andere
ż2 etwas mehr als andere
ż3 ungefähr gleich wie andere
ż4 etwas weniger als andere
ż5 deutlich weniger als andere
Metrische Skala:
Wie viele Zigaretten rauchen Sie durchschnittlich pro Tag?
|___|___| Zigaretten/Tag
Metrische Skala, kategorisiert:

ż1 Weniger als 1
ż2 1 bis 10
ż3 11 bis 20
ż4 21 bis 30
ż5 Mehr als 30
Das Layout eines Fragebogens bzw. eines computerbasierten Instruments sollte auch ästheti-
sche Aspekte berücksichtigen, denn die Gestaltung hat einen Einfluss auf die Verständlich-
keit und die Konzentrationsfähigkeit von Interviewern, Befragten und Dateneingebern. Ein
ansprechend gestalteter Fragebogen wirkt sich sogar positiv auf Motivation und Teilnahme
von Befragten aus (Edwards et al. 2002). Zudem ist anzunehmen, dass sich ein übersichtlich
5.2 Befragungen 221
gestalteter Fragebogen günstig auf die Fehlerquote auswirkt. Dabei muss klar erkennbar
sein, wo Kreuze bzw. Eintragungen vorzunehmen sind und wie Antworten zu markieren
sind. Bei selbst auszufüllenden Fragebögen empfiehlt es sich daher, neben einer leicht ver-
ständlichen Anweisung mit Beispielen zum Ausfüllen, z.B. nur die Bereiche, in die vom
Befragten etwas einzutragen ist, hell hervorzuheben und die übrigen Flächen einzufärben.
Beispiel: Gestaltung von Antwortkategorien einer Frage
Unübersichtliches Antwortformat:
(1) keine (2) 1–10 (3) 11–20 (4) mehr als 20
Übersichtliches Antwortformat:
Wie viele Zigaretten rauchen Sie durchschnittlich pro Tag? (Bitte kreuzen Sie die zutreffende Antwort
an)
keine 1–10 11–20 mehr als 20
Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ
Die Anordnung von Fragen und Antwortkategorien sollte übersichtlich und mit ausreichen-
den Zwischenräumen versehen werden. Klartextfelder müssen so groß sein, dass ausreichend
Platz für vollständige und gut lesbare Antworten zur Verfügung steht. Komplizierte Sprung-
anweisungen ("wenn [a] zutreffend, dann weiter mit Frage x; wenn [b] zutreffend, weiter mit
Frage y; falls weder [a] noch [b] zutreffend, weiter mit Frage z"), wie sie ohne Weiteres bei
computerbasierten Instrumenten möglich sind, sollten bei selbst auszufüllenden Fragebögen
vermieden werden. Falls eine Sprunganweisung nicht vermeidbar ist, sollte sie einfach sein
und graphisch, z.B. durch Layout und Pfeile, unterstützt werden.
Beispiel: In Abb. 5.4 wird ein Beispiel für einen selbst auszufüllenden Kurzfragebogen gegeben, der gemäß
den genannten Kriterien gestaltet wurde. Der Fragebogen wurde in der Bremer Fall-Kontroll-Studie zu berufli-
chen Ursachen von Lungenkrebs, die von 1988 bis 1991 durchgeführt wurde, eingesetzt (vgl. Jöckel et al.
1995).
Abb. 5.4: Kurzfragebogen zur Studie "Arbeit, Umwelt und Gesundheit" (vgl. Jöckel et al. 1995)
Abb. 5.4 (Fortsetzung): Kurzfragebogen zur Studie "Arbeit, Umwelt und Gesundheit" (vgl. Jöckel et al. 1995)
5.3 Rekrutierung von Studienteilnehmern

5.3.1 Kontaktaufnahme
Epidemiologische Studien sollten sich von Vorgehensweisen, wie sie bei Befragungen zu
kommerziellen Zwecken häufig üblich sind, unterscheiden, um ihrem Anspruch, ein seriöses
Anliegen zu haben, das dem Allgemeininteresse dient, gerecht zu werden. Daher sind z.B.
unangekündigte Kontaktversuche am Telefon oder an der Haustür zu vermeiden. Vielmehr
sollten für die Studie ausgewählte Personen zunächst schriftlich über den Inhalt der Studie
informiert und um ihre Teilnahme gebeten werden.
Bei Studien, die sich auf eine schriftliche Befragung beschränken, erübrigt sich ein weiterer
persönlicher Kontakt. Typischerweise wird man bei solchen Befragungen nur einen geringen
Rücklauf erreichen, der bei selbst auszufüllenden Fragebögen in der Regel unter 40%, häufig
sogar unter 20% liegt. Generell wird aber eine möglichst hohe Teilnahmequote (Response)
angestrebt, um mögliche Selektionseffekte zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4.1).
Es hat sich in vielen Studien gezeigt, dass eine telefonische Kontaktaufnahme im Anschluss
an ein erstes Anschreiben mit den Studieninformationen die Teilnahmebereitschaft an einer
Studie deutlich erhöhen kann. Es ist daher zu empfehlen, zusätzlich zu den üblichen Kon-
taktdaten immer auch die Telefonnummer eines potenziellen Studienteilnehmers zu recher-
chieren. Bei regional abgegrenzten Studien kann eine gute Öffentlichkeitsarbeit und Me-
dienpräsenz in Fernsehen, Radio und Lokalpresse die Sichtbarkeit und Akzeptanz einer Stu-
die fördern. Andere Maßnahmen, die in einigen Studien den Response erhöht haben, sind
monetäre oder andere nicht monetäre Anreize (engl. Incentives), Erinnerungsschreiben, eine
attraktive (z.B. farbige) Gestaltung des Informationsmaterials, kurze Befragungen, interes-
sante Forschungsfragestellungen, auf die Person individuell zugeschnittene Befragungen,
vorfrankierte Rückumschläge oder die Verwendung von handschriftlich adressierten und
mit Briefmarken versehenen Briefumschlägen. Auch scheinen telefonische Befragungen
5.4 Datenmanagement und -dokumentation 223
gegenüber postalischen Befragungen oder persönlichen Befragungen (Face-to-Face) eine

höhere Teilnahmequote zu erreichen. Weitere Maßnahmen zur Responsesteigerung können
die Verwendung von Briefen mit postalischer Eingangsbestätigung, die Teilnahme von Stu-
dienteilnehmern an einer Lotterie oder andere nicht monetäre Anreize wie Bücher oder Gut-
scheine sein. Sofern die Studienteilnahme mit der Anfahrt zum Studienzentrum verbunden
ist, sollte den Teilnehmern hierfür eine Aufwandsentschädigung gewährt werden. Darüber
hinausgehende monetäre Anreize sollten nicht zu hoch sein, da die Teilnahmebereitschaft
dann wieder sinken kann. So führte in US-amerikanischen Studien die Zusendung einer Dol-
larnote mit dem ersten Anschreiben zu einer höheren Rücksendequote von Fragebögen als
die Auszahlung unter der Bedingung einer Studienteilnahme (vgl. Edwards et al. 2002).
Generell müssen die Maßnahmen zur Responsesteigerung auf die Gegebenheiten einer Stu-
die und vor allem auch auf die Bedürfnisse und den soziokulturellen Hintergrund der Stu-
dienteilnehmer zugeschnitten werden. Dabei ist es nicht nur wichtig, gut zu erklären, worin
das Interesse der Allgemeinheit an einer Studie liegt, sondern auch eine überzeugende Ant-
wort auf die Frage vieler potenzieller Studienteilnehmer: "Was habe ich davon, dass ich teil-
nehme?" zu geben. Diesem Interesse an einem Selbstnutzen kann z.B. die Information von
Studienteilnehmern über individuelle Messergebnisse dienen, vor allem wenn diese nicht
ohne Weiteres in der ärztlichen Routine zu bekommen sind und sie mit einer nützlichen Zu-
satzinformation verbunden sind. Dies könnte zum Beispiel eine individualisierte Ernäh-
rungsempfehlung sein, die auf Basis detaillierter Angaben zum Ernährungsverhalten eines
Studienteilnehmers gegeben wird.
Erfahrungsgemäß ist die Teilnahmequote bei Personen, für die keine Telefonnummer in Er-
fahrung gebracht werden kann oder die nie telefonisch erreicht werden, deutlich niedriger als
bei Personen, denen die Studie im persönlichen Gespräch am Telefon erläutert wurde. Daher
sollte der telefonischen Kontaktaufnahme besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden.
Das hierfür eingesetzte Studienpersonal muss die Gründe, die für eine Studienteilnahme
sprechen, gut erklären können und auf kritische Fragen, z.B. zum Datenschutz oder zum
Selbstnutzen, kompetent antworten können. Dies und allgemeine Kommunikationstechniken
sollten Gegenstand entsprechender Schulungen sein. Darüber hinaus ist es wichtig, dass
Kontaktversuche auch in den frühen Abendstunden und am Wochenende unternommen wer-
den, um z.B. auch berufstätige Personen erreichen zu können. Eine Übersicht über die Effek-
tivität verschiedener Maßnahmen zur Steigerung der Responsequote bei postalischen oder
elektronischen Befragungen gibt ein Cochrane-Review (Edwards et al. 2009).
Ein Konzept zur Kontaktaufnahme, das sich in ähnlicher Weise in verschiedenen Studien
bewährt hat, ist im folgenden Beispiel dargestellt.
Beispiel: In Tab. 5.1 ist exemplarisch das abgestufte Vorgehen bei der Ansprache von Bevölkerungskontrollen
im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie wiedergegeben. Insgesamt werden in diesem Beispiel die potenziellen
Studienteilnehmer dreimal angeschrieben: Das 1. Anschreiben enthält einen Brief mit der Bitte um Studienteil-
nahme, eine Kurzinformation zur Studie, einen Kurzfragebogen zum Selbstausfüllen, einen Freiumschlag und
einen kleinen monetären Anreiz (z.B. € 5,–). Bei Personen ohne bekannte Telefonnummer wird zusätzlich eine
Rückantwortkarte zur Terminvereinbarung beigefügt. Die 1. Erinnerung besteht nur aus einem Brief, dem bei
Personen ohne Telefon erneut eine Rückantwortkarte und ein Freiumschlag beigefügt werden. Die 2. (letzte)
Erinnerung besteht bei allen potenziellen Studienteilnehmern aus einem Brief, einem Kurzfragebogen, einer
Rückantwortkarte und einem Freiumschlag. In dem Brief wird die Option eines Hausbesuchs angekündigt, der
nur im Falle einer Nichtantwort durchgeführt wird.
Tab. 5.1: Zeitliche Abfolge und Art der Kontaktversuche bei Studienteilnehmern mit und ohne Telefon
Tag Mit Telefon Ohne bekannte Telefon-Nr.
1 1. Anschreiben 1. Anschreiben
2
3 Telefonischer Kontakt Postalische Rückantwort
4–13 Mindestens 10 Anrufversuche zu unter- Wenn keine Rückantwort
schiedlichen Tageszeiten; wenn kein Tele-
fonkontakt:
14–21 1. Schriftliche Erinnerung 1. Schriftliche Erinnerung
15–27 10 Anrufversuche, davon 1 am Wochenende Wenn keine Rückantwort
und 3 nach 17:00 Uhr; wenn kein Telefon-
kontakt:
28 2. Schriftliche Erinnerung 2. Schriftliche Erinnerung
29–41 10 Anrufversuche, davon 1 am Wochenende Wenn keine Rückantwort
und 3 nach 17:00 Uhr; wenn kein Telefon-
kontakt:
Ab 42 Hausbesuch Hausbesuch
durch InterviewerIn durch InterviewerIn
Der Aufwand, der zur Erinnerung von Nichtteilnehmern und schwer erreichbaren Studien-
teilnehmern getrieben wird, sollte in einem vertretbaren Aufwand zum Nutzen, also der da-
durch erreichbaren Responsesteigerung, stehen. Mit steigender Anzahl an Erinnerungs-
schreiben und telefonischen Kontaktversuchen sinkt erfahrungsgemäß der relative Zuwachs
an Teilnehmern, so dass z.B. ein zweites Erinnerungsschreiben oder gar ein Hausbesuch in
einigen Fällen ohne großen Responseverlust unterbleiben können. Bei prospektiven Studien,
die eine oder mehrere Follow-Up-Erhebungen vorsehen, ist zu beachten, dass gerade die
Studienteilnehmer, deren Teilnahme an der Basisuntersuchung nur mit großem Aufwand
erreicht werden konnte, im Vergleich zu leicht zu gewinnenden Teilnehmern mit höherer
Wahrscheinlichkeit nicht mehr am Follow-up teilnehmen.
Alle Schritte der Kontaktaufnahme sowie das jeweilige Ergebnis sollten genau dokumentiert
werden, um den Erhebungsverlauf zu verfolgen und Indikatoren für den Grad der Zielerrei-
chung (z.B. Teilnahmequote), für die Einhaltung der SOPs und für die Datenqualität zu ge-
winnen (siehe Abschnitt 4.4.1 bzw. 5.3.3).
5.3.2 Organisation der Datenerhebung
Die Verminderung von Ausfällen bzw. die Erhöhung der Teilnahmequote wie auch die Ein-
haltung der SOPs wird vor allem durch eine gut organisierte Feldarbeit erreicht. Hierzu müs-
sen die Aufgaben des Erhebungspersonals wie auch die Schnittstellen zwischen den beteilig-
ten Organisationseinheiten klar definiert sein. Die Logistik der Feldarbeit einer Studie kann
extrem komplex sein, vor allem wenn in bevölkerungsbasierten Studien körperliche Unter-
suchungen organisiert oder wenn biologische Materialien wie z.B. venöses Blut gewonnen,
verarbeitet und versandt werden müssen.
Beispiel: In Abb. 5.5 wird die Aufgabenverteilung zur Durchführung von persönlichen Interviews eines loka-
len Studienzentrums im Rahmen einer multizentrischen Fall-Kontroll-Studie in einer Klinik illustriert.
Regionales Erhebungszentrum
organisiert und dokumentiert alle Kontaktversuche mit Studienteilnehmern
vereinbart Interviewtermine (Fälle/Kontrollen)
leitetet Interviewtermine an Interviewer weiter (Telefon/Fax/Brief)
organisiert und koordiniert alle Interviews
kontinuierliche Betreuung und Schulung der Interviewer
hält alle Unterlagen für die Erhebung bereit
hält engen Kontakt mit der Studienzentrale
organisiert, dokumentiert und verwaltet die Datenerhebung in der Studienregion
Weitergabe der Termine Editierter Fragebogen nach 1 Woche

Materialbereithaltung an Erhebungszentrum
Editieren der Fragebögen auf Voll- Rücksprachen
ständigkeit und Plausibilität Terminabsprachen
Supervision, Schulung Teambesprechungen
Interviewer
sucht Studienteilnehmer auf (Klinik/Zuhause)
holt Einverständnis zur Teilnahme ein
führt Befragung durch
zeichnet Interview auf Tonträger auf
sucht nicht erreichte Personen an ihrer Wohnung auf
Fallmeldung Matching
Diagnosesicherung Anschreiben
Terminabsprache Terminabsprache
Interview
Erhebung der Fälle Erhebung der Bevölkerungskontrollen

Fälle werden in der Klinik identifiziert und Kontrollen aus einer Einwohnermelde-
an Erhebungszentrum gemeldet amtsstichprobe werden angeschrieben
Abb. 5.5: Schema der Organisation einer regionalen Datenerhebung
5.3.3 Kontaktprotokoll
Um sicherzustellen, dass alle in der entsprechenden SOP des Operationshandbuchs festge-

legten Schritte zur Kontaktaufnahme mit potenziellen Studienteilnehmern eingehalten wur-
den und um die Gründe für eine Nichtteilnahme an der Studie zu dokumentieren, empfiehlt
es sich, alle Schritte der Kontaktaufnahme mit ihrem Ergebnis zu dokumentieren. Eine gut
organisierte Kontaktdokumentation dient auch als Arbeitsinstrument für das Erhebungs-
personal, das für die Kontaktaufnahme und Terminvereinbarung mit Studienteilnehmern
verantwortlich ist. Alle Schritte der Kontaktaufnahme, die vereinfacht in Abb. 5.6 dargestellt
sind, sollten mit Datum und Ergebnis der Kontaktaufnahme erfasst werden. Eine Kontaktdo-
kumentation erfasst sowohl die Anzahl als auch die Zeitpunkte der unternommenen Kon-
taktversuche und erlaubt damit die Kontrolle, ob die vorgeschriebenen Kontaktversuche, wie
exemplarisch in Tab. 5.1 dargestellt, eingehalten wurden. Eine Kontaktdokumentation ist vor
allem wichtig, um die Teilnahmequote und die Ausfallgründe zu dokumentieren und um den
Aufwand zu erfassen, der auf jeder Stufe der Kontaktprozedur für die Erreichung der Teil-
nahmequote erforderlich war.
Es empfiehlt sich, die häufigsten Ausfallgründe vorab zu kategorisieren, um die Dokumenta-

tion zu vereinfachen. Hierzu gehören z.B. "verzogen", "verstorben", "zu krank", "Zeitman-
gel", "nicht erreicht", "kein Kontakt" und "Teilnahme verweigert". Insbesondere im letzten
Fall sollte erfragt und erfasst werden, ob und welche Gründe für eine Verweigerung vorlie-
gen, da hieraus Anhaltspunkte für mögliche Verbesserungen der Studienlogistik und Maß-
nahmen zur Erhöhung der Teilnahmequote gewonnen werden können.
Ein besonders großer Aufwand bei der Kontaktaufnahme entsteht bei potenziellen Studien-
teilnehmern, die weder auf schriftliche Anfragen reagieren, noch telefonisch erreicht werden
können. Wie in Abb. 5.6 erkennbar, könnten Personen, zu denen trotz wiederholter Versuche
in den verschiedenen Stufen der Kontaktprozedur kein Kontakt hergestellt werden kann, in
einer Endlosschleife landen. Aus praktischen Gründen wird man in diesen Fällen daher ein
Abbruchkriterium definieren und einen potenziellen Studienteilnehmer dann als Ausfall
klassifizieren, wenn er nach der vorgeschriebenen Anzahl an Kontaktversuchen innerhalb
der letzten Kontaktstufe nicht innerhalb eines zuvor definierten Zeitintervalls (z.B. zwei
Monate) erreicht wurde.
Kontaktdaten
potenzieller Studienteilnehmer
(EMA-Stichprobe)
1. Anschreiben
Keine Reaktion
Telefon-Nr. Nein
bekannt
Ja
Telefonischer
Kontaktversuch
Kein Kontakt
Erinnerungsschreiben
Teilnahme Ausfall
Abb. 5.6: Vereinfachtes Flussdiagramm einer Kontaktprozedur

5.4 Datenmanagement und -dokumentation

Das Datenmanagement stellt in epidemiologischen Studien einen wesentlichen Aspekt der
Studiendurchführung dar, insbesondere wenn es sich um große oder auch um multizentrische
Studien handelt. Wesentlich ist, dass bereits im Vorhinein festgelegt wird, welche Variablen
in welchem Format erhoben werden sollen, da diese explizit den Aufbau von Datenstruktu-
ren und Datenbanken bestimmen, die im Verlauf einer Studie nicht mehr umstrukturiert wer-
den sollten.
Zudem ist es sinnvoll, bereits vor der Eingabe von Daten die Maßnahmen zur Überprüfung
der Korrektheit der Eingaben für die einzelnen Variablen festzulegen. Die sicherste Methode
hierzu ist eine Doppelerfassung der Variablen. Sofern diese nicht für alle Variablen durch-
geführt werden kann, sollte zumindest eine stichprobenbasierte Fehlerkontrolle erfolgen, für
die vorab eine zu unterschreitende Fehlerquote zu definieren ist.
Anschließend sollten die wichtigsten Kennzeichnungen festgelegt werden, d.h., es müssen

Ziffern- oder Zahlenfolgen vergeben werden, die die Studie, das Zentrum, den Teilnehmer,
das eingesetzte Instrument und/oder die entnommene Probe charakterisieren. Solche ID-
Nummern sind erforderlich, um die anhand verschiedener Instrumente erhobenen Daten ei-
nes Individuums eindeutig zuordnen und zusammenfügen zu können und um ggf. (z.B. in
prospektiven Studien) eine Identifizierung des Teilnehmers zu ermöglichen (siehe auch Ab-
schnitt 5.6). Diese Kennzeichnungen zur eindeutigen Identifizierung hängen vom gewählten
Studiendesign ab. Insbesondere im Rahmen von Kohortenstudien sollte daher auch ein Feld
vorgesehen werden, aus dem hervorgeht, ob die jeweiligen Daten z.B. aus dem Baseline-
Survey oder aus Follow-Up-Erhebungen stammen.
In einem weiteren Schritt muss für die einzusetzenden (Fragebogen-) Instrumente die Art
und Form der Dateneingabe festgelegt werden und welche Überprüfungen und ggf. notwen-
dige Korrekturen bereits "im Feld" vorgenommen werden sollen. Dieses so genannte Editie-
ren der Fragebögen ist ein wichtiger Aspekt der Qualitätskontrolle (siehe Abschnitt 5.5).
Grundsätzlich sollten dabei die Eingabemasken und die zu verwendende Software einfach zu
handhaben sein, um unnötige Fehler zu vermeiden.
Die Dateneingabe von traditionellen Papier-Fragebögen kann zum einen manuell und zum
anderen durch elektronisches Einlesen (Belegleser/Scanner) erfolgen. In beiden Fällen sollte
die Datenerfassung zumindest bei numerischen und kategorisierten Angaben doppelt erfol-
gen, so dass durch Vergleich von Erst- und Zweiteingabe Fehler identifiziert werden können.
Dass auch bei einem automatisierten Verfahren wie dem Scannen unerwartete Fehler auftre-
ten können, zeigt das nachfolgende Beispiel.
Beispiel: Zur Überprüfung der Qualität der Dateneingabe im Rahmen der IDEFICS-Studie wurde eine Dop-
peleingabe aller numerischen Variablen durchgeführt (Ahrens et al. 2011). Dabei ergaben sich die in Tab. 5.2
aufgeführten prozentualen Abweichungen zwischen der Erst- und Zweiteingabe, und zwar gemittelt über alle
Variablen des entsprechenden Frage- bzw. Erfassungsbogens.
Tab. 5.2: Fehlerquoten (in %) bei der Dateneingabe (Ersteingabe im Vergleich zur Zweiteingabe) für nu-
merische Variablen nach Ländern getrennt in der IDEFICS-Studie (Ahrens et al. 2011)
Untersuchungsinstrument:
Land Messprotokoll Messprotokoll Hauptfragebo- Fragebogen Erfassungsbogen
(nüchtern) (nicht nüchtern) gen Ernährung Fitness
Land 1 5,37 4,01 4,42 2,19 5,05
Land 2 0,80 0,68 0,85 0,40 1,13
Land 3 0,97 4,15 0,21 0,18 0,87
Land 4 0,29 0,21 0,34 0,05 0,21
Land 5 3,70 3,27 2,05 0,84 3,57
Land 6 9,42 4,36 2,58 2,96 4,85
Land 7 1,10 0,78 2,76 1,59 0,18
Land 8 2,22 7,26 6,88 3,88 1,84
Aus der Tab. 5.2 wird offensichtlich, dass die Reliabilität der Dateneingabe in den einzelnen Ländern sehr
unterschiedlich war. Die Fehlerquoten waren besonders hoch in den Ländern 6, 1 und 5 und am geringsten in
den Ländern 4 und 2 mit Werten von 1% oder weniger. In Land 1 trat ein besonderes Problem auf. Die erste
Dateneingabe erfolgte durch elektronisches Einscannen. Die manuelle Zweiteingabe einer Zufallsstichprobe
des Fragebogens in Land 1 ergab, dass sich die Fehler auf einige wenige Variablen konzentrierten. Die kom-
plette Zweitangabe erfolgte daher nur für die Variablen mit der höchsten Fehlerquote in der Stichprobe. Wie
aus der Tabelle ersichtlich wird, sind die Fehlerquoten für die verschiedenen Module sehr unterschiedlich.
Sofern keine komplette Zweit- oder Prüfeingabe erfolgen soll, muss daher die Eingabequalität anhand von
Stichproben für jedes Modul gesondert überprüft werden.
Insgesamt unterstreichen diese zum Teil hohen Fehlerquoten die Notwendigkeit einer Zweiteingabe selbst bei
automatischen und damit angeblich fehlerfreien Verfahren, um auf diese Weise den Datensatz von Eingabefeh-
lern zu korrigieren.
Sämtliche Daten müssen anschließend weiteren Prozeduren unterzogen werden, um Einga-

be- oder Datenerfassungsfehler, die weder beim Editieren noch bei der Doppeleingabe sicht-
bar werden, zu erkennen. Sinnvoll sind hier Plausibilitätsprüfungen, die z.B. für die einge-
gebenen Werte abfragen, ob diese in einem für die jeweilige Variable sinnvollen Wertebe-
reich liegen. So wird z.B. das Alter von Grundschulkindern in der Regel nicht unter fünf
oder über elf Jahren liegen. Ergänzend zu univariaten Plausibilitätsprüfungen sollte auch
nach unplausiblen Merkmalskombinationen gefahndet werden, d.h. also, es sollten zusätz-
lich bivariate oder noch höher dimensionale Plausibilitätsprüfungen durchgeführt werden.
Die dabei aufzustellenden Regeln sind Bestandteil des Operationshandbuches.
Bei computerbasierten Untersuchungsinstrumenten sollten diese Plausibilitätsabfragen be-

reits in die Datenbank integriert sein, so dass noch während der Befragung der korrekte Wert
ermittelt wird und die Korrektur erfolgen kann. Andernfalls sind sowohl die Korrektur als
auch die Bereinigung des Datensatzes aufwändige Vorgänge, da typischerweise auf die Ori-
ginalunterlagen zurückgegriffen werden muss. Bedauerlichweise ist in der Regel eine Nach-
befragung der Studienteilnehmer zur Klärung speziell unplausibler Werte nur in Ausnahme-
fällen möglich.
Im Anschluss an die Datenkorrektur, bei der ein offensichtlich falscher Wert durch den rich-
tigen ersetzt wird, z.B. indem der korrekte Wert anhand der Erhebungsunterlagen ermittelt
wird, erfolgt die weitere Datenbereinigung. Bei der Bereinigung werden unplausible oder
fehlende Werte durch andere ersetzt, z.B. aufgrund externer Information oder durch Imputie-
ren geschätzter Werte, oder es werden einzelne Variablen oder Beobachtungen aus dem
Analysedatensatz entfernt. Sofern unplausible Werte im Datensatz verbleiben, können zuläs-

sige Wertebereiche angegeben werden. Werte, die außerhalb dieses akzeptierten Bereiches
liegen, können von Fall zu Fall aus der Analyse ausgeschlossen werden.
Die einzelnen Schritte der Datenkorrektur und -bereinigung müssen in jedem Fall dokumen-
tiert werden, um die Entstehung des zur Analyse freigegebenen Datensatzes jederzeit nach-
vollziehen zu können. Dabei ist es unbedingt erforderlich, zumindest den originalen Rohda-
tensatz als auch den korrigierten und bereinigten Analysedatensatz zu fixieren und zu doku-
mentieren (engl. Data Freezing) und von beiden Datensätzen Sicherungskopien anzulegen.
Dabei empfiehlt es sich, zusätzlich zur Speicherung auf einem zentralen Datenserver Kopien
auf externen Speichermedien anzulegen und diese an verschiedenen Orten aufzubewahren,
z.B. in einem brandsicheren Tresor.
Abschließend sei angemerkt, dass trotz sämtlicher Bemühungen um die Korrektur und Be-
reinigung eines Datensatzes vor seiner Freigabe für die statistische Auswertung damit ge-
rechnet werden muss, dass durch die Arbeit mit dem Datensatz weitere Fehler identifiziert
werden. Diese müssen – sofern möglich – erneut korrigiert werden, was einen abermals ak-
tualisierten Analysedatensatz zur Folge haben kann, für den, wie oben beschrieben, verfah-
ren werden muss. Vor allem bei großen Studien sind allerdings nicht alle unplausiblen Werte
korrigierbar.
Beispiel: Nehmen wir zum Beispiel die Angaben zum Alter der Mutter bei der Geburt eines Kindes. Sicherlich
sind Werte im Altersbereich zwischen 15 und 50 Jahren plausibel. Sie können als zulässiger Wertebereich
festgelegt werden und sind dann bei einer Plausibilitätsprüfung nicht auffällig. Aber was geschieht mit Anga-
ben außerhalb dieses Bereichs? Biologisch möglich sind auch Altersangaben wie zehn Jahre oder 60 Jahre,
aber sie werden nur selten zutreffen.
Die letztendliche Grenzziehung zwischen den für die Datenanalyse akzeptierten Werten und
den als Fehler nicht in die Analyse eingeschlossenen Werten muss daher in das Ermessen
des verantwortlichen Wissenschaftlers gestellt werden.
5.5 Qualitätssicherung und -kontrolle

Die Qualitätssicherung und -kontrolle epidemiologischer Studien berühren alle Aspekte des
Studiendesigns, der Durchführung der Studie, der Aufbereitung und statistischen Analyse
der Daten sowie die Interpretation und Kommunikation der Ergebnisse. Dabei versteht man
unter Qualitätssicherung alle Maßnahmen, die vor der Datenerhebung ergriffen werden,
und unter Qualitätskontrolle alle Maßnahmen, die während und nach der Datenerhebung
durchgeführt werden, um eine qualitativ hochwertige Studie mit belastbaren Ergebnissen zu
erzielen. Jeder Schritt der Qualitätskontrolle kann nachfolgend weitere qualitätssichernde
Maßnahmen erforderlich machen. Zahlreiche Aspekte der Qualitätssicherung und Qualitäts-
kontrolle sind schon in den verschiedenen Kapiteln und insbesondere in Abschnitt 5.1 ange-
sprochen worden. Im Folgenden werden noch einmal die wichtigsten Aspekte herausgegrif-
fen und zusammenfassend dargestellt. Für eine weitere Übersicht zur Qualitätskontrolle epi-
demiologischer Studien sei auf Neta et al. (2012) bzw. auf Nonnemacher et al. (2007) ver-
wiesen.
Bei der Planung und Durchführung epidemiologischer Studien sollte man grundsätzlich die
Regeln der "Guten Epidemiologischen Praxis" beachten, die in Kapitel 7 vorgestellt werden.
Diese sind ein Leitfaden, der helfen soll, epidemiologische Studien von hoher Qualität
durchzuführen, d.h. Studien hoher Validität und Reliabilität (siehe Abschnitt 4.1.1).
Die Sicherung der Qualität einer epidemiologischen Studie beginnt beim Studienprotokoll.
Sind bereits Fehler in der Konzeption einer Studie vorhanden, z.B. durch Nichtbeachtung
relevanter Literatur oder in der Planung aufgetreten, z.B. durch die Wahl des falschen Stu-
diendesigns oder ungeeigneter Erhebungsinstrumente, so werden diese irreparabel auf die
Studienergebnisse durchschlagen. Man sollte daher sowohl die Studienziele selbst als auch
das Design und die Instrumente in Hinblick darauf, ob damit die Studienziele überhaupt er-
reichen werden können, vor der endgültigen Festlegung kritisch hinterfragen und bei Bedarf
mit anderen Experten diskutieren.
Insbesondere bezüglich der Auswahl der Erhebungsinstrumente bietet sich ein so genannter
Pretest an, wie er bereits in Abschnitt 5.1.1 beschrieben wurde. Dabei wird der Einsatz aller
in der Studie einzusetzenden Instrumente und Messprozeduren an Probanden getestet, die
der Studienpopulation in entscheidenden Charakteristika wie z.B. Alter, Geschlecht, soziale
Zugehörigkeit u.a. möglichst ähnlich sein sollen. So macht es z.B. keinen Sinn, Prozeduren
zur Messung des Blutdrucks an Erwachsenen zu testen, wenn an der eigentlichen Studie
Kleinkinder teilnehmen sollen. Die Pretestung der Instrumente sichert nicht nur die Überprü-
fung der Praktikabilität, sondern gibt auch eine erste Einschätzung des benötigten Zeitauf-
wands und der möglichen Belastung der potenziellen Studienteilnehmer. Zudem gewinnt
man einen Eindruck darüber, worauf bei der Schulung des Erhebungspersonals und bei der
Formulierung von Standard Operating Procedures (SOPs) besonders zu achten ist.
Bei der Auswahl von geeigneten Erhebungsinstrumenten bzw. von Messprozeduren wird
man bevorzugt auf solche zurückgreifen, die bereits validiert sind oder die sich zumindest in
der Praxis bewährt haben (siehe auch Abschnitt 5.2.3). Müssen jedoch neue Erhebungsin-
strumente oder Messprozeduren entwickelt oder bereits vorhandene angepasst werden, z.B.
weil der Goldstandard in seiner Anwendung zu aufwändig oder ethisch nicht vertretbar ist,
so sollten Validität und Reliabilität der neuen Instrumente in kleinen Kollektiven der Stu-
dienpopulation (hier ist nicht notwendigerweise eine Zufallsstichprobe erforderlich) oder in
einer anderen Population ermittelt werden.
In Validierungsstudien wird zu diesem Zweck typischerweise dasselbe Merkmal zweimal

ermittelt, und zwar zum einen mittels eines Goldstandards und zum anderen mittels des neu-
en Untersuchungsinstruments. Selbst wenn sich dabei herausstellt, dass das neue Instrument
keine zum Goldstandard vergleichbar akkurate Messung liefert, so haben die Ergebnisse
dennoch ihre Berechtigung, da sie zur Ermittlung von "Korrekturfaktoren" oder zur Model-
lierung der Messfehler verwendet werden können, mit denen in der späteren statistischen
Analyse des Datensatzes entsprechende Adjustierungen vorgenommen werden können.
Beispiel: Grundsätzlich ist die Erfassung körperlicher Aktivität in epidemiologischen Studien, vor allem bei
Kindern, problematisch, da Fragebögen zu Häufigkeit, Art und Intensität der körperlichen Bewegung keine
objektive Messung ermöglichen und spontanes Bewegungsverhalten und kurzzeitige Aktivitätsspitzen nicht
erfassen können. Zunehmend werden daher so genannte Akzelerometer eingesetzt, die Bewegungen vergleich-
bar zu Schrittzählern kontinuierlich über mehrere Tage aufzeichnen. Jedoch haben auch Akzelerometer ihre
5.5 Qualitätssicherung und -kontrolle 231
Grenzen. So erfassen sie nicht jede Bewegungsart gleich gut. Problematisch sind dabei z.B. Radfahren oder
Schwimmen.
Ein Goldstandard zur Erfassung des Energieverbrauchs, der mit körperlicher Aktivität verbunden ist, ist die so
genannte "doubly labeled water" (DLW) Methode, mittels derer die Kohlendioxidabgabe ermittelt werden
kann. Der Begriff "doubly labeled water" leitet sich aus der Verwendung von Wasser ab, das mit seltenen Iso-
topen von Wasserstoff (Deuterium) und Sauerstoff (O-18) markiert ist. Studienteilnehmer trinken zu Beginn
der Studie eine definierte Menge DLW. Nachdem sich das DLW im Körper verteilt hat, wird eine Urinprobe
gewonnen. Eine oder mehrere weitere Urinproben werden im Verlauf der folgenden Tage gesammelt, um darin
jeweils die Konzentration an Deuterium und O-18 mittels Massenspektrometrie zu ermitteln. Bei der Verstoff-
wechselung werden Wassermoleküle aufgespalten. Ein Teil der Sauerstoffisotope verlässt den Körper über
Kohlendioxid mit der Atmung, eine anderer Teil über Wassermoleküle in Urin, Schweiß und Atmung. Demge-
genüber können die Wasserstoffisotope nur als Wasser in Schweiß, Urin und Atmung wieder ausgeschieden
werden. Somit ist die Eliminationsrate der Sauerstoffisotope höher als die der Wasserstoffisotope und im Zeit-
verlauf ändert sich das Verhältnis von Deuterium zu O-18 in den Körperflüssigkeiten. Daraus kann die Aus-
scheidung von O-18 in Form von Kohlendioxid und damit der Energieverbrauch im Untersuchungszeitraum
berechnet werden.
Im Rahmen der IDEFICS-Studie erfolgte ein solcher Vergleich des mittels DLW-Methode ermittelten Ener-
gieverbrauchs mit Akzelerometermessungen in einer kleinen Gruppe von Kindern (Bamman et al. 2011).
Auch wenn Validierungsstudien sicherlich sinnvoll sind, so haben sie auch Limitationen, die
sich daraus ergeben, dass (1) die Messungen mit dem Goldstandard auch fehlerbehaftet sein
können, (2) die Individuen, die an der Validierungsstudie teilnehmen, eine stark selektierte
Gruppe bilden können und somit evtl. nicht repräsentativ für die Studienpopulation sind und
(3) der Stichprobenumfang oft zu klein ist, um zu statistisch belastbaren Aussagen mit aus-
reichender Power zu gelangen.
Ein wichtige Größe zur Beurteilung der Qualität einer Studie stellt die Wiederholbarkeit
einer Messung dar (siehe Abschnitt 4.1). Anhand von Reliabilitätsstudien, in denen diesel-
be Messung wiederholt durchgeführt wird, ist es einerseits möglich, die Variabilität einer
Messung abzuschätzen und die Ursache der Variabilität zu ermitteln, und andererseits die
Korrektheit der Messung zu beurteilen (vgl. auch Neta et al. 2012).
Beispiel: Will man z.B. den Blutdruck eines Studienteilnehmers messen, so hängt der gemessene Wert von
dem Zeitpunkt der Messung, der körperlichen und seelischen Verfassung des Teilnehmers, dem eingesetzten
Messinstrument und der jeweiligen Person ab, die die Messung durchführt. Dabei kann zum einen derselbe
Untersucher bei verschiedenen Messungen das Gerät unterschiedlich ablesen, was zu einer durch den Untersu-
cher verursachten Variabilität führt, der so genannten Intra-Oberver-Variabilität. Zum anderen führt der Ein-
satz verschiedener Untersucher zu einer zusätzlichen Variabilität der Messungen, da diese z.B. das Gerät unter-
schiedlich ablesen. In diesem Fall spricht man der Inter-Observer-Variabilität. Eine zusätzliche Variabilitäts-
komponente entsteht durch die intra-individuelle (biologische) Variabilität des Blutdrucks, der sowohl im Ta-
gesverlauf schwankt als auch kurzfristig z.B. durch psychische (Stress), physikalische (Körperposition) und
physiologische (Laufen) Faktoren veränderbar ist. Um diese Variabilitätskomponente vom Messfehler des
Untersuchers abzugrenzen, müssten die Wiederholungsmessungen an einem Eichmaß durchgeführt werden,
was allerdings im Falle des Blutdrucks nicht möglich ist.
Wie an dem obigen Beispiel deutlich wird, können mit Hilfe von Reliabilitätsstudien unter-
schiedliche Variabilitäten in den Messungen ermittelt werden. Das Ziel ist dabei, die durch
die Exposition hervorgerufene Variabilität in den Messungen, an der man eigentlich interes-
siert ist, von der durch Messfehler hervorgerufenen und von der natürlichen (biologischen)
Variabilität zu trennen. Die natürliche Variabilität eines Merkmals innerhalb eines Indivi-
duums, d.h. die intra-individuelle Variabilität, lässt sich durch Wiederholungsmessungen an
ein und demselben Individuum innerhalb eines sinnvollen Zeitintervalls bestimmen. Für
Merkmale wie die Körpergröße können Wiederholungen über den Verlauf eines Tages sinn-
voll sein (morgens/abends), während für das Körpergewicht der interessierende Zeitraum
Tage oder Wochen sein kann. Das Design einer Reliabilitätsstudie hängt somit von dem
Zweck ab, den man mit dieser Untersuchung verfolgt. Je nach Zweck stehen unterschiedli-
che spezielle Maßzahlen zur Erfassung der Übereinstimmung von zwei Messmethoden zur
Verfügung. Der an diesen Untersuchungsmethoden interessierte Leser findet ausführliche
Beschreibungen hierzu u.a. bei Neta et al. (2012).
Bei komplexen Studiendesigns und umfangreichen Datenerhebungsprozeduren ist die

Durchführung eines Pretests zur Qualitätssicherung in der Regel nicht ausreichend. Es sind
darüber hinaus so genannte Machbarkeits-, Feasibility- oder Pilotstudien erforderlich. In
diesen wird an einem so genannten Convenience Sample die gesamte Erhebungsprozedur
getestet. Unter einem Convenience Sample versteht man eine Gruppe von Freiwilligen, die
nicht nach einem Zufallsprinzip aus der Zielpopulation gezogen wurden, sondern stattdessen
häufig aus dem Kollegen- oder Bekanntenkreis kommen. Dabei sollte man aber unbedingt
darauf achten, dass auch ein Convenience Sample in den wesentlichen Charakteristika mit
der Studienpopulation übereinstimmen sollte. So lässt z.B. die Pilotierung eines Fragebo-
gens, der in niedrigen Bildungsschichten zum Einsatz kommen soll, in einem Convenience
Sample von Universitätsangehörigen keine Aussagen zu Zeitaufwand, Akzeptanz und Ver-
ständlichkeit des Instruments zu. Eine Pilotstudie gibt die Möglichkeit, das Untersuchungs-
programm in seiner Gesamtheit bzw. zumindest in den für die Datenerhebung relevanten
Teilen zu erproben. Wichtig ist hierbei, dass die Gesamtbelastung der Studienteilnehmer
sowohl unter Zeitaspekten, aber auch unter psychischen sowie physischen Gesichtspunkten
beurteilt werden kann. Gegebenenfalls sind im Anschluss an eine solche Pilotstudie eine
Revision des Ablaufs der Datenerhebung, der Austausch oder die Kürzung einzelner Erhe-
bungsmodule oder auch eine effizientere Ausstattung der Untersuchungsräume erforderlich.
Insbesondere die Abschätzung der Belastung der Studienteilnehmer ist für die Teilnahmebe-
reitschaft und die möglichst vollständige Erfassung der interessierenden Merkmale in der
eigentlichen Studie von großer Bedeutung. So wird in der Regel die Bereitschaft, einen Fra-
gebogen auszufüllen, davon abhängen, wie viel Zeit das Ausfüllen in Anspruch nimmt.
Wir hatten bereits bei der Beschreibung des Studienprotokolls und des Operationshandbuchs
darauf hingewiesen, wie wichtig die Festlegung standardisierter Abläufe und die Schulung
des Erhebungspersonals sind. Beides dient dazu, mögliche Fehler durch die Messung selbst
zu vermeiden. Zu diesem Zweck werden zum einen alle Aspekte der Studiendurchführung
im Operationshandbuch unter anderem durch die Festlegung von SOPs (siehe das Beispiel
zur Körpergrößenmessung in Abschnitt 5.1.2) genau beschrieben. Zum anderen werden vor
Ort Schulungen des Erhebungspersonals durchgeführt. Diese Schulungen verlaufen nach
einem zuvor festgelegten standardisierten Schulungskonzept und sollten sowohl vor der Stu-
diendurchführung als auch begleitend zur Datenerhebung durchgeführt werden. Die Schu-
lung sollte nicht nur in Bezug auf die vorzunehmenden Messungen und Befragungen erfol-
gen, sondern auch eine Einführung in die Nutzung, Wartung und Kalibrierung der einzuset-
zenden Messgeräte einschließen. Es ist zudem sinnvoll, die Nutzung der Dateneingabemas-
ken und das Editieren der Fragebögen zu trainieren. Bei multizentrischen Studien sollte zu-
5.5 Qualitätssicherung und -kontrolle 233
nächst eine Schulung von Multiplikatoren zentral von der koordinierenden Stelle durchge-
führt werden und anschließend Trainings des lokalen Erhebungspersonals in den Zentren
durch die Multiplikatoren. Bei komplizierten Messprozeduren ist die Erstellung von Trai-
ningvideos sinnvoll, die z.B. auf einer sicheren Internetplattform allen beteiligten Zentren
zur Verfügung gestellt werden. Das Erhebungspersonal sollte auch über das Design und die
Ziele der Studie informiert sein, um die einzelnen Untersuchungselemente sinnvoll einord-
nen zu können und um die Wichtigkeit einer standardisierten Durchführung der Untersu-
chungsprozeduren genau zu verstehen. Allerdings ist auch zu bedenken, dass eine zu genaue
Kenntnis der konkreten Studienhypothesen seitens des Erhebungspersonals die Gefahr von
Untersuchereffekten erhöht.
Insgesamt helfen das Training des Erhebungspersonals und die Durchführung von Pilotstu-
dien auch dabei, Schwachstellen oder unklare Anweisungen im Studienprotokoll oder im
Operationshandbuch zu identifizieren, die zu fehlerhaften Messungen durch Nichteinhaltung
des Studienprotokolls bzw. durch unbeabsichtigtes Abweichen davon entstehen könnten.
Trotzdem sind gerade bei multizentrischen Studien Site Visits zu empfehlen, um die Arbeit
des Erhebungspersonals zu überwachen. Ein solches Monitoring sollte zeitnah nach Beginn
der Rekrutierung beginnen, um Fehler früh identifizieren und korrigieren zu können. Gege-
benenfalls werden zusätzliche Schulungen in einzelnen Modulen erforderlich. Die Besuche
vor Ort sollten ebenfalls standardisiert von der koordinierenden Stelle der Studie durch er-
fahrenes Erhebungspersonal und verantwortlichen Wissenschaftlern durchgeführt werden.
Der Verlauf und die kritischen Punkte sind schriftlich zu dokumentieren und dem jeweiligen
Zentrum mitzuteilen. Bei Studien mit langer Laufzeit bietet es sich an, mehrere Besuche
und, wie bereits oben erwähnt, parallel zur Datenerhebung wiederholt Schulungen des Erhe-
bungspersonals durchzuführen.
Maßnahmen der Qualitätskontrolle und -sicherung erstrecken sich auch auf das Datenmana-
gement, die Dateneingabe und die statistische Auswertung der Daten. Dabei sollte das Da-
tenmanagement, wie bereits in Abschnitt 5.4 erläutert, so angelegt sein, dass es wenig feh-
leranfällig ist. So sollten z.B. die Eingabemasken in einer Weise programmiert sein, dass sie
einfach zu handhaben und leicht verständlich sind.
Zur Qualitätssicherung der erhobenen Daten sollte das Erhebungspersonal bereits vor Ort
eine erste Überprüfung der Unterlagen auf Diskrepanzen, Fehler, fehlende oder unplausible
Werte vornehmen und möglichst direkt mit dem Studienteilnehmer klären. Ggf. können auch
Angaben auf einem Fragebogen vom Erhebungspersonal korrigiert werden (visuelles Editie-
ren), ohne noch einmal den Studienteilnehmer kontaktieren zu müssen. Im Anschluss daran
müssen verschiedene Maßnahmen zur Datenkorrektur und -bereinigung ergriffen werden,
wie sie bereits in Abschnitt 5.4 beschrieben wurden.
Der Analysedatensatz wird schließlich mit statistischen Methoden ausgewertet. Die Analy-
sestrategie muss sorgfältig ausgewählt werden und sowohl für das Studiendesign als auch für
die erhobenen Daten und die interessierende Fragestellung angemessen sein. Dabei sollte die
Auswertung von erfahrenem Personal durchgeführt werden und Aspekte wie Confounding,
Missklassifikation und Effekt-Modifikation berücksichtigen (siehe dazu auch Kapitel 4 bzw.
6).
5.6 Ethik und Datenschutz
5.6.1 Ethische Prinzipien bei Studien am Menschen
Jegliche medizinische Forschung am Menschen unterliegt der Deklaration von Helsinki,

die im Juni 1964 von der 18. Generalversammlung der World Medical Association (WMA)
in Helsinki (Finnland) verabschiedet und seitdem mehrfach revidiert wurde. Diese Deklara-
tion benennt folgende grundlegende ethische Prinzipien, die jeder Untersuchung am Men-
schen zugrunde gelegt werden müssen:
das Recht auf Selbstbestimmung (Autonomie),

das Wohlergehen des Menschen,
das Verbot zu schaden und
die Gerechtigkeit.
Im Folgenden wird ein Auszug (Originalnummern beibehalten) aus der deutschen Überset-
zung der Deklaration von Helsinki in der Fassung vom Oktober 2008, Seoul (Korea), aufge-
führt (aus: Deklaration von Helsinki 2008).
14. Die Planung und Durchführung einer jeden wissenschaftlichen Studie am Men-
schen muss klar in einem Studienprotokoll beschrieben werden. Das Protokoll
soll eine Erklärung der einbezogenen ethischen Erwägungen enthalten und sollte
deutlich machen, wie die Grundsätze dieser Deklaration berücksichtigt worden
sind. (…)
15. Das Studienprotokoll ist vor Studienbeginn zur Beratung, Stellungnahme, Orien-
tierung und Zustimmung einer Forschungsethik-Kommission vorzulegen. Diese
Ethik-Kommission muss von dem Forscher und dem Sponsor unabhängig und
von jeder anderen unzulässigen Beeinflussung unabhängig sein. Sie muss den
Gesetzen und Rechtsvorschriften des Landes oder der Länder, in dem oder denen
die Forschung durchgeführt werden soll, sowie den maßgeblichen internationa-
len Normen und Standards Rechnung tragen, die jedoch den in dieser Deklarati-
on niedergelegten Schutz von Versuchspersonen nicht abschwächen oder aufhe-
ben dürfen. Die Ethik-Kommission muss das Recht haben, laufende Studien zu
beaufsichtigen. Der Forscher muss der Ethik-Kommission begleitende Informa-
tionen vorlegen, insbesondere Informationen über jede Art schwerer uner-
wünschter Ereignisse. Eine Änderung des Protokolls darf nicht ohne Beratung
und Zustimmung der Ethik-Kommission erfolgen.
18. Jedem medizinischen Forschungsvorhaben am Menschen muss eine sorgfältige

Abschätzung der voraussehbaren Risiken und Belastungen für die an der For-
schung beteiligten Einzelpersonen und Gemeinschaften im Vergleich zu dem
voraussichtlichen Nutzen für sie und andere Einzelpersonen oder Gemeinschaf-
ten, die von dem untersuchten Zustand betroffen sind, vorangehen.
5.6 Ethik und Datenschutz 235
22. Die Teilnahme von einwilligungsfähigen Personen an der medizinischen For-

schung muss freiwillig sein. (…)
23. Es müssen alle Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um die Privatsphäre der

Versuchspersonen und die Vertraulichkeit ihrer persönlichen Informationen zu
wahren und die Auswirkungen der Studie auf ihre körperliche, geistige und sozi-
ale Unversehrtheit so gering wie möglich zu halten.
27. Bei einer potenziellen Versuchsperson, die nicht einwilligungsfähig ist, muss der
Arzt die informierte Einwilligung des gesetzlich ermächtigten Vertreters einho-
len. Diese Personen dürfen nicht in eine wissenschaftliche Studie einbezogen
werden, die ihnen aller Wahrscheinlichkeit nach nicht nützen wird, es sei denn,
es wird beabsichtigt, mit der Studie die Gesundheit der Bevölkerungsgruppe zu
verbessern, der die potenzielle Versuchsperson angehört, die Forschung kann
nicht mit einwilligungsfähigen Personen durchgeführt werden und birgt nur mi-
nimale Risiken und minimale Belastungen.
Bei Studien am Menschen ist somit unbedingt der mögliche Schaden für jeden einzelnen
Studienteilnehmer abzuwägen gegen den voraussichtlichen Nutzen für die Einzelperson und
die Gemeinschaft allgemein (siehe Punkt 18 des oben stehenden Auszugs aus der Deklarati-
on). Der voraussichtliche Nutzen für das Individuum und die Allgemeinheit muss das Risiko
eines möglichen Schadens deutlich überwiegen. Ein Nutzen darf nicht das Privileg ausge-
wählter Personen sein; vielmehr muss Gerechtigkeit hergestellt werden, indem grundsätzlich
jeder Mensch die Möglichkeit erhält, von einem Nutzen zu profitieren. Zur Autonomie ge-
hört, dass in jedem Fall die freiwillige, informierte Einwilligung (engl. Informed Consent)
des Studienteilnehmers (siehe Punkte 22 und 23) eingeholt werden muss. Ist der Studienteil-
nehmer selbst nicht einwilligungsfähig, muss die Einwilligung zur Teilnahme von dem ge-
setzlich ermächtigten Vertreter eingeholt werden. Dabei gelten aber zusätzliche Einschrän-
kungen (Punkt 27). Studienteilnehmer sind darauf hinzuweisen, dass ein einmal gegebenes
Einverständnis jederzeit und ohne Angabe von Gründen widerrufen werden kann, ohne dass
ihnen dadurch Nachteile entstehen dürfen. Um die zum Teil sehr komplexen Prozesse bei
der Abfassung von Einwilligungserklärungen zu vereinheitlichen, hat u.a. die TMF (Techno-
logie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung e.V.) Mustertexte
für entsprechende Formulierungen erarbeitet (vgl. Harnischmacher et al. 2006).
Ein wichtiger Bestandteil der Deklaration von Helsinki betrifft die Anfertigung des Studien-
protokolls (siehe Punkt 14), dessen Erstellung bereits in Abschnitt 5.1.1 besprochen wurde.
Das Studienprotokoll ist einer Ethikkommission vorzulegen (siehe Punkt 15), die beispiels-
weise eine unabhängige Einrichtung der jeweiligen Ärztekammer oder der für die geplante
Studie verantwortlichen Universität ist. Einer solchen Kommission gehören typischerweise
Mediziner, Juristen, Statistiker und Philosophen an. Eine Ethikkommission entscheidet dar-
über, ob ethische Bedenken gegen die im Studienprotokoll beschriebene Studie vorliegen.
Sie kann dementsprechend die Studie wie geplant oder mit Auflagen genehmigen; sie kann
sich jedoch auch gegen die Durchführung einer Studie entscheiden, wenn sie z.B. zu der
Einschätzung gelangt, dass diese einen unvertretbaren Schaden bei den Studienteilnehmern
verursacht. Eine Studie, bei der der Stichprobenumfang nicht ausreichend ist, um die erziel-
ten Ergebnisse statistisch abzusichern, kann ebenfalls als ethisch bedenklich angesehen wer-
den. Damit eine Ethikkommission zu einer informierten Entscheidung kommen kann, ist ihr
ein Antrag vorzulegen, der u.a. das Studienprotokoll, die einzusetzenden Erhebungsinstru-
mente, Anschreiben, Aufklärungsmaterial und ein Muster der freiwilligen, informierten
Einwilligung (Einverständniserklärung) enthält.
Beispiel: Nachfolgend ist exemplarisch die Verfahrensbeschreibung der Ethikkommission der Universität
Bremen zusammengefasst (nach Ethikkommission der Universität Bremen 2007).
Die Ethikkommission der Universität Bremen folgt in ihrem Kriterienkatalog (siehe Tab. 5.3) den von Raspe et
al. (2005) publizierten "Empfehlungen zur Begutachtung klinischer Studien durch Ethikkommissionen", die
aus einer Initiative der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und des Bundesministeriums für Bildung
und Forschung (BMBF) zur Vereinheitlichung der Arbeit von Ethikkommissionen entstanden sind und die
entsprechend auch für epidemiologische Studien Anwendung finden sollen.
Der Antrag muss Informationen zu den in Tab. 5.3 gelisteten Prüfpunkten enthalten und sollte die wesentlichen
Aspekte prägnant auf 5–10 Seiten darstellen. Neben der Abarbeitung des Kriterienkatalogs sind die folgenden
Unterlagen in Form von Anlagen zum Antrag einzureichen:
Erhebungsinstrumente, Protokollbögen,
Probandeninformationen, Aufklärungsbögen,
Einverständniserklärungen,
Regelungen im Umgang mit personenbezogenen Daten, Körpermaterialien, genetischen Daten
Förderbescheide,
Sonstige relevante Unterlagen.
Tab. 5.3: Kommentierter Kriterienkatalog der Ethikkommission der Universität Bremen
Lfd. Nr. Prüfpunkt Kriterien für die Begutachtung

I. Identifizierung
I.1 Identifizierung, Registrie- Wird ein passender Titel für die Studie genannt? Sind notwendige Re-
rung der Studie gistrierungen und Meldungen bei den Behörden erfolgt?
I.2 Studienleitung, Mitarbeiter, Sind Namen und Anschriften der Studienleitung und der beteiligten
beteiligte Institution Institutionen genannt?
II. Fragestellung und Studiendesign
II.1 Fragestellung, Hintergrund, Sind die Fragestellung, Zielsetzung und Hypothesen eindeutig festge-
Zielsetzung, Hypothesen legt, der Hintergrund spezifiziert und die Merkmale der Zielpopulation
und Zielpopulation klar definiert?
II.2 Zusammenfassung des Werden der relevante Stand der Forschung umfassend dokumentiert,
aktuellen Wissensstands eigene Vorarbeiten benannt und die Evidenz der Forschungsfrage aus-
gewogen dargestellt?
II.3 Studientyp/-design Sind der Studientyp und das Studiendesign klar benannt und passend
zur Forschungsfrage?
II.4 Interventionen Wird die Notwendigkeit aller Interventionen begründet und das Verfah-
ren in der Kontrollgruppe beschrieben?
II.5 Ergebnisparameter Sind sachgerechte primäre und sekundäre Endpunkte/Zielgrößen spezi-
fiziert? Sind die Messverfahren objektiv, reliabel und valide und sensi-
tiv bezüglich der Fragestellung? Sind das Erhebungsprotokoll (Mess-
zeitpunkte etc.) und alle eingesetzten Tests beschrieben? Besteht eine
Vergleichbarkeit mit anderen Studien?
II.6 Fallzahl(-schätzung) Wurde die Fallzahl nach dem Hauptzielparameter kalkuliert? Überzeu-
gen die Grundannahmen und wurden Stichprobenverluste berücksich-
tigt?

II.7 StudienteilnehmerInnen Werden die Zielpopulation, Stichprobenbasis, Stichprobe und Ein-
(Stichprobe) /Ausschlusskriterien klar spezifiziert und ausreichend begründet? Wird
ein adäquates Rekrutierungsverfahren beschrieben? Werden mögliche
Selektionsverzerrungen, die Repräsentativität sowie die Erreichbarkeit
der Teilnehmerzahlen diskutiert?
II.8 Zeitplan Ist der Zeitplan klar benannt (Flussdiagramm, Meilensteine) und plausi-
bel? Ist der Beginn, der Rekrutierungs-, Untersuchungszeitraum, die
(Nach-)Beobachtung und Auswertungsperiode sachgerecht festgelegt?
Wird die Gesamtdauer der Studie insgesamt und für jeden Teilnehmer
klar benannt?
II.9 Vorzeitiger Studienabbruch Sind angemessene Kriterien für einen vorzeitigen Studienabbruch defi-
niert? Ist das Verfahren bei Beendigung durch die Probanden geregelt?
III. Studienteilnehmer (Schutz und Sicherheit)
III.1 Probandeninformation, Ist der Prozess zur Gewinnung der Einwilligungserklärung der Proban-
Einwilligungserklärung den oder ihrer Vertreter sachgerecht und die Probandeninformation/-
erklärung vollständig, richtig, ausgewogen und zurückhaltend? Werden
die Rechte und Pflichten aller Beteiligten erklärt? Ist die Probandenin-
formation/-erklärung laienverständlich und vom Umfang sachgerecht?
III.2 Einwilligungsfähigkeit Wird die Einwilligungsfähigkeit der Probanden geprüft? Wird bei der
Einbeziehung von Minderjährigen und nicht-einwilligungsfähigen Er-
wachsenen dieses ausreichend begründet?
III.3 StudienteilnehmerInnen in Liegt eine besondere Verletzbarkeit der StudienteilnehmerInnen, z.B.
spezifischen Situationen durch Abhängigkeitsverhältnisse, vor? Wird der Einschluss dieser
Gruppen ausreichend begründet?
III.4 Versicherungsschutz Liegt ein ausreichender Versicherungsschutz (z.B. Wegeunfallversiche-
/Schadensersatz rung) der Probanden vor? Werden die Probanden darüber aufgeklärt?
III.5 Finanzielle Regeln Wird der Aufwand der StudienteilnehmerInnen (Probanden, Interviewer
etc.) angemessen entschädigt?
III.6 Betreuung Ist die Betreuung und Information während und nach der Studie gesi-
chert? Werden die Probanden über Kontaktstellen und Betreuungsange-
bote informiert? Sind Beschwerdeverfahren geregelt?
III.7 Körper-(Bio-)materialien Werden die Probanden über die Art und den Umfang der Erhebung von
und genetische Daten Körper-(Bio-)materialien bzw. genetische Daten ausreichend informiert
und wird eine spezielle Einwilligung insbesondere zu Rechten und
Pflichten der Information/Nichtinformation eingeholt?
IV. Studienbasis
IV.1 Qualifikation, Ausstattung Besitzen die Studienleitung und beteiligte Mitarbeiter eine ausreichende
Qualifikation und Erfahrung? Verfügen die beteiligten Institutionen
über eine ausreichende Ausstattung zur Durchführung der Studie?
IV.2 Ressourcen der Studie Sind ausreichende Ressourcen zur Durchführung der Studie gesichert
(Finanzierung, Mitarbeiter, Material)?
IV.3 Sponsoren Werden alle Sponsoren genannt und mögliche Einflussnahmen offenge-
legt (Rechte/Pflichten, Regelung von Verantwortlichkeiten, Verträge)?
IV.4 Multizentrische Studien Werden bei multizentrischen Studien alle beteiligten Institutionen mit
Ansprechpartnern genannt? Ist das koordinierende Studienzentrum
benannt?
IV.5 Interessenkonflikte Werden mögliche Interessenkonflikte benannt? Sind diese unbedenklich
oder gibt es Regelungen zur Lösung der Interessenkonflikte?
IV.6 Studiengremien Ist eine ausreichende interne und externe Qualitätssicherung der Studie
gesichert? Werden entsprechende Studiengremien eingerichtet?
IV.7 Rechtliche Einordnung Wird die Studie rechtlich korrekt eingeordnet? Werden entsprechende
Verantwortlichkeiten klar zugeordnet?

V. Dokumentation, Auswertung, Berichterstattung
V.1 Dokumentationsbögen Sind Dokumentationsbögen für alle Erhebungsinstrumente und Verfah-
ren klar beschrieben, angemessen und ausreichend?
V.2 Datenerfassung, Datenma- Ist die Qualitätssicherung bei der Datenerfassung, dem Datenmanage-
nagement, Datenverarbei- ment und der Datenverarbeitung klar beschrieben, angemessen und
tung ausreichend?
V.3 Datenhaltung Ist das Verfahren der Datenhaltung (Ort, verantwortliche Stelle, Dauer),
der Datenaufbewahrung (Codierung, Zugangsregelungen, Decodierun-
gen im Notfall), der Datenweitergabe und der Datenarchivierung klar
beschrieben, angemessen und ausreichend?
V.4 Datenschutz Ist das Konzept zur Einhaltung des Datenschutzes bzw. der Anonymi-
sierung klar beschrieben, angemessen und ausreichend?
V.5 Unerwünschte Ereignisse Sind Erhebungs-, Reaktions- und Berichtsverfahren bei unerwünschten
Ereignissen bei den Probanden klar beschrieben, angemessen und aus-
reichend?
V.6 Auswertung Ist ein Auswertungsplan (Methoden, Zwischenauswertungen) klar be-
schrieben, begründet und angemessen? Ist die Qualitätssicherung bei
der Auswertung klar beschrieben, angemessen und ausreichend?
V.7 Kommunikation der Ergeb- Ist die Veröffentlichung von wiss. Publikationen, Zwischen- und End-
nisse berichten, die Bekanntgabe von Zwischenergebnissen geregelt? Ist die
Information der Probanden und der Öffentlichkeit geregelt? Liegen
Einschränkungen der Publikation von Ergebnissen vor?
VI. Zusammenfassende Beurteilungen in den Dimensionen…
VI.1 Wissenschaftlicher Wert, Sind die Fragestellung, das Studiendesign und die Gesamtqualität plau-
Originalität, Qualität1 sibel und sind die zu erwartenden Ergebnisse vor dem Hintergrund des
bereits verfügbaren Wissens wissenschaftlich relevant?
VI.2 Einhaltung ethischer Wurden studienspezifische Probleme (Würde der Person, Autonomie,
Grundprinzipien Rechte, Sicherheit, Nutzen, Wohlergehen der StudienteilnehmerInnen)
von der AntragstellerIn selbst formuliert, reflektiert und berücksichtigt?
Fällt die Bewertung und Abwägung des Nutzen-Schaden-Potentials
(bzgl. der StudienteilnehmerInnen, Gruppen und Fremden) positiv aus?
1
Dieser Prüfpunkt wird als erfüllt vorausgesetzt, wenn eine wissenschaftliche Förderinstitution (z.B. DFG) den entspre-
chenden Forschungsantrag positiv beschieden hat.
Neben den Regularien der Durchführung epidemiologischer Studien setzen sich die Empfeh-
lungen zur guten epidemiologischen Praxis (GEP) der International Epidemiological Associ-
ation (IEA) mit der Verantwortung des Wissenschaftlers zur Publikation der Forschungser-
gebnisse (IEA 2007) auseinander. Diese GEP fordern wie auch die Deklaration von Helsinki
eine zeitnahe Publikation der Forschungsergebnisse. Die Publikation muss unter Aufde-
ckung von möglichen Interessenskonflikten der verantwortlichen Wissenschaftler erfolgen.
Vor allen Dingen fordert die IEA aber, dass eine Publikation unabhängig von den Ergebnis-
sen und völlig unbeeinflusst durch Dritte wie z.B. den Forschungsförderer zu geschehen hat
(vgl. auch Ahrens & Jahn 2009).
Als weiterführende Literatur sind die in Zusammenarbeit des Council for International Or-
ganizations of Medical Sciences (CIOMS 2009) mit der WHO speziell für epidemiologische
Studien ausgearbeiteten Empfehlungen zu nennen, die die in diesem Abschnitt behandelten
ethischen Grundprinzipien umfassend und ausführlich behandeln.
5.6.2 Grundprinzipien des Datenschutzes in epidemiologischen Studien
Sowohl aus der Deklaration von Helsinki als auch aus dem Kriterienkatalog der Ethikkom-
mission der Universität Bremen (siehe Tab. 5.3, Punkt V.4) werden die Bedeutung des Da-
tenschutzes und seine enge Verzahnung mit der ethischen Unbedenklichkeit einer Studie
deutlich.
Das heißt, dass zu jeder Studie ein Datenschutzkonzept erarbeitet werden muss, das das
Recht auf informationelle Selbstbestimmung der Studienteilnehmer sicherstellt. Das grund-
legende Prinzip, um dies zu erreichen, besteht in der räumlichen und/oder zeitlichen Tren-
nung von Personen identifizierenden Merkmalen (z.B. Name, Adresse, Telefonnummer) und
erhobenen Studiendaten jedes Studienteilnehmers.
Zu diesem Zweck erhält jeder Studienteilnehmer zunächst eine fortlaufende Identifikations-

nummer (ID-Nummer). Alle erhobenen Daten werden gemeinsam mit dieser ID-Nummer
abgespeichert und über diese Nummer zusammengeführt. Die Personen identifizierenden
Merkmale müssen hiervon getrennt unter Verschluss gehalten und dürfen nur bei Vorliegen
der unterschriebenen Einverständniserklärung aufbewahrt werden. Alle Dokumente mit Stu-
diendaten (z.B. Fragebögen, Messprotokolle) sind ausschließlich mit der ID-Nummer des
Probanden zu versehen. Auf diese Weise werden die Studiendaten pseudonymisiert. Einver-
ständniserklärungen enthalten die Kontaktdaten der Studienteilnehmer und ebenfalls die ID-
Nummer. Erst auf Grundlage der unterschriebenen Einverständniserklärung nimmt die kon-
taktierte Person an der Studie teil. Die Archivierung von Einverständniserklärungen und
Fragebögen erfolgt gesichert, z.B. in Stahlschränken oder in geschützten Dateien der Ein-
richtung, die die Studie verantwortlich durchführt. Erst nach unwiderruflicher Löschung
aller Personen identifizierenden Merkmale gelten die mit der ID-Nummer verknüpften Stu-
diendaten als anonymisiert. Solange eine Anonymisierung nicht erfolgen kann, müssen die
Personen identifizierenden Dokumente wie z.B. Einverständniserklärungen getrennt von den
pseudonymisierten Fragebögen und anderen Dokumenten aufbewahrt werden. Alle an dem
Forschungsvorhaben beteiligten Personen müssen auf das Datengeheimnis (§5 Bundesdaten-
schutzgesetz) verpflichtet werden.
Nach Eingabe der erhobenen Daten in die vorgesehenen Datenbanken muss der Zugriff auf
die elektronischen Daten geschützt sein, d.h., für einen solchen Zugriff bedarf es z.B. eines
persönlichen Passworts. Zudem dürfen nur die Personen, die an der Studie beteiligt sind,
Zugriff auf die Dateien der Studie erhalten. Dabei muss eine personelle Trennung zwischen
den mit der Datenerhebung befassten und den mit der Datenauswertung und statistischen
Analyse betrauten Mitarbeitern erfolgen.
Die Personen identifizierenden Merkmale der Studienteilnehmer müssen gelöscht werden,

sobald es der Studienzweck erlaubt. In der Regel ist hierzu ein vorgegebenes Datum zu nen-
nen. Häufig ist diese Löschung erst nach Abschluss der Auswertungen vorgesehen, um bei
eventuellen Nachfragen in den Fragebogenangaben die Möglichkeit einer erneuten Verifizie-
rung über den Probanden zu ermöglichen. Sind weitere Studien mit den Probanden geplant,
etwa im Rahmen von Follow-Up-Untersuchungen einer Kohortenstudie, so kann dadurch ein
späteres Löschdatum begründet sein. Das vorgesehene Löschdatum ist in der Einverständ-
niserklärung der Teilnehmer anzugeben.
Mit dem zunehmenden Einsatz von biologischen Markern in epidemiologischen Studien

gewinnt die Problematik des Umgangs mit biologischen Proben eine wachsende Bedeutung.
Gerade in prospektiven Studien haben Proben, die Jahre oder vielleicht sogar Jahrzehnte vor
dem Auftreten eines Krankheitsereignisses eingelagert wurden, einen großen Wert für die
Ursachenforschung. Sie bieten die Chance, frühe Indikatoren für später auftretende Erkran-
kungen zu entdecken oder Expositionen zu ermitteln, die einen Krankheitseintritt begünsti-
gen. Rigide Anforderungen an die Einholung des Einverständnisses von Studienteilnehmern
erschweren derartige Forschungen, wenn sie z.B. fordern, dass bereits bei der Gewinnung
der Proben die damit geplanten biochemischen Analysen konkret benannt werden. Wenn
später nicht vorab benannte Analysen durchgeführt werden sollen und hierfür ein erneutes
Einverständnis eingeholt werden muss, steht oft der Studienerfolg in Frage, wenn ein rele-
vanter Anteil der ursprünglichen Studienteilnehmer aufgrund von Krankheit, Tod oder Weg-
zug dieses Einverständnis nicht mehr geben kann.
Eine spätere Analyse biologischer Materialien hinsichtlich nicht zuvor benannter Hypothe-
sen gilt grundsätzlich als unproblematisch, wenn diese Materialien anonymisiert wurden.
Dies ist jedoch in Kohortenstudien bei denen die untersuchten Merkmale in Bezug zu späte-
ren Krankheitsereignissen gesetzt werden sollen, nicht sinnvoll. Ein Ausweg aus diesem
Dilemma kann die Einholung eines expliziten Einverständnisses für die Einlagerung und
spätere Analyse des biologischen Materials ohne konkrete Benennung der untersuchten
Hypothesen sein. Ein "Generaleinverständnis" gilt jedoch aus Sicht der Datenschutzgesetz-
gebung als problematisch. Um z.B. die spätere kommerzielle Nutzung von Biomaterialien
ohne vorheriges Einverständnis auszuschließen, kann die beschränkte Einholung eines Ein-
verständnisses für Analysen, die dem ursprünglichen Studienzweck dienen, ohne dass kon-
krete Hypothesen genannt werden, einen akzeptablen Kompromiss darstellen (CIOMS
2009). Die Empfehlungen von CIOMS gehen darüber hinaus speziell auf Studien mit vulne-
rablen Gruppen, Kindern oder Schwangeren ein und diskutieren die besonderen Aspekte, die
sich aus der Einlagerung biologischer Proben ergeben. Eine Darstellung, die insbesondere
auch den Hintergrund der rechtlichen Situation in Deutschland beinhaltet, geben auch Simon
et al. (2006) sowie Kiehntopf & Böer (2008).
5.6.3 Ethische Prinzipien bei veterinärepidemiologischen Studien
Die in den Abschnitten 5.6.1 und 5.6.2 dargestellten Prinzipien zur Einhaltung ethischer
Standards und des Datenschutzes folgen grundlegenden ethischen Regeln, so dass diese zu-
nächst für jede Studienform und für jede Studienpopulation anwendbar sind. Bei der Durch-
führung veterinärepidemiologischer Studien sind jedoch weitere Aspekte zu berücksichtigen,
so dass hierauf im Folgenden noch näher eingegangen werden soll.
Betrachtet man als Zielpopulation einen Tierbestand, so gelten anstelle der generellen ethi-
schen Prinzipien der Deklaration von Helsinki die einschlägigen Bestimmungen des Tier-
schutzgesetzes (derzeit in der Fassung der Bekanntmachung vom 18. Mai 2006 (Bundesge-
setzblatt (BGBl.) I S. 1206, 1313), das zuletzt durch Artikel 20 des Gesetzes vom 9. Dezem-
ber 2010 (BGBl. I S. 1934) geändert worden ist). Hier heißt es im §1: "… Niemand darf ei-
nem Tier ohne vernünftigen Grund Schmerzen, Leiden oder Schäden zufügen."
Da es in der Gesetzgebung keine einschlägige Ausformulierung für epidemiologische Stu-

dien gibt, kommen den §§7 bis 9, die die Prinzipien von Tierversuchen behandeln, eine ent-
sprechende Bedeutung zu. Hier wird explizit festgelegt, dass ein Tierversuch nur dann statt-
haft ist, wenn er zur Erfüllung eines der nachfolgenden Zwecke unerlässlich ist:
zum Vorbeugen, Erkennen oder Behandeln von Krankheiten, Leiden, Körper-

schäden oder körperlichen Beschwerden oder Erkennen oder Beeinflussen phy-
siologischer Zustände oder Funktionen bei Mensch oder Tier,
zum Erkennen von Umweltgefährdungen,
zur Prüfung von Stoffen oder Produkten auf ihre Unbedenklichkeit für die Ge-
sundheit von Mensch oder Tier oder auf ihre Wirksamkeit gegen tierische
Schädlinge oder
zur Grundlagenforschung.
Epidemiologische Studien an Tieren folgen damit im Wesentlichen dem ersten genannten

Zweck. Dabei gelten analoge Prinzipien wie in Abschnitt 5.6.1 aufgeführt. Dies gilt insbe-
sondere für die im Gesetz verankerte Verpflichtung zur Dokumentation, die in §9a die Auf-
zeichnungspflicht explizit fordert.
Da Tiere kein eigenes Selbstbestimmungsrecht haben, sind die Fragen des Datenschutzes
sehr eng mit der Verknüpfung jedes Tieres zu einem Eigentümer, zu einem Besitzer, zu
Betreuungs- oder Pflegepersonal sowie zum betreuenden Tierarzt von Bedeutung. Diese
Personengruppen agieren zum Teil unabhängig voneinander und stehen somit in einem
wechselnden Beziehungsverhältnis zum Tier als auch untereinander. Bei Lebensmittel lie-
fernden Tieren werden diese zugeordneten Rollen von Personen noch durch (Futter-) Liefe-
ranten, externes Service-Personal (z.B. Klauenpfleger bei Milchviehbeständen), Tierhändler,
Molkereien, Eiproduktehersteller, Schlachthöfe, Zerlegebetriebe, Zwischenhändler, Ver-
markter und viele andere mehr ergänzt. Wenn auch das einzelne Tier keinen rechtlichen An-
spruch auf Datenschutz hat, so sind über die Verknüpfungen zu den genannten Personen-
gruppen eine Vielzahl von Datenschutzbelangen berührt, die zunächst in gleichem Maße
gelten wie in Abschnitt 5.6.2 ausgeführt. Will man zudem Daten bzw. Informationen der
beteiligten Personengruppen mit einbeziehen (z.B. die Betriebsgröße eines landwirtschaftli-
chen Betriebs), so sind auch hier entsprechende Einverständniserklärungen einzuholen und
ein Datenschutzkonzept in das Studienprotokoll mit aufzunehmen.
Auswertung
Auf das Modell kommt es an
6.1 Einführung
Bei allen empirischen Untersuchungen können zwei Phasen der Auswertung unterschieden
werden, die deskriptive und die induktive statistische Analyse.
Bei der deskriptiven Auswertung einer Studie wird man die Studienergebnisse mit den Ver-
fahren aus Kapitel 2 und 3 sowie mit grundsätzlichen Methoden der beschreibenden Statistik
(siehe Anhang S) darstellen. Die dort dokumentierten Ergebnisse gelten streng nur für die
Studienpopulation und ein Schluss auf die Zielpopulation wird dabei noch nicht gezogen.
Kann man aber die Validität der Studienergebnisse voraussetzen, so ist es mit Hilfe von Me-
thoden der induktiven Auswertung einer Studie möglich, einen Schluss auf die Zielpopulati-
on zu ziehen. Diese Auswertung epidemiologischer Studien hängt natürlich von den Voraus-
setzungen ab, die man durch Planung und Durchführung der Studie geschaffen hat.
Auswertungskonzepte für einen prospektiven Ansatz wie die Kohortenstudie, bei der das
Auftreten von Neuerkrankungen betrachtet wird (Inzidenz), unterscheiden sich von denen
eines zeitpunktbezogenen Ansatzes wie dem der Querschnittsstudie, bei der Anzahlen von
bereits Erkrankten betrachtet werden (Prävalenz). Allerdings haben wir bei der Beschrei-
bung des Odds Ratios gezeigt, dass bestimmte Kennzahlen und Auswertungskonzepte auch
bei unterschiedlichen Studientypen angewendet werden können.

244 6 Auswertung epidemiologischer Studien
Im Folgenden werden daher die drei wesentlichen Studienformen (Querschnittsstudie, Fall-

Kontroll-Studie, Kohortenstudie) parallel betrachtet und nur dann, wenn sich ein grundsätz-
lich anderes Auswertungskonzept ergibt, gehen wir darauf gesondert ein. Allen Auswer-
tungskonzepten legen wir die Betrachtung einer Ursache-Wirkungs-Beziehung bei dichoto-
mer Einfluss- und Zielvariable zugrunde, d.h. das ätiologische Konzept der Vierfeldertafel.
Die wesentliche vergleichende epidemiologische Kennzahl von Interesse ist dabei das Odds
Ratio. Besitzt das Studiendesign einen Inzidenzbezug, so wird das relative Risiko betrachtet.
6.2 Einfache Auswertungsverfahren

Ausgehend von dichotomer Einfluss- und Zielvariable werden im Folgenden einfache Aus-
wertungsmethoden für epidemiologische Studien vorgestellt. Hierbei bezieht sich "einfach"
auf die Vorstellung, dass ausschließlich eine Beziehung zwischen einer Exposition als Ein-
flussvariable und einer Krankheit als Zielvariable betrachtet wird. Weitere Faktoren, insbe-
sondere Confounder, werden in diesem Abschnitt zunächst nicht behandelt.
Zur Beantwortung der ätiologischen Fragestellung wird dabei die grundsätzliche Situation
aus Tab. 3.1 zugrunde gelegt, d.h., wir betrachten hier die Vierfeldertafel der Risiken zu er-
kranken sowohl bei Vorliegen einer Exposition als auch bei Nichtvorliegen. Je nach Studien-
typ führt dies zu Vierfeldertafeln von beobachteten Kranken und Gesunden, Exponierten und
Nichtexponierten wie in Tab. 6.1 (siehe Abschnitt 3.3, Tab. 3.2, Tab. 3.4 bzw. Tab. 3.6).
Tab. 6.1: Beobachtete Anzahl von Kranken, Gesunden, Exponierten und Nichtexponierten in einer epide-
miologischen Studie

Status Summe
(Ex = 1) (Ex = 0)
krank (Kr = 1) n11 n10 n1. = n11 + n10
gesund (Kr = 0) n01 n00 n0. = n01 + n00
Summe n.1 = n11 + n01 n.0 = n10 + n00 n = n..
Die in diesen Tafeln enthaltenen Häufigkeiten nij, i, j = 0, 1, können als Realisationen von
Zufallsvariablen aufgefasst werden. Bei der Kohortenstudie bzw. der Fall-Kontroll-Studie
kann man dann vom Vorliegen zweier Binomialverteilungen ausgehen, während die Quer-
schnittsstudie zu einer Multinomialverteilung führt (siehe Anhang S).
Um zu erläutern, wie statistische Schlussfolgerungen über die Parameter dieser Verteilungen

und die damit zusammenhängenden epidemiologischen Maßzahlen gezogen werden, be-
6.2 Einfache Auswertungsverfahren 245
schreiben wir im Folgenden, wie diese Maßzahlen geschätzt werden können bzw. welche
statistischen Konfidenz- und Testaussagen hierzu möglich sind.
6.2.1 Schätzen epidemiologischer Maßzahlen
Die Angabe einer epidemiologischen Maßzahl aus den Daten der Studienpopulation stellt
aus Sicht der induktiven Statistik eine Schätzung des entsprechenden Parameters in der Ziel-
population dar (siehe auch Anhang S). Hierbei hatten wir in Abschnitt 3.3 festgestellt, dass
sich, abhängig vom Studiendesign, nicht jede epidemiologische Kennzahl auch als schätzbar
erweist. Daher diskutieren wir im Folgenden zunächst die Eigenschaften der epidemiologi-
schen Schätzer für die jeweiligen Studiendesigns getrennt.
Parameterschätzung in Querschnittsstudien
Wie in Abschnitt 3.3.2 erläutert, werden bei einer Querschnittsuntersuchung die Studienteil-
nehmer aus der Zielpopulation ausgewählt und sowohl deren Expositionsstatus als auch de-
ren Krankheitsstatus erhoben. Damit ist die Querschnittsstudie für die Untersuchung einer
Ursache-Wirkungs-Beziehung nur eingeschränkt geeignet, da sie im Prinzip nur Prävalenzen
zum Zeitpunkt der Datenerhebung erfasst.
Zu Beginn einer Querschnittsuntersuchung steht damit nur der Gesamtstichprobenumfang n

fest. Damit gilt für jedes der vier Felder von Häufigkeiten nij, i, j = 0, 1, aus Tab. 6.1, dass
diese Realisationen von jeweils binomialverteilten (als Symbol: ~ Bi) Zufallsvariablen sind,
mit Gesamtstichprobenumfang n und der gemeinsamen Wahrscheinlichkeit dafür, dass diese
Personen exponiert (j = 1) oder nicht exponiert (j = 0), krank (i = 1) oder nicht krank (i = 0)
sind. Diese binomialverteilten Zufallsvariablen werden mit Nij bezeichnet, für die dann gilt:
Nij ~ Bi(n, Pr (Kr = i und Ex = j), i, j = 0, 1.
Dabei gilt für die Summe der vier Wahrscheinlichkeiten der Tafel
¦i ¦ j Pr(Kr i und Ex j) 1 .
Die gemeinsame Verteilung der Nij genügt somit einer so genannten Multinomialverteilung.
Streng genommen handelt es sich bei der Generierung der Vierfeldertafel um ein "Ziehen
ohne Zurücklegen" aus der Zielpopulation. Jedoch ist es angesichts der üblicherweise großen
Grundgesamtheiten gerechtfertigt, von dem Modell "Ziehen mit Zurücklegen" auszugehen,
da es dann keine Rolle spielt, ob ein gezogenes Individuum zurückgelegt wird oder nicht.
Das heißt, dass wir in der Regel mit der Binomial- bzw. Multinomialverteilung arbeiten kön-
nen (siehe Anhang S).
Die in Abschnitt 3.3.2 angegebenen Schätzer P(j)Studie, j = 0,1, für die Prävalenz in der Grup-
pe der Exponierten bzw. der Nichtexponierten, sind erwartungstreue, konsistente und effi-
ziente Schätzwerte für die entsprechenden Prävalenzen in der Zielpopulation. Dabei versteht
man – anschaulich gesprochen – unter Erwartungstreue, dass der entsprechende Schätzer den
wahren zu schätzenden Wert (z.B. P(j)Ziel, j = 0,1) nicht systematisch unter- oder über-
schätzt, unter Konsistenz, dass der Schätzer mit wachsendem Stichprobenumfang immer
näher an den wahren Wert heranreicht, und unter Effizienz, dass dieser Schätzer unter allen
erwartungstreuen Schätzern die geringste Varianz besitzt. Die Schätzer für die Prävalenz in
der Zielpopulation können daher als "optimale Schätzer" für diesen Studientyp bezeichnet
werden. Für hinreichend große Studienumfänge kann zudem von einer Normalverteilung der
Prävalenzschätzer ausgegangen werden (siehe Anhang S; der an weiteren detaillierten Defi-
nitionen von Güteeigenschaften von Schätzern interessierte Leser sei zudem z.B. auf die
Monographie von Lehmann & Casella (1998) verwiesen).
Bei den in Abschnitt 3.3.2 angegebenen Schätzern der vergleichenden Maßzahlen ORStudie
bzw. PRStudie handelt es sich um ML-Schätzer (siehe Anhang S). Diese sind zwar konsistent,
aber nicht erwartungstreu. Ein weiterer Nachteil dieser Schätzer besteht zudem darin, dass
sie unbrauchbare Ergebnisse liefern, wenn eine der Zellhäufigkeiten gleich null ist, was bei
kleinen Studienumfängen und seltenen Krankheiten oder seltenen Expositionen durchaus der
Fall sein kann. Für das geschätzte Odds Ratio ergibt sich dann z.B. entweder null oder un-
endlich. Dieses Problem kann man umgehen, indem man der Empfehlung folgt, in einem
solchen Fall zu jeder Zelle 0,5 zu addieren. Allerdings wird die Schätzung des entsprechen-
den Parameters der Zielpopulation damit noch weiter verzerrt.
Parameterschätzung in Fall-Kontroll-Studien
Beim retrospektiven Fall-Kontroll-Design werden vor Beginn der Studie die Anzahlen der
Fälle und Kontrollen getrennt vorgegeben. Damit sind in Tab. 6.1 die Zeilensummen n1. und
n0. fest. Die Anzahlen der Exponierten sind bei Fällen und Kontrollen binomialverteilt, d.h.,
es gilt hier
N11 ~ Bi(n1., Pr (Ex = 1|Kr = 1)) bzw. N01 ~ Bi(n0., Pr (Ex = 1|Kr = 0)).
Hierbei bezeichnet Pr(Ex = 1|Kr = 1) die Wahrscheinlichkeit, dass ein Fall exponiert ist,
bzw. Pr(Ex = 1|Kr = 0), dass eine Kontrolle exponiert ist. Diese Expositionswahrscheinlich-
keiten können aus den Studiendaten natürlicherweise durch
n11 n 01
Pr (Ex 1 | Kr 1)Studie bzw. Pr (Ex 1 | Kr 0)Studie
n1. n 0.
geschätzt werden. Jedoch sind diese Wahrscheinlichkeiten in der Regel nur von nachgeord-
netem Interesse. Eine Schätzung von Risiken und damit eines relativen Risikos ist mit diesem
Studienansatz, wie in Abschnitt 3.3.3 bereits erläutert, nicht möglich. Allerdings ist wegen
der Invarianzeigenschaft des Odds Ratios auch hier die Angabe eines Schätzers ORStudie
möglich, der sich auch in diesem Studiendesign als Maximum-Likelihood-Schätzer erweist
(siehe Anhang S). Analog zu Querschnittsstudien ist dieser Schätzer in Fall-Kontroll-Studien
ebenfalls nicht erwartungstreu, aber konsistent und somit ein geeigneter Schätzer für das
Odds Ratio ORZiel in der Zielpopulation. Damit unterliegt ORStudie denselben Einschränkun-
gen wie die vergleichenden epidemiologischen Maßzahlen bei Querschnittsuntersuchungen.
Parameterschätzung in Kohortenstudien
Bei der Analyse von Kohortenstudien muss zunächst unterschieden werden zwischen Daten,
die in Form der Zeit unter Risiko (Personen-, Bestandszeiten) vorliegen, und Daten, die die
Anzahl der exponierten Individuen angeben. Wie in Kapitel 2 beschrieben, erhält man dann
zwei unterschiedliche Häufigkeitsmaße: die Inzidenzdichte ID bzw. die kumulative Inzidenz
CI. Damit können sich je nach vorliegender Datenstruktur auch unterschiedliche verglei-
chende Maße ergeben. Liegen Zeiten unter Risiko und damit Inzidenzdichten vor, so erhält
man einen Inzidenzdichte-Quotienten. Aus kumulativen Inzidenzen ergibt sich das relative
Risiko.
In einer Kohortenstudie mit beobachteten kumulativen Inzidenzen sind die Zahlen der Ex-
ponierten und Nichtexponierten vorgegeben, d.h., die Spaltensummen n.1 und n.0 der Tab. 6.1
sind fest. Sind die Individuen der Studienpopulation in dem Sinne unabhängig, dass die
Krankheit eines Individuums nicht den Gesundheitsstatus eines anderen beeinflusst, dann
sind die Anzahlen N11 der Erkrankten unter den Exponierten und N10 der Erkrankten unter
den Nichtexponierten unabhängig binomialverteilt, d.h., es gilt
N11 ~ Bi(n.1, P11) bzw. N10 ~ Bi(n.0, P10).
Hierbei bezeichnen P11 = Pr(Kr = 1 | Ex = 1) bzw. P10 = Pr(Kr = 1 | Ex = 0) die Erkrankungs-

risiken mit bzw. ohne Exposition, d.h. die Wahrscheinlichkeiten, während der Follow-Up-
Periode in den gegebenen Expositionsgruppen zu erkranken. Die in Abschnitt 3.3.4 bereits
angegebenen Schätzer für die kumulativen Inzidenzen
n11 n10
CI(1)Studie bzw. CI(0) Studie
n .1 n .0
sind aufgrund des Binomialmodells, wie bereits oben erläutert, erwartungstreu, konsistent
und effizient.
Die Schätzer RRStudie und ORStudie aus Abschnitt 3.3.4 stellen die ML-Schätzer der verglei-
chenden Maßzahlen des relativen Risikos und des Odds Ratios dar. Damit sind sie konsistent
und asymptotisch normalverteilt.
Werden in einer Kohortenstudie dagegen Zeiten unter Risiko, z.B. in Form von Personen-
oder Bestandszeiten, erhoben, so ist die Darstellung der ätiologischen Fragestellung als Vier-
feldertafel gemäß Tab. 6.1 im Sinne von aufgetretenen Anzahlen nicht mehr sinnvoll. Neben
den aufgetretenen (inzidenten) Erkrankungsfällen n11, die exponiert waren, bzw. n10, die
nicht exponiert waren, sind dann die Zeiten unter Risiko (siehe Abschnitt 2.1.2) für die ex-
ponierte bzw. die nicht exponierte Gruppe getrennt zu ermitteln. Eine typische Darstellung
der Ergebnisse findet sich im nachfolgenden Beispiel.
Beispiel: Die Zielfragestellung der Bitumenkohorte (siehe Abschnitt 1.2) war, ob das Lungenkrebsrisiko unter
Bitumenexponierten, die keine Teerexposition hatten, erhöht ist. Als interne Vergleichskohorte war dement-
sprechend die Gruppe der nicht gegenüber Teer oder Bitumen Exponierten von besonderem Interesse. Daher
wurden verschiedene Unterkohorten gebildet (Tab. 6.2).
Tab. 6.2: Personenzeit und beobachtete Lungenkrebssterblichkeit in expositionsspezifischen Teilkohorten

in der Bitumenkohorte (vgl. Behrens et al. 2009)
Mittlere Durch- Rohe Mor-

Lungen-
Personen- Anzahl Dauer des schnittsalter talitätsrate
Teilkohorte krebsfälle
jahre (PJ) Personen Follow-Up bei Kohorten- pro 100.000
(n)
(Jahre) eintritt PJ
Bitumen exponiert,
33 39.282 2.535 15,5 32 84,01
keine Teerexposition
Potenziell Teer expo-
15 16.858 832 20,3 33 88,98
niert
Exposition unbekannt 14 30.317 1.873 16,2 31 46,18
Nicht gegenüber Bitu-
39 45.748 2.737 16,7 32 85,25
men o. Teer exponiert
#
Gesamtkohorte 101 132.205 7.919 16,7 32 76,40
#
Die Personenzahl der Gesamtkohorte ergibt sich nicht als Summe der entsprechenden Anzahlen
aus den Teilkohorten, da einzelne Personen den Expositionsstatus im Laufe ihrer Kohortenzuge-
hörigkeit gewechselt haben.
Diese Daten ergeben eine rohe, d.h. nicht nach Alter oder Kalenderzeit adjustierte Lungenkrebsmortalitätsrate
von 76,4 pro 100.000 Personenjahre in der Gesamtkohorte. Die entsprechenden Mortalitätsraten in den Teilko-
horten der gegenüber Bitumen exponierten (84,01) und der nicht gegenüber Bitumen exponierten Arbeiter
(85,25) unterscheiden sich kaum. Der interne Vergleich ergibt auch nach Adjustierung für Alter und Kalender-
zeit nur geringe Unterschiede zwischen Bitumenexponierten und Nichtbitumenexponierten. Die Frage, ob
Bitumen das Lungenkrebsrisiko erhöht, konnte damit allerdings nicht zufriedenstellend beantwortet werden, da
in der nicht gegenüber Bitumen exponierten Vergleichskohorte Expositionen gegenüber einer Reihe von be-
kannten Lungenkarzinogenen wie Dieselruß und Quarzstaub zu beobachten waren.
Wie bereits im Zusammenhang mit der Einführung der Inzidenzdichte ID in Abschnitt 2.1.2
erwähnt, ist die aus den Informationen gemäß Tab. 6.2 ableitbare epidemiologische Kenn-
zahl eine so genannte (Hazard-) Rate, da sie eine Anzahl (inzidente Fälle) zu einem Zeiter-
eignis (Personenzeit, Gesamtrisikozeit P') in Beziehung setzt. Ermittelt man nun diese
Kenngrößen aus den Daten einer Kohortenstudie, d.h., berechnet man
n11 n10
ID(1)Studie bzw. ID(0)Studie ,
P'(1)Studie P'(0)Studie
so stellen diese Schätzer für die Inzidenzdichten keine klassischen binomialverteilten Zu-
fallsgrößen mehr dar. Da man in der Regel davon ausgehen kann, dass die Anzahl der inzi-
denten Ereignisse gering und die Summe der Zeiten unter Risiko in einer Studienpopulation
groß ist, ist es meist sinnvoll, die aus der Studienpopulation geschätzten Hazardraten mittels
eines so genannten Poisson-Modells anzugeben, d.h., man interpretiert die Inzidenzdichte als
Ereignisrate einer Poisson-Verteilung (siehe Anhang S.3.3.3).
Vor dem Hintergrund dieser Interpretation kann aus statistischer Sicht daher direkt auf die
Theorie der Überlebenszeitenanalyse bei der statistischen Auswertung zurückgegriffen wer-
den. Dabei ist es möglich die verschiedenen Aspekte des Designs der Kohortenstudie, wie
z.B. geschlossene Kohorten (fixe Summe von Risikozeiten) oder offene Kohorten (variable
Summe von Risikozeiten), zu berücksichtigen (vgl. z.B. Breslow & Day 1987, Clayton &
Hills 1993).
Dies gilt auch für die vergleichenden epidemiologischen Maßzahlen, da es nun sinnvoll ist,
nicht mehr ein einfaches relatives Risiko als Quotient von Anteilen zu bestimmen, sondern
vielmehr einen Inzidenzdichtequotienten (siehe auch Abschnitt 3.3.4). Da diese Größe unter
Annahme eines Poisson-Modells besondere Eigenschaften hat, werden wir hierauf in Ab-
schnitt 6.6 noch vertieft eingehen.
Parameterschätzung in rus-Tafeln
Oft ist es sinnvoll, eine Kategorisierung sowohl der Einfluss- als auch der Zielvariable nicht
nur in zwei Kategorien vorzunehmen, sondern die Exposition oder den Krankheitsstatus auf
mehreren Stufen zu betrachten. Dies führt zu einer rus-Kontingenztafel, in der r Kategorien
des Krankheitsstatus nach s Expositionskategorien aufgeteilt sind (siehe auch Anhang S).
Bei einer Kohortenstudie kann man etwa die in Tab. 6.3 dargestellte ru2-Kontingenztafel
beobachten. Hier stellen die Kategorien 1, …, r verschiedene Stadien oder Schweregrade
einer Krankheit (z.B. gesund, leicht, mittel, schwer erkrankt) dar.
Tab. 6.3: Beobachtete Anzahlen von Individuen mit unterschiedlichem Krankheitsstatus in einer Kohor-
tenstudie
Krankheitsstatus Summe
(Ex = 1) (Ex = 0)
Kategorie 1 n11 n10 n1. = n11 + n10
Kategorie 2 n21 n20 n2. = n21 + n20

Kategorie i ni1 ni0 ni. = ni1 + ni0

Kategorie r nr1 nr0 nr. = nr1 + nr0
r r
Summe n .1 ¦ n i1 n .0 ¦ n i0 n = n..
i 1 i 1
Bei einer Fall-Kontroll-Studie kann sich z.B. die in Tab. 6.4 dargestellte 2us-
Kontingenztafel ergeben. Hier können 1, ..., s Expositionskategorien beobachtet werden, die
z.B. unterschiedliche Belastungsstufen einer Exposition charakterisieren.
Beispiel: So kann man etwa Kategorien der Art "nicht rauchend", "mäßig rauchend", "stark rauchend" definie-
ren. Aber auch metrische Variablen können in einer solchen Tabelle dargestellt werden, indem man sie in
Gruppen einteilt. So ist es z.B. möglich, das Rauchverhalten in Zigaretten pro Tag zu messen. Daraus können
Kategorien wie "0", "110", "1120" usw. gebildet werden.
Eine Erweiterung der Interpretationsmöglichkeiten einer solchen 2us-Tafel ergibt sich bei
gleichzeitiger Analyse mehrerer Risikofaktoren, indem man sämtliche möglichen Kombina-
tionen als Expositionskategorien definiert.
Beispiel: Hier könnten z.B. die zwei Risikofaktoren "Rauchen" und "Geschlecht" in obigem Sinne in insge-
samt s = 6 Expositionskategorien "männlich, nicht rauchend", "männlich, mäßig rauchend", "männlich, stark
rauchend" sowie "weiblich, nicht rauchend", "weiblich, mäßig rauchend", "weiblich, stark rauchend" aufgeteilt
werden.
Tab. 6.4: Beobachtete Anzahlen von Individuen mit unterschiedlichem Expositionsstatus in einer Fall-
Kontroll-Studie
Expositionskategorie
Status Summe
Ex=1 Ex=2 … Ex=j … Ex=s
s
Fall n11 n12 … n1j n1s n 1. ¦ n1 j
j 1
s
Kontrolle n01 n02 n0j n0s n 0. ¦n0j
j 1
n.1 n.2 n.j n.s

Summe n = n..
=n11+n01 =n12+n02 =n1j+n0j =n1s+n0s
Der Darstellung mehrerer Expositionskategorien kommt eine besondere Bedeutung zu, denn
damit kann der Zusammenhang zwischen Exposition und Krankheit genauer analysiert wer-
den als in der Vierfeldertafel. Dabei bezeichnet man – abweichend von der üblichen Notati-
on im dichotomen Fall, siehe Tab. 6.1 – im Allgemeinen die Vergleichsgruppe mit Ex = 1
statt mit Ex = 0. Lässt sich das Odds Ratio als eine monotone Funktion der geordneten Ex-
positionskategorien darstellen, so spricht man auch von einer Expositions-Effekt-
Beziehung.
Eine solche Expositions-Effekt-Beziehung gilt als ein Indiz dafür, dass die Exposition die
Krankheit auch tatsächlich verursacht, wenn nämlich mit zunehmender Exposition auch das
Erkrankungsrisiko zunimmt. Ein sicherer Nachweis ist damit allerdings nicht erfolgt, da eine
Expositions-Effekt-Beziehung letztendlich z.B. medizinisch oder biologisch geprüft werden
muss, denn ein solcher Nachweis kann nicht auf einer statistischen Argumentation allein
basieren (siehe hierzu die Überlegungen zur Kausalität in Abschnitt 3.1.1).
Bei einer Exposition mit zwei Ausprägungen stellt das Odds Ratio den Vergleich einer ex-
ponierten zu einer nicht exponierten Gruppe dar. Ebenso lassen sich Odds Ratios für eine
Variable mit mehreren Ausprägungen definieren, indem man eine der gegebenen Ausprä-
gungen (z.B. Ex = 1, siehe oben) als Referenzgruppe oder Baseline wählt.
Oft ist diese Referenzgruppe bereits sachlich vorgegeben, z.B. die Nichtraucher. Prinzipiell
kann allerdings jede beliebige Kategorie als Referenz verwendet werden. Dann wird für jede
Kategorie der Exposition das Odds Ratio im Vergleich zu dieser Referenzgruppe ermittelt.
Dazu bestimmt man in jeder Expositionskategorie Ex = j das Verhältnis der Fälle zu den
Kontrollen, d.h. man bildet den Quotienten
n1 j
Odds j Studie , j = 1, ..., s.
n0j
Mit diesen geschätzten Odds pro Expositionskategorie ist es möglich, Odds Ratios zur Refe-
renzgruppe zu bilden. Hat die Referenzgruppe z.B. den Index j = 1, so erhält man (s 1)
verschiedene Odds Ratios, die geschätzt werden durch die Ausdrücke
n1 j n 01
OR j Studie , j = 2, ..., s.
n11 n 0 j
Durch diese Vorgehensweise wird die vorliegende 2us-Tafel somit in (s 1) Vierfelderta-

feln zerlegt und für jede dieser Tafeln ein separates Odds Ratio geschätzt. Die Spalte der
Nichtexponierten ist dabei in allen so erzeugten Vierfeldertafeln dieselbe.
Beispiel: Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie zur Ätiologie des Lungenkrebses in China (vgl. Liu et al.
1993) wurde die 2u4-Tafel gemäß Tab. 6.5 gebildet.
Tab. 6.5: Lungenkrebsfälle und Kontrollen sowie Exposition durch Rauchen (durchschnittlich gerauchte
Zigaretten pro Tag) nach Liu et al. (1993)
durchschnittlich gerauchte Zigaretten

(von … bis unter …)
Status Summe
Nichtraucher 120 2030 30 und mehr
Ex=1 Ex=2 Ex=3 Ex=4
Fall 12 21 97 94 224
Kontrolle 44 93 66 21 224
Summe 56 114 163 115 448
Damit erhält man als Schätzer für die Odds Ratios gegen die Referenzkategorie "Nichtraucher"
21 44
OR 2 Studie 0,83,
12 93
97 44
OR 3 Studie 5,39 ,
12 66
94 44
OR 4 Studie 16,41,
12 21
so dass sich hier direkt eine Expositions-Effekt-Beziehung in den Odds Ratios ablesen lässt.
Dieses Prinzip, eine rus-Tafel in eine Reihe von Vierfeldertafeln zu zerlegen, ist bei allen
Studientypen und beliebigeR Anzahl r und s von Kategorien anwendbar. Damit kann immer
das Verteilungsmodell der Binomialverteilung unterstellt werden, so dass die bislang ge-
machten Aussagen für die Schätzung von Prävalenzen und Inzidenzen und die darauf auf-
bauenden vergleichenden Maßzahlen auch hier ihre Gültigkeit haben.
Bei der Betrachtung mehrerer Risikofaktoren muss allerdings möglichen Wechselwirkungen

Rechnung getragen werden. Es stellt sich dann die Frage, wie sich das Odds Ratio verändert,
wenn ein Individuum beiden Expositionen gleichzeitig ausgesetzt ist, was sich besser durch
eine geschichtete Analyse (siehe Abschnitt 6.3) bzw. einen (logistischen) Modellansatz (sie-
he Abschnitt 6.5) klären lässt.
6.2.2 Konfidenzintervalle für das Odds Ratio
Die Berechnung eines Odds Ratios aus den Daten einer epidemiologischen Studie liefert
einen Schätzwert für das wahre, aber unbekannte Odds Ratio der Zielpopulation. Würde man
zu derselben Fragestellung unter Zugrundelegung desselben Studiendesigns mehrere Daten-
sätze erheben, würden sich verschiedene Schätzwerte für den wahren Wert ergeben. Diese
können mehr oder weniger von diesem wahren (unbekannten) Wert entfernt liegen, da die
Schätzwerte mit einem Zufallsfehler behaftet sind und somit eine gewisse Variabilität auf-
weisen. Es ist also sinnvoll, diese Variabilität der Schätzung zu berücksichtigen und einen
Bereich anzugeben, der den wahren Wert mit einer angemessenen Wahrscheinlichkeit von
z.B. 95% oder allgemeiner von (1–D) überdeckt. Solche Bereiche werden als Konfidenz-
intervalle für das Odds Ratio in der Zielpopulation ORZiel bezeichnet. Die Wahrscheinlich-
keit, mit der das wahre ORZiel überdeckt wird, nennt man auch Überdeckungswahrschein-
lichkeit (siehe auch das allgemeine Konstruktionsprinzip von Konfidenzintervallen in An-
hang S.4.3).
Approximatives Konfidenzintervall nach Woolf
Das Konfidenzintervall von Woolf (1955) beruht auf einer Aussage zur asymptotischen Ver-
teilung des logarithmierten Schätzers ORStudie einer epidemiologischen Studie, d.h. die Ver-
teilung von ln(ORStudie) wird unter der Annahme eines wachsenden Stichprobenumfangs
bestimmt. Genauer lässt sich zeigen, dass die Zufallsgröße ln(ORStudie) asymptotisch nor-
malverteilt ist. Da in der Praxis keine unendlich großen Stichprobenumfänge vorkommen,
sagt man für endliche Stichprobenumfänge, dass ln(ORStudie) approximativ normalverteilt ist
mit Erwartungswert ln(ORZiel) und Varianz Var(ln(ORStudie)), d.h., es gilt
ln(ORStudie) ~ N[ln(ORZiel), Var(ln(ORStudie))].
Für die Varianz gilt dabei
1
Var ln OR Studie ,
>n .1 P11 1 P11 @ >n .0 P10 1 P10 @
wobei P11 das Risiko der Exponierten und P10 das Risiko der Nichtexponierten angibt. Diese
Varianz lässt sich aus den Daten einer epidemiologischen Studie schätzen durch
1 1 1 1
VarStudie ln OR Studie .
n11 n10 n 01 n 00
Damit kann ein approximatives (1D)-Konfidenzintervall für das Odds Ratio OR ange-
geben werden, das auf dieser Normalapproximation beruht:
ª ° 1 1 1 1 ½°º
KI Woolf OR Ziel «OR Studie exp®r u1 D / 2 ¾» .
«¬ °̄ n11 n10 n 01 n 00 °¿»¼
Dabei bezeichnet u1–D/2 das (1–D/2)-Quantil der Standardnormalverteilung. Die Intervall-

grenzen heißen auch Logit-Limits, da sich ln(OR) als Differenz zweier so genannter Logits
darstellen lässt (zur Definition und Bedeutung der Logits siehe Abschnitt 6.5).
Beispiel: In Tab. 3.3 wurden Daten des Bundesgesundheitssurveys berichtet, wobei als Gesundheitsstatus das
mögliche Übergewicht (BMI t 25 vs. BMI < 25) bei Männern und Frauen betrachtet wurde. Als Odds Ratio
aus den Studiendaten ergab sich dort
2.299 1.702
OR BGS 1998 1,776 ,
1.919 1.148
d.h. ein um 77,6% erhöhtes Odds Ratio des Übergewichts beim Vergleich von Männern zu Frauen (siehe Ab-
schnitt 3.3.2).
Für die Berechnung eines Konfidenzintervalls nach Woolf mit einer Überdeckungswahrscheinlichkeit von
(1–D) = 0,95, kann man gemäß Tab. T1 ein Quantil von u0,975 = 1,96 ermitteln. Damit erhält man
ª ° 1 1 1 1 ½°º»
KI Woolf OR Ziel «1,776 exp®r 1,96 ¾
¬« °̄ 2. 299 1.148 1.919 1.702 °¿¼»
>1,776 exp^r 1,96 0,049`@ >1,776 exp^r 0,096`@ >1,613; 1,955@ .

Das wahre Odds Ratio der Bevölkerung wird mit einer Wahrscheinlichkeit von 95% vom angegebenen Inter-
vall von 1,613 bis 1,956 überdeckt.
Lässt sich, wie bei einer Kohortenstudie, ein Schätzer RRStudie für das relative Risiko RRZiel
angeben, so ist obiges Intervall mit RRStudie anstelle von ORStudie auch ein approximatives
(1D)-Konfidenzintervall für das relative Risiko RRZiel.
Bei kleinen Zellhäufigkeiten allerdings liefern der Varianzschätzer und damit das Konfi-
denzintervall unter Umständen verzerrte Ergebnisse. Deshalb sollte das Konfidenzintervall
nach Woolf nur bei ausreichend großen Studien zum Einsatz kommen.
Approximatives Konfidenzintervall nach Cornfield
Zur Bestimmung des Konfidenzintervalls für das Odds Ratio nach Woolf geht man von einer
Approximation der Verteilung des (logarithmierten) Schätzers ORStudie aus. Statt bei dem
Schätzer anzusetzen, kann man aber auch von den Zellhäufigkeiten einer Vierfeldertafel
selbst ausgehen und diese als Realisationen von Zufallsvariablen ansehen und somit für die
Bestimmung einer Verteilung nutzen. Die im Folgenden beschriebene Vorgehensweise geht
auf Cornfield (1956) zurück. Dabei werden also zunächst eine untere und eine obere Grenze,
also ein Konfidenzintervall, für die Zellhäufigkeiten bestimmt und diese Grenzen anschlie-
ßend in die Formel für das Odds Ratio eingesetzt und so die untere und obere Grenze des
Konfidenzintervalls für ORZiel ermittelt.
Für die Zellhäufigkeiten der Vierfeldertafel lässt sich zeigen, dass z.B. die Anzahl der er-
krankten Exponierten einer hypergeometrischen Verteilung folgt (siehe Anhang S.3.3.2).
Diese Verteilung kann nach dem zentralen Grenzwertsatz bei hinreichender Größe selbst
durch eine Normalverteilung angenähert werden. Dies wird bei der Bestimmung von Konfi-
denzintervallen ausgenutzt.
Bezeichnet N 11 also diese Zufallsvariable, die bei gegebenen Randsummen n.., n1., n0., n.1,
und n.0 der Zellhäufigkeit der erkrankten Exponierten zugrunde liegt, so gilt nach dem zen-
tralen Grenzwertsatz approximativ
~
11 ~ N E N ~
N 11 , Var N11 ,
wobei sich die Varianz aus
1
~ § 1 1 1 1 ·
¨ ~ ¸
Var N11 ¨E N E N
~ ~ ~
E N 01 E N 00 ¸
© 11 10 ¹
ergibt. Der Erwartungswert E( N 11 ) (und damit die Erwartungswerte E( N

10 ), E( N
01 ) und

E( N 00 ), die sich durch Bildung der Differenzen mit den Rändern der Vierfeldertafel ergeben,
hängt vom "Grad der Abhängigkeit" zwischen Exposition und Krankheit ab. Ist
ORZiel = 1, d.h., sind Exposition und Krankheit unabhängig voneinander, so lassen sich die
erwarteten Häufigkeiten aus den Produkten der entsprechenden Randhäufigkeiten ermitteln,
d.h., es gilt
~ n1. n .1
E N11 n11 erw .
n..
Möchte man ein ungefähres Konfidenzintervall ermitteln (siehe auch Anhang S.4.3), so kann
daher in einem ersten Schritt nur eine vorläufige untere Grenze N11 u bzw. obere Grenze
N11 o eines Konfidenzintervalls für die wahren Anzahlen der erkrankten Exponierten be-
stimmt werden. Hierzu errechnet man
1
§ ·
N11u n11 u1 D 2 ¨ 1 1 1 1 ¸ ,
¨ N11u N10u N 01u N 00u ¸
© ¹
1
§ ·
N11o n11 u1 D 2 ¨ 1 1 1 1 ¸ .
¨ N11o N10o N 01o N 00o ¸
© ¹
Diese Bestimmungsgleichungen können nur iterativ gelöst werden, denn sie enthalten auf-
grund der Varianzschätzung die unbekannten Zellhäufigkeiten selbst. Deshalb sollte obiges
System zunächst mit Startwerten berechnet werden, die die beobachteten Anzahlen nij,
i, j = 0,1, enthalten. Hiermit ermittelt man im ersten Iterationsschritt Lösungen für N11u und
N11o, die für einen weiteren Iterationsschritt in den Varianzterm eingesetzt werden, bis eine
Konvergenz erreicht ist, d.h. bis sich die Ergebnisse in dem Sinne stabilisieren, dass sie zwi-
schen aufeinander folgenden Iterationsschritten nahezu unverändert bleiben. Konvergiert
dieses Verfahren, so sind mit den letztlich erhaltenen unteren und oberen Zellhäufigkeiten
N11u und N11o , i, j = 0,1, eine untere und obere Grenze für ein approximatives (1D)
-Konfidenzintervall für das Odds Ratio nach Cornfield bestimmt, d.h., es gilt
ªOR º
KI Cornfield OR Ziel «¬ Studie u , OR Studie o »¼ ,
N11u N 00u N11o N 00o

mit OR Studie u , OR Studie o .
N10u N 01u N10o N 01o
Beispiel: Zur Demonstration der Methode von Cornfield werden die Daten zum Lungenkrebs durch Rauchen
aus Tab. 6.5 in der Form verwendet, dass sämtliche Rauchkategorien zusammengefasst sind. Dies führt zu der
Vierfeldertafel in Tab. 6.6.
Tab. 6.6: Lungenkrebsfälle und Kontrollen und Exposition an Tabakrauch (Raucher gegen Nichtraucher)
nach Liu et al. (1993)
Raucher
Status Summe
ja nein
Fall 212 12 224
Summe 392 56 448
Das geschätzte Odds Ratio aus Tab. 6.6 ergibt sich als ORStudie = 4,32. Mit einer Überdeckungswahrscheinlich-
keit von (1D) = 0,95 (u1–D/2 = 1,96) können die Cornfield-Intervalle iterativ gewonnen werden. Die Ergebnisse
dieses Iterationsprozesses sind in Tab. 6.7 dargestellt.
Tab. 6.7: Iterationen zur Ermittlung der unteren und oberen Zellhäufigkeiten zur Bestimmung eines 95%-
Konfidenzintervalls für das Odds Ratio nach Cornfield für die Daten aus Tab. 6.6
Iteration N11 u N11 o N10 u N10 o N01 u N01 o N00 u N00 o ORSt u ORSt o
1 206,3 217,8 17,8 6,3 185,8 174,3 38,3 49,8 2,4 9,9
2 205,6 216,4 18,4 7,5 186,4 175,5 37,6 48,5 2,3 8,0
3 205,5 216,8 18,5 7,2 186,5 175,2 37,5 48,8 2,2 8,4
4 205,5 216,8 18,5 7,3 186,5 175,3 37,5 48,8 2,2 8,3
5 205,5 216,8 18,5 7,2 186,5 175,2 37,5 48,8 2,2 8,4
6 205,5 216,8 18,5 7,2 186,5 175,2 37,5 48,8 2,2 8,4
Man erkennt, dass das Verfahren hier schnell konvergiert. Das 95%-Konfidenzintervall für das Odds Ratio
nach Cornfield kann bereits nach sechs Iterationen ermittelt werden. Es ergibt sich hier
KI Cornfield OR Ziel >2,2; 8,3@ .
Mit einer Wahrscheinlichkeit von ungefähr 95% überdeckt dieses Intervall das wahre Odds Ratio ORZiel.
Das Konfidenzintervall nach Cornfield stellt die beste Approximation des im Folgenden
noch zu beschreibenden exakten Intervalls dar. Es kann trotz der iterativen Berechnung
durch den Einsatz von leistungsstarken Computern schnell ermittelt werden. Die mit dieser
Methode ermittelten Konfidenzintervalle sind allerdings tendenziell größer als mit anderen
Methoden bestimmte, da sie eine Approximation exakter Intervalle darstellen und bei diskre-
ten Verteilungen die Überdeckungswahrscheinlichkeit in der Regel größer als (1D) ist. Ein
weiterer Nachteil besteht darin, dass die obige Herleitung nur für das Odds Ratio gilt, da die
verwendete hypergeometrische Verteilung vom wahren Odds Ratio ORZiel abhängt. Für das
relative Risiko in einer Kohortenstudie kann ein zu der Cornfield-Methode analoges Konfi-
denzintervall nicht berechnet werden. Allerdings kann man das relative Risiko durch das
Odds Ratio approximieren und dann für das Odds Ratio das Konfidenzintervall ermitteln.
Approximatives testbasiertes Konfidenzintervall nach Miettinen
Das testbasierte Konfidenzintervall nach Miettinen (1976) kombiniert zwei Arten von Ap-
proximationen, nämlich die Approximation des logarithmierten Odds Ratios nach Woolf
sowie die des F2-Tests (siehe Anhang S.4.4.2).
Mit Hilfe der Approximation nach Woolf ist es möglich zu zeigen, dass im Falle der Unab-
hängigkeit von Exposition und Krankheitsstatus, d.h. falls ORZiel = 1, die Größe
ln(OR Studie ) 2
Q
§ 1 1 1 1 ·
¨¨ ¸¸
© n11 n10 n 01 n 00 ¹
approximativ F2-verteilt mit einem Freiheitsgrad ist. Die Prüfgröße X2 (siehe auch Anhang
S.4.4)
(n11 n 00 n10 n 01 ) 2
X2 n
(n1. n 0. n .1 n .0 )
ist ebenfalls unter der Annahme, dass ORZiel = 1, approximativ F2-verteilt. In diesem Fall ist
es dann möglich, die beiden Statistiken Q und X2 gleichzusetzen, d.h., man nimmt an, dass
gilt
Q = X2
bzw.
1 1 1 1 ln(OR Studie )
.
n11 n10 n 01 n 00 X2
Setzt man dies nun in die Formel des Konfidenzintervalls nach Woolf ein, so erhält man das
so genannte testbasierte (1D)-Konfidenzintervall für das Odds Ratio nach Miettinen
als
ª º
«1 r ( u
1 D / 2 ) / X2 »
¬« ¼»
KI Miettinen (OR Ziel ) OR Studie .
Dieses Konfidenzintervall besitzt auch bei kleineren Studienumfängen noch eine ungefähre
Überdeckungswahrscheinlichkeit von (1–D) und lässt sich auf relative Risiken übertragen,
wenn das Studiendesign deren Schätzung erlaubt. Es gilt jedoch streng genommen nur für
Odds Ratios von eins oder in der Nähe von eins, da sonst die Teststatistiken nicht mehr äqui-
valent zueinander sind.
Beispiel: In der Studie von Liu et al. (1993) wurde ein Odds Ratio für eine geringe Exposition mit bis zu 20
Zigaretten täglich ermittelt. Die entsprechenden Daten gemäß Tab. 6.5 sind in Tab. 6.8 zusammengefasst dar-
gestellt.
Tab. 6.8: Lungenkrebsfälle und Kontrollen und Exposition durch Zigarettenrauchen (leichte Raucher ge-
gen Nichtraucher) nach Liu et al. (1993)
Raucher
Status Summe
bis 20 Zigaretten Nichtraucher
Fall 21 12 33
Kontrolle 93 44 137
Summe 114 56 170
Hier ergibt sich ein Wert von ORStudie = 0,83. Da der Schätzwert in der Nähe von eins liegt, können wir das
Konfidenzintervall nach Miettinen bestimmen. Die dazu notwendige Größe X2 berechnet man als
21 44 93 12 2
X2 170 0,2171 .
114 56 33 137
Damit erhält man zur Überdeckungswahrscheinlichkeit von (1D) = 0,95
KI Miettinen (OR Ziel ) 0,83>1 r 1,96 / 0, 2171 @ >0,3790; 1,8175@ .

Dieses Intervall überdeckt ungefähr mit einer Wahrscheinlichkeit von 95% das wahre Odds Ratio ORZiel der
Zielpopulation. Da das hier beobachtete Intervall den Wert eins einschließt, sind Werte sowohl größer als auch
kleiner eins mit dem Untersuchungsergebnis vereinbar, so dass sich der geschätzte Zusammenhang in Wahrheit
durchaus auch als nicht protektiv erweisen kann.
Exaktes Konfidenzintervall
Die bislang vorgestellten Methoden, ein Konfidenzintervall zu ermitteln, gehen von asym-
ptotischen Verfahren aus, d.h., sie setzen voraus, dass eine hinreichend große epidemiolo-
gische Studie durchgeführt wurde, so dass die Anwendung des zentralen Grenzwertsatzes
möglich ist (siehe Anhang S.3.3). Auch wenn diese Annahme in der Praxis meist als gege-
ben angesehen werden kann, sind Situationen denkbar, in denen sie nicht erfüllt ist. Dies gilt
z.B. in der Infektionsepidemiologie, wenn im Rahmen so genannter Ausbruchsuntersuchun-

gen den Ursachen einiger weniger neuer Erkrankungsfälle nachgegangen werden soll.
Beispiel: Bremer et al. (2004) beschreiben eine Fall-Kontroll-Studie nach einem Ausbruch von Erkrankungen
mit dem relativ seltenen Serovar Salmonella Goldcoast in Thüringen im Frühjahr 2001. Hier lagen nur insge-
samt 28 Fälle und 60 Kontrollen vor mit entsprechend geringen Besetzungszahlen der Vierfeldertafel (Tab.
6.9).
Tab. 6.9: Fälle und Kontrollen in einer Ausbruchsuntersuchung zum Auftreten des Serovar Salmonella
Goldcoast in Thüringen nach Verzehr von "Rotwurst in der Blase" (vgl. Bremer et al. 2004)
Verzehr von Rotwurst in der Blase

Status Summe
ja nein
Fall 7 21 28
Kontrolle 2 58 60
Summe 9 79 88
Die Situation aus Tab. 6.9 ist typisch für extrem seltene Ereignisse. Es stellt sich somit die
Frage, wie in einem solchen Fall ein Konfidenzintervall ermittelt werden kann, da man si-
cherlich nicht davon ausgehen kann, dass die Voraussetzungen erfüllt sind, um von einer
asymptotischen Normalverteilung ausgehen zu können.
Exakte Konfidenzintervalle für das Odds Ratio lassen sich dann aus der exakten Verteilung
der möglichen Zellhäufigkeiten von Kontingenztafeln herleiten. Für die Situation einer Vier-
feldertafel kann dies mit Hilfe der hypergeometrischen Verteilung geschehen. Diese wird
auch beim exakten Test von Fisher angewendet. Basierend auf der hypergeometrischen Ver-
11
teilung ergibt sich für die Wahrscheinlichkeit, dass die Anzahl der exponierten Kranken N
einen beliebigen Wert x annimmt, wenn in der Studie ein bestimmtes Odds Ratio ORStudie
sowie die Zellsummen n1., n0., n.1, n.0 bei einer Gesamtzahl von n beobachtet wurden, fol-
gender Ausdruck (siehe Anhang S.4.4.2)
§ n1. ·§ n n1. · x
¨¨ ¸¸¨¨ ¸¸ OR Studie
~
Prhyp ( N11 x bei OR Studie ) © x ¹© n .1 x ¹ .
n 1.
§ n1. ·§ n n1. ·
¦
k
¨¨ ¸¸¨¨ ¸¸ OR Studie Studie
k ¹© n .1 k ¹
k 1©
Beobachtet man nun in einer Studie den Wert n11, so kann ein (1–D)-Konfidenzintervall da-
durch ermittelt werden, dass obige Wahrscheinlichkeit für alle Werte von x ab n11 ermittelt
wird, so dass die Wahrscheinlichkeit D/2 gerade ausgeschöpft wird, d.h., man sucht die unte-
re Grenze ORStudie u als Lösung der Gleichung
D
¦ Prhyp (N11
~
x bei OR Studie u ) .
2
x tn11
sowie die obere Grenze ORStudie o als Lösung der Gleichung
D
2 ¦ Prhyp (N~11 x bei OR Studie o ) .
x d n11
Diese Gleichungen enthalten im Allgemeinen hohe Potenzen von ORStudie und können des-
halb in der Regel nur mit numerischen Methoden gelöst werden. Auf eine explizite Darstel-
lung im Rahmen eines Beispiels wird deshalb hier verzichtet. Es sei jedoch darauf hingewie-
sen, dass eine direkte Berechnung der hypergeometrischen Verteilung wegen der dort auftre-
tenden Binomialkoeffizienten bei sehr großen Zellhäufigkeiten numerisch instabil sein kann,
was eine fehlerhafte Berechnung zur Folge haben kann.
Da die hypergeometrische Verteilung von dem unbekannten Odds Ratio abhängig ist, ist das
Verfahren nur für diese vergleichende epidemiologische Maßzahl gültig. Eine Übertragung
auf das relative Risiko ist nicht möglich.
6.2.3 Hypothesentests für epidemiologische Maßzahlen
Allein die Schätzung einer epidemiologischen Maßzahl aus der Studienpopulation liefert
noch keine Information darüber, ob die aus ihr zu ziehende Schlussfolgerung z.B. über ein
erhöhtes Risiko für die betrachtete Erkrankung auf die Zielpopulation übertragen werden
kann. Aus diesem Grund werden neben der Berechnung von Konfidenzintervallen auch sta-
tistische Testverfahren durchgeführt, die prüfen sollen, ob eine über eine epidemiologische
Maßzahl gemachte Aussage mit einer gewissen statistischen Sicherheit für die Zielpopulati-
on zutrifft oder nicht. Bei diesen Aussagen werden im Wesentlichen zwei Behauptungen
gegenübergestellt, nämlich dass es keinen Zusammenhang bzw. dass es einen Zusammen-
hang zwischen der Studienexposition und dem Auftreten der Erkrankung gibt. Diese Behaup-
tungen werden in der statistischen Methodenlehre als Nullhypothese H0 bzw. Alternativhypo-
these H1 bezeichnet (siehe Anhang S.4.4).
Die Prüfung dieser statistischen Hypothesen (über die epidemiologischen Maßzahlen in der
Zielpopulation) erfolgt je nach Studiendesign und epidemiologischer Maßzahl mit einem für
die jeweilige Situation geeigneten statistischen Test. Im Folgenden werden einige grundle-
gende Testverfahren vorgestellt. Ein wesentliches Auswahlkriterium ist dabei der Studien-
umfang n. Ist dieser hinreichend groß, so können, basierend auf dem zentralen Grenzwert-
satz, asymptotische Verfahren verwendet werden, die auf der Normalverteilung beruhen
(siehe Anhang S.4.4). Liegen nur sehr kleine Studienumfänge vor, so müssen exakte Verfah-
ren eingesetzt werden.
Asymptotische Testverfahren für die Vierfeldertafel
Will man Aussagen über die Zielpopulation in Form von einer zu testenden Nullhypothese
H0 (kein Risiko) im Vergleich zu einer Alternativhypothese H1 (z.B. erhöhtes Risiko) ma-
chen, so kann man zeigen, dass, unabhängig vom Studiendesign, die Aussagen
H0(1): P11 = P1..P.1, d.h., Exposition und Krankheit sind voneinander unab-
hängig (Unabhängigkeitshypothese),
H0(2): P11 = P10, d.h., das Risiko mit Exposition und das Risiko ohne Ex-
position sind gleich (Homogenitätshypothese),
H0(3): RRZiel = 1, d.h., das relative Risiko ist gleich eins und
H0(4): ORZiel = 1, d.h., das Odds Ratio ist gleich eins,
äquivalent und demzufolge für die statistische Betrachtung eines Kausalitätszusammenhangs

in gleichem Maße geeignet sind.
Daher ist es möglich, die ätiologische Frage nach einem Zusammenhang von Exposition und
Erkrankung mit verschiedenen Standardverfahren der induktiven Statistik zu bearbeiten. Ist
der Studienumfang so groß, dass die Voraussetzungen des zentralen Grenzwertsatzes als
erfüllt angesehen werden können, so bietet sich innerhalb einer Kohortenstudie als einfachs-
te Möglichkeit ein Zwei-Stichproben-Binomialtest an, d.h. eine direkte Prüfung der Hypo-
these H0(2).
Da nach Abschnitt 6.2.1 die kumulative Inzidenz einer Studie binomialverteilt ist und die
Binomialverteilung nach dem zentralen Grenzwertsatz gegen die Normalverteilung konver-
giert (siehe Anhang S.3.3.2), gilt für die Risikoschätzer in den beiden Expositionsgruppen,
dass diese geeignet standardisiert approximativ standardnormalverteilt sind, falls die Anzahl
der Exponierten und der Nichtexponierten beliebig groß wird ( n . j o f , j = 0,1), d.h.
CI( j)Studie CI( j) Ziel

N(0,1) , falls n . j o f , j = 0, 1.
CI( j) Ziel 1 CI( j) Ziel
n. j
Daher ist es möglich, eine Teststatistik anzugeben, der analog zum Zwei-Stichproben-Gauß-
Test (siehe Anhang S.4.4) eine normierte Differenz dieser Risikoschätzer zugrunde liegt. Die
Teststatistik
CI(1) Studie CI(0) Studie

Z
1 1
CI(1) Studie 1 CI(1) Studie CI(0) Studie 1 CI(0) Studie
n .1 n .0
ist approximativ normalverteilt, wenn die Nullypothese H0(2) erfüllt ist, dass kein Unter-
schied in den Erkrankungswahrscheinlichkeiten zwischen den Expositionsgruppen besteht.
Daher kann man diese Nullhypothese verwerfen, falls

|Z| > u1–D/2, wenn eine zweiseitige Alternative, d.h. wenn sowohl eine Risi-
koerhöhung als auch eine -verminderung gleichzeitig geprüft
wird,
Z > u1–D, wenn die Alternative, dass das Risiko bei den Exponierten grö-
ßer ist als das bei den Nichtexponierten, geprüft wird bzw.
Z < uD, wenn die Alternative, dass das Risiko bei den Exponierten
kleiner ist als das bei den Nichtexponierten, geprüft wird.
Beispiel: Wie in Abschnitt 2.1.2 beschrieben, kann auch bei offenen Kohorten häufig von einer gewissen Sta-
bilität ausgegangen werden, so dass wir im Folgenden eine Teilfragestellung der Bitumenkohorte als geschlos-
sene Kohorte betrachten werden. Diese Vereinfachung scheint auch deshalb gerechtfertigt, da die durchschnitt-
liche Beobachtungsdauer in den zu vergleichenden Subkohorten in etwa gleich ist.
Die Bitumenkohorte sollte die Frage zu klären, ob das Lungenkrebsrisiko bei Bitumenexponierten erhöht ist.
Vergleicht man die Teilkohorte der Bitumenexponierten mit der Teilkohorte der weder gegenüber Teer noch
Bitumen exponierten Arbeiter (vgl. Tab. 6.2), so ist die Nullhypothese H0(2): P11 = P10 gegen die Alternativ-
hypothese H1(2): P11 > P10 anhand der obigen Teststatistik zu überprüfen. Dazu betrachten wir mit Tab. 6.10
einen Auszug aus Tab 6.2.
Tab. 6.10: Anzahl Exponierter und Nichtexponierter sowie beobachtete Lungenkrebsfälle in den gegenüber
Bitumen exponierten und nicht gegenüber Bitumen oder Teer exponierten Arbeitern der Bitu-
menkohorte (Auszug aus Tab. 6.2; vgl. Behrens et al. 2009)
Bitumenexposition#
Status Summe
ja nein
An Lungenkrebs gestorben 33 39 72
Lebend 2.502 2.698 5.200
Summe 2.535 2.737 5.272
#
Dies ist eine künstliche Vereinfachung. Streng genommen gilt diese Aufteilung in Exponierte
und Nichtexponierte in der Bitumenkohorte nicht, da einzelne Personen den Expositionsstatus im
Laufe ihrer Kohortenzugehörigkeit gewechselt haben und dann in beiden Gruppen gezählt wer-
den.
Zur Vereinfachung rechnen wir nun nicht mit der beobachteten Personenzeit unter Risiko, sondern behandeln
die Subkohorten der Teerexponierten und der Nichtexponierten jeweils als geschlossene Kohorte, in der wir
die rohe kumulative Mortalität in den beiden Subkohorten schätzen als:
33 39
CI(1) Studie 0,013; CI(0) Studie 0,014
2.535 2.737
Die Prüfgröße ergibt sich hier als:
0,013 0,014
Z 0,315 .
1 1
0,013 (1 0,013) 0,014 (1 0,014)
2.535 2.737
Dieser Wert muss verglichen werden mit dem kritischen Wert der Standardnormalverteilung für D=0,05, d.h.
hier u0,95=1,64. Da der Prüfgrößenwert kleiner ist als der kritische Wert, kann die Nullhypothese nicht verwor-
fen werden. Wir können somit nicht von einer Erhöhung des Lungenkrebsrisikos bei Bitumenexponierten im
Vergleich zu Nichtexponierten ausgehen.
F2-Testverfahren für die Vierfeldertafel
Eine alternative Darstellung ergibt sich, wenn die oben eingeführte Größe Z quadriert wird.
Diese so resultierende Größe Z2 ist äquivalent zu der Teststatistik des so genannten F2-Tests
auf Homogenität bzw. Unabhängigkeit, der die nachfolgende quadrierte und normierte
Differenz verwendet:
(n11 n 00 n10 n 01 ) 2
X2 n.. .
(n1. n 0. n .1 n .0 )
Ist der Schätzer ORStudie nahe eins, so wird der Zähler obiger Teststatistik nahe null sein.
Dies spricht für die Nullhypothese der Homogenität bzw. Unabhängigkeit. In allen anderen
Fällen ist die Differenz groß, und eine Entscheidung für die Alternativhypothese wäre sinn-
voll.
Ist die Nullhypothese der Homogenität bzw. der Unabhängigkeit erfüllt, d.h. ORZiel = 1, und
ist außerdem nicht nur die Zahl der Studienteilnehmer insgesamt groß (z.B. n.. t 60), son-
dern sind auch die erwarteten Besetzungszahlen in den einzelnen Zellen nicht kleiner als
jeweils fünf (nij erw = ni.Ún.j/n.. t 5), so kann davon ausgegangen werden, dass die Größe X2
annähernd F2-verteilt ist mit einem Freiheitsgrad. Damit lautet die Entscheidungsregel, dass
man sich für die Alternative, dass ORZiel 1, entscheidet, falls
X 2 ! F12; 1 D .
Beispiel: Wir untersuchen nun die Unabhängigkeit zwischen einer Teerexposition und dem Auftreten von
Lungenkrebs in der Bitumenkohorte anhand des F2-Tests. Da der Gesamtstichprobenumfang mit 3.569 größer
ist als 60 und alle erwarteten Häufigkeiten in den Zellen von Tab. 6.10 größer sind als 5, können wir die Prüf-
größe mit dem (1–D)-Quantil der F2-Verteilung mit einem Freiheitsgrad vergleichen. Es gilt hier
(15 2.698 39 817) 2
X2 3.569 0,612 3,841 F12; 1D .
(54 3.515 832 2.737)
Da der Wert der Prüfgröße kleiner ist als der kritische Wert, kann die Nullhypothese der Unabhängigkeit nicht
verworfen werden. Wir können anhand der Daten der Bitumenkohorte somit nicht davon ausgehen, dass zwi-
schen Teerexposition und dem Auftreten von Lungenkrebs ein Zusammenhang besteht.
Im Gegensatz zur Teststatistik Z2 hat die Größe X2 den Vorteil, dass sie unabhängig vom
Studiendesign verwendet werden kann, während Z2 wegen der Verwendung von Inzidenz-
schätzern nur in der Kohortenstudie eingesetzt werden kann. Damit stellt der F2-Test ein
universelles statistisches Testverfahren dar, das als das gebräuchlichste Testverfahren zur
Prüfung ätiologischer Hypothesen in der Epidemiologie angesehen werden kann.
Da durch das Quadrieren zunächst die Vorzeicheninformation der Differenz verloren geht,
sind beim Testen gegen einseitige Alternativen die Teststatistiken Z2 und X2 konservativ,
d.h., sie überprüfen die jeweilige Alternative zu einem geringeren Niveau als das ursprüng-
lich vorgegebene. Man sagt auch, dass sie das D-Niveau nicht voll ausschöpfen. Damit sollte
bei einseitigen Alternativen und Verwendung der Z2- bzw. der X2-Teststatistik stets eine
Modifikation verwendet werden, die das Vorzeichen berücksichtigt.
Allgemein kann man bei den verschiedenen Studienformen für das Odds Ratio formal die
beiden folgenden einseitigen Testprobleme formulieren:
H0: ORZiel 1 vs. H1: ORZiel > 1, d.h., die Exposition ist ein Risikofaktor,
H0: ORZiel t 1 vs. H1: ORZiel < 1, d.h., die Exposition ist ein Schutzfaktor.
Zur Ermittlung eines für diese Situation adäquaten Tests bietet es sich dann an, das Vorzei-
chen der Differenz
n11 . n00 – n10 . n01
aus der X2-Teststatistik zu betrachten. Ist diese Differenz positiv, so ist ORStudie > 1, ist sie
negativ, so gilt ORStudie < 1. Da man zudem berücksichtigen muss, dass bei einer einseitigen
Fragestellung die Wahrscheinlichkeit D für den Fehler 1. Art nur noch für eine Entschei-
dungsrichtung relevant ist, erhält man als Entscheidungsregel, dass die obigen Nullhypo-
thesen der einseitigen Fragestellungen zum Signifikanzniveau 2.D abgelehnt werden kön-
nen, falls
X 2 ! F12; 1 2D und n11 . n00 – n10 . n01 > 0 bei Test auf Vorliegen eines Risikofaktors,
X 2 ! F12; 1 2D und n11 . n00 – n10 . n01 < 0 bei Test auf Vorliegen eines Schutzfaktors.
Asymptotische Testverfahren für die rus-Kontingenztafel
Liegen wie in Abschnitt 6.2.1 beschrieben r Kategorien des Krankheitsstatus bzw. s Katego-
rien des Expositionsstatus vor, so ergibt sich für die ätiologische Fragestellung der Epide-
miologie allgemein eine rus-Kontingenztafel gemäß Tab. 6.11.
Neben der Schätzung epidemiologischer Kennzahlen aus dieser Tabelle (siehe auch Ab-
schnitt 6.2.1) kann in Verallgemeinerung des Tests für die Vierfeldertafel (siehe Anhang
S.4.4.4) eine direkte Prüfung der Hypothese H0(1) auf Unabhängigkeit in der rus-
Kontingenztafel erfolgen. Für den allgemeinen F2-Unabhängigkeitstest ermittelt man dazu
die Teststatistik
r s
n ij n ij erw 2
X 2r us ¦¦ n ij erw
i 1 j 1
n i. n . j
mit n ij erw , i = 1, …, r, j = 1, …, s.
n
Tab. 6.11: Beobachtete Anzahlen von Individuen in einer epidemiologischen Studie mit r verschiedenen
Krankheitszuständen bei Vorliegen von s unterschiedlichen Expositionskategorien
Status Expositionskategorie
Summe
Krankheit Ex=1 Ex=2 … Ex=j … Ex=s
s
Kat 1 n11 n12 … n1j … n1s n 1. ¦ n1 j
j 1
s
Kat 2 n21 n22 … n2j … n2s n 2. ¦ n2j

j 1

s
Kat i ni1 ni2 … nij … nis n i. ¦ nij
j 1

s
Kat r nr1 nr2 … nrj … nrs n r. ¦ n rj
j 1
r r r r
Summe n .1 ¦ ni1
i 1
n.2 ¦ni2 … n. j ¦ nij
i 1
… n.s ¦ nis
i 1
n = n..
i1
Diese Größe ist bei Gültigkeit der Nullhypothese der Unabhängigkeit asymptotisch F2-
verteilt mit (r1).(s1) Freiheitsgraden, so dass die Nullhypothese verworfen werden kann,
falls
X 2r us ! F (2r 1) (s 1); 1 D .
Die obige Teststatistik ist wiederum ein quadrierter Abstand. Hier wird für jedes Feld der
Kontingenztafel eine normierte quadrierte Differenz zwischen der beobachteten Anzahl nij
sowie dem bei Unabhängigkeit erwarteten Wert nij erw berechnet und diese über alle Felder
der Tafel aufsummiert. Diese Berechnung der Summe normierter quadrierter Differenzen ist
das grundlegende Prinzip der Konstruktion von F2-Teststatistiken. Sie unterscheiden sich
durch die jeweilige Normierung, die von dem Testproblem abhängig ist und unter weiteren
Annahmen, z.B. unter Berücksichtigung der interessierenden Alternativhypothese, hergelei-
tet wird.
Beispiel: Betrachten wir erneut die Fall-Kontroll-Studie zur Ätiologie des Lungenkrebses in China (vgl. Liu et
al. 1993), so ergibt sich aus Tab. 6.5 die in Tab. 6.12 dargestellte 2u4-Tafel der erwarteten Häufigkeiten.
Die erwarteten Häufigkeiten werden unter der Annahme der Unabhängigkeit von Rauchen und Lungenkrebs
berechnet. In diesem Fall bedeutet das, da gleich viele Fälle und Kontrollen in die Studie eingeschlossen wur-
den, dass die erwartete Anzahl in jeder Expositionskategorie für Fälle und Kontrollen identisch ist.
Daraus ergibt sich die F2-Unabhängigkeitsteststatistik als

12 28 2 21 57 2 97 81,5 2 94 57,5 2
X 2rus
28 57 81,5 57,5
44 28 2 93 57 2 66 81,5 2 21 57,5 2
115,99.
28 57 81,5 57,5
Tab. 6.12: Tatsächliche (erwartete) Expositionshäufigkeiten von Lungenkrebsfällen und Kontrollen in der
jeweiligen Raucherkategorie bei den gemäß Tab. 6.5 vorgegebenen Randsummen
durchschnittlich gerauchte Zigaretten

(von … bis unter …)
Status Summe
Nichtraucher 120 2030 30 und mehr
Ex=1 Ex=2 Ex=3 Ex=4
Fall 12 (28) 21 (57) 97 (81,5) 94 (57,5) 224
Kontrolle 44 (28) 93 (57) 66 (81,5) 21 (57,5) 224
Summe 56 114 163 115 448
Vergleicht man den Wert der Teststatistik mit dem kritischen Wert der F2-Verteilung, d.h. mit
F2 7,815 ,
13; 0,95
so kann die Nullhypothese der Unabhängigkeit von Rauchen und Lungenkrebs verworfen werden, da der Wert
der Teststatistik den kritischen Wert von 7,815 deutlich überschreitet. Daher lassen diese Zahlen darauf schlie-
ßen, dass es einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs gibt.
Für den Fall einer 2us-Tafel, wenn also s Expositionskategorien vorliegen (siehe auch
Tab. 6.4), lautet die interessierende Nullhypothese, dass kein Zusammenhang zwischen Ex-
position und Krankheit besteht. Diese wird getestet gegen die Alternative, dass sich mindes-
tens zwei der Odds Ratios in der Zielpopulation unterscheiden. Damit lautet das Testprob-
lem:
H0: OR2 Ziel = OR3 Ziel = … = ORs Ziel
vs. H1: ORj Ziel z ORj' Ziel, für irgendein Paar j, jc = 1, ..., s.
Man bezeichnet H0 in diesem Fall als Proportionalitätshypothese. Zur Prüfung dieser

Hypothese kann die allgemeine Teststatistik X2rus verwendet werden. Nach Armitage (1971)
kann aber auch der Test auf Gleichheit der Erkrankungswahrscheinlichkeiten verwendet
werden. Die dabei zur Anwendung kommende Prüfgröße
s 2
§ 1 1 · (n1 j n1 j erw )
¦
2
X prop n 1 ¨¨ ¸¸
© n 1. n 0. ¹ j 1 n.j
n 1. n . j
mit n1 j erw , j = 1, ..., s,
n
ist bei Gültigkeit der Hypothese H0 asymptotisch F2-verteilt mit (s1) Freiheitsgraden, so
dass man die Hypothese verwerfen kann, falls
2
X prop ! F (2s 1); 1 D .
Beispiel: Für die Fall-Kontroll-Studie zum Lungenkrebs in China kann die gesamte Information der 2u4-Tafel
gemäß Tab. 6.5 zur Prüfung der Proportionalitätshypothese zur Anwendung kommen.
Für die erwartete Häufigkeit der nicht rauchenden Fälle gilt z.B.
224 56
n 11 erw 28 .
448
Damit lautet die Teststatistik des Tests auf gleiche Erkrankungswahrscheinlichkeiten
§ · ª 12 28 2 21 57 2 97 81,5 2 94 57,5 2 º
X 2prop 448 1 ¨ 1 1 ¸ « » 115,74 .
© 224 224 ¹ «¬ 56 114 163 115 »¼
Dieser Wert ist mit dem kritischen Wert der F2-Verteilung, d.h. hier
F2 7,815
3; 0 , 95
zu vergleichen. Da der Wert der Teststatistik den kritischen Wert von 7,815 überschreitet, kann die Hypothese
der gleichen Odds Ratios verworfen werden. Damit ist von einem Zusammenhang zwischen Lungenkrebs und
Tabakexposition auszugehen. Allerdings kann hier noch nichts über die "Richtung" dieses Zusammenhangs,
d.h. über eine Expositions-Effekt-Beziehung, ausgesagt werden.
Asymptotische Testverfahren auf einen Trend
Sind die Expositionskategorien geordnet und drücken so z.B. Dauer oder Stärke der Exposi-
tion aus, so kann man bei obigem Testproblem eine so genannte Trendalternative formulie-
ren und damit prüfen, ob eine Expositions-Effekt-Beziehung besteht. Das Testproblem lautet
dann
H0: OR2 Ziel = OR3 Ziel = … = ORs Ziel
vs. H1 <Trend: OR2 Ziel < OR3 Ziel < … < ORs Ziel, d.h., die Odds Ratios steigen, bzw.
vs. H1 >Trend: OR2 Ziel > OR3 Ziel > … > ORs Ziel, d.h., die Odds Ratios fallen.
In Weiterentwicklung der Teststatistik X2prop kann eine Trendteststatistik X2Trend zur Prü-
fung einer Expositions-Wirkungs-Beziehung angegeben werden (vgl. Armitage 1955, Mantel
1963). Diese lautet
2
ª s º
2
n n 1 « ¦ x j n1 j n1 j erw »
2 «¬ j 1 »¼
X Trend .
ª s § s ·
2º
n1.n 0. «n ¦ x 2j n . j ¨ ¦ x jn . j ¸ »
« ¨ ¸ »
¬«
j 1 ©j 1 ¹ ¼»
Für einen Test auf Trend muss zur Ermittlung dieser Teststatistik jeder Expositionskategorie
ein quantitatives Expositionsmaß bzw. ein Gewicht der Exposition xj, j = 1, ..., s, zugeordnet
werden. Dieses ist im Prinzip frei wählbar, jedoch werden hierzu üblicherweise durch-
schnittliche Expositionen in den Klassen oder die Klassenmitten verwendet.
Beispiel: In der Fall-Kontroll-Studie zum Lungenkrebs in China (siehe Tab. 6.5) wurden für den Risikofaktor
Rauchen insgesamt vier Expositionskategorien angegeben, nämlich die Referenzkategorie "Nichtraucher"
sowie die Gruppen "120", "2030", " t 30" täglich gerauchte Zigaretten.
Hier bietet es sich z.B. an, als Expositionsgewichte xj, j = 1, 2, 3, die Werte "0", "10", "25" zu verwenden, da
diese eine "mittlere" Exposition in jeder Gruppe darstellen. Für die vierte, nach oben offene Kategorie ist die
Wahl eines Gewichts etwas willkürlich. Hier erscheint z.B. ein Gewicht von "40" angemessen.
X2Trend ist unter der Nullhypothese H0 asymptotisch F2-verteilt mit einem Freiheitsgrad, so
dass die Nullhypothese bei Expositions-Effekt-Alternative verworfen werden kann, falls
X2 ! F2 .
Trend 1; 1D
Beispiel: Da man im Beispiel der Rauchexposition in Tab. 6.5 davon ausgehen kann, dass eine höhere Exposi-
tion mit einem höheren Odds Ratio einhergeht, werden wir die Trendalternative
H1 <Trend: OR2 Ziel < OR3 Ziel < OR4 Ziel,
überprüfen. Es ergibt sich mit x1 = 0, x2 = 10, x3 = 25 und x4 = 40
2 448 2 (448 1) >0 10 (21 57) 25 (97 81,5) 40 (94 57,5)@2
X Trend
ª º
224 224 «448 0 10 2 114 25 2 163 40 2 115 10 114 25 163 40 115 2 »
¬ ¼
Dieser Wert muss nun mit dem kritischen Wert
F2 3,841
1; 0 , 95
verglichen werden. Er überschreitet den kritischen Wert deutlich, so dass die Nullhypothese der Gleichheit der
Odds Ratios verworfen werden kann. Der in den Odds-Ratio-Schätzern gesehene Trend lässt sich somit durch
diesen statistischen Test bestätigen.
Es sei kritisch angemerkt, dass diese Teststatistik nur auf Unterschiede der schichtspezifi-
schen Odds Ratios testet. Das Testergebnis sagt also nichts über die Richtung eines Trends
aus. Diese kann nur aus den Odds Ratios selbst abgelesen werden. Sämtliche vorgestellten
Teststatistiken sind als asymptotische Verfahren abhängig von der Gültigkeit der Grenzwert-
aussage. Die Geschwindigkeit der asymptotischen Konvergenz hängt dabei vom Studienum-
fang n und der Größe der unbekannten Risiken ab. Da die Binomialverteilung mit kleinen
Wahrscheinlichkeiten selbst für größeres n noch schief ist, existiert keine generelle Regel
dafür, ab wann die asymptotischen Ergebnisse verwendet werden können. Daher sollte bei
jeder epidemiologischen Studie geprüft werden, ob eine Anwendung des obigen Tests ge-
rechtfertigt ist.
Exakter Test für die Vierfeldertafel
Bei geringen Studienumfängen und/oder seltenen Erkrankungen ist unter Umständen die
Verwendung von Methoden, die auf asymptotischen Aussagen beruhen, nicht mehr gerecht-
fertigt (siehe auch Anhang S). In solchen Fällen ist es notwendig, eine exakte Teststatistik
zur Beantwortung der ätiologischen Fragestellung zu verwenden. Dabei ist das Wort "exakt"
so zu verstehen, dass zur Herleitung der Verteilung der Teststatistik unter der Nullhypothese
kein unendlich großer Stichprobenumfang angenommen werden muss. Man spricht daher
auch manchmal von einer finiten Teststatistik.
Stellvertretend für eine Vielzahl exakter Verfahren wird hier der exakte Test von Fisher für
die Vierfeldertafel eingeführt. Dieser prüft z.B. innerhalb einer Kohortenstudie die Homoge-
nitätshypothese, dass das Risiko der Exponierten nicht von dem Risiko der Nichtexponierten
abweicht.
Wie in Abschnitt 6.2.1 beschrieben, sind die Anzahlen N11 der Erkrankten unter den Expo-
nierten und N10 der Erkrankten unter den Nichtexponierten unabhängig binomialverteilt, d.h.
N11 ~ Bi(n.1, P11) bzw. N10 ~ Bi(n.0, P10). Nimmt man nun an, dass neben den vorgegebenen
Anzahlen von exponierten und nicht exponierten Studienteilnehmern auch die Anzahl der
Kranken n1. bekannt ist, so ist
n11
als Testgröße geeignet, denn bei unterstellter Homogenität sollte sich diese Anzahl n11 der
Exponierten unter den Kranken genauso wie die Anzahl der Exponierten insgesamt verhal-
ten. Unter der Bedingung, dass die Anzahl der Kranken bekannt ist, ist dann eine Testent-
scheidung möglich.
Für die Durchführung des Tests betrachtet man die Zellhäufigkeit der kranken Exponierten
~
als hypergeometrisch verteilte Zufallsvariable N11 . Dann gilt für die Wahrscheinlichkeit,
dass diese Zufallvariable genau den Wert n11 annimmt, unter der Bedingung, dass die Zei-
lensummen n1. und n0., die Spaltensummen n.1 und n.0 und damit die Gesamtsumme n.. be-
kannt sind,
§ n1. · § n n1. ·
¨¨ ¸¨ ¸ (OR Ziel ) n11
~ © n11 ¸¹ ¨© n .1 n11 ¸¹
Pr( N11 n11 | n , n1. , n 0. , n .1 , n .0 , OR Ziel ) .
n1.
§ n1. · § n n1. ·
¦ ¨¨ ¸¸ ¨¨
© k ¹ © n .1 k ¹
¸¸ (OR Ziel ) k
k 1
Diese Wahrscheinlichkeit ist neben den Randsummen vom wahren Odds Ratio in der Ziel-
population abhängig. Ist ORZiel = 1, d.h., ist die Hypothese der Homogenität erfüllt, so liegt
eine zentrale hypergeometrische Verteilung vor. Diese Verteilung kann nun zur Ermittlung
der kritischen Werte des Tests herangezogen werden. Dazu müsste man aus der Verteilung
~ ~
von N11 die Ausprägung k von N11 ermitteln, für die gilt, dass
~
Pr N11 n11|n, n1., n 0., n .1, n .0 , OR Ziel D,
falls man die Nullhypothese gegen die Alternativhypothese H1: ORZiel > 1 testet. Wegen der
diskreten Wahrscheinlichkeiten wird man das vorgegebene Niveau D in der Regel jedoch
nicht exakt treffen, d.h., man wird einen Wert k wählen müssen, so dass diese Wahrschein-
lichkeit kleiner als D ist. Man sagt dann auch, dass das Signifikanzniveau nicht voll ausge-
schöpft wird. Deshalb bietet es sich an, die Überschreitungswahrscheinlichkeiten, d.h. die
p-Werte dieses Testverfahrens, anzugeben. Diese lauten bei Betrachtung der Alternative,
dass die Exposition zu einer Vergrößerung des Odds Ratios in der Zielpopulation führt, d.h.
H1: ORZiel > 1,
p
~
Pr N11 t n11 ¦ Pr N~11 k | n, n1., n 0., n .1, n .0, OR Ziel 1
k t n11
bzw. bei Betrachtung der Alternative, dass die Exposition zu einer Verringerung des Odds
Ratios in der Zielpopulation führt, d.h. H1: ORZiel < 1
¦ Pr N11
~ ~
p Pr N11 d n11 k | n, n1., n 0., n .1, n .0, OR Ziel 1.
k d n11
Für die zweiseitige Alternative H1: OR z 1 ist als p-Wert das Doppelte des Minimums der
beiden einseitigen p-Werte zu verwenden. Bei diesem Test handelt es sich um Fishers exak-
ten Test auf Vergleich zweier Binomialverteilungen.
Für sämtliche Parameterkonstellationen bis zu einem Gesamtstudienumfang von n = 80 fin-

det man die Werte der hypergeometrischen Verteilung bei Krüger et al. (1981). Weitere kri-
tische Werte können auch aus dem Tafelwerk von Liebermann & Owen (1961) ermittelt
werden. Heutzutage ist in epidemiologischer und statistischer Auswertungssoftware der ex-
akte Test von Fisher und damit die Ermittlung der kritischen Werte meist als Standard bei
der Auswertung von Vierfeldertafeln implementiert. Auch die Wahrscheinlichkeiten der
hypergeometrischen Verteilung können mit einer Vielzahl von Computerprogrammen
schnell berechnet werden. Da die Exaktheit bei diesem Verfahren eine große Rolle spielt,
sollte bei deren Verwendung allerdings auf die numerische Genauigkeit der Berechnungsal-
gorithmen geachtet werden. Die numerische Ungenauigkeit mancher Programme kann
durchaus in der gleichen Größenordnung wie die kritischen Werte der hypergeometrischen
Verteilung liegen, womit deren Einsatz zu drastischen Fehlern führen kann.
Beispiel: In Abschnitt 6.2.2 wurde bereits eine Fall-Kontroll-Studie nach einem Ausbruch von Erkrankungen
mit dem seltenen Serovar Salmonella Goldcoast beschrieben (siehe auch Tab. 6.9). Die Daten lassen vermuten,
dass der Verzehr einer speziellen Rotwurst als Risikofaktor in Frage kommt, denn das Odds Ratio der Studien-
population ist mit
7 58
OR Studie 9,667
2 21
recht hoch. Insgesamt haben allerdings nur sieben Fälle und zwei Kontrollen die spezielle Rotwurst verzehrt,
so dass zur Prüfung der Homogenitätshypothese der F2-Test nicht adäquat ist. Daher soll der exakte Test von
Fisher durchgeführt werden.
Da nur insgesamt neun Personen exponiert waren, sind unter den Bedingungen der vorgegebenen Zeilen- und
Spaltensummen theoretisch nur zehn Vierfeldertafeln möglich. Diese sind gemeinsam mit den zugehörigen
Wahrscheinlichkeiten der hypergeometrischen Verteilung in Tab. 6.13 zusammengestellt. Die Wahrscheinlich-

keiten wurden mit Hilfe von MS Excel, Version 2003, ermittelt.
Tab. 6.13: Theoretisch mögliche Vierfeldertafeln bei festen Randsummen aus der Fall-Kontroll-Studie
gemäß Tab. 6.9 sowie zugehörige hypergeometrische Wahrscheinlichkeiten
Verzehr von Rotwurst in der Blase ~

Tafel Status Pr N11 n11 | ...
ja nein
Fall 0 28
1 0,02587
Kontrolle 9 51
Fall 1 27
2 0,12539
Kontrolle 8 52
Fall 2 26
3 0,25551
Kontrolle 7 53
Fall 3 25
4 0,28706
Kontrolle 6 54
Fall 4 24
5 0,19572
Kontrolle 5 55
Fall 5 23
6 0,08388
Kontrolle 4 56
Fall 6 22
7 0,02256
Kontrolle 3 57
Fall 7 21
8 0,00367
Kontrolle 2 58
Fall 8 20
9 0,00033
Kontrolle 1 59
Fall 9 19
10 0,00001
Kontrolle 0 60
Möchte man nun den Test zur Alternative H1: ORZiel > 1 durchführen, so bildet man wegen n11 = 7 (Tafel 8,
siehe auch Tab. 6.9)
~ ~ ~ ~
p Pr N 11 t 7 Pr N 11 7 Pr N 11 8 Pr N 11 9 0,00367 0,00033 0,00001 0,00401 .
Da dieser Wert kleiner ist als 0,05, kann die Hypothese ORZiel = 1 verworfen werden. Der gefundene Wert der
Studienpopulation von ORStudie = 9,667 kann somit als signifikanter Nachweis für eine Salmonelleninfektion
nach Verzehr der speziellen Rotwurst angesehen werden.
Der exakte Test von Fisher kann in sämtlichen Studiendesigns zur Anwendung kommen. An
dieser Stelle sei allerdings darauf hingewiesen, dass in die Berechnung der diesem Test
zugrunde liegenden hypergeometrischen Verteilung das Odds Ratio eingeht. Damit lässt sich
die Berechnung des exakten Tests von Fisher nicht auf Kohortenstudien übertragen, bei de-
nen sich das relative Risiko als Inzidenzquotient ergibt, d.h., das exakte Verfahren muss sich
auch bei Kohortenstudien auf die Betrachtung des Odds Ratios beschränken.
6.3 Geschichtete Auswertungsverfahren

Das Prinzip der Bildung von Schichten, Gruppen, Klassen oder Subpopulationen dient, wie
in Abschnitt 4.5.1 beschrieben, vor allem der Kontrolle von potenziellen Confoundern.
Schichtung ist daher schon bei der Planung einer Studie zu berücksichtigen. So ist z.B. die
6.3 Geschichtete Auswertungsverfahren 271
Zahl der Schichten bereits festgelegt, wenn bei der Formulierung einer Frage die Antwortka-
tegorien des Confounders und somit die Schichtungskategorien vorgegeben werden.
Im Folgenden soll davon ausgegangen werden, dass die inhaltlichen Überlegungen zur Defi-
nition der Schichten zu Beginn einer Studie abgeschlossen sind und eine feste Anzahl K von
Schichten vorgegeben ist. Weiterhin sei jedes Individuum eindeutig einer dieser Schichten
zugeordnet.
Des Weiteren soll angenommen werden, dass innerhalb jeder Schicht k, k = 1, ..., K, jede für
ein bestimmtes Studiendesign mögliche epidemiologische Maßzahl angegeben werden kann,
etwa die Prävalenz Pk Studie, die (kumulative) Inzidenz CIk Studie oder Morbiditäts- bzw. Mor-
talitätsraten MRk Studie. Für jede der K Schichten kann ferner eine schichtenspezifische Vier-
feldertafel gebildet und daraus das Odds Ratio ORk Studie berechnet werden.
Will man nun eine Aussage über eine einzelne Schicht machen, also z.B. eine Aussage zum
Odds Ratio innerhalb einer einzelnen Alters- und/oder Geschlechtsklasse, so können sämtli-
che bislang behandelten Methoden der Schätzung epidemiologischer Kennzahlen, der Be-
rechnung von Konfidenzintervallen sowie statistischer Testverfahren aus Abschnitt 1.1 di-
rekt übernommen werden.
Soll allerdings eine Aussage über die Gesamtheit aller Schichten bzw. eine Zusammenfas-
sung aller Populationen erfolgen, so müssen die schichtspezifischen Einzelergebnisse ge-
eignet kombiniert werden. Dabei ist eine zentrale Frage, inwieweit dies überhaupt möglich
bzw. sinnvoll ist, bzw. ob Heterogenität oder Homogenität zwischen den Schichten vorliegt.
Bei den durch Schichtung zu berücksichtigenden Faktoren handelt es sich, wie in Ab-
schnitt 4.5.1 erläutert, entweder um Confounder oder um Faktoren, die den Effekt der Ein-
flussvariablen schichtabhängig modifizieren. Ist das Odds Ratio in allen Schichten gleich
und stimmt es zudem mit dem Odds Ratio überein, das sich aus der einfachen Analyse ohne
Berücksichtigung einer Schichtung des zusätzlichen Faktors ergibt, so ist dieser Faktor we-
der Confounder noch steht er in Wechselwirkung zu der Einflussvariable. Die Schichtung
führt dann zu keinem Erkenntnisgewinn.
Falls die Odds Ratios in allen Schichten gleich sind, sich aber vom ungeschichteten Odds
Ratio unterscheiden (siehe etwa das Beispiel zum Lungenkrebs durch rauchende Partner
nach Geschlecht, Abschnitt 4.5.1, Tab. 4.15 und 4.16), handelt es sich bei dem zusätzlichen
Faktor um einen Confounder. In dieser Situation spricht man auch von Homogenität zwi-
schen den Schichten. Dies bedeutet, dass das betrachtete Erkrankungsrisiko in allen Schich-
ten durch den Expositionsfaktor in gleicher Weise verändert wird.
Variiert allerdings auch das Odds Ratio noch von Schicht zu Schicht (siehe etwa das Bei-
spiel zur EHEC-Infektion durch Fleischverzehr nach Alter, Abschnitt 4.5.1, Tab. 4.17 und
4.18), d.h. herrscht zwischen den Schichten Heterogenität, so liegt eine Wechselwirkung zwi-
schen der Exposition und dem Schichtungsfaktor vor. Dies bedeutet, dass das betrachtete
Erkrankungsrisiko schichtspezifisch modifiziert wird, d.h., es liegt eine Effektmodifikation
vor.
Damit ergeben sich vor Beginn einer geschichteten Analyse folgende Fragestellungen:
Sind die Odds Ratios in den betrachteten Schichten bis auf zufällige Schwan-
kungen gleich oder handelt es sich bei der Schichtungsvariable um einen eine
Wechselwirkung erzeugenden Faktor?
Wie kann man ein Odds Ratio schätzen, das die Ergebnisse aller Schichten zu-
sammenfasst? Dabei ist die Angabe eines gemeinsamen Odds Ratios nur dann
sinnvoll, wenn die schichtspezifischen Odds Ratios sich nicht zu stark unter-
scheiden.
Wie bestimmt man ein Konfidenzintervall für das gemeinsame Odds Ratio und
ist diese kombinierte Kennzahl statistisch signifikant von eins verschieden?
Grundsätzlich sollte die Frage nach Homogenität zuerst beantwortet werden, jedoch werden
wir im Folgenden zunächst die Schätz- und Testproblematik bei der geschichteten Analyse
behandeln. Dabei betrachten wir ausschließlich das Odds Ratio als interessierende Kennzahl.
6.3.1 Schätzen in geschichteten 2u2-Tafeln
Im Folgenden soll vorausgesetzt werden, dass nach Schichtung der Studienpopulation insge-
samt K Vierfeldertafeln beobachtet werden können, die sämtlich als Realisationen der ent-
sprechenden wahren Tafeln der Zielgesamtheit gelten.
Analog zu Abschnitt 2.3.3 (siehe Tab. 2.5) gilt für die bedingten Wahrscheinlichkeiten zu
erkranken oder nicht zu erkranken bei gegebener Exposition oder Nichtexposition in der
Schicht k in der Zielpopulation, k = 1, ..., K, die Darstellung von Tab. 6.14 (a). In der k-ten
Schicht der Zielpopulation ergibt sich als wahres, unbekanntes Odds Ratio
P11k P00k
OR k Ziel , k = 1, ..., K.
P10k P01k
Innerhalb der Studienpopulation können nun die entsprechenden Anzahlen beobachtet wer-
den, d.h., hier ergibt sich in jeder Schicht eine Vierfeldertafel gemäß Tab. 6.14 (b). Hieraus
erhält man unabhängig vom Studiendesign als Schätzgröße für die unbekannten schichtspe-
zifischen Odds Ratios
n11 k n 00 k
OR k Studie , k = 1, ..., K.
n10 k n 01 k
Im Folgenden sollen Verfahren betrachtet werden, wie diese einzelnen Schätzer zu einer
sinnvollen gemeinsamen Größe zusammengefasst werden können. Hierbei wird vorausge-
setzt, dass Homogenität zwischen den Schichten vorliegt, d.h., dass keine Effektmodifikati-
on, die sich in unterschiedlichen Odds Ratios in den Schichten widerspiegelt, sondern allen-
falls ein Confounding der Schichtungsvariable unterstellt werden kann (siehe auch Abschnitt
4.5.1).
Tab. 6.14: (a) Risiken zu erkranken und nicht zu erkranken bei Exposition und bei Nichtexposition in der k-
ten Schicht, k = 1, …, K, der Zielpopulation; (b) Anzahl von Kranken, Gesunden, Exponierten
und Nichtexponierten in der k-ten Schicht, k = 1, …, K, der Studienpopulation
(a) Zielpopulation (b) Studienpopulation
nicht nicht
exponiert exponiert
(Ex = 1) (Ex = 1)
(Ex = 0) (Ex = 0)
krank krank
P11 k P10 k n11 k n10 k
(Kr = 1) (Kr = 1)
gesund gesund
P01 k P00 k n01 k n00 k
(Kr = 0) (Kr = 0)
Bei allen Verfahren werden die Schätzgrößen aus den einzelnen Schichten zu einer gemein-
samen Größe mittels gewichteter Mittelwertbildung zusammengefasst. Wie an den nachfol-
genden Schätzern deutlich wird, werden die Gewichte jeweils unter weiteren Annahmen
bestimmt, so dass die entsprechenden Schätzer nicht für jede Anwendungssituation gleich
gut geeignet sind.
Mantel-Haenszel-Schätzer
Der gebräuchlichste Schätzer für das gemeinsame Odds Ratio ist der Mantel-Haenszel-
Schätzer (Mantel & Haenszel 1959). Er ist definiert durch
K
n11 k n 00 k
¦ n .. k
OR MH k 1 ,
K
n10 k n 01 k
¦ n .. k
k 1
wobei n.. k die Gesamtzahl der beobachtungen in Schicht k, k = 1, …, K, bezeichnet.
Beispiel: Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie zum Lungenkrebsrisiko durch Passivrauchen wurde für
Deutschland in Abschnitt 4.5.1 der Zusammenhang zwischen dem Risikofaktor "Rauchen des Partners" und
Lungenkrebs betrachtet (siehe Tab. 4.15 für die nicht geschichtete Vierfeldertafel sowie Tab. 4.16 (a) und (b)
für die jeweiligen Vierfeldertafeln getrennt nach Männern und Frauen).
Für die ungeschichtete Tafel wurde ein Odds Ratio ORStudie = 2,38 ermittelt, während die Schichtung zu den
Werten ORMänner Studie = 1,19 und ORFrauen Studie = 1,10 führt. Hier kann man somit von einem Confoundingeffekt
des Geschlechts ausgehen, der zu einer Überschätzung des wahren Zusammenhangs geführt hat, so dass es
aufgrund der Homogenität der schichtspezifischen Odds-Ratio-Schätzer sinnvoll ist, den Mantel-Haenszel-
Schätzer zu ermitteln. Hierfür gilt
§ 344 5 92 64 ·
¨ ¸
© 433 351 ¹
OR MH 1,118
§ 24 60 33 162 ·
¨ ¸
© 433 351 ¹
d.h., dieser Schätzwert ist wesentlich geringer als der aus Tab. 4.15 berechnete Wert ohne Berücksichtigung
der Schichtung.
Das Beispiel zeigt, dass die ungeschichtete Auswertung bei vorliegendem Confounding zu
einer verzerrten Schätzung des Odds Ratios führt. Diese Verzerrung lässt sich durch eine
stratifizierte Analyse vermeiden, bei der die schichtspezifischen Odds Ratios einzeln be-
trachtet werden oder bei der das gemeinsame Odds Ratio der Schichten mittels einer Ge-
wichtung wie beim Mantel-Haenszel-Schätzer berechnet wird. Ein solcher Schätzer für das
gemeinsame Odds Ratio unterscheidet sich von dem aus der ungeschichteten Analyse somit
dadurch, dass er den Confoundingeinfluss der Schichtungsvariable berücksichtigt. Die ge-
schichtete Analyse wird daher auch als Adjustierung für Confounding bezeichnet.
Häufig bietet sich eine andere Darstellung des Mantel-Haenszel-Schätzers an, die die bereits
berechneten schichtenspezifischen Schätzer der Odds Ratios enthält. Es gilt
K
OR MH ¦ Wk OR k Studie
k 1
n 10k n 01k
n .. k
mit Wk , k = 1, …, K.
K
n10kc n 01kc
¦c n.. kc
k 1
Der Mantel-Haenszel-Schätzer ist somit ein gewichtetes Mittel der Schätzer der einzelnen
Schichten. Die Summe über alle K Summanden der Gewichte ist gleich eins. Dabei sind die
Gewichte eine Approximation der Kehrwerte der Varianzen der Schätzer ORk Studie,
k = 1, ..., K, unter der Hypothese H0, dass die Odds Ratios gleich eins sind. Dies bedeutet,
dass die Gewichte umso größer werden, je geringer die Varianz des Schätzers in einer
Schicht ist, d.h. je "stabiler" die Schätzinformation der Schicht ist.
Beispiel: In obigem Beispiel der Fall-Kontroll-Studie zum Lungenkrebsrisiko durch einen rauchenden Partner
mit K = 2 geschlechtsspezifischen Schichten wurde in der Schicht der Männer das Odds Ratio mit
ORMänner Studie = 1,19 und in der Schicht der Frauen das Odds Ratio mit ORFrauen Studie = 1,10 geschätzt. Zur Be-
rechnung eines Mantel-Haenszel-Schätzers mit Hilfe dieser Odds Ratios werden nun die Gewichte bestimmt.
Dabei gilt mit den Angaben aus Tab. 4.16
24 60 33 162
WMänner 433 0,179 bzw. WFrauen 351 0,821 ,
§ 24 60 33 162 · § 24 60 33 162 ·
¨ ¸ ¨ ¸
© 433 351 ¹ © 433 351 ¹
so dass der Schicht der Frauen bei Zusammenfassung ein wesentlich höheres Gewicht zukommt und insgesamt
gilt
ORMH = 0,179.1,19 + 0,821.1,10 = 1,116.
Der Mantel-Haenszel-Schätzer ist eines der bekanntesten Schätzverfahren in der Epidemio-

logie. Neben der grundsätzlich einfachen Darstellung als gewichteter Mittelwert schichtspe-
zifischer Odds Ratios hängt dies auch mit seinen statistischen Eigenschaften zusammen. So
kann unter gewissen Annahmen gezeigt werden, dass der Schätzer, geeignet standardisiert,
asymptotisch normalverteilt ist (vgl. z.B. Hauck 1979, Guilbaud 1983). Er ist allerdings nur
dann (asymptotisch) effizient, wenn sämtliche Odds Ratios gleich eins sind. Das ist eine
direkte Konsequenz aus der Tatsache, dass die Gewichte unter der Annahme ermittelt wur-
den, dass die schichtspezifischen Odds Ratios alle gleich eins sind.
Woolf-Schätzer
Eine andere Kombination der Schichtergebnisse geht auf Woolf (1955) zurück. Die Idee von
Woolf bestand darin zu berücksichtigen, dass die einzelnen Odds Ratios eine multiplikative
Veränderung eines Grundrisikos angeben und in diesem Fall daher die Berechnung eines
geometrisches Mittels statt eines arithmetischen Mittels der schichtspezifischen Schätzer
besser geeignet wäre. Dabei multipliziert man im einfachen Fall die einzelnen Schätzer (statt
sie zu addieren) und zieht daraus die K-te Wurzel. Logarithmiert man anschließend den Aus-
druck und gewichtet die einzelnen logarithmierten Schätzer mit den Inversen ihrer geschätz-
ten Varianzen, erhält man
¦ Vk ln OR k Studie
ln OR Woolf k 1
K
¦ Vk
k 1
§ 1 1 1 1 ·
mit VarStudie ln OR k Studie ¨ ¸ Vk 1 , k = 1, ..., K.
¨ n11 k n10 k n 01 k n 00 k ¸
© ¹
Die Größe ORWoolf heißt auch der Woolf-Schätzer des gemeinsamen Odds Ratios.
Beispiel: Für die Fall-Kontroll-Studie zum Passivrauchen aus Tab. 4.16 berechnet man den Woolf-Schätzer
wie folgt. Es gilt
1 1
§ 1 · §1 1 ·
VMänner V1 ¨ 1 1 1 ¸ ¨ 1 1 ¸ 3,823
¨ n 11 1 n 10 1 n 01 1 n 00 1 ¸¹ © 5 24 60 344 ¹
©
1 1
§ 1 · § 1 ·
VFrauen V2 ¨ 1 1 1 ¸ ¨ 1 1 1 ¸ 15,880 ,
¨ n 11 2 n 10 2 n 01 2 n 00 2 ¸ © 64 33 162 92 ¹
© ¹
und damit
3,828 ln 1,19 15,880 ln 1,10
ln OR Woolf 0,111 ,
3,828 15,880
so dass
ORWoolf = 1,117.
Ergänzend zur obigen Erläuterung ist die Vorgehensweise bei der Konstruktion des Woolf-
Schätzers, vergleichbar zu Abschnitt 6.2.2, darin begründet, dass der Logarithmus der
schichtspezifischen Odds-Ratio-Schätzer asymptotisch normalverteilt ist. Man kann zeigen,
dass auch das gewichtete Mittel dieser Schätzer gemäß der obigen Formel asymptotisch
normalverteilt ist. Darüber hinaus gilt für den Woolf-Schätzer im Gegensatz zum Mantel-
Haenszel-Schätzer, dass er auch asymptotisch effizient ist (vgl. auch Pigeot 1990).
Maximum-Likelihood-Schätzer und Odds-Ratio-Schätzung nach Birch
Die Schätzer von Mantel-Haenszel sowie von Woolf sind dadurch motiviert, dass sie eine
einfache Rechenvorschrift für den Schätzer eines gemeinsamen Odds Ratios definieren. Es
können aber auch allgemeine Schätzprinzipien für die Konstruktion von Schätzern des ge-
meinsamen Odds Ratios zur Anwendung kommen (siehe Anhang S.4.2).
Nutzt man dazu das Maximum-Likelihood-Prinzip (siehe Anhang S.4.2.2), so erhält man
allerdings keine explizite Rechenvorschrift mehr, sondern muss mittels iterativer Methoden
eine Likelihood-Funktion maximieren, die auf dem Produkt der nicht-zentralen hypergeo-
metrischen Verteilungen der exponierten Kranken der k-ten Schicht beruht, k = 1, ..., K (zur
nicht-zentralen hypergeometrischen Verteilung siehe auch Anhang S.4.4.2 bzw. Abschnitt
6.2.2). Diese Maximierungsvorschrift, die wir hier nicht angeben wollen (vgl. Birch 1964),
ist in der Regel nur mit Computerunterstützung zu lösen. In den meisten statistischen Aus-
wertungsprogrammen ist die Lösung dieses Problems implementiert.
Ein großer Nachteil des Verfahrens ist der nur implizit definierbare Schätzer. Dem steht der
Vorteil gegenüber, dass der ML-Schätzer aufgrund der allgemeinen Theorie zur ML-
Schätzung konsistent, effizient und asymptotisch normalverteilt ist.
Für den Fall, dass die Odds Ratios Werte nahe eins haben, lässt sich nach Birch (1964) der
ML-Schätzer durch folgende Formel annähern
K
n11 k n 00 k n10 k n 01 k
¦ n .. k
ln OR Birch k 1 .
K
n1. k n 0. k n .1 k n .0 k
¦ n 2 k n .. k 1
..
k 1
Beispiel: Für die Fall-Kontroll-Studie zum Passivrauchen aus Tab. 4.16 kann man davon ausgehen, dass die
Odds Ratios nahe eins liegen. Daher erscheint die Anwendung der Methode von Birch gerechtfertigt. Man
erhält
§ 5 344 24 60 64 92 33 162 ·
¨ ¸
© 433 351 ¹
ln OR Birch 0,112 .
§ 29 404 65 368 97 254 226 125 ·
¨¨ ¸¸
© 433 2 432 3512 350 ¹
Damit ergibt sich als Approximation des ML-Schätzers für das gemeinsame Odds Ratio nach Birch
ORBirch = 1,119.
6.3.2 Konfidenzintervalle für das gemeinsame Odds Ratio
Mit der Angabe eines kombinierten Schätzwerts über die Schichten der Population kann eine
Adjustierung erfolgen, wenn die Effekte über die Schichten homogen sind. Auch diese
Schätzung ist mit Ungenauigkeiten behaftet, so dass entsprechende Konfidenzintervalle für
das gemeinsame Odds Ratio anzugeben sind. Hierbei unterscheiden wir analog zur Auftei-
lung in Abschnitt 6.2.2 asymptotische und exakte Verfahren. Ob und in welcher Form ein
spezielles Konfidenzintervall zur Anwendung kommt, hatten wir dort schon diskutiert, so
dass wir hier nicht noch einmal darauf eingehen.
Wie im ungeschichteten Fall sind zur Konstruktion eines (1D)-Konfidenzintervalls für das
gemeinsame Odds Ratio sowohl ein Punktschätzer als auch eine diesbezügliche Varianz-
schätzung erforderlich.
Approximatives Konfidenzintervall nach Woolf
Als einfachste Approximation für ein Konfidenzintervall bietet sich die Vorgehensweise der
Logit-Limits nach Woolf an. Ausgangspunkt der Logit-Limits ist der Schätzer ORWoolf für
das gemeinsame Odds Ratio. Für die geschätzte Varianz des Logarithmus des Odds-Ratio
-Schätzers in der k-ten Schicht gilt (siehe auch Herleitung des Woolf-Schätzers)
§ 1 1 1 1 ·
VarStudie ln OR k Studie ¨ ¸ Vk 1 , k = 1, ..., K.
¨ n11 k n10 k n 01 k n 00 k ¸
© ¹
Das (1D)-Konfidenzintervall nach Woolf für das gemeinsame Odds Ratio ist dann ge-
geben durch
ª K ½º
KI Woolf (OR Ziel ) «OR
« Woolf exp
°
®r u1 D / 2
°
¦ °
Vk ¾» .
°»
»
¬« ¯ k 1 ¿¼
Beispiel: Für die nach dem Geschlecht geschichtete Fall-Kontroll-Studie zum Passivrauchen aus Tab. 4.16 soll
ein 95%-Konfidenzintervall nach Woolf für das gemeinsame Odds Ratio berechnet werden.
Bei der Berechnung des Woolf-Schätzers für dieses Beispiel in Abschnitt 6.3.1 wurden auch die Kehrwerte der
Varianzen bereits ermittelt: ORWoolf = 1,117, VMänner = 3,828 und VFrauen = 15,80. Mit diesen Größen erhält man
als 95%-Konfidenzintervall
KI Woolf (OR Ziel ) >1,117 exp^r 1,96 3,828 15,880 `@ >0,718; 1,737@ .
Die Schichtung der ursächlichen Vierfeldertafel Tab 4.15 zeigt somit nicht nur eine Verringerung des Odds
Ratios von ORStudie = 2,38 auf ORWoolf = 1,117 an. Vielmehr zeigt das Konfidenzintervall, das die Eins über-
deckt, dass das Odds Ratio in der Zielpopulation ORZiel größer oder kleiner eins sein kann. Damit kann ein
Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Lungenkrebs und dem Zusammenleben mit einem rauchenden
Partner nicht nachgewiesen werden.
Dieses Konfidenzintervall besitzt approximativ eine Überdeckungswahrscheinlichkeit von

(1–D), wenn der Stichprobenumfang sehr groß ist, und sollte daher auch nur dann angewen-
det werden.
Approximatives Konfidenzintervall nach Cornfield
Das in Abschnitt 6.2.2 bei der einfachen Auswertung hergeleitete approximative Konfi-
denzintervall nach Cornfield kann auch bei der geschichteten Auswertung mit dem beschrie-
benen iterativen Verfahren bestimmt werden. Dieses ist bei der Berechnung allerdings we-
sentlich aufwändiger als im ungeschichteten Fall. Auch hier geht man von der Approximati-
on der hypergeometrischen Verteilung durch die Normalverteilung aus.
Die beiden Bestimmungsgleichungen für das Cornfield-Intervall bei der geschichteten

Analyse lauten
K K K 1
§ 1 ·
¦ N11 k u ¦ n11 k u1D / 2 ¦ ¨ 1 1 1 ¸
,
¨ N11 k u N10 k u N 01 k u N 00 k u ¸
k 1 k 1 k 1© ¹
K K K 1
§ 1 ·
¦ ¦ ¦ ¨ 1 1 1 ¸
N11 k o n11 k u1D / 2 .
¨ N11 k o N10 k o N 01 k o N 00 k o ¸
k 1 k 1 k 1© ¹
Diese Gleichungen müssen wie im ungeschichteten Fall iterativ gelöst werden. Wegen der
numerischen Komplexität dieses Lösungsverfahrens soll hier auf ein praktisches Beispiel
verzichtet werden, jedoch ist das Lösungsprinzip zu dem in Abschnitt 6.2.2 beschriebenen
analog.
Approximatives Konfidenzintervall nach Mantel-Haenszel
Basierend auf der Vorgehensweise von Mantel-Haenszel lassen sich einfach zu berechnende
sowie auch stabile Konfidenzaussagen herleiten. Die asymptotische Varianz des Loga-
rithmus des Mantel-Haenszel-Schätzers lässt sich schätzen durch (vgl. Robins et al. 1986)
K K K
¦ Pk R k ¦ Pk S k Q k R k ¦ Q k Sk
VarStudie ln OR MH k 1 k 1 k 1 ,
2 K K 2
§ K · § K ·
2¨
¨ ¦Rk ¸
¸
2 ¦ R k ¦ Sk 2¨
¨¦ Sk ¸
¸
k 1 k 1
©k 1 ¹ ©k 1 ¹
n11k n 00k
wobei Pk , k = 1, ..., K,
n ..k
n11k n 00k
Rk , k = 1, ..., K,
n ..k
n10k n 01k
Qk , k = 1, ..., K,
n ..k
n10k n 01k
Sk , k = 1, ..., K.
n ..k
Mit Hilfe dieser geschätzten approximativen Varianz und dem Mantel-Haenszel-Schätzer

kann dann ein approximatives (1D)-Konfidenzintervall angegeben werden mit
KI MH OR Ziel ^
OR MH exp r u1D / 2 VarStudie ln OR MH `.
Beispiel: Für die nach dem Geschlecht geschichtete Fall-Kontroll-Studie zum Passivrauchen (siehe Tab. 4.16)
können die Hilfsgrößen zur Ermittlung der geschätzten Varianz leicht ermittelt werden. Es gilt
5 344 64 92
P1 0,806 , P2 0,444 ,
433 351
5 344 64 92
R1 3,972 , R 2 16,775 ,
433 351
24 60 162 33
Q1 0,194 , Q 2 0,556 ,
433 351
24 60 162 33
S1 3,326 , S 2 15,231 .
433 351
Insgesamt kann damit die geschätzte Varianz des Logarithmus des Odds-Ratio-Schätzers ermittelt werden als
0,790 3,891 0,444 16,775
VarStudie ln OR MH
2 3,891 16,775 2
0,790 3,747 0,210 3,891 0,444 15,231 0,556 16,775

2 3,891 16,775 3,747 15,231
0,210 3,747 0,556 15,231

2 3,747 15,231 2
0,012 0,025 0,013 0,051.

Mit dem in Abschnitt 6.3.1 ermittelten Mantel-Haenszel-Schätzer von ORMH = 1,118 ergibt sich das approxi-
mative 95%-Konfidenzintervall nach Mantel-Haenszel somit zu
KI MH OR ^
1,118 exp r1.96 0,051 ` >0,719; 1,739 @ .
Auch dieses Konfidenzintervall enthält die Eins, so dass man nicht von einem Zusammenhang zwischen dem
Auftreten von Lungenkrebs und dem Zusammenleben mit einem rauchenden Partner ausgehen kann.
Auch dieses Konfidenzintervall geht von dem asymptotischen Verhalten des Schätzers aus,
jedoch besitzt es im Gegensatz zu den bislang vorgestellten Intervallen auch bei Schichten
mit kleinen Beobachtungszahlen eine ungefähre Überdeckungswahrscheinlichkeit von
(1–D).
Exaktes Konfidenzintervall
Wie bereits in den Abschnitten 6.2.2 und 6.2.3 genauer ausgeführt, ist bei geringen Studien-
umfängen und/oder seltenen Erkrankungen die Ausnutzung asymptotischer Ergebnisse meist
nicht mehr gerechtfertigt. Abschließend soll daher das exakte Konfidenzintervall für das
gemeinsame Odds Ratio in geschichteten Vierfeldertafeln kurz beschrieben werden. Dieses
baut wiederum auf der hypergeometrischen Verteilung auf bzw. lässt sich analog zur Be-
rechnung der p-Werte des exakten Tests als Lösung eines Gleichungssystems formulieren
(siehe Abschnitt 6.2.2, vgl. Gart 1979, 1971).
Die untere Grenze ORStudie u des (1–D)-Konfidenzintervalls für das gemeinsame Odds
Ratio ergibt sich dann als Lösung der Gleichung
§ n .1 k ·§ n .0 k ·
min n .1 , n 1. K ¨¨ x ¸¸¨¨ n ¸ (OR Studie u ) x k
D x ¸
¦ © k ¹© 1. k k¹
.
2 § n .. k ·
K K k 1 ¨ ¸
¦ x k ¦ n 11 k ¨ n1. k ¸
k 1 k 1 © ¹
Der komplizierte Summationsausdruck ergibt sich dadurch, dass man die Wahrscheinlich-
keiten der hypergeometrischen Verteilung (als Produkt über alle Vierfeldertafeln) für alle
möglichen Summen bildet, wobei der Laufindex bei der tatsächlichen Beobachtungszahl in
dieser Zelle startet und als maximalen Wert keine größere Anzahl aufweisen kann als die
kleinere der beiden Randhäufigkeiten.
Die obere Grenze ORStudie o ist die Lösung der folgenden Gleichung
K
§ n .1 k ·§ n .0 k ·
¦ n11 k
K ¨¨ ¸¸¨¨ ¸ (OR Studie o ) x k
k 1 x n x ¸
D
¦ © k ¹© ¹
1. k k
.
2 § n .. k ·
K k 1 ¨ ¸
¦ x k max 0,n1. n.0 ¨ n 1. k ¸
k 1 © ¹
Da diese Gleichungen sehr komplex sind, können sie nur mit numerischen Methoden gelöst
werden. Eine Vertiefung mit Hilfe eines praktischen Beispiels soll deshalb hier nicht erfol-
gen.
6.3.3 Hypothesentests für das gemeinsame Odds Ratio
Im Folgenden werden statistische Tests zur Prüfung der Hypothese H0: ORZiel = 1 in der Si-
tuation geschichteter Vierfeldertafeln beschrieben. Dabei gehen wir wieder von Homogenität
der schichtspezifischen Odds Ratios aus, d.h., es wird die Situation betrachtet, dass die
schichtenspezifischen Odds Ratios für den betrachteten Faktor denselben (wahren) Wert
aufweisen.
Asymptotische Tests bei Normalverteilungsannahme
Wie in Abschnitt 6.2.3 bei der Beschreibung asymptotischer Testverfahren kann auch bei der
geschichteten Analyse davon ausgegangen werden, dass bei hinreichend großen Besetzungs-
zahlen der beobachteten Vierfeldertafeln Normalverteilungen angenommen werden können
bzw. dass der ML-Schätzer asymptotisch normalverteilt ist. Liegen innerhalb einer Studie
somit Schichten mit genügend großen Beobachtungszahlen vor, so können asymptotische
Normalverteilungs-Tests auch für die geschichtete Analyse zur Anwendung kommen. Die
numerische Umsetzung dieser Verfahren erfolgt in analoger Weise wie in Abschnitt 6.2.3
und soll deshalb nicht nochmals dargestellt werden.
F2-Tests
Im Zusammenhang mit dem bei Vorliegen einer Schichtung häufig verwendeten Mantel-
Haenszel-Schätzer ORMH wird meist ein Test betrachtet, der ein Analogon zum F2-Test dar-
stellt (Mantel & Haenszel 1959). Auch dieses Verfahren beruht auf den Zufallsvariablen der
Anzahlen der exponierten Kranken in der k-ten Schicht, k = 1, ..., K.
Unter der Hypothese H0: ORZiel = 1 stimmen die beobachteten Anzahlen n11 k in allen
Schichten k in etwa mit den erwarteten Anzahlen n11 k erw überein, k = 1, ..., K. Gilt dann für
das wahre Odds Ratio der Zielpopulation ORZiel > 1, so wird in den meisten Schichten
n . n.
n11 k ! 1 k 1 k n11 k erw , k = 1, ..., K,
n .. k
sein. Die Teststatistik des Mantel-Haenszel-Tests basiert im Wesentlichen auf dem Ver-
gleich der beobachteten und der erwarteten Anzahlen (Zähler), wobei die quadrierte Diffe-
renz geeignet normiert werden muss (Nenner), um eine Verteilung dieser Teststatistik unter
der Nullhypothese herleiten zu können:
2
§ K K ·
2
¨
¨¦ n11 k ¦ n11 k erw ¸
¸
F ©k 1 k 1 ¹ .
MH K
n1. k n 0. k n .1 k n .0 k
¦ n ..2 k n 1
k 1
Diese Größe heißt auch Summary-F2-Statistik oder globale Teststatistik, da die Zellhäu-
figkeiten, deren Erwartungswerte und Varianzen durch die entsprechenden Summen beim
einfachen F2-Test ersetzt werden. Das auf dieser Teststatistik basierende Entscheidungsver-
fahren ist äquivalent zum so genannten Logit-Score-Test (vgl. Day & Byar 1979). Unter der
Nullhypothese, dass die Exposition keinen Einfluss auf das Krankheitsgeschehen hat, ist die
Teststatistik asymptotisch F2-verteilt mit einem Freiheitsgrad. Damit erhält man als Ent-
scheidungsregel, dass die Hypothese, dass das gemeinsame Odds Ratio in der Zielpopulation
gleich eins ist, abzulehnen ist, falls gilt
X2 ! F2 .
MH 1; 1 D
Beispiel: Für die Fall-Kontroll-Studie zum Passivrauchen aus Tab. 4.15 sind die erwarteten Anzahlen von
exponierten Kranken
65 29 226 97
n 11 Männer erw 4,353 und n 11 Frauen erw 62,456 .
433 351
Damit erhält man als globale Teststatistik
2 (5 64) (4,353 62,456 2 2
X MH 0,245 F 1; 0,95 3,841 .
§ 29 404 65 368 97 254 226 125 ·
¨ ¸
¨ 4332 (433 1) 3512 (351 1) ¸¹
©
Da der Wert der Teststatistik kleiner ist als der kritische Wert, kann die Hypothese der Unabhängigkeit zwi-
schen Exposition und Krankheit nicht abgelehnt werden kann.
Der Mantel-Haenszel-Test lässt sich auch bei Schichten kleinen Umfangs anwenden, da er
nicht auf den einzelnen n11 k, k = 1, ..., K, sondern letztlich auf deren Summe über alle
Schichten beruht. Als asymptotisches Verfahren benötigt er aber zu seiner Anwendung den-
noch eine hinreichende Stichprobengröße in der gesamten Studienpopulation. Eine Faustre-
gel zur Anwendung in diesem Zusammenhang lautet, dass
¦ n11 k
k 1
mindestens fünf Einheiten vom Minimum bzw. Maximum der entsprechenden theoretisch
möglichen Summe entfernt sein sollte (vgl. Mantel & Fleiss 1980).
Der Mantel-Haenszel-Test geht im Wesentlichen auf eine Idee von Cochran (1954) zurück,
der eine analoge Art von F2-Teststatistik vorgeschlagen hat. Im Gegensatz zum ursprüngli-
chen Ansatz von Cochran werden aber bei der Teststatistik hier die so genannten exakten
bedingten Momente (siehe auch Anhang S.4.2.1) verwendet, so dass man davon ausgehen
kann, dass der Mantel-Haenszel-Test auch bei kleineren Studien das Signifikanzniveau D
einhält. Dennoch benötigt er als asymptotisches Verfahren hinreichend große Besetzungs-
zahlen in den schichtspezifischen Vierfeldertafeln, damit die asymptotische Verteilung zur
Ermittlung der kritischen Werte gerechtfertigt ist. Damit sollte man bei zu geringen Stich-
probenumfängen auf exakte Verfahren zurückgreifen.
Asymptotisches testbasiertes Konfidenzintervall
Wegen seiner einfachen Berechnungsmethode sowie der großen Stabilität der globalen Test-
statistik kann dieses Konzept auch bei der Bestimmung von Konfidenzintervallen genutzt
werden. Analog zu Miettinens Methode (siehe Abschnitt 6.2.2) kann daher mit Hilfe des
Mantel-Haenszel-Schätzer ORMH sowie der Summary-F2-Statistik des Mantel-Haenszel-
Tests X2MH ein asymptotisches testbasiertes (1D)-Konfidenzintervall für das gemeinsame
Odds Ratio angegeben werden durch
ª du do º
KI Miettinen OR Ziel «¬OR MH ; OR MH »¼ ,
u1 D 2 u1 D 2
mit d u 1 bzw. d o 1 .
X2 X2
MH MH
Beispiel: Für die Fall-Kontroll-Studie zum Passivrauchen aus Tab. 4.16 wurden sämtliche Größen, die zur
Ermittlung eines testbasierten Konfidenzintervalls erforderlich sind, bereits an anderer Stelle ermittelt. Hierbei
gilt
2
ORMH = 1,118 und X MH = 0,245,
so dass für (1–D) = 0,95 die Größen

1,96 1,96
du 1 2,960 bzw. d o 1 4,960
0,245 0,245
berechnet werden können. Damit gilt für das testbasierte 95%-Konfidenzintervall
ª º
KI Miettinen OR Ziel «1,118
2,960
; 1,118 4,960 » >0,719; 1,739@ .
¬ ¼
Auch dieses Intervall überdeckt die eins, so dass in dieser Studie kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten
von Lungenkrebs und dem Zusammenleben mit einem rauchenden Partner unterstellt werden kann.
Exakter Test
Da die bislang vorgestellten Testverfahren grundsätzlich nur bei großen Studien angewendet
werden sollten, kann man unter der Voraussetzung homogener Schichten analog zu dem in
Abschnitt 6.2.3 beschriebenen exakten Test von Fisher auch hier ein exaktes Verfahren her-
leiten. Dabei geht man wiederum davon aus, dass unter bekannten Randsummen der Vier-
feldertafeln die Anzahl der exponierten Kranken einer hypergeometrischen Verteilung folgt.
Wie in Abschnitt 6.2.3 erläutert, ist es dann möglich, den Ablehnungsbereich des exakten
Tests mit Hilfe der Überschreitungswahrscheinlichkeiten anzugeben. Dabei muss die ge-
meinsame Verteilung über alle Schichten betrachtet werden, so dass man ein Produkt von
insgesamt K hypergeometrischen Verteilungen ermittelt. Bei Betrachtung der einseitigen
Alternative H1: ORZiel > 1, dass die Exposition mit einer Erhöhung des Erkrankungsrisi-
kos einhergeht, lauten die p-Werte des exakten Testverfahrens bei Schichtung (vgl.
Gart 1970, 1971)
§ n .1 k ·§ n .0 k ·
min n .1 , n 1. K ¨¨ x ¸¸¨¨ n ¸
¸
© k ¹© 1. k x k
p Wert exakt risk ¦ § n .. k ·
¹.
K K k 1 ¨ ¸
¦ x k ¦ n 11 k ¨ n1. k ¸
k 1 k 1 © ¹
Betrachtet man dagegen die einseitige Alternative H1: ORZiel < 1, d.h., dass die Exposition
einen protektiven Effekt mit sich bringt, so lautet der p-Wert
K
¦ n11k § n .1 k ·§ n .0 k ·
¨ ¸¨ ¸
k 1 K¨ x k ¸¨ n 1. k x k ¸
p Wert exakt prot ¦ © ¹©
§ n .. k ·
¹.
K k 1 ¨ ¸
¦ x k max 0,n1. n.0 ¨ n1. k ¸
k 1 © ¹
Mittels dieser p-Werte ist die Hypothese H0: ORZiel = 1 abzulehnen, falls diese Werte kleiner
als ein vorgegebener Wert D sind.
Für die zweiseitige Alternative H1: ORZiel z 1, wenn also vor der Studie nicht abzusehen ist,
ob das Risiko durch die Exposition erhöht oder verringert wird, ist die Hypothese der Unab-
hängigkeit von Exposition und Krankheit abzulehnen, falls
2.min(p-Wertexakt risk, p-Wertexakt prot) < D.

Die Berechnung der p-Werte des exakten Testverfahrens kann im Wesentlichen nach dem
gleichen Schema verlaufen, wie es der exakte Test von Fisher vorgibt (siehe Ab-
schnitt 6.2.3). Deshalb wird hier auf ein weiteres Beispiel verzichtet. Zur Bestimmung der
Wahrscheinlichkeiten für die hypergeometrische Verteilung können z.B. die Tafelwerke von
Lieberman & Owen (1961) oder Krüger et al. (1981) verwendet werden, jedoch bieten mo-
derne Tabellenkalkulations- bzw. Statistikprogramme in der Regel Funktionen zur Bestim-
mung der hypergeometrischen Wahrscheinlichkeiten an.
6.3.4 Tests auf Homogenität und Trend
Bei der statistischen Analyse geschichteter Vierfeldertafeln waren wir bislang stets von der
Vorstellung ausgegangen, dass Homogenität vorliegt, d.h., dass die Odds Ratios in den
Schichten als jeweils gleich unterstellt werden konnten. Dann war die Möglichkeit gegeben,
einen potenziellen Confoundingmechanismus der Schichtungsvariable zu berücksichtigen
und so im Gegensatz zum einfachen Odds Ratio ein vom Einfluss des Confounders bereinig-
tes (adjustiertes) Odds Ratio anzugeben.
Im Fall heterogener Schichten, d.h., wenn wegen ungleicher Odds Ratios von einer Wech-
selwirkung zwischen Expositionsfaktor und Schichtungsvariable ausgegangen werden muss,
darf eine solche Zusammenfassung aber nicht erfolgen. Somit ist zunächst zu prüfen, ob die
Homogenitätsannahme tatsächlich gerechtfertigt ist. Ist dies nicht der Fall, so muss ein ande-
res Auswertungsverfahren als die bislang vorgestellten herangezogen werden (siehe z.B. die
logistische Regression in Abschnitt 1.1).
Neben der Frage nach der inhaltlichen (biologischen, medizinischen, …) Plausibilität einer
Wechselwirkung sollten zur objektiven Beantwortung der Frage nach Homogenität statisti-
sche Testprinzipien zur Anwendung kommen. Dazu gibt es im Wesentlichen zwei Möglich-
keiten: Tests auf Homogenität und Tests auf Trend.
(Allgemeine) Tests auf Homogenität testen die Hypothese, dass alle Odds Ratios gleich (ho-
mogen) sind, gegen die Alternative, dass die Odds Ratios in irgendeiner Form ungleich (he-
terogen) sind, d.h., bei insgesamt K Schichten werden die folgende Null- und Alternativ-
hypothese gegenübergestellt
H0: OR1 Ziel = OR2 Ziel = ... = ORK Ziel
vs. H1: ORk Ziel z ORk' Ziel für mindestens ein Paar k, k' = 1, ..., K.
Tests auf Vorliegen eines Trends testen dieselbe Nullhypothese gegen die Alternative, dass
das Odds Ratio bei wachsender Schichtungsvariablen (z.B. dem Alter) zu- oder abnimmt,
d.h., es wird getestet
H0: OR1 Ziel = OR2 Ziel = ... = ORK Ziel
vs. H1<Trend: OR1 Ziel < OR2 Ziel < ... < ORK Ziel (aufsteigender Trend) oder
vs. H1>Trend: OR1 Ziel > OR2 Ziel > ... > ORK Ziel (abfallender Trend).
Allgemeine Tests auf Homogenität
Tests auf Homogenität beruhen in der Regel auf (asymptotischen) (bedingten) Verteilungen
innerhalb der Vierfeldertafel. Hierbei wird die beobachtete Situation in einer Schicht mit
derjenigen verglichen, die bei Homogenität "erwartet" würde. Streng genommen ist der Be-
griff "erwartet" hier nicht ganz korrekt, da es sich ebenfalls um eine "beobachtete" Situation
handelt, und zwar um die, die man erhält, wenn man einen kombinierten Schätzer verwen-
det.
Ist also ORkombi Studie (z.B. der Mantel-Haenszel-Schätzer ORMH) ein beliebiger aus den
Schichtergebnissen kombinierter Schätzer für das gemeinsame Odds Ratio ORZiel und
ORk Studie der Schätzer für das Odds Ratio in Schicht k, k = 1, ..., K, so kann als allgemeines
Testprinzip die folgende F2-Teststatistik angegeben werden
K 2
ln(OR k Studie ) ln(OR kombi Studie )
X2
Hom ¦ VarStudie ln(OR k Studie )
,
k 1
wobei wie in Abschnitt 6.3.2 gilt
§ 1 1 1 1 ·
VarStudie ln OR k Studie ¨ ¸ Vk 1 , k = 1, ..., K.
¨ n11 k n10 k n 01 k n 00 k ¸
© ¹
Bei dieser Teststatistik betrachtet man also die quadrierte Differenz der logarithmierten
Odds Ratio Schätzer in den Schichten ("beobachtet") zum kombinierten Schätzer (bei Ho-
mogenität "erwartet"). Ist dieser Abstand groß, so wird man Heterogenität vermuten; ist er
klein, kann von homogenen Schichten ausgegangen werden.
Die obige Teststatistik ist unter der Hypothese H0 F2-verteilt mit (K–1) Freiheitsgraden.
Damit ergibt sich als allgemeiner Homogenitätstest zum Signifikanzniveau D die Ent-
scheidung, dass die Hypothese H0 abgelehnt werden kann, falls
X2 ! F2 .
Hom K 1; 1 D
Dieses Testprinzip kann auch direkt auf die Zellhäufigkeit der exponierten Kranken ange-
wendet werden. Ganz analog begründet sich dann eine zweite Teststatistik (vgl. Bres-
low & Day 1980, deshalb häufig auch Breslow-Day-Test) durch
K § ·
¦
1 1 1 1
X2 n11k n11 k Hom 2 ¨ ¸.
BD ¨ n11 k Hom n10 k Hom n 01 k Hom n 00 k Hom ¸
k 1 © ¹
Hierbei sind die bei Vorliegen von Homogenität geschätzten Zellhäufigkeiten der k-ten
Schicht nij k Hom, i, j = 0, 1, k = 1, , K, so zu bestimmen, dass aus diesen Häufigkeiten für
jede Tafel dasselbe Odds Ratio resultiert, d.h.
n11 k Hom n 00 k Hom

OR kombi Studie , k = 1, ..., K.
n10 k Hom n 01 k Hom
Anstelle der logarithmierten Odds Ratios betrachtet man hier einerseits die beobachteten und
andererseits die bei Homogenität "erwarteten" Anzahlen der exponierten Kranken in den
Schichten. Unter der Hypothese H0 ist auch diese Teststatistik asymptotisch F2-verteilt mit
(K–1) Freiheitsgraden. Daher kann die Hypothese H0 der Homogenität zum Niveau D abge-
lehnt werden, falls
X2 ! F2 .
BD K 1; 1 D
Die dieser Testentscheidung zugrunde liegende F2-Approximation gilt jedoch nicht, wenn
einzelne Schichten so gering besetzt sind, dass die erwarteten Häufigkeiten sehr klein wer-
den.
Beispiel: In der in Tab. 4.16 dargestellten Fall-Kontroll-Studie wurden schichtspezifische Odds Ratios für das
Zusammenleben mit einem rauchenden Partner und dem Auftreten von Lungenkrebs berichtet. Für Männer
wurde ORMänner Studie = 1,19 und für Frauen ORFrauen Studie = 1,10 ermittelt. Die Frage ist, ob wir aufgrund dieser
Schätzungen von Homogenität innerhalb der Zielpopulation ausgehen können. Zur Klärung dieser Frage wen-
den wir die oben vorgestellten Tests an.
Für den allgemeinen Homogenitätstest gilt mit dem Mantel-Haenszel-Schätzer ORMH = 1,118 sowie den Grö-
ßen VMänner = 3,828 und VFrauen = 15,880 aus Abschnitt 6.3.1
X2
Hom
>3,828 ln(1,190) ln(1,118) @ >15,880 ln(1,100) ln(1,118) @
2 2
0,019 3,841 F 2
1; 0,95
.
Zur Durchführung des zweiten Homogenitätstests nach Breslow-Day ist es zunächst notwendig, die Zahl der
"erwarteten" exponierten Fälle in der k-ten Schicht bei vorliegendem Schätzer ORkombi Studie zu bestimmen. Da
bei festen Rändern einer Vierfeldertafel mit der Anzahl der exponierten Fälle sämtliche anderen Felder durch
Bildung entsprechender Differenzen bestimmt sind, muss somit für die beiden Schichten jeweils die folgende
Gleichung erfüllt sein
nn 11 k Hom (n 0. k n .1 k n 11 k Hom )
OR kombi Studie , k = 1,2.
(n 1. k n 11 k Hom ) (n .1 k n 11 k Hom )
Für die beiden Schichten von Männern und Frauen aus Tab. 4.16 erhält man somit zwei (quadratische) Glei-
chungen, die jeweils in Abhängigkeit von n11 k hom zu lösen sind, und zwar
n 11 Männer Hom (404 65 n 11 Männer Hom )
OR kombi Studie 1,118 ,
(29 n 11 Männer Hom ) (65 n 11 Männer Hom )
n 11 Frauen Hom (254 226 n 11 Frauen Hom )

OR kombi Studie 1,118 .
(97 n 11 Frauen Hom ) (226 n 11 Frauen Hom )
Die jeweilige Lösung dieser zwei quadratischen Gleichungen ergibt die erwarteten Anzahlen von exponierten
Fällen in den Schichten und zwar
n11 Männer Hom = 4,751 bzw. n11 Frauen Hom = 64,238.
Durch Bildung der Differenzen mit den Rändern aus Tab. 4.16 erhält man die "erwarteten" Vierfeldertafeln
gemäß Tab. 6.15.
Tab. 6.15: Unter Homogenität "erwartete" Anzahl von Lungenkrebsfällen und Kontrollen sowie Exposition
durch rauchenden Partner getrennt nach (a) Männern und (b) Frauen aus Tab. 4.16
(a) Männer (b) Frauen
rauchende Partnerin rauchender Partner

Status Status
ja nein ja nein
Fall 4,751 24,249 Fall 64,238 32,762
Kontrolle 60,249 343,751 Kontrolle 161,762 92,238
Diese "erwarteten" Anzahlen sind der beobachteten Tab. 4.16 sehr ähnlich. Ermittelt man daher mit Hilfe der
erwarteten Häufigkeiten aus Tab. 6.15 die Teststatistik des Breslow-Day-Tests, so ergibt sich
§ 1 1 1 1 ·
X2 (5 4,751) 2 ¨¨ ¸¸
BD © 4,751 24,249 60,249 343,751 ¹
§ 1 1 1 1 ·
(64 64,238) 2 ¨¨ ¸¸
© 64,238 32,762 161,762 92,238 ¹
0,020 3,8451 F 2 .
1; 0,95
Mit beiden Testverfahren kann die Hypothese, dass die K = 2 Schichten homogen sind, nicht verworfen wer-
den. Aufgrund dieser Ergebnisse können die beiden Studienergebnisse für Männer und Frauen nicht als Aus-
druck einer Heterogenität zwischen den Schichten der Zielpopulation angesehen werden, so dass z.B. die Er-
mittlung des gemeinsamen Schätzers nach Mantel und Haenszel als gerechtfertigt angesehen werden kann.
Die beiden angegebenen Teststatistiken sind nur zwei von einer Vielzahl von Möglichkeiten.
Dabei hängt es hängt von der Art des Schätzers des gemeinsamen Odds Ratios, vom Stu-
diendesign, von der Approximation der finiten Anwendungssituation durch die asymptoti-
sche Betrachtungsweise sowie von der Trennschärfe ab, welche Teststatistik zur Anwendung
kommt. Dies ist vor allem dann von Bedeutung, wenn eine Zerlegung der Population in (zu)
viele Schichten dazu führt, dass einzelne Vierfeldertafeln pro Schicht zu sehr kleinen Beset-
zungszahlen führen. Dann kann eine Nutzung der hier beschriebenen Verfahren nicht mehr
sinnvoll sein.
Ein weiteres Problem, mit dem man bei der Durchführung von Homogenitätstests konfron-
tiert ist, resultiert aus der statistischen Testtheorie, nach der nur die Verwerfung der Null-
hypothese, d.h. die Annahme der Alternative, mit einer vorgegebenen Wahrscheinlichkeit
(Signifikanzniveau D) abgesichert ist. Kann die Nullhypothese nicht verworfen werden, d.h.,
muss sie also beibehalten werden, ist im Allgemeinen keine Aussage darüber möglich, mit
welcher Fehlerwahrscheinlichkeit diese Entscheidung behaftet ist. Allerdings ist bei Homo-
genitätstests gerade die Beibehaltung der Nullhypothese von Interesse, da man erst bei Vor-
liegen von Homogenität einen gemeinsamen Schätzer sinnvoll berechnen kann. Es ist also
wichtig, sich nicht nur alleine auf die Testentscheidung zu verlassen, sondern z.B. auch die
Unterschiede zwischen den schichtspezifischen Odds-Ratio-Schätzern in die Entscheidung
mit einzubeziehen.
Test bei Trendalternativen
Ergibt die Klassifizierung nach einer stetigen oder geordneten Schichtungsvariable wie etwa
dem Alter auch einen Anstieg oder Abfall der Odds Ratios über die Schichten, so sollte man
die Alternativen H1<Trend oder H1>Trend für die Formulierung eines adäquaten Testproblems
betrachten. In einem solchen Fall sind die allgemeinen Teststatistiken X2Hom und X2BD von
geringerer Trennschärfe, d.h., sie weisen eine größere Wahrscheinlichkeit für den Fehler
2. Art auf. Würde man also diese allgemeinen statistischen Tests verwenden, so wird ein in
der Zielpopulation vorhandener Trend seltener als solcher erkannt.
Bei Vorliegen einer der obigen Trendalternativen ist es daher sinnvoll, ein darauf zuge-
schnittenes Verfahren zu verwenden. Hierfür ist es notwendig, jeder Schicht ein Gewicht
zuzuordnen, so dass man eine Abschätzung für den Anstieg bzw. Abfall der Odds Ratios
zwischen den Schichten bekommt. Basierend auf der Teststatistik X2BD geben Bres-
low & Day (1980) die nachfolgende Trendteststatistik an (vgl. auch Penfield 2003)
2
§ K ·
¨
¨¦ x k n11 k n11 k Hom ¸
¸
X2 © k 1 ¹
Trend 2
K § K · K
¦ x k Vk ¨
2
¨ ¦
x k Vk ¸
¸ ¦ Vk
k 1 ©k 1 ¹ k 1
1
§ 1 1 1 1 ·
mit Vk ¨ ¸
¨ n11k n10k n 01k n 00k ¸
© ¹
und xk als frei wählbare Gewichte, k = 1, ..., K.
Die Gewichte xk, k = 1, ..., K, sind dabei grundsätzlich frei wählbar. Geht man davon aus,
dass ein linearer Trend vorliegt, so macht es z.B. Sinn, entsprechend den Werten des
Schichtungsfaktors zu gewichten (z.B. mittleres Alter in einer Schicht). Ist die Annahme
einer Linearität biologisch oder medizinisch nicht angemessen, so können zur Überprüfung
eines monotonen Trends auch die Werte 1, 2, ..., K gewählt werden.
Die Größe X2Trend ist unter der Nullhypothese der Homogenität H0 asymptotisch F2-verteilt
mit einem Freiheitsgrad. Damit kann die Homogenitätshypothese bei Trendalternative ver-
worfen werden, falls gilt
X2 ! F2 .
Trend 1; 1 D
Beispiel: In der in Tab. 4.18 dargestellten Fall-Kontroll-Studie wurden schichtspezifische Odds Ratios für den
Verzehr von Wiederkäuerfleisch und dem Auftreten von EHEC-Infektionen berichtet. Dabei zeigten sich auf-
steigende Odds Ratios über die drei Altersklassen (siehe auch Abb. 6.1), was die Frage aufwirft, ob aufgrund
dieser Studienergebnisse auf einen monotonen Alterstrend geschlossen werden kann.
6
5
Odds Ratio
4
3
2 2,33
1,36
1 0,88
0
bis unter 3 Jahre von 3 bis unter 9 Jahre ab 9 Jahre
Alter der Studienteilnehmer
Abb. 6.1: Odds Ratios zum Risiko von Shigatoxin produzierenden Escherichia-Coli-Infektionen durch
Verzehr von Fleisch von Wiederkäuern nach Alter und 95%-Konfidenzintervalle nach Woolf
gemäß Tab. 4.18 (vgl. Werber et al. 2007)
Zur expliziten Ermittlung der Trendteststatistik müssen diverse Hilfsgrößen ermittelt werden. Dabei gilt für die
Varianzschätzer in den Schichten
1
§ 1 1 1 1 ·
V03 ¨ ¸ 11,386 ,
© 35 60 39 59 ¹
1
§1 1 1 1 ·
V39 ¨ ¸ 5,024 ,
© 18 17 21 27 ¹
1
§ 1 1 1 1 ·
Vt9 ¨ ¸ 6,331 .
© 32 20 22 32 ¹
Die quadratischen Bestimmungsgleichungen unter Verwendung des Mantel-Haenszel-Schätzers ORMH = 1,274
lauten hier
n 11 03 Hom (98 94 n 11 03 Hom )
(95 n 11 03 Hom ) (94 n 11 03 Hom )
n 11 39 Hom (48 39 n 11 39 Hom )

(35 n 11 39 Hom ) (39 n 11 39 Hom )
n 11 !9 Hom (54 54 n 11 !9 Hom )

OR kombi Studie 1,274 .
(52 n 11 !9 Hom ) (54 n 11 !9 Hom )
Die jeweilige Lösung dieser drei quadratischen Gleichungen ergibt die erwarteten Anzahlen von exponierten
Fällen in den Schichten, und zwar
n11 0–3 Hom = 39,193, n11 3–9 Hom = 17,667 bzw. n11 t9 Hom = 28,092.
Die Trendalternative wird wegen der großen Altersunterschiede als monotoner Trend formuliert, d.h., man
setzt
x<3 = 1, x3–<9 = 2 und xt9 = 3.
Damit ergibt sich als Trendteststatistik nach Breslow & Day
1 (35 39,184) 2 (18 17,667) 3 (32 28,092) 2

X2
Trend
12 11,386 2 2 5,024 3 2 6,331 1 11,386 2 5,024 3 6,331 2 11,386 5,024 6,331
4,049 ! 3,8461 F 2 .
1; 1D
Da die Prüfgröße den kritischen Wert überschreitet, kann auf einen statistisch signifikanten Trend geschlossen
werden, da die Nullhypothese der Homogenität bei Trendalternative zu verwerfen ist. Damit ist aufgrund der
erhobenen Daten der statistische Schluss möglich, dass das Risiko einer EHEC-Infektion mit dem Alter an-
steigt, so dass eine altersübergreifende Auswertung nicht sinnvoll ist.
Neben den hier vorgestellten F2-Teststatistiken wird für das Homogenitätstestproblem und
damit für den Test auf Wechselwirkung noch eine Vielzahl anderer Prüfgrößen in der Litera-
tur beschrieben. So geben Rothman & Greenland (1998) weitere Tests insbesondere unter
dem Aspekt verschiedener Studiendesigns an. Wegen der unterschiedlichen Eigenschaften
dieser und anderer Teststatistiken ist es allerdings nicht möglich, eine dieser Prüfgrößen für
den allgemeinen Gebrauch als allein gültig zu empfehlen (vgl. auch Odoroff 1970).
6.4 Auswertungsverfahren bei Matching

Das in Abschnitt 4.5.2 beschriebene Matching gewährleistet insbesondere bei Fall-Kontroll-
Studien bereits in der Designphase die Kontrolle ausgewählter Confounder. Da zwischen der
Matchingvariable und der Exposition eine Assoziation besteht, unterscheidet sich die Vertei-
lung der Exposition in der gematchten Kontrollgruppe von derjenigen in der Population un-
ter Risiko. Das hat zur Folge, dass sich in einer statistischen Analyse ohne Berücksichtigung
des Matchings eine Unterschätzung des Odds Ratios ergeben würde.
Durch die Festlegung konkreter Vorgaben bei der Auswahl der Kontrollen wird somit das
Prinzip der uneingeschränkten Zufallsauswahl durchbrochen, so dass man zur Analyse ge-
matchter Studien spezielle Auswertungsstrategien einsetzen muss. Grundsätzlich bestehen
zur Auswertung gematchter Studien zwei Möglichkeiten: die klassische Analyse gematchter
Paare bzw. Tupel sowie die geschichtete Analyse nach der Matchingvariable. Beide Ansätze
werden im Folgenden vorgestellt.
6.4.1 Generelle Auswertungsstrategie bei individueller Paarbildung
Beim individuellen 1:1-Matching wird jedem Fall genau eine Kontrolle individuell zugeord-
net. Nehmen n Fälle an einer Untersuchung teil, so werden damit insgesamt 2 n Individuen
in die Studie aufgenommen. In dieser Situation können nun einerseits in jedem der n Paare
entweder beide Individuen exponiert sein oder beide nicht. Hier spricht man auch von kon-
kordanten Paaren. Andererseits ist es möglich, dass entweder jeweils nur der Fall bzw. nur
die Kontrolle exponiert ist. In einem solchen Fall spricht man dann von diskordanten Paa-
ren.
Damit lassen sich sämtliche n Paare einer gematchten Fall-Kontroll-Studie in vier Typen
aufteilen:
Typ 1: Fall exponiert – Kontrolle exponiert: n1 Paare (konkordant),

Typ 2: Fall exponiert – Kontrolle nicht exponiert: n2 Paare (diskordant),
Typ 3: Fall nicht exponiert – Kontrolle exponiert: n3 Paare (diskordant),
Typ 4: Fall nicht exponiert – Kontrolle nicht exponiert: n4 Paare (konkordant).
Für die Untersuchung des Einflusses der Exposition auf die Erkrankung sind nur die diskor-
danten Paare informativ. Ist der Fall exponiert und die Kontrolle nicht (Typ 2), so spricht
dies für einen Einfluss der Exposition auf die Krankheit. Wenn nur die Kontrolle exponiert
ist und der Fall nicht (Typ 3), so spricht dies dagegen. Die konkordanten Paare (Typ 1 und
4) haben dagegen keinerlei Informationsgehalt für die Abschätzung eines ätiologischen Zu-
sammenhangs. Daher betrachtet man nur die n' = n2 + n3 diskordanten Paare für eine weitere
Analyse.
Bildet man nun eine Vierfeldertafel aus den Daten einer gematchten Fall-Kontroll-Studie, so
trägt ein Paar je nach oben bezeichnetem Typ eine der vier Realisationen gemäß Tab. 6.16
an der gesamten Tafel bei.
Tab. 6.16: Beitrag eines Fall-Kontroll-Paares an der Vierfeldertafel der Studienpopulation in einer gematch-
ten Fall-Kontroll-Studie
Typ
1: 2: 3: 4:
Status konkordant diskordant diskordant konkordant
Ex=1 Ex=0 Ex=1 Ex=0 Ex=1 Ex=0 Ex=1 Ex=0

Fall
1 0 1 0 0 1 0 1
(Kr=1)
Kontrolle
1 0 0 1 1 0 0 1
(Kr=0)
Innerhalb dieser Struktur ist es nun möglich, die bei Fall-Kontroll-Studien auftretenden
Wahrscheinlichkeiten für Exposition, d.h. die Größen Pr(Ex = 1 | Kr = 1) für Fälle bzw.
Pr(Ex = 1 | Kr = 0) für Kontrollen (siehe auch Abschnitt 6.2.1), zu benutzen, um die Wahr-
scheinlichkeiten für das Auftreten von diskordanten Paaren zu beschreiben.
So gilt für die Wahrscheinlichkeiten, dass ein Paar vom Typ 2 bzw. Typ 3 aus Tab. 6.16 auf-
tritt
Pr (Typ 2) = Pr (Ex = 1 | Kr = 1) . Pr (Ex = 0 | Kr = 0),
Pr (Typ 3) = Pr (Ex = 1 | Kr = 0) . Pr (Ex = 0 | Kr = 1).

6.4 Auswertungsverfahren bei Matching 293
Damit ist es möglich, die Wahrscheinlichkeit dafür anzugeben, dass in einem diskordanten
Paar der Fall exponiert ist, d.h. Typ 2 aus Tab. 6.16 auftritt. Hierfür gilt
Pr (Typ 2) OR Ziel
Pr (Typ 2 | diskordant ) .
Pr (Typ 2) Pr (Typ 3) OR Ziel 1
Mit diesen Wahrscheinlichkeiten ergibt sich dann direkt das Odds Ratio zu
Pr Typ 2 diskordant Pr Typ 2 diskordant

OR Ziel .
1 Pr Typ 2 diskordant Pr Typ 3 diskordant
Bei gematchten Paaren kann man das Odds Ratio somit als einen Quotienten von Wahr-
scheinlichkeiten darstellen (kein Quotient von Chancen wie üblich). Diese Beziehung kann
man bei der Schätzung des Odds Ratios, der Berechnung von Konfidenzintervallen sowie
der Durchführung von statistischen Hypothesentests unmittelbar ausnutzen.
6.4.2 Schätzen des Odds Ratio
Wegen der in Abschnitt 6.4.1 erfolgten einfachen Darstellung des Odds Ratios mit Hilfe von
Wahrscheinlichkeiten einer Binomialverteilung lässt sich beim 1:1-Matching direkt eine
Schätzgröße aus den Anzahlen von diskordanten Paaren angeben. Im 1:1-gematchten Fall-
Kontroll-Design ist der Maximum-Likelihood-Schätzer für das Odds Ratio der Zielpo-
pulation ORZiel
n2
OR Matching Studie .
n3
Diese Größe wird auch als McNemar-Schätzer bezeichnet.
Beispiel: In einer Studie zu den Risikofaktoren des Lungenkrebses haben Jöckel et al. (1998) Fälle und Kon-
trollen nach Region, Alter und Geschlecht gematcht erfasst. Tab. 6.17 zeigt für den dichotomen Risikofaktor
Rauchen Ergebnisse der Untersuchung für die weiblichen Studienteilnehmrinnen ohne bzw. mit Berücksichti-
gung des Matchings.
Betrachtet man die Daten dieser Studie nun so, als läge kein Matching vor, so ergäbe sich aus Tab. 6.17 (a) ein
Odds Ratio von
98 112
OR Studie 3,09 .
67 53
Tab. 6.17 (b) zeigt aber, dass bei 48 Matching-Paaren sowohl der Fall als auch die Kontrolle Raucherin ist
bzw. bei 34 Paaren beide Studienteilnehmerinnen nicht rauchen. Diese insgesamt 82 konkordanten Paare lie-
fern gar keinen Beitrag für eine Risikoabschätzung, so dass eine angemessene Ermittlung des Odds Ratio
durch
64
OR Matching Studie 3,37
19
erfolgen muss. Hier bestätigt sich somit der eingangs bereits erwähnte Effekt, dass ohne Berücksichtigung des
Matchings eine Unterschätzung des Odds Ratios die Folge ist.
Tab. 6.17: Lungenkrebsrisiko durch Rauchen bei Frauen in der Fall-Kontroll-Studie von Jöckel et al.
(1998): (a) Vierfeldertafel ohne Berücksichtigung des Matching, (b) konkordante und diskordan-
te Beobachtungspaare
(a) keine Berücksichtigung Matching (b) diskordante und konkordante Paare
Rauchen Fall Kontrolle

Status Rauchen
ja nie/gelegentl. Rauchen ja nie/gelegentl.
Fall 98 53 ja 48 64
nie/
Kontrolle 67 112 19 34
gelegentlich
Der angegebene Schätzer für das Odds Ratio bei Matching konnte als direkte Konsequenz
aus der oben angegebenen Struktur bei diskordanten Paaren abgeleitet werden.
Darüber hinaus kann man die Daten einer gematchten Studie aber auch ganz anders interpre-
tieren. Geht man nämlich davon aus, dass die Eigenschaft, einem Paar anzugehören, als
Schichtungsvariable dient, so lässt sich dieses Prinzip einer (sehr extremen) Schichtung mit
hier jeweils nur zwei Studienindividuen pro Schicht anwenden. Die Studienpopulation zer-
fällt dann in insgesamt K = n Vierfeldertafeln, die jeweils genau gleich einem der vier Typen
gemäß Tab. 6.16 sind.
Berechnet man in dieser Situation nun einen Mantel-Haenszel-Schätzer für das gemeinsame
Odds Ratio, so sind mit Ausnahme der Schichten vom Typ 2 sämtliche Summanden des
Zählers null und man erhält n2-mal den Summanden eins. Analoges gilt für den Nenner, bei
dem alle Schichten außer die vom Typ 3 einen Beitrag von null zur Summe liefern und hier
n3-mal den Summanden eins ergeben. Damit ist der angegebene Schätzer ORMatching Studie
auch gleich dem Mantel-Haenszel-Schätzer bei Zerlegung in K = n Schichten. Dieses Prin-
zip ist im Weiteren noch von besonderer Bedeutung für die generelle Auswertung von Stu-
dien mit Matching.
6.4.3 Konfidenzintervalle für das Odds Ratio
Ähnlich wie die Berechnung eines Schätzers für das Odds Ratio ORZiel über den Quotienten
der Wahrscheinlichkeit Pr(Typ 2 | diskordant) erfolgt, können auch Konfidenzintervalle für
das Odds Ratio dadurch bestimmt werden, dass zunächst ein Intervall für diese Binomial-
wahrscheinlichkeit ermittelt wird und dieses anschließend transformiert wird.
Bei einer großen Anzahl diskordanter Paare n' lässt sich ein (1D)-Konfidenzintervall für
Pr(Typ 2 | diskordant) asymptotisch nach dem zentralen Grenzwertsatz (siehe Anhang S.4.3)
angeben. Demnach gilt
ªn2 n 2 n3 º
KI>Pr Typ 2 diskordant @ « r u1 D 2 ».
«¬ n c n c3 »¼
Mit Hilfe der unteren und oberen Grenze dieses Intervalls kann man nun unter Verwendung
der Transformation aus Abschnitt 6.4.1 direkt eine approximatives (1D)-
Konfidenzintervall für das Odds Ratio bei 1:1-Matching angeben. Wendet man die
Transformation aber bereits vor der Berechnung der Grenzen für die Wahrscheinlichkeiten
an, so erhält man für die untere Grenze ORMatching u bzw. die obere Grenze ORMatching o des
Konfidenzintervalls die beiden Gleichungen
1
OR Matching u n 2 u1 D 2 n ' OR Matching u ,
n3
1
OR Matching o n 2 u 1 D 2 n ' OR Matching o .
n3
Aus diesen Gleichungen können die Grenzen des Konfidenzintervalls für das Odds Ratio bei
1:1-Matching nicht direkt ermittelt werden. Vielmehr muss hierzu ein iteratives Verfahren
verwendet werden, wobei Schätzer des Odds Ratios unter Berücksichtigung des Matchings
als Startwert dienen können.
Beispiel: In der Fall-Kontroll-Studie zum Lungenkrebsrisiko gemäß Tab. 6.17 (b) gilt bei einer Überde-
ckungswahrscheinlichkeit von (1D) = 0,95 für die untere Grenze des Intervalls, wenn man den Schätzwert für
das Odds Ratio bei gematchten Studien ORMatching Studie = 3,37 verwendet
1
Iteration 1: OR Matching u 64 1,96 83 3,37 1,643 .
19
Setzt man diesen Wert in weitere Iterationsschritte ein, so erhält man
1
Iteration 2: OR Matching u 64 1,96 83 1,643 2,164 ,
19
1
Iteration 3: OR Matching u 64 1,96 83 2,164 1,986 ,
19
usw. Nach einigen Iterationen ergibt sich abschließend ein Wert ORMatching u = 2,030 bzw. über ein analoges
Verfahren ORMatching o = 5,591, so dass man über diese beiden Grenzen ein approximatives 95%-
Konfidenzintervall für das Odds Ratio erhält.
Ein besonders einfaches und naheliegendes Verfahren zur Ermittlung von Konfidenzinter-
vallen geht darauf zurück, dass der Maximum-Likelihood-Schätzer für das Odds Ratio bei
Matching mit dem Mantel-Haenszel-Schätzer übereinstimmt.
Wegen der einfachen Struktur der Summen gemäß Tab. 6.16 erhält man als Varianzschätzer
für gematchte Paare den Ausdruck
1 1
VMatching ,
n 2 n3
so dass ein approximatives (1D)-Konfidenzintervall nach Mantel-Haenszel für das

Odds Ratio bei Matching hiermit lautet
KI Matching MH OR Ziel ^
OR Matching exp ru1 D 2 VMatching . `
Beispiel: Betrachten wir erneut die Fall-Kontroll-Studie zum Lungenkrebsrisiko von Jöckel et al. (1998) aus
Tab. 6.17 (b). Im Gegensatz zum iterativen Verfahren kann hier ein 95%-Konfidenzintervall nach Mantel-
Haenszel unmittelbar bestimmt werden. Es gilt
° 1 1 ½°
KI Matching MH OR Ziel 3,37 exp® r 1,96 ¾ 3,37 exp^r 0,512` = [2,019, 5,624].
°̄ 64 19 °¿
Die hier vorgestellten Konzepte der Ermittlung eines Konfidenzintervalls basieren auf dem
zentralen Grenzwertsatz und sind daher nur bei ausreichend großen Studienpopulationen
anzuwenden. Ist diese Annahme nicht erfüllt, sollten exakte Verfahren (siehe Abschnitt
6.4.4) zur Konstruktion von Konfidenzintervallen zur Anwendung kommen.
6.4.4 Hypothesentests für das Odds Ratio
Möchte man eine Schlussfolgerung bezüglich des Odds Ratios in der Zielpopulation ORZiel
bei gematchten Studien anhand eines statistischen Hypothesentests ziehen, so kann man sich
erneut zunutze machen, dass nach Abschnitt 6.4.1 das Odds Ratio ein Quotient von Wahr-
scheinlichkeiten aus der Binomialverteilung ist. Damit können eine Vielzahl von statisti-
schen Testverfahren, die für die Prüfung von Hypothesen über Anteile zur Anwendung
kommen, auch bei Studien mit Matching verwendet werden.
Asymptotische Tests auf Symmetrie
Ein Test der Unabhängigkeitshypothese H0: ORZiel = 1 gegen die Alternative H1: ORZiel z 1
ist formal äquivalent mit einem Test der Hypothesen
H0: Pr(Typ 2 | diskordant) = ½ vs. H1: Pr(Typ 2 | diskordant) z ½.
Man spricht in diesem Zusammenhang auch von der Symmetriehypothese in der Vierfel-
dertafel. Da ein Parameter der Binomialverteilung getestet werden soll, kann man zu dessen
Prüfung z.B. den in Anhang S.4.4.1 dargestellten Test im Ein-Stichproben-Problem bei Bi-
nomialverteilung verwenden.
Ein anderes, asymptotisches Verfahren zur Prüfung dieser Hypothese basiert auf der F2-
Verteilung und nutzt die Struktur, dass man an einem Paar eine Diagnose (hier die Expositi-
on) zweimal (einmal beim Fall, einmal bei der Kontrolle) gleichzeitig überprüft. Die Größe
n2 n3 2
X2
McNemar nc
ist unter H0 asymptotisch F2-verteilt mit einem Freiheitsgrad. Daher kann die Symmetrie-
hypothese verworfen werden, falls
X2 ! F2 .
McNemar 1; 1 D
Diese Form des F2-Tests ist auch unter dem Namen McNemar-Test auf Symmetrie be-
kannt. In der hier vorgestellten Form ist er bei hinreichend großen Studienumfängen für
zweiseitige Alternativen ein Test zum Signifikanzniveau D. Möchte man eine einseitige Al-
ternative testen, kann man wie in Anhang S.4.4.2 beschrieben vorgehen.
Beispiel: Bei der gematchten Fall-Kontroll-Studie zum Lungenkrebsrisiko von Jöckel et al. (1998) gemäß
Tab. 6.17 (b) lässt sich die Testgröße des McNemar-Tests leicht ermitteln. Hier gilt
(64 19) 2
X2 24,398 ! 3,8415 F 2 .
McNemar 83 1; 1D
Der Wert der Teststatistik ist somit wesentlich größer als das entsprechende 95%-Quantil der F2-Verteilung, so
dass von einem signifikanten Effekt ausgegangen werden kann.
Exakte Testverfahren
Da bei Einschränkung auf die diskordanten Paare im gematchten Design eine Binomialver-
teilung zugrunde gelegt wird, ist es möglich, ein exaktes Testverfahren zur Prüfung der obi-
gen Hypothese anzugeben, falls die Annahme zur Nutzung eines asymptotischen Verfahrens
nicht gerechtfertigt erscheint (z.B. falls n' < 20).
Hierbei wendet man die Binomialwahrscheinlichkeiten zur Konstruktion des Ablehnungs-

bereichs des exakten Tests beim paarweisen 1:1-Matching an, indem man die Über-
schreitungswahrscheinlichkeiten berechnet. Der p-Wert ergibt sich bei Betrachtung einer
Risikoerhöhung durch die Exposition, d.h. bei Prüfung der Alternative H1: ORZiel > 1, als
nc nc
§ ·
p Wert risk
§1·
¨ ¸
©2¹
¦ ¨¨© nxc ¸¸¹ .
x n2
Prüft man dagegen die Frage, ob die Exposition zu einer Verminderung des Risikos führt,
d.h. betrachtet man die Alternative H1: ORZiel < 1, so lautet die Überschreitungswahr-
scheinlichkeit
nc n 2
§ ·
p Wert prot
§1·
¨ ¸
©2¹
¦ ¨¨© nkc ¸¸¹ .
k 0
Für die zweiseitige Alternative H1: ORZiel z 1 verwendet man als p-Wert das Doppelte des
kleineren der beiden einseitigen p-Werte und verwirft die Nullhypothese, falls
2.min[p-Wertrisk, p-Wertprot] < D.
6.4.5 Auswertungsprinzipien des Häufigkeitsmatching
Individuelles Matching hat, wie in Abschnitt 4.5.2 erläutert, den Nachteil, dass in der kon-
kreten Studiensituation die Gefahr besteht, zu einem Fall keine passende Kontrolle zu fin-
den. Damit kann individuelles Matching unter praktischen Gesichtspunkten sehr ineffizient
sein, da man logistisch einen erheblichen Aufwand betreiben muss, bis ein entsprechendes
Paar gebildet ist.
Die in den Abschnitten 6.4.2 bis 6.4.4 beschriebenen Auswertungsprinzipien deuten zudem
ein weiteres Problem des Individualmatchings an: In die klassische Auswertung gehen nur
diskordante Paare ein, was dazu führen kann, dass ein hoher Anteil konkordanter Paare nicht
für die statistische Analyse berücksichtigt werden kann. Damit wäre aber ein erheblicher
Teil des Erhebungsaufwandes für diese Studienteilnehmer vollkommen unnötig gewesen.
Dies führt in der Praxis häufig dazu, dass man die Studie auf Basis eines Häufigkeitsmat-
chings plant. Beim Häufigkeitsmatching sind bezogen auf die Matchingvariable(n) Fall- und
Kontrollgruppe gleich strukturiert und eine exakte Paarbildung ist aufgehoben. Damit ist
eine Aufteilung in diskordante und konkordante Paare nicht mehr direkt möglich und es
muss ein anderer Weg der Auswertung gefunden werden.
Das grundsätzliche Auswertungsprinzip in dieser Situation hatten wir schon im Zusammen-

hang mit der Interpretation des Schätzers ORMatching als Mantel-Haenszel-Schätzer im Ab-
schnitt 6.4.2 erläutert. Die für das Häufigkeitsmatching zu definierenden Gruppen können
als Schichten interpretiert werden. In jeder einzelnen Schicht kann wieder von einer unein-
geschränkten Zufallsauswahl ausgegangen werden, und eine Auswertung der Studiendaten
kann in der gleichen Form erfolgen wie in Abschnitt 6.3 erläutert.
Da Schichtung aber häufig mit dem Problem zu vieler und/oder zu gering besetzter Schich-
ten einhergeht, kann dieses Auswertungsprinzip nicht in allen Situationen gematchter Stu-
diendesigns zur Anwendung kommen. Dann bietet es sich z.B. mit der logistischen Regres-
sion an, ein wesentlich allgemeineres Auswertungsprinzip zu nutzen (siehe Abschnitt 1.1).
6.5 Logistische Regression

Die bislang betrachteten Verfahren der geschichteten Analyse zur Adjustierung des stören-
den Einflusses von Confoundern sind so lange praktikabel, wie die Anzahl der Schichten
nicht zu groß ist. Die Berechnungen sind dann relativ einfach durchzuführen und erlauben
einen direkten Einblick in die Daten. Je größer die Zahl der Schichten wird, etwa durch Be-
rücksichtigung möglichst vieler relevanter Confounder, umso unübersichtlicher werden die-
se Berechnungen. Ist zusätzlich die Zahl der Individuen pro Schicht klein, so werden die
Schätzer u.U. sehr instabil, d.h., die Variabilität der Schätzer steigt an, und die Interpretation
der Daten stößt dann an ihre Grenzen.
6.5 Logistische Regression 299
Ein weiterer Nachteil der geschichteten Analysen liegt darin, dass sowohl Risikofaktoren als
auch Confounder, wie etwa das Alter oder die (kontinuierliche) Exposition gegenüber einem
Schadstoff, nicht als stetige Variable behandelt werden können. Die für die Schichtung er-
forderliche Klassifizierung der Variablen ist darüber hinaus willkürlich und beinhaltet zu-
dem einen Informationsverlust.
Diese Nachteile können durch statistische (Regressions-) Modelle vermieden werden. Mit
Hilfe eines Modells können sowohl stetige als auch kategorielle Variablen (und Kombinati-
onen daraus) ausgewertet werden. Im Folgenden werden wir die für die Beschreibung von
Krankheitswahrscheinlichkeiten wichtigste Modellklasse, die so genannten logistischen
Regressionsmodelle, behandeln. Hierbei wird die Wahrscheinlichkeit, dass eine Krankheit
auftritt, in Form einer allgemeinen Regressionsgleichung modelliert.
6.5.1 Das logistische Modell und seine Interpretation
Regressionsmodelle als statistische Abbildungen einer Ursache-Wirkungs-Beziehung stellen

eine Beziehung zwischen Risikofaktoren (inkl. Confoundern und Wechselwirkungen) als
Verursacher und der Krankheit als Wirkung her. Damit können Regressionsmodelle als
grundsätzliche Methode verstanden werden, mit der eine ätiologische Fragestellung (siehe
Abschnitt 3.1.1) durch die Funktion
Zielvariable = Funktion (Einflussvariable, Confounder, …)
beschrieben wird.
Das logistische Regressionsmodell modelliert dabei nicht die Zielvariable (Krankheit

ja/nein) direkt, sondern eine Funktion der Wahrscheinlichkeit, dass die Krankheit unter den
gegebenen Risikobedingungen auftritt.
Im Rahmen dieser Modellklasse werden zahlreiche mathematische Bedingungen benutzt und

Berechnungen durchgeführt, die an dieser Stelle nicht in allen Einzelheiten dargestellt wer-
den können. Explizite Berechnungsformeln, wie wir sie bislang kennen gelernt haben, lassen
sich in der Regel nicht angeben. Deshalb werden wir bei der weiteren Beschreibung des lo-
gistischen Modells den Schwerpunkt auf dessen Interpretation legen.
Logit und logistisches Modell
Das logistische Modell ist dadurch charakterisiert, dass nicht eine Erkrankungswahrschein-
lichkeit – z.B. ein Risiko P – modelliert wird, sondern eine Funktion dieser Wahrscheinlich-
keit. Bei dieser Funktion handelt es sich um den so genannten Logit oder Log-Odds, der
definiert ist durch
§ P ·
logit P ln>Odds P @ ln¨ ¸.
©1 P ¹
P nimmt als Wahrscheinlichkeit nur Werte aus dem Intervall [0,1] an; Odds(P) durchläuft
damit alle positiven reellen Zahlen. Die Logarithmierung bewirkt, dass die Funktion logit(P)
sämtliche (positiven und negativen) reellen Zahlen annehmen kann. Damit ist es möglich,
jeder beliebigen (Erkrankungs-) Wahrscheinlichkeit eineindeutig eine reelle Zahl zuzuord-
nen, die zwischen f = logit(0) und + f = logit(1) liegt.
Das logistische Modell wird nun dadurch definiert, dass man logit(P) als Zielvariable eines
linearen Regressionsmodells (siehe Anhang S.2.4) beschreibt. Für die allgemeine Modell-
gleichung des logistischen Modells (lineare logistische Regression mit einem Risikofak-
tor X) geht man von dem folgenden Ansatz aus
logit (P) = aZiel + bZiel.x.
Hierbei stellt x den betrachteten Risikofaktor als Einflussvariable dar und P die Wahrschein-
lichkeit, dass die interessierende Krankheit unter der Bedingung des realisierten Risikofak-
tors auftritt, d.h. das Risiko
P = Pr(x) = Pr(Kr = 1 | Ex = x).
In dieser Formel beschreibt z.B. Ex = x den Umstand, dass der Risikofaktor, d.h. die Expoi-
tion (z.B. das Alter) genau den Wert x (z.B. 65 Jahre) annimmt. Dabei können sowohl steti-
ge Risikofaktoren (z.B. Alter, Blutdruck, Schadstoffmesswerte etc.) wie auch kategorielle
Einflussvariablen (z.B. Raucher/Nichtraucher, exponiert/nicht exponiert) in das Modell auf-
genommen werden.
Löst man die Regressionsgleichung durch Transformation mit der Exponentialfunktion nach
P auf, so erhält man einen Ausdruck für eine Expositions-Effekt-Beziehung. Damit wird
die Erkrankungswahrscheinlichkeit als Funktion der Exposition beschrieben
exp a Ziel b Ziel x

Pr ( x ) .
1 exp a Ziel b Ziel x
Diese Darstellung nennt man auch die (allgemeine) lineare logistische Funktion. Die
Funktion beschreibt die Wahrscheinlichkeit zu erkranken in Abhängigkeit von der Expositi-
on x. Dabei wird angenommen, dass sich der Logit der Erkrankungswahrscheinlichkeit hin-
reichend gut durch eine lineare Funktion des Risikofaktors beschreiben lässt.
Diese Annahmen erscheinen zunächst rein technischer Natur zu sein. Jedoch zeigt sich, dass
diese Annahmen auch biologisch und medizinisch bei der Beschreibung der Wahrschein-
lichkeit zu erkranken in vielen Fällen sinnvoll sind.
Beispiel: Im Folgenden gehen wir von einer linearen logistischen Funktion mit aZiel = –4 und bZiel = 0,06 aus.
Betrachtet man nun die Wahrscheinlichkeit zu erkranken in Abhängigkeit von einer stetigen Exposition x, so
ergibt sich die logistische Funktion, die in Abb. 6.2 dargestellt ist.
Pr(x) 1
0,75
0,5
0,25
0
0 25 50 75 100 125 150
Exposition x
Abb. 6.2: Expositions-Effekt-Beziehung: Verlauf einer Erkrankungswahrscheinlichkeit Pr(x) in Abhängig-

keit von einer Exposition Ex = x durch lineare logistische Funktion mit aZiel = –4, bZiel = 0,06
Der in Abb. 6.2 dargestellte s-förmige Verlauf erklärt für eine Vielzahl von Situationen den
Expositions-Effekt-Zusammenhang. Liegt keine Exposition vor, d.h., gilt x = 0, so ist den-
noch eine von null verschiedene Wahrscheinlichkeit gegeben, dass eine Erkrankung auftritt.
Diese Erkrankungswahrscheinlichkeit ohne Exposition ergibt sich durch
exp a Ziel b Ziel 0 exp a Ziel

Pr Kr 1 | Ex 0 .
1 exp a Ziel b Ziel 0 1 exp a Ziel
Beispiel: In der Situation von Abb. 6.2 berechnet man für die Wahrscheinlichkeit, dass ohne die interessieren-
de Exposition eine Erkrankung auftritt
exp 4
Pr Kr 1 0 0,01798... ,
1 exp 4
d.h., in der (Teil-) Population derer, die keiner Exposition ausgesetzt sind, besteht die Wahrscheinlichkeit von
ca. 1,8% zu erkranken.
Bei einer (sehr) geringen Exposition ist das Krankheitsrisiko zunächst kaum erhöht; bei ei-
ner weiteren Expositionserhöhung steigt das Risiko (nahezu linear) an, und bei einer starken
Exposition flacht die Kurve wieder ab, d.h., bei extrem hohen Expositionen verursacht eine
weitere Expositionserhöhung kaum weitere Erkrankungen. Dieser Verlauf einer Erkran-
kungswahrscheinlichkeit kann für eine Vielzahl von Expositions-Effekt-Beziehungen ange-
nommen werden.
Dieser s-förmige Verlauf der Erkrankungswahrscheinlichkeit entspricht der logistischen Ver-

teilungsfunktion, von der sich der Name des logistischen Modells ableitet. Man spricht auch
von einer logistischen Expositions-Effekt-Beziehung. Grundsätzlich ist anzumerken, dass in
diesem Modell stets eine Verallgemeinerung enthalten ist, die weit über den s-förmigen Ver-
lauf der logistischen Kurve hinausgeht. Der Begriff der linearen logistischen Regression
bezieht sich nämlich auf die Linearität in den Parametern aZiel und bZiel, so dass die Messung
des Risikofaktors in sich noch beliebig transformiert werden kann. Modellbildungen der
Expositions-Wirkungs-Beziehung in der Art, dass für den Logit in Abhängigkeit von der
Exposition z.B. Beziehungen wie
logit (Pr (x)) = aZiel + bZiel.x + b.x2 oder
logit (Pr (x)) = aZiel + bZiel.ln(x+1)
gelten, fallen somit auch unter den linearen logistischen Ansatz. Auf diese Weise kann das
lineare logistische Regressionsmodell für eine Vielzahl von ätiologischen Fragestellungen
verwendet werden.
Beispiel: Bei der Untersuchung beruflicher Risiken für die Entstehung von Lungenkrebs berücksichtigten
Brüske-Hohlfeld et al. (2000) auch das Rauchen als Risikofaktor. Hier wird Rauchen über die so genannten
Packungsjahre (PJ) [= Anzahl lebenslang gerauchter Zigaretten insgesamt/(365 Tage u 20 Zigaretten pro Pa-
ckung)] im logistischen Regressionsmodell berücksichtigt, und zwar nicht direkt, sondern über die Transfor-
mation
Rauchexposition = ln (PJ + 1).
Diese so definierte Größe wird in der dann folgenden Modellbildung als Beschreibung einer kontinuierlichen
Exposition von Rauchern verwendet.
Logistisches Modell und Odds Ratio in der Vierfeldertafel
Zwischen dem logistischen Modell bzw. seinen Koeffizienten und dem Odds Ratio besteht
ein enger Zusammenhang, wie wir zunächst an einem einfachen Modell mit einer Expositi-
onsvariablen mit zwei Ausprägungen (0 und 1) zeigen werden. Diese Situation entspricht
der Analyse einer Vierfeldertafel.
Betrachtet man innerhalb einer Vierfeldertafel (siehe z.B. Tab. 3.1) den Logarithmus des
Odds Ratios, so erhält man
§ Odds Pr (Kr 1 | Ex 1) ·
ln OR Ziel ln¨¨ ¸¸
© Odds Pr (Kr 1 | Ex 0) ¹
ln Odds Pr (Kr 1 | Ex 1) ln Odds Pr (Kr 1 | Ex 0)
logit P (Kr 1 | Ex 1) logit Pr (Kr 1 | Ex 0)
a Ziel b Ziel 1 a Ziel b Ziel 0
b Ziel .
Das Odds Ratio wird also durch die Logarithmierung in eine Differenz zwischen zwei Logits
umgewandelt. Diese Differenz lässt sich durch den Regressionskoeffizienten bZiel ausdrü-
cken. Für das Odds Ratio in der Zielpopulation gilt demnach
ORZiel = exp(bZiel).
Durch diese Transformation sowie durch die Beziehung der Größe aZiel (siehe oben) zu dem
Krankheitsrisiko ohne Exposition können die Parameter aZiel und bZiel des logistischen Mo-
dells epidemiologisch interpretiert werden. Da sich der Parameter bZiel durch die Transfor-
mation mit der Exponentialfunktion direkt in das Odds Ratio überführen lässt, gelten die
Aussagen für den Parameter bZiel wie für das Odds Ratio grundsätzlich für sämtliche Stu-
dientypen. Das Krankheitsrisiko ohne Exposition, das sich als Funktion des Parameters aZiel
schreiben lässt, ist jedoch nur in Kohortenstudien interpretierbar. Damit sind auch Aussagen
für aZiel nur für Kohortenstudien sinnvoll, während aZiel in Fall-Kontroll-Studien oder Quer-
schnittsstudien nicht interpretiert werden kann (siehe hierzu auch die nachfolgenden Anmer-
kungen zu Fall-Kontroll-Studien).
Logistisches Modell und stetige Risikofaktoren
In allen bisherigen Analysen wurde das Odds Ratio nur für Vierfeldertafeln bzw. für erwei-
terte Kontingenztafeln, d.h. für Modelle mit kategorisierten Expositionsvariablen, betrachtet.
Das Odds Ratio vergleicht dabei die Krankheitschancen für die Exponierten (Ex = 1) mit
denen für die Nichtexponierten (Ex = 0).
Wenn nun aber ein stetiger, kontinuierlich gemessener Risikofaktor wie das Alter, eine
Schadstoffdosis o.Ä. vorliegt, so können mit Hilfe des logistischen Modells Odds Ratios für
beliebige Expositionswerte berechnet werden. Diese vergleichen die Erkrankungswahr-
scheinlichkeit für ein Individuum mit gegebener Expositions Ex = x mit derjenigen eines
Individuums mit einer bestimmten Exposition Ex = x0. In einer solchen Situation gilt
ln >OR Ziel x vs. x 0 @ log it >Pr Kr 1 | Ex x @ log it >Pr Kr 1 | Ex x0 @
a Ziel b Ziel x a Ziel b Ziel x 0 b Ziel x x 0 .
Damit kann ein Odds Ratio beim allgemeinen Vergleich von zwei Expositionswerten x
und x0 ermittelt werden durch
OR Ziel x vs. x 0 exp>b Ziel x x 0 @ .
Beispiel: Im Folgenden sei angenommen, dass eine Untersuchung zum Lungenkrebsrisiko durch Rauchen
durchgeführt wurde. Die Rauchexposition wurde dabei als stetige Variable, nämlich als durchschnittliche An-
zahl täglich gerauchter Zigaretten, erfasst. Ist wie im Beispiel aus Abb. 6.2 der Parameter bZiel = 0,06, so erge-
ben sich für verschiedene Konstellationen von x und x0 = 0 (Nichtraucher) die Odds Ratios, wie sie in
Tab. 6.18 zusammengestellt sind.
Tab. 6.18: Odds Ratios für verschiedene Konstellationen von x und x0 bei Regressionsparameter bZiel = 0,06
x 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
x0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
ORZiel(x vs. x0) 1,35 1,82 2,46 3,32 4,48 6,05 8,17 11,02 14,88 20,09
Die Chance zu erkranken ist somit z.B. bei einer Person, die täglich 50 Zigaretten raucht, im Gegensatz zu
einem Nichtraucher um ca. das Zwanzigfache erhöht. Raucht man täglich 20 Zigaretten, so ist die Chance zu
erkranken um gut das Dreifache erhöht.
Da die Ermittlung von ORZiel(x vs. x0) sich ausschließlich aus der Differenz (x – x0) ergibt, können auch andere
Vergleiche durchgeführt werden. So entspricht z.B. der Faktor 4,48 der Risikoerhöhung sowohl beim Ver-
gleich von Rauchern, die täglich 25 Zigaretten rauchen, zu Nichtrauchern als auch beim Vergleich von Rau-
chern, die täglich 50 Zigaretten rauchen, zu Rauchern, die täglich 25 Zigaretten rauchen.
Wie dieses Beispiel zeigt, ist bei dieser Berechnung des Odds Ratios nicht die Angabe einer
expliziten Null-Exposition erforderlich, sondern es wird vielmehr eine Referenzexposition
x0 zugrunde gelegt. Dadurch kann bei Vorliegen stetiger Risikofaktoren ein definiertes
Grundrisiko berücksichtigt werden, und es muss nicht die in der Regel äußerst fiktive An-
nahme gemacht werden, dass (absolut) keine Exposition vorliegt.
Wird der Einfluss eines Risikofaktors stetig gemessen, so sollte man die Beziehung zwi-
schen Exposition und Krankheit – wenn möglich – auch "genau" quantifizieren, d.h., eine
Exposition von der Stärke x sollte einer bestimmten Erkrankungswahrscheinlichkeit Pr(x)
aus dem logistischen Modell möglichst exakt zugeordnet werden. Betrachtet man die zu die-
sem s-förmigen Verlauf gehörende Abhängigkeit des Odds Ratios von der Exposition, so
erhält man bei stetigen Risikofaktoren durch Festlegung der Referenzkategorie x0 = 0 den
oben bereits beschriebenen exponentiellen Zusammenhang ORZiel = exp(bZiel · x) (siehe
Abb. 6.3).
25
ORZiel (x)
20
15
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Exposition x
Abb. 6.3: Exponentieller Anstieg des Odds Ratios in Abhängigkeit von der Exposition Ex = x (bZiel = 0,06)
Bei diesem exponentiellen Verlauf des Odds Ratios bedeutet somit eine Verdopplung der
Exposition nicht etwa eine Verdopplung des Odds Ratios. Vielmehr impliziert die Exponen-
tialfunktion einen konstanten multiplikativen Faktor, d.h., steigt die Exposition um eine Ein-
heit, erhöht sich das Odds Ratio um den Faktor exp(bZiel). Steigt die Exposition um zwei
Einheiten, erhöht sich das Odds Ratio um exp(2.bZiel). Dies wurde bereits in dem Beispiel in
Tab. 6.18 deutlich.
In realen Studien zeigt sich aber die Expositions-Wirkungs-Beziehung oft nicht in ihrem
gesamten Verlauf als s-Kurve, sondern nur als ein Ausschnitt daraus. Der Grund hierfür ist,
dass die Exposition in vielen Untersuchungen nicht so hoch ist, dass man den abgeflachten
Bereich der Kurve für die Erkrankungswahrscheinlichkeit erreicht.
Beispiel: Dies gilt etwa auch in dem Beispiel aus Abb. 6.2, das das Lungenkrebsrisiko in Abhängigkeit vom
Rauchen darstellt. Diese Expositions-Effekt-Beziehung kann in etwa angenommen werden, wenn als Expositi-
on die Anzahl täglich gerauchter Zigaretten angenommen wird. Ein Abflachen der Kurve ergibt sich erst ab
Werten von 100. Das Rauchen von täglich 100 Zigaretten und mehr ist dabei zwar denkbar, jedoch sehr selten,
so dass es kaum möglich sein wird, den gesamten Kurvenverlauf in einer epidemiologischen Studie auch zu
beobachten.
Der direkte exponentielle Anstieg des Odds Ratios in Abhängigkeit von einer Exposition x
gilt immer dann, wenn die Exposition nicht weiter transformiert wird. Liegt aber eine solche
Transformation vor, so stellt sich der Kurvenverlauf unter Umständen ganz anders dar.
Beispiel: Bei der Untersuchung beruflicher Risiken für die Entstehung von Lungenkrebs hatten wir eine solche
Transformation für die Rauchexposition = ln (PJ + 1) oben bereits kennen gelernt. Wird diese stetige Größe in
einem logistischen Regressionsmodell verwendet, so stellt sich das Odds Ratio in Abhängigkeit von den Pa-
ckungsjahren PJ dann wie in Abb. 6.4 dar.
30
ORStudie(PJ)
25
20
15
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Packungsjahre
Abb. 6.4: Odds Ratio für Lungenkrebs in Abhängigkeit vom Zigarettenrauchen gemessen in Packungsjah-
ren PJ nach Brüske-Hohlfeld et al. (2000)
Insgesamt ist über die lineare logistische Funktion somit eine Vielzahl von denkbaren Expo-
sitions-Effekt-Beziehungen beschreibbar. Jedoch stellt sich die Frage, ob nicht auch andere
Expositions-Effekt-Funktionen betrachtet werden sollten, d.h., ob logit(P) durch eine andere
Funktion als eine Gerade angenähert werden kann bzw. ob das expositionsabhängige Odds
Ratio nicht z.B. exponentiell verläuft. Neben der Möglichkeit einer Transformation der ge-
messenen Exposition können dazu weitere biologisch und medizinisch motivierte Modelle
angepasst werden (siehe dazu auch die Einführung von Unkelbach & Wolf 1985).
Logistisches Modell mit mehreren Risikofaktoren
Da die überwiegende Anzahl von Erkrankungen nicht monokausal ist, bietet es sich an, dass
vorgestellte lineare logistische Modell mit einem Risikofaktor analog zur multiplen linearen
Regression (siehe Anhang S.2.4.2) zu erweitern. Für die allgemeine Modellgleichung der
multiplen linearen logistischen Regression geht man dann von dem folgenden erweiterten
Ansatz aus
logit P a Ziel b1 Ziel x 1 b m Ziel x m .
Hierbei sind x(1), ..., x(m) die realisierten Expositionen von insgesamt m Risikofaktoren als
Einflussvariablen, die man auch als einen gemeinsamen Risikovektor
x = (x(1), …, x(m))
zusammenfassen kann. P stellt wiederum die Wahrscheinlichkeit dar, dass die interessieren-
de Krankheit unter der Bedingung realisierter Risikofaktoren auftritt, d.h. das Risiko
P Pr ( x ) Pr §¨ Kr 1 Ex (1) x (1) , , Ex ( m) x ( m) ·¸ .
© ¹
Dabei können sowohl stetige Risikofaktoren (z.B. Alter, Schadstoffmessungen etc.) wie
auch kategorielle Einflussvariablen (z.B. Raucher/Nichtraucher, exponiert/nicht exponiert)
gleichzeitig in das Modell aufgenommen werden.
Löst man die Regressionsgleichung durch Transformation mit der Exponentialfunktion nach
P auf, so erhält man eine Darstellung für eine multiple Expositions-Effekt-Beziehung, d.h.,
die Erkrankungswahrscheinlichkeit wird als Funktion des Risikovektors beschrieben durch
exp a Ziel b1 Ziel x (1) ... b m Ziel x ( m)

Pr x (1) , ..., x ( m) .
(1) (m)
1 exp a Ziel b1 Ziel x ... b m Ziel x
Diese Darstellung nennt man auch die multiple lineare logistische Funktion. Diese Funkti-
on beschreibt bei m Risikofaktoren die Wahrscheinlichkeit zu erkranken nunmehr in Abhän-
gigkeit von der gleichzeitigen Exposition x = (x(1), ..., x(m)).
Auch hier lässt sich ein Odds Ratio in einer allgemeinen Form angeben. Das Odds Ratio für
den Vergleich eines Risikovektors x mit einem Risikovektor x0 steht dann z.B. für das Odds
Ratio eines Rauchers, der zudem beruflich Asbest ausgesetzt ist, im Vergleich zu einem
Mann, der weder raucht noch beruflich mit Asbest exponiert ist. Es ergibt sich analog zu den
bisherigen Darstellungen zu
ln>OR Ziel x vs. x 0 @ logit>Pr Kr 1 Ex x @ logit>Pr Kr 1 Ex x0 @
a Ziel b1 Ziel x 1 b m Ziel x m
a Ziel b1 Ziel x (01) b m Ziel x (0m)
b1 Ziel x 1 x (01) b m Ziel x m x 0( m ) .
Die Koeffizienten des logistischen Modells lassen sich durch diese Gleichung wiederum
direkt in Odds Ratios umrechnen, d.h., für eine beliebige Exposition x(j), j = 1, …, m, gilt bei
Vergleich einer Realisation x mit einer anderen Realisation x0
OR Ziel x ( j) vs. x (0j) >

exp b j Ziel x ( j) x (0j) @.
Beispiel: Kreienbrock et al. (2001) führten eine Studie zu den Risikofaktoren von Lungenkrebs durch. Hierbei
ist es unbedingt erforderlich, nicht nur einen Risikofaktor zu betrachten, sondern die Multikausalität der Er-
krankung zu berücksichtigen (siehe auch Kapitel 2 bzw. 3). An dieser Stelle betrachten wir zunächst für Män-
ner nur zwei dieser Risikofaktoren: das aktive Rauchen von Zigaretten Ex(1) sowie die berufliche Exposition
mit Asbest Ex(2) jeweils mit den zwei Kategorien "nein" und "ja".
In einem gemeinsamen logistischen Regressionsmodell ergaben sich in der Studie hierfür die Werte b1 Stu-
die = 2,76 und b2 Studie = 0,53. Daraus lassen sich zunächst zwei Odds Ratios ermitteln, nämlich
ORStudie(Rauchen vs. Nichtrauchen) = exp(2,76) = 15,8 sowie

ORStudie(Asbest vs. keine Asbestexposition) = exp(0,53) = 1,7.
Diese beiden Odds Ratios repräsentieren den ausschließlichen Einfluss des Rauchens, falls keine berufliche
Exposition mit Asbest vorliegt, bzw. den ausschließlichen Einfluss einer Asbestexposition bei einem Nichtrau-
cher.
Gemäß obiger Darstellung der Differenzen der Logits kann aber auch ein gemeinsamer Einfluss bestimmt
werden, wenn man einen Mann, der raucht und beruflich mit Asbest exponiert ist (x), mit einem nicht rauchen-
den, nicht Asbest exponierten Mann (x0) vergleicht. Hier ergibt sich
ln>OR Studie x vs. x 0 @ b1 Studie b 2 Studie 2,76 0,53 3,29 ,
so dass für das Odds Ratio insgesamt folgt
ORStudie(x vs. x0) = exp(3,29) = 26,84.
Grundsätzlich liefert ein multiples lineares logistisches Regressionsmodel damit eine Viel-
zahl von Informationen. Zunächst kann jeder im Modell eingeschlossene Risikofaktor ein-
zeln betrachtet werden. Im Gegensatz zu einem Modell mit einem Risikofaktor erhält man
darüber hinaus eine Aussage zu einem Risiko, das das Auftreten anderer Expositionen be-
rücksichtigt. Daher spricht man auch von einem adjustierten Risiko. Zudem ist es aber auch
möglich, Aussagen über das Risiko beim gemeinsamen Auftreten von Expositionen zu ma-
chen und damit sogar Wechselbeziehungen zwischen den Risikofaktoren zu beschreiben.
Hierauf werden wir später noch im Detail eingehen (siehe Abschnitt 6.7).
Variablencodierung
Wie oben beschrieben, können mit dem logistischen Modell sowohl stetige als auch katego-
rielle Daten behandelt werden. Um aber mit kategoriellen Variablen arbeiten zu können,
müssen diese zunächst in Zahlenwerte transformiert werden. Dazu ist es notwendig, ver-
schiedene Typen von kategoriellen Daten zu unterscheiden.
Variablen mit dichotomen Ausprägungen, wie z.B. das Geschlecht ("weiblich" vs. "männ-
lich") oder eine allgemeine Expositionsvariable ("ja" vs. "nein"), werden dabei meist mit 0
und 1 codiert, d.h., man definiert:
1: das Merkmal tritt auf und
0: das Merkmal tritt nicht auf.
Bei nominalen Daten mit mehr als zwei Ausprägungen ist ein Zahlencode allerdings meist
nicht sinnvoll. Will man etwa innerhalb einer multizentrischen Studie mit verschiedenen
Wohnorten (z.B. Dortmund, Wuppertal, München, Hannover, Bremen) die nominale Variab-
le Wohnort im Rahmen des logistischen Modells codieren, so würde ein Code mit den Zif-
fern 1, 2, 3, 4 und 5 eine Ordnung innerhalb der Orte implizieren, die nicht gegeben ist.
Deshalb ist man gezwungen, künstliche Variablen zu definieren, so genannte Indikator-

oder Dummy-Variablen, um nominale Variablen zu verschlüsseln. Die Anzahl der zu bil-
denden Dummy-Variablen ist dabei immer um eins geringer als die Anzahl gegebener Kate-
gorien.
Beispiel: Bei fünf Wohnorten Dortmund, Wuppertal, München, Hannover und Bremen ergeben sich bei der
folgenden Codierung vier Dummy-Variablen
1, falls Wohnort Wuppertal 1, falls Wohnort München

x (1) ® , x ( 2) ® ,
¯0, falls Wohnort nicht Wuppertal ¯0, falls Wohnort nicht München
1, falls Wohnort Hannover 1, falls Wohnort Bremen

x (3) ® , x ( 4) ® .
¯0, falls Wohnort nicht Hannover ¯0, falls Wohnort nicht Bremen
Für einen Studienteilnehmer aus Wuppertal nehmen somit die vier Dummy-Variablen die Ausprägungen
(1, 0, 0, 0) an, eine Person aus München hätte den Code (0, 1, 0, 0), eine Person aus Hannover den Code
(0, 0, 1, 0) und eine Person aus Bremen bekäme den Code (0, 0, 0, 1) zugeordnet. Untersuchungsteilnehmer
aus Dortmund erhalten den Code (0, 0, 0, 0). Andere Kombinationen, z.B. (1, 1, 1, 1), können nicht auftreten.
Die logistische Modellgleichung für den Faktor Wohnort schreibt sich dann mit Hilfe von vier Dummy-
Variablen als
logit (P) = aZiel + b1 Ziel.x(1) + b2 Ziel.x(2) + b3 Ziel.x(3) + b4 Ziel.x(4), mit x(1), x(2), x(3), x(4) = 0, 1.
Für einen Studienteilnehmer aus Dortmund gilt in diesem Modell logit(P) = aZiel. Dortmund übernimmt damit
die Rolle der Referenzkategorie, so dass OR1 Ziel = exp(b1 Ziel) das Odds Ratio im Vergleich von Wuppertal zu
Dortmund, OR2 Ziel = exp(b2 Ziel) das Odds Ratio im Vergleich von München zu Dortmund etc. beschreibt.
Allgemein lässt sich eine nominale Variable mit K Ausprägungen also durch (K–1) Dummy-
Variablen darstellen. Es müssen für diese Variable auch (K–1) Regressionsparameter (bzw.
Odds Ratios) geschätzt werden. Für die Referenzgruppe wird dabei keine Indikatorvariable
definiert. Bietet sich aus inhaltlichen Gründen keine der Gruppen als Referenzgruppe an, so
sollte man die Gruppe mit der größten Anzahl an Beobachtungen als Referenzgruppe wäh-
len, da damit eine stabilere Schätzung möglich ist, was sich durch eine kleinere Varianz der
geschätzten Odds Ratios ausdrückt.
Beispiel: "Natürliche" Referenzgruppen ergeben sich stets dann, wenn es möglich ist, dass "keine Exposition"
als Kategorie definierbar ist. Dies gilt z.B. für klassische Gesundheitsrisiken wie Rauchen, Alkoholkonsum
oder die Belastung mit (Schad-) Stoffen.
Auch erscheint es manchmal möglich, eine Referenz über einen Standard oder einen Normwert zu definieren,
z.B. wenn aus medizinischer Sicht ein Wert als unbedenklich angesehen wird. Dies ist z.B. bei der Beschrei-
bung des systolischen Blutdrucks als Risikofaktor für Herzkreislauferkrankungen der Fall. Hier wird allgemein
ein systolischer Blutdruck von weniger als 140 mmHg als normoton angesehen, so dass hierüber eine Refe-
renzgruppe definiert werden kann.
Prinzipiell können auch ordinale Variablen, d.h. Einflussgrößen, deren Merkmale in eine
Rangfolge gebracht werden können, als Dummy-Variablen definiert werden. Allerdings geht
dies mit einem Informationsverlust einher, was ggf. die Anpassung speziellerer Modelle er-
fordert (vgl. z.B. Tutz 1990). Es kann aber trotzdem von Vorteil sein, Dummy-Variablen zu
definieren, um einen nicht-linearen Zusammenhang zwischen der ordinalskalierten Einfluss-
größe und der abhängigen Variable zu modellieren.
Logistisches Modell in Fall-Kontroll-Studien
Die im logistischen Modell betrachtete Wahrscheinlichkeit
P Pr Kr x Pr §¨ Kr 1 Ex (1) x (1) , ..., Ex ( m) x ( m ) ·¸ ,

© ¹
d.h. die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei gegebenem Risikovektor, ist in Fall-Kontroll-

Studien nicht schätzbar, da hier die Gruppen der Kranken und Gesunden fest vorgegeben
sind. Als zufälliges Ereignis kann nur das Auftreten einer Exposition unterstellt werden, so
dass eigentlich ein Modell für die Expositionswahrscheinlichkeit
Pr x Kr Pr Ex (1) x (1) , ..., Ex ( m) x ( m) Kr 1 ,

aufgestellt werden müsste. Damit ist zunächst unklar, ob retrospektiv erhobene Daten mit
dem logistischen Modellansatz ausgewertet werden dürfen und die Modellparameter weiter-
hin im Zusammenhang mit dem Odds Ratio interpretiert werden können.
Im Folgenden wird sich zeigen, dass die logistische Regression auch bei Fall-Kontroll-
Studien angewendet werden kann, genauso, wie sich bei einfachen Vierfeldertafeln das Odds
Ratio sowohl bei Kohortenstudien als auch bei Fall-Kontroll-Studien angeben lässt. Dies
kann damit begründet werden, dass man sich die Daten einer Fall-Kontroll-Studie als Stich-
probe aus einer Kohortenstudie vorstellt, für die das logistische Modell die Erkrankungs-
wahrscheinlichkeit bei gegebenem Expositionsvektor x beschreibt.
Bezeichne weiterhin Kr=1 das Vorliegen einer Krankheit und sei Z eine Indikatorvariable,
die angibt, ob ein Individuum in die Fall-Kontroll-Studie aufgenommen wurde (Z=1). Hier-
bei erfolge die Auswahl eines Falls bzw. einer Kontrolle unabhängig vom Risikovektor x mit
Wahrscheinlichkeiten S1 und S0, d.h., es seien
Auswahlwahrscheinlichkeit für Fälle S 1 Pr Z 1 | Kr 1 Pr Z 1 | Kr 1, x

Auswahlwahrscheinlichkeit für Kontrollen S 0 Pr Z 1 | Kr 0 Pr Z 1 | Kr 0, x .
Für die Wahrscheinlichkeit der Erkrankung unter der Bedingung, bei gegebenem Expositi-
onsvektor x ausgewählt worden zu sein, gilt dann nach der Formel von Bayes (vgl. Hartung
et al. 2009)
Pr Z 1 | Kr 1, x Pr Kr 1 | x )
Pr Kr 1 | Z 1, x
Pr Z 1 | Kr 1, x Pr Kr 1 | x ) Pr Z 1 | Kr 0, x Pr Kr 0 | x)
S1 Pr Kr 1 | x )
.
S1 Pr Kr 1 | x ) S 0 Pr Kr 0 | x )
Schreibt man in dieser Formel die Erkrankungswahrscheinlichkeit Pr(Kr=1|x) als logisti-

sches Modell, so erhält man
S1 exp a Ziel b1 Ziel x (1) ... b m Ziel x ( m)

Pr Kr 1 | Z 1, x
S1 exp§¨ a Ziel b1 Ziel x (1) ... b m Ziel x ( m) ·¸ S 0
© ¹
exp a *Ziel b1 Ziel x (1) ... b m Ziel x ( m )
,
exp§¨ a *Ziel b1 Ziel x (1) ... b m Ziel x ( m) ·¸ 1
© ¹
wobei gilt
§S ·
a *Ziel a Ziel ln¨¨ 1 ¸¸ .
© S0 ¹
Die Erkrankungswahrscheinlichkeit eines Individuums in einer Fall-Kontroll-Studie lässt

sich somit ebenfalls durch ein logistisches Modell beschreiben, in dem die Regressionspa-
rameter b1 Ziel, ..., bm Ziel wie in einer Kohortenstudie die Bedeutung einzelner Risikofaktoren
quantifizieren und entsprechend in Odds Ratios transformiert werden können.
Dies gilt allerdings nicht mehr für den so genannten Intercept-Parameter. In einer Kohorten-
studie kann aus aZiel direkt das Risiko ohne Exposition ermittelt werden. Durch die Auswahl
von Fällen und Kontrollen aus der Zielpopulation hängt diese Transformation nun auch noch
von den jeweiligen Auswahlwahrscheinlichkeiten S1 und S0 ab, und es gilt
S 0 exp a *Ziel
Pr Kr 1 | Ex 0 ,
S1 S 0 exp a *Ziel
so dass das Risiko ohne Exposition dann ermittelt werden kann, wenn z.B. in populationsbe-
zogenen Fall-Kontroll-Studien Kenntnisse über diese Auswahlwahrscheinlichkeiten vorlie-
gen.
Beispiel: Sauter (2006) führte eine Fall-Kontroll-Studie zu den Risikofaktoren der bovinen spongiformen En-
zephalopathie (BSE) in Niedersachsen und Schleswig-Holstein durch. Dabei wurden sämtliche Fälle, die in
einem definierten Zeitraum innerhalb der Studienregion aufgetreten sind, in die Studie eingeschlossen, d.h., es
gilt hier S1 = 1.
Kontrollen wurden mittels einer repräsentativen Zufallsstichprobe aus dem zentralen Herkunftssicherungs- und
Informationssystem für Tiere (vgl. HI-Tier 2011) gewonnen. Dieses System stellt über die Aufnahme aller
Rinder ein vollständiges Register aller landwirtschaftlichen Betriebe mit Rinderhaltung in Deutschland dar.
Damit kann der Anteil der ausgewählten Betriebe an der gesamten Zielpopulation als Auswahlwahrscheinlich-
keit S0 angesehen werden. Da 86 von insgesamt 10.671 Betrieben in der Studienregion ausgewählt wurden,
ergibt sich hier ein Anteil S0 = 0,00805923 | 0,806%.
Mit Hilfe von logistischen Regressionsmodellen kann u.a. der Einsatz von so genannten Milchaustauschern bei
der Kälberfütterung als Risikofaktor identifiziert werden. Liefert das entsprechende Modell einen Intercept-
Parameter von aStudie* = 5,5, so kann vor dem Hintergrund dieser Informationen das Risiko für das Auftreten
von BSE bei Betrieben, die keine Milchaustauscher bei der Fütterung ihrer Kälber einsetzen, ermittelt werden
als
0,00806 exp(5,5)
Pr BSE 1 | kein Milchaustauscher 0,000032938,
1 0,00806 exp(5,5)
d.h., unter dieser Voraussetzung könnte davon ausgegangen werden, dass bei ca. 3,3 von 100.000 Tieren, bei
denen kein Milchaustauscher verfüttert wird, eine BSE-Erkrankung auftritt.
Das hier vorgestellte logistische Modell stellt eine Beziehung zwischen der Erkrankungs-
wahrscheinlichkeit und der Exposition mit insgesamt m Risikofaktoren dar. Dazu werden die
(m+1) unbekannten Modellparameter aZiel, b1 Ziel, …, bm Ziel verwendet, über deren Transfor-
mation wiederum Aussagen bzgl. epidemiologischer Maßzahlen und insbesondere hinsicht-
lich der zugehörigen Odds Ratios möglich sind.
Die Auswertung einer epidemiologischen Untersuchung mit Hilfe des logistischen Modells
ist daher gleichbedeutend damit, statistische Aussagen zu diesen Modellparametern zu ma-
chen, also insbesondere diese aus den Daten einer epidemiologischen Studie zu schätzen und
wissenschaftliche Hypothesen über die Parameter mit Hilfe statistischer Tests zu prüfen.
Im Gegensatz zu den meisten der bislang erörterten statistischen Verfahren wird sich bei der
Behandlung des logistischen Modells allerdings zeigen, dass es nicht mehr möglich ist, ex-
plizite Lösungsformeln für die Parameterschätzung oder eine Testentscheidung anzugeben.
Dies ist wesentlich durch die nicht-lineare Struktur des logistischen Modells begründet, so
dass zu deren Lösung in der Regel numerische Verfahren verwendet werden müssen und
somit der Einsatz von statistischer Auswertungssoftware erforderlich ist. Deshalb werden
wir uns im Folgenden auf die Interpretation der einzelnen statistischen Analyseschritte kon-
zentrieren, um möglichen Fehlinterpretationen bei der Datenanalyse vorzubeugen.
Beispiel: Um eine belastbare wissenschaftliche Basis für die Ermittlung der Lungenkrebsrisiken von typischen
Expositionen beruflicher Gefahrstoffe zu liefern, wurde eine große Fall-Kontroll-Studie mit insgesamt 1.004
Fällen und 1.004 Kontrollen durchgeführt (je 839 Männer und 165 Frauen). Ziel der Studie war es, neben be-
reits bekannten Risikofaktoren für Lungenkrebs, wie z.B. das Rauchen von Zigaretten oder beruflicher Asbest-
belastung, weitere Tätigkeiten und Expositionen am Arbeitsplatz zu identifizieren, die auf eine Erhöhung des
Erkrankungsrisikos hindeuten (Jöckel et al. 1998). Basierend auf einer a priori bestehenden Definition von
Berufen, für die ein erhöhtes Lungenkrebsrisiko vermutet wird (Liste B, siehe Ahrens & Merletti 1998) wurde
aufgrund der in persönlichen Interviews erhobenen Berufsbiographie anhand der Angaben zu Beruf und Bran-
che für alle Studienteilnehmer die Dauer der Tätigkeit (Jahre) in diesen vermuteten Risikoberufen (z.B. Reini-
gungsberufe, spanende Metallberufe usw.) errechnet. Tab. 6.19 zeigt die kategorisierte Tätigkeitsdauer in die-
sen Berufen nach Fall-Kontroll-Status.
Tab. 6.19 Dauer der beruflichen Tätigkeit in vermuteten Risikoberufen für männliche Fälle und Kontrol-
len; n (%) (vgl. Jöckel et al. 1998)
Dauer der beruflichen Tätigkeit

nicht
von über … bis … Jahre
Status exponiert
0,5–3 3–10 über 10 Summe
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Fälle 563 (67,1) 73 (8,7) 70 (8,3) 133 (15,9) 839 (100,0)
Kontrollen 650 (77,5) 64 (7,6) 54 (6,4) 71 (8,5) 839 (100,0)
Summe 1213 137 124 204
Zunächst zeigt sich, dass Fälle (32,9%) häufiger in derartigen Berufen tätig waren als Kontrollen (22,5%) und
zudem mit zunehmender Expositionsdauer relativ mehr Fälle als Kontrollen exponiert waren. Eine Auswertung
mit dem F2-Test zeigt, dass der in Tab. 6.19 dargestellte Unterschied zwischen Fällen und Kontrollen statis-
tisch signifikant ist, denn
X2 27,74 ! 7,815 F 2 .
3; 0,95
Da die Zielvariable dichotom ist (Fall/Kontrolle), lässt sich der Zusammenhang zwischen Expositionsdauer
und Erkrankungsrisiko auch mit Hilfe einer logistischen Regression analysieren, um so Odds Ratios für die
verschiedenen Kategorien von Expositionsdauern (im Vergleich zu nicht exponierten Personen) zu bestimmen,
wobei die in vier Kategorien eingeteilte Einflussgröße zunächst in drei entsprechende Dummy-Variablen trans-
formiert werden muss (siehe Abschnitt Variablencodierung):
1, falls der Studienteilnehmer 0,5 - 3 Jahre in vermutetem Risikoberuf tätig

x (1) ® ,
¯0, sonst
1, falls der Studienteilnehmer 3 - 10 Jahre in vermutetem Risikoberuf tätig

x ( 2) ® ,
¯0, sonst
1, falls der Studienteilnehmer über 10 Jahre in vermutetem Risikoberuf tätig

x (3) ® .
¯0, sonst
Für die Gruppe der nicht exponierten Personen sind in diesem Beispiel alle drei Dummy-Variablen gleich null.
Die geschätzten Odds Ratios lassen sich somit jeweils in Bezug auf diese Gruppe (Referenzkategorie) interpre-
tieren. Mit den drei Dummy-Variablen und der Wahrscheinlichkeit P (für das Eintreten des Ereignisses) ergibt
sich somit als logistisches Regressionsmodell:
Modell A: logit(P) = aZiel + b1 Ziel.x(1) + b2 Ziel.x(2) + b3 Ziel.x(3).
Die Parameterschätzer lassen sich durch Transformation mit der Exponentialfunktion in Schätzer für die zuge-
hörigen Odds Ratios übertragen. Hierbei ist
OR1 Ziel = exp(b1 Ziel) das Odds Ratio für eine maximal dreijährige Tätigkeit in einem Risikoberuf,
OR2 Ziel = exp(b2 Ziel) das Odds Ratio für eine mehr als 3 aber maximal 10-jährige Tätigkeit und
OR3 Ziel = exp(b3 Ziel) das Odds Ratio für eine mehr als 10-jährige Tätigkeit in einem Risikoberuf.
6.5.2 Likelihood-Funktion und Maximum-Likelihood-Schätzer der Modellpara-

meter
Grundlage der statistischen Analyse von logistischen Modellen ist die Maximum-
Likelihood-Methode (siehe Anhang S.4.2). Hierbei wird die so genannte Likelihood-
Funktion für die Erkrankungswahrscheinlichkeiten aller in die Studie aufgenommenen Teil-
nehmer aufgestellt.
Die Likelihood-Funktion gibt für eine bestimmte Parameterkonstellation die gemeinsame

bedingte Wahrscheinlichkeit dafür an, dass sich in der Studienpopulation gerade die beo-
bachtete Kombination von Erkrankten und nicht Erkrankten ergibt. Geht man davon aus,
dass sich die n Individuen einer Studienpopulation nicht gegenseitig beeinflussen, also die
Unabhängigkeit der Studienteilnehmer unterstellt werden kann, so lässt sich die Likelihood-
Funktion als Produkt der individuellen Erkrankungswahrscheinlichkeiten formulieren und
lautet
n
L a Ziel , b1 Ziel , , b m Ziel Pr§¨© Kri j x i1 , , x i m ·¸, j 0, 1 .
¹
i 1
Hierbei bedeutet der Index i, dass die Erkrankungswahrscheinlichkeit für jedes Individuum i,
i = 1, ..., n, der Studienpopulation in die Likelihood-Funktion eingeht. Für jeden Kranken
(j = 1) muss in die Likelihood-Funktion die Erkrankungswahrscheinlichkeit Pr( ) eingesetzt
werden und für jeden Gesunden (j = 0) die Wahrscheinlichkeit, gesund zu sein (1Pr( )).
Die Maximum-Likelihood-Schätzer der Parameter aZiel, b1 Ziel, ..., bm Ziel ergeben sich dann
durch Maximierung der Funktion L in Abhängigkeit von den Modellparametern, d.h., man
sucht die Konstellation von Modellparametern, die für die beobachteten Daten am "wahr-
scheinlichsten" sind. Um die Maximierungsaufgabe zu lösen, ist es aus rechnerischen Grün-
den einfacher, den Logarithmus der Likelihood-Funktion zu betrachten. Das Produkt wird
dann zu einer Summe und die Log-Likelihood-Funktion hat nach Umrechnung der oben
genannten Erkrankungswahrscheinlichkeiten folgende Gestalt
" a Ziel , b1 Ziel , ..., b m Ziel >

ln L a Ziel , b1 Ziel , ..., b m Ziel @
n
¦ ln ª«¬Pr§¨© Kri j x i(1) , ..., x i(m) ·¸¹º»¼

i 1
¦ >1 exp a Ziel b1 Ziel x (1) ... b m Ziel x (m) @

1
Kranke
¦
¯
> (1)
®1 1 exp a Ziel b1 Ziel x ... b m Ziel x @
( m ) 1 ½
¾.
¿
Gesunde
Maximum-Likelihood- oder kurz ML-Schätzer für die Parameter aZiel, b1 Ziel, ..., bm Ziel des
logistischen Regressionsmodells erhält man durch Maximierung von l. Es ist offensichtlich,
dass man diese Maximierungsaufgabe nicht mehr explizit lösen kann, sondern Methoden der
numerischen Mathematik benutzt werden müssen (z.B. das so genannte modifizierte New-
ton-Verfahren). Diese Methoden werden wir hier nicht vorstellen. Sie sind in der Regel in
statistischer Standardsoftware implementiert. Da es jedoch verschiedene mögliche Algo-
rithmen gibt, deren korrekte Anwendung von einer Vielzahl studienspezifischer Aspekte
abhängt, empfiehlt es sich, vor deren Anwendung Rücksprache mit einem Experten zu hal-
ten. Wesentliche Aspekte sind dabei der Umfang n der Studie sowie die Größe des zu schät-
zenden Risikos. Insbesondere bei Studien mit geringem Umfang und sehr kleinen Risiken
sind speziellere Optimierungsstrategien oder auch Alternativen zur ML-Schätzung erforder-
lich.
Wir werden der Einfachheit halber somit im Folgenden davon ausgehen, dass geeignete sta-
tistische Software zur Ermittlung von ML-Schätzern zur Verfügung steht. Die jeweils ge-
fundene Lösung hängt mit den konkreten realisierten Daten der Studie zusammen. Wir wer-
den diese ML-Schätzer mit aStudie, b1 Studie, ..., bm Studie bezeichnen. Sie stellen die Parameter-
werte dar, unter denen die beobachteten Studiendaten am ehesten zustande gekommen sind.
Beispiel: Am Beispiel der Fall-Kontroll-Studie zu beruflichen Risiken am Arbeitsplatz werden die Ergebnisse
eines ML-Schätzverfahrens für die Modellparameter beschrieben. Hier wurde der Logit der Erkrankungswahr-
scheinlichkeit in Abhängigkeit von den drei Dummy-Variablen für die unterschiedlichen Tätigkeitsdauern in
Berufen mit vermutetem Lungenkrebsrisiko betrachtet. Für die ML-Schätzung wurde SAS© (Version 9.2)
verwendet.
Tab. 6.20 zeigt, wie schnell sich die Koeffizienten für die Einflussvariable in der Schätzung stabilisieren. Mit
Hilfe dieser Parameterschätzer können nun durch Transformation mit der Exponentialfunktion Schätzer für die
zugehörigen Odds Ratios ermittelt werden. Es ist:
OR1 Studie = exp(0,2964) = 1,35,
OR2 Studie = exp(0,4082) = 1,50,
OR3 Studie = exp(0,7458) = 2,11.
Tab. 6.20: Iterationsergebnisse der logistischen Regression zum Einfluss der Dauer in Berufen mit vermut-
lich erhöhtem Lungenkrebsrisiko (Modell A)
Parameterschätzung
Iteration
b1 Studie b2 Studie b3 Studie
0 0 0 0
1 0,2906979903 0,3998038624 0,7168980084
2 0,2964075308 0,4081622091 0,7456694487
3 0,2964220869 0,4081820635 0,7457977724
4 0,2964220871 0,4081820638 0,7457977751
Man sieht an den Ergebnissen, dass das Erkrankungsrisiko mit zunehmender Tätigkeitsdauer in einem vermu-
teten Risikoberuf steigt. Für die Dauer von maximal drei Jahren erhöht sich das Risiko an Lungenkrebs zu
erkranken um 35%; für Personen, die bis zu zehn Jahre in einem solchen Beruf tätig waren, beobachten wir
eine 50%ige Erhöhung; für länger exponierte Beschäftigte bedeutet ein Odds Ratio von über 2, dass von mehr
als einer Verdopplung des Erkrankungsrisikos ausgegangen werden muss.
6.5.3 Approximative Konfidenzintervalle für die Modellparameter
Nach der Angabe einer Parameter- oder Odds-Ratio-Schätzung schließt sich als nächster
statistischer Analyseschritt die Berechnung von Konfidenzintervallen an. Da die Schätzer
nach dem Maximum-Likelihood-Verfahren ermittelt wurden, sind sie asymptotisch normal-
verteilt, so dass man in der Lage ist, für die Parameter der logistischen Regression gemäß
der Verfahrensweise aus Anhang S.4.3 asymptotische Konfidenzintervalle anzugeben.
Hierzu ist es notwendig, die Varianzen der ML-Schätzer aStudie, b1 Studie, ..., bm Studie zu schät-
zen. Diese Varianzschätzungen ergeben sich bei der ML-Methode nicht direkt, sondern wie-
derum als Ergebnis eines numerischen Verfahrens. Fasst man alle Varianzen und Kovarian-
zen der insgesamt (m+1) Parameterschätzer in einer gemeinsamen Kovarianzmatrix
ª Var (a Studie ) Kov(a Studie , b1 Studie ) Kov(a Studie , b m Studie ) º

« Kov(b Kov(b1 Studie , b m Studie )»»
« 1 Studie , a Studie ) Var (b1 Studie )
Kov
« »
« »
¬«Kov(b m Studie , a Studie ) Kov(b m Studie , b1 Studie ) Var (b m Studie ) ¼»
zusammen, so wird diese durch eine Matrix KovStudie geschätzt, indem man die inverse Mat-
rix der negativen zweifachen partiellen Ableitung der Log-Likelihood l an der Stelle der be-
obachteten ML-Schätzer berechnet.
Liegen dann insbesondere die Varianzschätzer VarStudie(aStudie) bzw. VarStudie(bj Studie),

j = 1, …, m, aus dieser Schätzmatrix vor, so kann man hiermit ein approximatives (1 D)-
Konfidenzintervall für die Parameter der logistischen Regression angeben durch
KI a Ziel >a Studie r u1 D 2 VarStudie a Studie @ bzw.

KI b j Ziel >b j Studie r u1D 2 @

VarStudie b j Studie , j = 1, ...,m.
Beispiel: Im Folgenden werden für die Fall-Kontroll-Studie zu beruflichen Risiken am Arbeitsplatz anhand der
ermittelten Parameterschätzer und deren Standardfehlern approximative (1–D)-Konfidenzintervalle für die
Parameter des Modells berechnet. Dazu werden nachfolgend die Ergebnisse aus dem logistischen Regressi-
onsmodell (Modell A) zur Abschätzung einer Erhöhung des Lungenkrebsrisikos in Abhängigkeit von der Dau-
er in vermuteten Risikoberufen herangezogen (siehe Tab. 6.21).
Tab. 6.21: ML-Schätzer und Standardfehler der logistischen Regression zum Einfluss der Dauer in Berufen
mit vermutlich erhöhtem Lungenkrebsrisiko (Modell A)
Dauer der beruflichen Tätigkeit

Parameterschätzer bj Studie Standardfehler
0,5–3 0,2964 0,1837
3–10 0,4082 0,1913
über 10 0,7458 0,1565
Wählt man D=0,05 und damit u0,975 = 1,96, ergeben sich die folgenden approximativen 95%-Konfidenz-
intervalle:
KI(b1 Ziel) = [0,2964 ± 1,96 . 0.1837] = [–0,6365; 0,6565],
KI(b2 Ziel) = [0,4082 ± 1,96 . 0.1913] = [ 0,0033; 0,7831],
KI(b3 Ziel) = [0,7458 ± 1,96 . 0.1565] = [ 0,4391; 1,0525].
Analog zur bereits weiter oben beschriebenen Umrechnung der Parameterschätzer in Odds Ratios lassen sich
durch Transformation mit der Exponentialfunktion auch die Konfidenzintervalle der Parameterschätzer in
Konfidenzintervallgrenzen für die entsprechenden Odds Ratios umrechnen:
KI(OR1 Ziel) = [0,94; 1,93],
KI(OR2 Ziel) = [1,03; 2,19],
KI(OR3 Ziel) = [1,55; 2,87].
Diese Konfidenzintervalle überdecken mit einer Wahrscheinlichkeit von ungefähr 95% die unbekannten Odds
Ratios bezüglich der drei in Modell A berücksichtigten Dummy-Variablen zur Dauer der Tätigkeit in einem
vermuteten Risikoberuf. Das erste Intervall beinhaltet dabei auch Werte kleiner als eins, die einer Risikoreduk-
tion entsprechen würden. Daher kann aufgrund der vorliegenden Daten für kurze Beschäftigungen in vermute-
ten Risikoberufen keine signifikante Erhöhung des Lungenkrebsrisikos festgestellt werden – wohl jedoch für
mittlere bzw. länger andauernde Beschäftigungen, da in diesen beiden Fällen die Konfidenzintervalle aus-
schließlich Werte größer eins enthalten.
Die Schätzungen und Konfidenzintervalle für die Parameter der logistischen Regression be-
schreiben – im Gegensatz zur geschichteten oder gar zu einer einfachen Analyse ohne Be-
rücksichtigung eines Confounders – die Einflüsse einzelner Risikofaktoren auf das unter-
suchte Krankheitsereignis simultan. Damit liegt eine um einen (möglicherweise komplexen)
Confounding Bias adjustierte Aussage vor.
Wie bereits im Zusammenhang mit der ML-Schätzung angemerkt, dürfen die hier vorgestell-
ten Verfahren aber nur dann angewendet werden, wenn ein hinreichend großer Studienum-
fang vorliegt, da es sich um asymptotische Verfahren handelt. Im Falle kleiner Studien und
insbesondere, wenn sehr kleine Risiken zu modellieren sind, sind die angegebenen Konfi-
denzintervalle ungenau und sollten durch entsprechende modifizierte Verfahren ersetzt wer-
den. Weitere Details hierzu findet man u.a. bei Mehta & Patel (1995).
6.5.4 Statistische Tests über die Modellparameter
Neben der Schätzung eines Modellparameters der logistischen Regression ist vor allem auch
von Interesse, ob ein als potenziell wichtig eingestufter Risikofaktor tatsächlich eine Bedeu-
tung für das Krankheitsgeschehen in einer Zielpopulation hat oder nicht. Dies führt zur For-
mulierung eines statistischen Testproblems über die Modellparameter. Für jeden in das Mo-
dell einbezogenen Risikofaktor lautet dann die Nullhypothese, dass dieser Faktor keinen
Einfluss hat. Im Kontext des logistischen Modells bedeutet dies, dass das (wahre) Odds Ra-
tio des betreffenden Faktors den Wert eins besitzt. Das ist wiederum gleichbedeutend damit,
dass der entsprechende (wahre) Regressionskoeffizient bj Ziel den Wert null hat.
Für ein logistisches Modell mit m potenziellen Risikofaktoren x(j) lautet das Testproblem,
wenn der Einfluss des j-ten Faktors geprüft werden soll, demnach
H0: bj Ziel = 0 vs. H1: bj Ziel z 0, j = 1, …, m.
Test vom Wald-Typ über die Modellparameter
Bereits bei der Ermittlung von Konfidenzintervallen konnte ausgenutzt werden, dass ML-
Schätzer asymptotisch normalverteilt sind. Dasselbe Prinzip kann auch direkt zur Konstruk-
tion einer Teststatistik über die Modellparameter der logistischen Regression verwendet
werden.
Betrachtet man das Quadrat der Schätzgröße und ist diese deutlich von null verschieden, so
wird das gegen die Hypothese H0 sprechen. Als normierte Teststatistik des Tests vom
Wald-Typ für die Regressionsparameter der logistischen Regression bietet sich daher
b2
j Studie
Z2 , j = 1, ..., m,
j Studie VarStudie (b j Studie )
an, die Hypothese zum Einfluss eines Risikofaktors zu überprüfen. Diese Teststatistik vom
Wald-Typ ist unter der Hypothese H0 asymptotisch F2-verteilt mit einem Freiheitsgrad. Da-
mit wird die Hypothese, dass der j-te ins Modell aufgenommene Risikofaktor einen Einfluss
ausübt, zum Niveau (1D) abgelehnt, falls
Z 2j Wald ! F 2 , j = 1, ..., m.
1; 1 D
Beispiel: Das beschriebene Testverfahren wird im Folgenden am Beispiel der Fall-Kontroll-Studie zu berufli-
chen Risiken des Lungenkrebses vertieft (Modell A). Die ML-Methode liefert sowohl Schätzer bj Studie als auch
deren Standardfehler (siehe Tab. 6.21), wodurch sich die jeweilige F2-Teststatistik nach Wald als Quadrat des
Quotienten aus Schätzer und Standardfehler berechnen lässt (Tab. 6.22).
Tab. 6.22: ML-Schätzer, Standardfehler und Teststatistik nach Wald zum Einfluss der Dauer in Berufen mit
vermutlich erhöhtem Lungenkrebsrisiko (Modell A)
Dauer der beruflichen

Parameter-
Tätigkeit Standard- 2 Freiheits-
schätzer Z j Wald p-Wert
von über … bis … fehler grade
bj Studie
Jahre
0,5–3 0,2964 0,1837 2,6041 1 0,1066
3–10 0,4082 0,1913 4,5525 1 0,0329
über 10 0,7458 0,1565 22,7211 1 < 0,0001
Wie bereits bei der Berechnung der Konfidenzintervalle deutlich geworden ist, zeigt die Dauer der beruflichen
Tätigkeit in einem vermuteten Risikoberuf unterschiedliche Ergebnisse je nach Dauer. Bei einer Dauer bis drei
Jahren überschreitet der Wert der Teststatistik den kritischen Wert der F2-Verteilung nicht, so dass dieses Er-
gebnis mit der Verteilung unter der Nullhypothese, dass kein Einfluss vorliegt, im Einklang ist. Der zugehörige
p-Wert ist mit 10,66% entsprechend hoch, so dass die Nullhypothese nicht abgelehnt werden kann. Im Gegen-
satz dazu führt sowohl eine Beschäftigungsdauer über drei bzw. auch über zehn Jahre zu einer Ablehnung der
Aussage, dass kein Effekt vorliegt, d.h., es kann hier von einer signifikanten Erhöhung des Lungenkrebsrisikos
ausgegangen werden.
Da sich die vorgestellte Form der Teststatistik nur jeweils auf einen zu prüfenden Parameter
bezieht, bedarf es bei gleichzeitiger Prüfung mehrerer Parameter einer Modifizierung dieser
Teststatistik. Dies ist z.B. immer dann von Bedeutung, wenn inhaltlich zusammengehörige
Dummy-Variablen nur gemeinsam betrachtet werden sollen.
Werden nicht nur ein Parameter, sondern m' Parameter gleichzeitig getestet (m' d m), d.h.,
lautet das Testproblem beispielsweise
H0: b1 Ziel = b2 Ziel = … = bm' Ziel = 0 vs. H1: bj Ziel z 0, für ein beliebiges j = 1, …, m',
so ist es sinnvoll, sämtliche zu diesen m' Parametern zugehörigen Varianz- und Kovarianz-
schätzer bei einer Konstruktion der Teststatistik zu verwenden. Bezeichnet hierzu KovStudie'
den Teil der geschätzten Kovarianzmatrix KovStudie, der sich nur auf die zu prüfenden m'
Parameter bezieht, und fasst man die Schätzwerte der zu prüfenden Parameter zu einem
Vektor bStudie' = (b1 Studie, …, bm' Studie) zusammen, so erhält man als multiples Analogon zu
obiger Teststatistik den Ausdruck
Z2 b1 Studie , ..., b m' Studie T KovStudie ' 1 b1 Studie , ..., b m' Studie .
1, ..., m ' Wald
Dieses Produkt aus einem Zeilenvektor, einer inversen Matrix und einem Spaltenvektor be-
zeichnet somit einen Test vom Wald-Typ für die gleichzeitige Prüfung von m' Regressi-
onsparametern der logistischen Regression. Unter der angegebenen Nullhypothese ist
diese Größe asymptotisch F2-verteilt mit m' Freiheitsgraden. Damit kann die Hypothese,
dass sämtliche Parameter gleich null sind, verworfen werden, falls
Z2 ! F2 .
1, ..., m ' Wald m '; 1 D
Beispiel: Bei der Fall-Kontroll-Studie zu beruflichen Risiken des Lungenkrebses hatten wir in Tab. 6.21 und
6.22 bereits Risiken im Modell A überprüft. Hierbei hatten wir jeweils eine Aussage über einen einzelnen
Modellparameter getestet, z.B., ob eine Dauer der beruflichen Tätigkeit von über drei bis zehn Jahren zu einer
statistisch signifikanten Risikoerhöhung führt. Will man nun eine gesamte Aussage über alle Parameter der
Dauer der beruflichen Tätigkeit machen, so müssen sämtliche drei Parameter des Modells gleichzeitig geprüft
werden.
Neben den Effektschätzern des Modells bj Studie des Modells sowie deren Standardfehlern (siehe Tab. 6.21) ist
es hierzu erforderlich, auch eine Schätzung der Kovarianzmatrix der Schätzer aus dem Modell zu kennen.
Diese ist in Tab. 6.23 angegeben.
Tab. 6.23: Kovarianzmatrix der ML-Schätzer im logistischen Regressionsmodell A zum Einfluss der beruf-
lichen Tätigkeit (von über … bis … Jahre) in Berufen mit vermutlich erhöhtem Lungenkrebsrisi-
ko (Modell A)
Variable 1 Variable 2 Variable 3

Variable 1: 0,5–3 0,03374 0,00358 0,00413
Variable 2: 3–10 0,00358 0,03660 0,00377
Variable 3: über 10 0,00413 0,00377 0,02448
Mit diesen Angaben kann das Matrixprodukt der Teststatistik nach Wald für drei Variablen ermittelt werden
durch
1
§ 0,03374 0,00358 0,00413 · § 0,2964 ·
¨ ¸ ¨ ¸
Z12, 2, 3 Wald 0,2964 0,4082 0,7458 ¨ 0,00358 0,03660 0,00377 ¸ ¨ 0,4082 ¸
¨ 0,00413 0,00377 0,02448 ¸ ¨ 0,7458 ¸
© ¹ © ¹
25,76551 ! 7,815 F 23; 0,95 .
Damit kann auch für die gesamte Betrachtung aller Variablen zur Dauer der beruflichen Tätigkeit ein statis-
tisch signifikanter Effekt auf das Risiko an Lungenkrebs zu erkranken ermittelt werden.
Likelihood-Ratio-Test über die Modellparameter
Sind die Schätzwerte für die Parameter der logistischen Regression über ein ML-Verfahren
bestimmt worden, so kann dieses Konstruktionsprinzip auch direkt zur Entwicklung eines
statistischen Tests genutzt werden. Dazu gehen wir im Folgenden davon aus, dass wir das
Testproblem
H0: b1 Ziel = 0 vs. H1: b1 Ziel z 0
prüfen, d.h., es ist von Interesse, ob der erste Risikofaktor für das Krankheitsgeschehen be-
deutsam ist oder nicht. Trifft nun tatsächlich diese Hypothese H0 zu, so würde es Sinn ma-
chen, nicht mehr das
Modell 1: logit P a Studie b1 Studie x 1 b m Studie x m
zu betrachten, sondern ein einfacheres
Modell 0: logit P a Studie b 2 Studie x 2 b m Studie x m .
Das Testen der obigen Nullhypothese zum ersten Risikofaktor ist also äquivalent mit dem
Vergleich dieser beiden hierarchisch ineinander geschachtelten Modelle (engl. Nested Mo-
dels). Wenn die Hypothese abgelehnt wird, erklärt das ausführlichere Modell 1 die Daten
besser. Kann sie nicht verworfen werden, ist das einfachere Modell 0 ebenso gut zur Be-
schreibung der Daten geeignet wie das ausführliche, da ein Einfluss des ersten Faktors nicht
nachgewiesen werden kann.
Zur Entwicklung einer Teststatistik für dieses Testproblem ist es nun sinnvoll, die Güte ei-
nes Modells über ein Maß zu beschreiben und dann dieses Maß für die Modelle 1 und 0 zu
vergleichen. Hierzu kann man das ML-Prinzip nutzen, indem man wiederum die Likelihood-
Funktion bzw. deren Logarithmus verwendet. Betrachtet man nämlich diese Funktion an der
Stelle der gefundenen Schätzer, d.h. an der Stelle, an der sie das Maximum annimmt, so
stellt dies die größte Erklärungswahrscheinlichkeit für das Modell dar, so dass genau diese
Größe eine Beschreibung für die Modellgüte darstellt. Der Ausdruck
D 2 " a Studie , b1 Studie , , b m Studie
wird dann auch als Log-Likelihood-Statistik oder Deviance bezeichnet. Bis auf die Nor-
mierungskonstante (2) entspricht D der oben bereits dargestellten Log-Likelihood-
Funktion. Je genauer das Modell die Daten beschreibt, umso kleiner wird diese Größe.
Die Deviance kann man sich zur Konstruktion eines Tests für den Modellparameter zunutze
machen, indem man die Differenzen von D zwischen dem einfachen und dem ausführliche-
ren Modell bildet. Bezeichnet D0 die Deviance im reduzierten Modell 0 und D1 diejenige im
ausführlicheren Modell 1, so ist
(D1 – D0)
als Teststatistik für obiges Testproblem geeignet. Ist diese Differenz nahe null, so kann die
Hypothese H0 nicht verworfen werden, und der getestete Parameter b1 Ziel hat keinen zusätz-
lichen Erklärungswert. Ist die Differenz groß, so spricht dies gegen die Hypothese H0 und
der Parameter b1 Ziel ist von Bedeutung.
Gilt die Hypothese H0, so ist diese Teststatistik asymptotisch F2-verteilt mit einem Freiheits-
grad. Damit erhält man als Entscheidung des so genannten Likelihood-Ratio-Tests für den
Regressionsparameter der logistischen Regression (der Quotient wurde durch Logarith-
mierung zur Differenz), dass die Nullhypothese H0 abzulehnen ist, falls
D1 D 0 ! F 2 .
1; 1 D
Dieses Verfahren ist insofern allgemein gültig, dass jede Form von hierarchischen Model-
len 1 vs. 0 geprüft werden kann. Will man dabei nicht nur den Einfluss eines einzelnen Risi-
kofaktors, sondern gleichzeitig m' Faktoren prüfen, so ist ein entsprechend reduziertes Mo-
dell 0 bzw. eine Deviance D0 zu ermitteln. Dann ist die Teststatistik unter der Nullhypothese
allerdings asymptotisch F2-verteilt mit m' Freiheitsgraden und eine Ablehnung der Nullhypo-
these erfolgt im Likelihood-Ratio-Test für m' Regressionsparameter der logistischen
Regression, falls
D1 D 0 ! F 2 .
m '; 1 D
Diese Form des Likelihood-Ratio-Tests ist immer dann wichtig, wenn man Hypothesen über
mehrere Variablen prüfen muss, wie z.B. bei mehreren Dummy-Variablen, die einen nomi-
nal skalierten Risikofaktor repräsentieren. Eine solche Prüfung mehrerer Risikofaktoren be-
kommt aber auch bei der Frage nach dem "besten Modell" bzw. nach dem Modell mit der
besten Anpassungsgüte (engl. Goodness of Fit) eine Bedeutung. Darauf gehen wir vor dem
Hintergrund einer adäquaten epidemiologischen Modellbildung im Abschnitt 1.1 noch näher
ein.
Beispiel: Wir wollen auch in diesem Zusammenhang nochmals auf das Beispiel der Fall-Kontroll-Studie zu
beruflichen Risiken am Arbeitsplatz zurückkommen. Hier muss nämlich davon ausgegangen werden, dass
Beschäftigte in vermuteten Risikoberufen auch Tätigkeiten nachgegangen sein könnten, in denen sie bereits
einem gesicherten Kanzerogen, wie z.B. Asbest, ausgesetzt waren. Darüber hinaus ist bekannt, dass Raucher
häufiger in so genannten "blue-collar"-Berufen arbeiten, wodurch sie tendenziell auch öfter potenziell gesund-
heitsschädigenden Schadstoffen ausgesetzt sind. Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass der gefun-
dene Unterschied zwischen Fällen und Kontrollen zumindest teilweise dem Rauchverhalten oder Asbestexposi-
tionen geschuldet ist. Beide Variablen sind somit als Confounder anzusehen, weshalb die Bewertung des Zu-
sammenhangs zwischen Tätigkeiten in einem vermuteten Risikoberuf und dem Risiko an Lungenkrebs zu
erkranken nur unter Berücksichtigung des Rauchverhaltens und etwaiger Asbestbelastungen vorgenommen
werden sollte.
Um nun dem Einfluss der Confounder Asbestbelastung und Rauchen Rechnung zu tragen, werden die entspre-
chenden Variablen als Erweiterung zu Modell A in das logistische Regressionsmodell aufgenommen. Modell B
beschreibt die zusätzliche Berücksichtigung einer Variablen x(4), die für eine beruflich bedingte Asbestbelas-
tung (ja/nein) steht, und Modell C die nochmalige Erweiterung des Modells um eine Variable x(5), die das
Rauchverhalten der Probanden abbildet. In unserem Beispiel ist das die kontinuierliche Variable Packungsjahre
(siehe Abschnitt 6.5.1). Somit ergeben sich die folgenden beiden logistischen Regressionsmodelle:
Modell B: logit(P) = aZiel + b1 Ziel x(1) + b2 Ziel x(2) + b3 Ziel x(3) + b4 Ziel x(4),
Modell C: logit(P) = = aZiel + b1 Ziel x(1) + b2 Ziel x(2) + b3 Ziel x(3) + b4 Ziel x(4) + b5 Ziel x(5).
Tab. 6.24 zeigt die Ergebnisse der schrittweise um die beiden Confounder erweiterten Modelle. Im Vergleich
zu Modell A ergibt sich für die Dummy-Variablen der Expositionsdauern in einem Risikoberuf nach Berück-
sichtigung einer jemaligen Asbestexposition (Modell B) eine leichte Abschwächung der Parameterschätzer.
Durch Transformation mit der Exponentialfunktion lässt sich zudem das geschätzte Risiko für eine jemalige
Asbestexposition zu OR4 Studie = exp(0,2804) = 1,32 bestimmen.
Die Parameterschätzer aus Modell B werden noch mal deutlich reduziert, wenn zusätzlich auch das Rauchver-
halten der Studienteilnehmer im Regressionsmodell berücksichtigt wird (Modell C). Hierdurch lässt sich auch
das Risiko in Abhängigkeit vom Zigarettenkonsum schätzen. Der Parameterschätzer für die Variable x(5) drückt
dabei aus, um das Wievielfache das Erkrankungsrisiko pro gerauchtem Packungsjahr steigt. So ergibt sich
beispielsweise für Personen, die 40 Jahre lang täglich zwei Schachteln Zigaretten geraucht haben, was 80 Pa-
ckungsjahren entspricht, ein geschätztes Risiko von exp(80.0,0305) = 11,5 an Lungenkrebs zu erkranken.
Tab. 6.24: ML-Schätzer und Standardfehler im Modell A und zweier schrittweise um die Confounder As-
best (Modell B) und Rauchen (Modell C) erweiterte logistische Regressionsmodelle zum Lun-
genkrebsrisiko
Modell A Modell B Modell C

Parameter- Parameter- Parameter-
Standard- Standard- Standard-
schätzer schätzer schätzer
fehler fehler fehler
bj Studie bj Studie bj Studie
Dauer der Tätigkeit in Berufen mit vermutlich erhöhtem Lungenkrebsrisiko
x(1): 0,5–3 0,2964 0,1837 0,2540 0,1854 0,1889 0,2055
x(2): 3–10 0,4082 0,1913 0,3798 0,1921 0,2672 0,2085
x(3): über 10 0,7458 0,1565 0,7256 0,1572 0,6025 0,1717
Asbestbelastung
x(4): jemals u u 0,2804 0,1036 0,2445 0,1137
Zigarettenrauchen (als Packungsjahre PJ)
x(5): PJ u u u u 0,0305 0,0029
Die Einflüsse der Risikofaktoren können nun mit Hilfe des Likelihood-Ratio-Tests ermittelt werden. Bezeichne
D0 die Deviance für das Null-Modell (ohne erklärende Einflussvariable) und DA, DB bzw. DC die Deviance für
die Modelle A, B und C, so ergeben sich die Werte gemäß Tab. 6.25:
Tab. 6.25: Deviance und Likelihood-Quotienten-Test im Vergleich dreier Modelle zum Lungenkrebsrisiko
Null-Modell Modell A Modell B Modell C

Deviance 1163,1 11359 1128,5 973,1
DModell – D0 272 346 190,0
Freiheitsgrade 3 4 5
p-Wert < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
Wenig überraschend unterscheiden sich alle drei betrachteten Modelle signifikant vom Null-Modell. Die Zeile
(DModell – D0) gibt die Prüfgrößen des jeweiligen Likelihood-Quotienten-Tests wieder, der für alle drei Modelle
signifikant ist. Mit Blick auf die Güte der Modellanpassung lässt Tab. 6.25 darüber hinaus auch Vergleiche
zwischen den Modellen A, B und C zu. So bedeutet beispielsweise die zusätzliche Berücksichtigung der As-
bestexposition (Modell B) im Vergleich zu Modell A, dass die Deviance um 7,4 (= 1135,9 – 1128,5) reduziert
wird. Da auch diese Differenz asymptotisch F2-verteilt ist, lässt sich die Veränderung der Anpassungsgüte
zwischen beiden Modellen testen, wobei sich die Anzahl der Freiheitsgrade durch die Differenz der Freiheits-
grade beider Modelle ergibt. In unserem Beispiel ergäbe sich somit für einen solchen Test eine signifikante
Verbesserung der Modellanpassung von Modell A zu Modell B, da 7,4 > 3,841 = F20,95.
6.5.5 Proportional-Odds-Modelle bei ordinaler Zielvariable
Bislang sind wir davon ausgegangen, dass die Zielvariable binär vorliegt, also z.B. als
Krankheit vorhanden oder nicht vorhanden. Häufig können aber feinere Abstufungen der
Krankheitsvariable vorgenommen werden, die zudem noch in eine natürliche Ordnung ge-
bracht werden können (siehe auch ordinale Skalen, Anhang S.2).
Beispiel: Alte Menschen, die z.B. in Senioreneinrichtungen betreut werden, werden hinsichtlich ihrer Pflege-
bedürftigkeit gemäß einer Skala auf drei Stufen (BMG 2011) sowie Pflegestufe 0, dass kein erhöhter Pflegebe-
darf besteht, eingeschätzt:
Pflegestufe 0: Es besteht kein erhöhter Pflegebedarf.

Pflegestufe 1: Erhebliche Pflegebedürftigkeit liegt vor bei einem mindestens einmal täglich erforderli-
chen Hilfebedarf bei mindestens zwei Verrichtungen aus einem oder mehreren Bereichen der Grund-
pflege. Zusätzlich wird mehrfach in der Woche Hilfe bei der hauswirtschaftlichen Versorgung benötigt.
Zeitaufwand: durchschnittlich mindestens 90 Minuten pro Tag, wobei davon mindestens 45 Minuten für
Grundpflege aufgewendet werden müssen.
Pflegestufe 2: Schwerpflegebedürftigkeit liegt vor bei einem mindestens dreimal täglich zu verschiede-
nen Tageszeiten erforderlichen Hilfebedarf bei der Grundpflege. Zusätzlich wird mehrfach in der Wo-
che Hilfe bei der hauswirtschaftlichen Versorgung benötigt. Zeitaufwand: durchschnittlich mindestens
drei Stunden pro Tag, wobei davon mindestens zwei Stunden für Grundpflege aufgewendet werden
müssen.
Pflegestufe 3: Schwerstpflegebedürftigkeit liegt vor, wenn der Hilfebedarf so groß ist, dass er jederzeit
gegeben ist und Tag und Nacht anfällt. Zusätzlich wird mehrfach in der Woche Hilfe bei der hauswirt-
schaftlichen Versorgung benötigt. Zeitaufwand: durchschnittlich mindestens fünf Stunden pro Tag, wo-
bei davon mindestens vier Stunden für Grundpflege aufgewendet werden müssen.
Das in Abschnitt 1.1 eingeführte logistische Modell kann für eine Zielgröße mit mehr als
zwei Ausprägungen nicht direkt verwendet werden und muss daher für solche geordneten
polytomen Krankheitseinstufungen erweitert werden. Dazu werden in der Literatur verschie-
dene Ansätze vorgeschlagen (vgl. Rothman & Greenland 1998, Dohoo et al. 2009). Wir wer-
den hier das so genannte Proportional-Odds-Modell vorstellen.
Bei diesem Modell betrachtet man eine Anzahl von K geordneten Kategorien für die Zielva-
riable Krankheit. Da es hier zunächst keine Referenzkategorie gibt, wird die Chance
("Odds") modelliert, in eine Kategorie größer als eine vorgegebene Kategorie k zu fallen, in
Relation dazu in die Kategorie k oder kleiner eingeordnet zu werden. An Abb. 6.5 wird deut-
lich, dass bei Vorliegen von vier Kategorien die Kategorie 1 mit den Kategorien 2 bis 4, die
Kategorien 1 bis 2 mit den Kategorien 3 bis 4 usw. verglichen werden. Dabei wird vorausge-
setzt, dass bei einem Vergleich von angrenzenden Kategorien die so entstehenden Odds stets
identisch, d.h. proportional sind.
Kategorie
1 2 3 4
z.B. Pflegestufe 0 Pflegestufe 1 Pflegestufe 2 Pflegestufe 3
------ Odds ---------------------------------------------------

------------------------------- Odds ------------------------------
----------------------------------------------------- Odds ----------
Abb. 6.5: Odds im Proportional-Odds-Modell (modifiziert nach Dohoo et al. 2009)

Wir bezeichnen im Folgenden mit Y eine polytome Zufallsvariable, deren Kategorien

k = 1, …, K geordnet werden können, und mit Jk Ziel die kumulative Wahrscheinlichkeit, in
eine Kategorie größer als die Kategorie k zu fallen, d.h.
J k Ziel Pr Y ! k , k 1, ..., K 1.
Dann betrachtet man den Quotienten
J k Ziel Pr (Y ! k )
Odds J k Ziel , k 1, ..., K 1,
1 J k Ziel Pr (Y d k )
und modelliert diesen in Abhängigkeit von möglichen Risikofaktoren. Dazu geht man wie-
der von einem logistischen Ansatz aus und erhält das Proportional Odds Modell als
J k Ziel x (1) , , x ( m )
exp a k Ziel b1 Ziel x (1) b m Ziel x ( m) , k = 1, …, K1,
(1) ( m)
1 J k Ziel x , , x
mit den unbekannten Parametern a1 Ziel, a2 Ziel, …, aK–1 Ziel, b1 Ziel, …, bm Ziel. Logarithmiert
man diese Gleichung wie bei der logistischen Regression, so erhält man wiederum eine Dar-
stellung eines linearen Modells der entsprechenden Logits, d.h.
§ ·
¨ J k Ziel x (1) , ..., x ( m) ¸
(1) (m)
log it J k Ziel x , ..., x ln¨ ¸
¨¨ 1 J (1) (m) ¸¸
© k Ziel x , ..., x ¹
§ ·
¨ Pr §¨ Y ! k Ex (1) x (1) , ..., Ex ( m) x ( m) ·¸ ¸
¨ © ¹ ¸
ln¨ ¸
¨ Pr §¨ Y d k Ex (1) x (1) , ..., Ex ( m ) x ( m ) ·¸ ¸¸
¨ © ¹ ¹
©
a k Ziel b1 Ziel x (1) ... b m Ziel x ( m ) .
Um die Bezeichnung dieses logistischen Modells für eine polytome Krankheitsvariable als
Proportional-Odds-Modell zu verdeutlichen (siehe auch Abb. 6.5), betrachten wir den einfa-
chen Fall, dass wir nur einen Risikofaktor modellieren, d.h.
J k Ziel ( x ) Pr(Y ! k | Ex x)
.
1 J k Ziel ( x ) Pr(Y d k | Ex x)
Ähnlich wie beim Odds Ratio setzen wir nun die Chance, in eine bestimmte Krankheitskate-
gorie eingestuft zu werden für zwei Expositionskategorien, z.B., eine Referenz x1 und eine
zweite Kategorie x2, ins Verhältnis. Damit erhält man:
J k Ziel ( x1 ) 1 J k Ziel ( x1 ) exp a k Ziel b Ziel x1

exp>( x1 x 2 ) b Ziel @ .
J k Ziel ( x 2 ) 1 J k Ziel ( x 2 ) exp a k Ziel b Ziel x 2
Man sieht, dass dieser Quotient nur noch von der Differenz der Ausprägungen des Risiko-
faktors abhängt und nicht mehr von der entsprechenden Krankheitseinstufung.
Beispiel: Körperliche Bewegung spielt bekanntermaßen eine große Rolle bei der Prävention, aber auch bei der
Therapie von Erkrankungen. Ebenso trägt sie zu einer Verbesserung der Lebensqualität und zu einer Steige-
rung der Autonomie im Leben alter Menschen bei. Aus diesem Grund wurde von der Sporthochschule Köln
ein Bewegungsprogramm speziell für alte Menschen entwickelt, das dem gezielten Muskelaufbau und der
Verbesserung der Koordination dienen soll. Dieses Bewegungsprogramm "Fit für 100" wird den Senioren und
Seniorinnen in einigen Einrichtungen der Bremer Heimstiftung angeboten. Zur Evaluation des Programms
kann ein Proportional-Odds-Modell zur Anwendung kommen.
Bezeichne Y nun die Pflegestufe, die bereits oben als polytome Ereignisvariable eingeführt worden ist. Zudem
sei Ex die Indikatorvariable für die Teilnahme an dem Bewegungsprogramm mit Ex=1 bei erfolgter Teilnahme
und Ex=0 bei Nichtteilnahme. Von Interesse ist es etwa zu untersuchen, ob die Chance für die Einstufung in
eine höhere Pflegestufe bei Teilnahme an "Fit für 100" sinkt.
Dazu kann man das Proportional-Odds-Modell heranziehen mit:
J k Ziel (1) 1 J k Ziel (1) exp a k Ziel b Ziel 1

exp>(1 0) b Ziel @ exp b Ziel ,
J k Ziel (0) 1 J k Ziel (0) exp a k Ziel b Ziel 0
wobei k für die entsprechende Pflegestufe steht.
Ergäbe sich nach Durchführung der Evaluationsstudie ein Schätzer für bZiel, der kleiner ist als null, so wäre
dies ein Hinweis darauf, dass die Teilnahme an "Fit für 100" zu einer Verringerung des Risikos führt, in eine
höhere Pflegestufe eingestuft zu werden, unabhängig davon, in welcher Pflegestufe man sich bereits befindet.
Allgemein muss bei der Interpretation des Schätzers von bZiel in Bezug auf eine Verschlechterung oder Verbes-
serung der Krankheit (hier der Pflegestufe) sorgfältig darauf geachtet werden, wie die Kategorien der Krank-
heitseinstufung definiert sind, also ob ein höherer Wert von k eine Verschlechterung oder eine Verbesserung
bedeutet.
Die Proportional-Odds-Modelle werden an dieser Stelle nicht weiter vertieft, denn grund-
sätzlich lassen sich die Methoden, die für die logistische Regression in Abschnitt 1.1 vorge-
stellt wurden, auf Proportional-Odds-Modelle übertragen.
6.6 Poisson-Regression
Wir haben bereits mit der logistischen Regression ein Regressionsmodell kennen gelernt, das
von großer Bedeutung für die Auswertung epidemiologischer Studien ist. In diesem Modell
wird nicht die Zielvariable (Krankheit ja/nein) selbst modelliert, sondern der Logit der
Wahrscheinlichkeit, dass die Krankheit unter der gegebenen Risikofaktorkonstellation auf-
tritt (siehe dazu Abschnitt 1.1). Die Modellgleichung für den logit(P) ergibt sich dann als
diejenige eines linearen Regressionsmodells.
Um die Ätiologie einer Erkrankung zu beschreiben, kann man in Kohortenstudien alternativ

zur Betrachtung der Krankheitswahrscheinlichkeit auch die Anzahl der Neuerkrankungen in
einer bestimmten Zeitperiode oder die entsprechenden Häufigkeiten in einer Kontingenztafel
modellieren. Dabei bietet es sich an, diese Anzahlen als Poisson-verteilt anzunehmen, da für
die meisten Krankheiten eher geringe Anzahlen von Neuerkrankungen zu erwarten sind und
die Poisson-Verteilung speziell zur Modellierung seltener Ereignisse geeignet ist.
Die Argumentation kann auch bei der Herleitung von Schätzern für Inzidenzdichten ID ent-
sprechend zur Anwendung kommen, denn häufig kann man davon ausgehen, dass die An-
zahl der inzidenten Ereignisse gering und die Summe der Zeiten unter Risiko in einer Stu-
dienpopulation groß ist, so dass man die aus der Studienpopulation geschätzten Hazardraten
mittels eines Poisson-Modells angeben kann. Dies bedeutet dann, dass man die Inzidenz-
dichte als Ereignisrate einer Poisson-Verteilung interpretieren kann (siehe Anhang S.3.3.1).
6.6.1 Das Poisson-Modell
Im Folgenden werden also die Anzahlen von Neuerkrankungen Y in einer bestimmten Zeit-
periode ' in Abhängigkeit von einer möglichen Einflussvariable Ex modelliert. Dabei soll
angenommen werden, dass die Zeitperiode ' die Länge 1 hat, so dass wir sie bei der Model-
lierung nicht berücksichtigen müssen. Bezeichne NZiel den Erwartungswert der Poisson-
verteilten Zufallsvariable Y und damit die erwartete Anzahl von Neuerkrankungen, so lautet
das log-lineare Poisson-Modell bei alleiniger Berücksichtigung der Einflussvariable Ex=x:
N Ziel ( x ) exp(a Ziel b Ziel x ) exp(a Ziel ) exp(b Ziel x ) bzw.
ln(N Ziel ( x )) a Ziel b Ziel x .
Bei dieser Modellgleichung wird deutlich, dass der Risikofaktor in der Poisson-Regression
einen exponentiellen Einfluss auf die erwartete Anzahl von Neuerkrankungen hat.
Beispiel: Tab. 6.26 beschreibt das Auftreten neuer Fälle von Diabetes Mellitus Typ 1 unter Kindern und Ju-
gendlichen in der Stadt Bremen von 1999 bis 2007. Man erkennt an den Daten leicht, dass es sich bei dem
Auftreten von Diabetes Mellitus Typ 1 unter Kindern und Jugendlichen um ein sehr seltenes Ereignis handelt,
so dass wir von einer Poisson-Verteilung dieser jährlichen Anzahlen ausgehen können.
Tab. 6.26: Inzidente Fälle von Diabetes Mellitus Typ 1 unter Kindern und Jugendlichen in Bremen von
1999 bis 2007*
Jahr 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Fälle 16 11 14 16 19 18 17 19 17
*
Die Daten wurden uns von W. Marg, Prof. Hess Kinderklinik des Klinikums Bremen Mitte, zur Verfügung gestellt
6.6 Poisson-Regression 327
Um zu untersuchen, ob ein zeitlicher Trend in der Inzidenz vorliegt, kann man ein log-lineares Poisson-Modell
mit der erklärenden Variable Ex = Jahr aufstellen. Hierbei wird 1999 als Basisjahr gewählt und gleich null
gesetzt. Die anderen Jahre 2000 bis 2007 gehen als Variablenwerte x = 1, …, 8 in das Modell ein. Bezeichne
NZiel(x) nun die unter dem Modell erwartete Anzahl inzidenter Fälle pro Jahr x, so betrachtet man das folgende
Modell:
ln(N Ziel ( x )) a Ziel b Ziel x .
Durch die Wahl von 1999 als Basisjahr gibt exp(aZiel) gerade die unter dem Modell geschätzte Anzahl Neuer-
krankungen in 1999 an, während bZiel den jährlichen, linearen Trend auf der logarithmischen Skala darstellt.
Entsprechend ist exp(bZiel) die jährliche Veränderungsrate.
Variablencodierung
Wie im logistischen Modell können auch im Poisson-Modell sowohl stetige als auch katego-
rielle Variablen behandelt werden. Um mit kategoriellen Variablen arbeiten zu können, müs-
sen diese zunächst in Zahlenwerte transformiert werden. Dazu arbeiten wir auch hier typi-
scherweise mit einer Dummy-Codierung.
Beispiel: Kommen wir dazu auf das Beispiel von oben zurück, in dem wir das Diagnosejahr als metrische
Variable in das Modell aufgenommen haben. Eine andere Möglichkeit der Parametrisierung ergibt sich, indem
man Ex = Jahr als kategorielle Variable auffasst und für die einzelnen Ausprägungen jeweils einen eigenen
Parameter in das Modell aufnimmt. Diese Parametrisierung führt hier zu einem Modell, das so viele Parameter
wie Beobachtungen enthält und daher im Gegensatz zu obigem log-linearen Trend-Modell eine perfekte
Anpassung des Modells an die Daten liefert.
Für die Dummy-Codierung der nun als kategoriell aufgefassten Variable "Jahr" wählt man das Jahr 1999 als
Referenzjahr. Für die anderen Jahre gilt (vgl. auch das entsprechende Beispiel zur logistischen Regression):
1, falls Diagnosejahr 2000 1, falls Diagnosejahr 2001

x ( 2) ® , x (3) ®
¯0, falls Diagnosejahr nicht 2000 ¯0, falls Diagnosejahr nicht 2001
usw. bis zum Jahr 2007.
Die Modellgleichung des log-linearen Poisson-Modells für den Faktor Jahr erhält man dann mit Hilfe von acht
Dummy-Variablen als
2
ln N Ziel ( x ) a Ziel b 2 Ziel x b8 Ziel x 8 b9 Ziel x 9 ,
wobei x = (x(1), …, x(9)) und x(i) = 0, 1, i = 2, …, 9.
Auch hier stellt exp(aZiel) die unter dem Modell erwartete Anzahl neuer Fälle in 1999 dar, während exp(bi Ziel)
die relativen Veränderungen in jedem Diagnosejahr gegenüber dem Referenzjahr 1999 angibt für i = 2, …, 9.
Diese relativen Veränderungen werden auch als Rate Ratios oder Ratenquotienten bezeichnet.
Poisson-Modell mit mehreren Risikofaktoren
Will man analog zum logistischen Modell mehrere Einflussfaktoren Ex = (Ex(1), …, Ex(m))
im Modell berücksichtigen, so lässt sich dies leicht umsetzen, indem man analog zu obigem
Beispiel für jeden Einflussfaktor einen entsprechenden Term in die obigen Modellgleichun-
gen wie folgt aufnimmt:
N Ziel ( x ) exp(a Ziel b1 Ziel x (1) b 2 Ziel x ( 2) b m Ziel x ( m) )
exp(a Ziel ) exp(b1 Ziel x (1) ) exp(b 2 Ziel x ( 2) ) exp(b m Ziel x ( m) )
bzw.
ln(N Ziel ( x )) a Ziel b1 Ziel x (1) b 2 Ziel x ( 2) b m Ziel x ( m)
m
a Ziel ¦ b j Ziel x ( j) .
j 1
Die letzte Gleichung der multiplen log-linearen Poisson-Regression verdeutlicht noch

einmal, dass in diesem Modell der logarithmierte Erwartungswert einer Poisson-verteilten
Zufallsvariable Y als lineare Funktion möglicher Risikofaktoren dargestellt wird. Dies er-
klärt auch den Namen log-lineares Poisson-Modell.
Beispiel: Die in Tab. 6.26 dargestellten Daten stellen lediglich einen Teilaspekt des Datensatzes der jugendli-
chen Typ 1 Diabetiker dar. Tatsächlich umfasst der Datensatz Angaben zu Neuerkrankungen, aufgeteilt nach
Geschlecht, Altersgruppe bei Manifestation (0: 0–5 Jahre, 1: 5–10 Jahre, 2: 10–15 Jahre, 3: 15–18 Jahre) und
Jahr der Diagnosestellung. Will man nun unter Berücksichtigung dieser drei Variablen ein log-lineares Modell
für die erwartete Anzahl neu auftretender Fälle pro Jahr aufstellen, müssen diese Variablen zunächst geeignet
codiert werden.
Das Diagnosejahr wird dazu erneut als kategorielle Variable betrachtet und, wie oben bereits beschrie-
ben, mit dem Referenzjahr 1999 und den Dummy-Variablen ExJ(i), i = 2, ..., 9, codiert.
Die vier Altersgruppen bei Manifestation werden analog zum Diagnosejahr als Dummy-Variablen co-
diert mit der ersten Alterskategorie als Referenzkategorie. Die verbleibenden Altersgruppen werden co-
diert als ExA(j), j = 2, 3, 4, mit z.B.
( 2) 1, falls Manifestation im Alter von 5 bis 9 Jahren auftrat

xA ®
¯0, falls Manifestation nicht im Alter von 5 bis 9 Jahren auftrat.
Das Geschlecht ExG ist eine dichotome Variable, die mit 0 und 1 codiert wird, wobei xG = 1, falls es
sich um einen Jungen handelt.
Mit diesen Festlegungen erhält man folgendes Modell:

ln(Nijh Ziel ( x )) a Ziel b J i Ziel x (Ji ) b A j Ziel x (Aj) b G h Ziel x (Gh ) , i = 1, …, 9, j = 1, …, 4, h = 1, 2.
Dabei bezeichnen der Index i das Jahr, der Index j die Altersgruppe bei Manifestation und der Index h = 1
(weiblich), 2 (männlich) das Geschlecht. Der Index ijh gibt somit an, welche Merkmalskombination betrachtet
wird. So ist N112 Ziel die erwartete Anzahl von Neuerkrankungen für 0- bis 5-jährige Jungen im Diagnosejahr
1999.
In diesem Modell beschreibt exp(aZiel) die Inzidenzrate in der Referenzkategorie, die aufgrund der gewählten
Kategorisierung aus den im Jahr 1999 neu diagnostizierten Mädchen im Alter von 0 bis 4 Jahren besteht. Die
Größen exp(bJ i Ziel), i = 2, …, 9, exp(bA j Ziel), j = 2, 3, 4 und exp(bG 2 Ziel) spiegeln die entsprechenden jährlichen
Veränderungen wider. So bezeichnen
exp(bJ i Ziel), i = 2, …, 9
gerade die jährlichen Veränderungen gegenüber dem Referenzjahr 1999 bei gegebenem Geschlecht und Al-
tersgruppe.

Modellparameter
Analog zur logistischen Regression lassen sich auch in diesem Modell Schätzer für die Pa-
rameter (aZiel, b1 Ziel,…, bm Ziel) mit Hilfe der Maximum-Likelihood-Methode bestimmen.
Dazu muss zunächst die Likelihood-Funktion aufgestellt werden. Betrachten wir dazu die
Definition einer Poisson-Verteilung. Es gilt für die Wahrscheinlichkeit einer Poisson-
verteilten Zufallsvariable Y, dass k Neuerkrankungen, k = 0, 1, 2,…, in einer Periode ' auf-
treten, wobei wir der Einfachheit halber ' = 1 annehmen (siehe auch Anhang S.3.3.1):
k
N
Pr(Y k) exp( N Ziel ) Ziel , k 0, 1, 2,
k!
Mit Hilfe dieser Wahrscheinlichkeit kann die gemeinsame Likelihood-Funktion aufgestellt

werden, so dass die Maximum-Likelihood-Schätzer des entsprechenden Modells durch Ma-
ximierung der Likelihood-Funktion oder einfacher durch Maximierung der Log-Likelihood-
Funktion ermittelt werden können. Wie im logistischen Regressionsmodell lässt sich diese
Maximierungsaufgabe nicht mehr explizit lösen, so dass auch hier numerische Verfahren
eingesetzt werden müssen. Die resultierenden Schätzer bezeichnen wir mit aStudie, b1 Studie,
..., bm Studie.
Setzt man diese ML-Schätzer in das obige Poisson-Modell ein, so erhält man die geschätzte
erwartete Anzahl von Neuerkrankungen als:
N Studie ( x ) exp(a Studie ) exp(b1 Studie x (1) ) exp(b 2 Studie x ( 2) ) exp(b m Studie x ( m ) ).
Beispiel: Kommen wir nun noch einmal auf das einfache log-lineare Poisson-Modell für die inzidenten Fälle
an Diabetes Mellitus Typ 1 zurück, in dem wir das Diagnosejahr als einzige Variable stetig aufgenommen
haben. Hier ergibt sich aStudie als 2,642 und bStudie als 0,037.
Damit schätzen wir mit diesem Modell die Anzahl an Neuerkrankungen in 1999 mit exp(2,642) = 14,041 im
Vergleich zu der beobachteten Anzahl von 16. Zudem schätzen wir die jährliche Veränderungsrate als
exp(0,037) = 1,038, also auf knapp 4%.
6.6.3 Asymptotische Konfidenzintervalle für die Parameter des Poisson-Modells
Nachdem mit Hilfe der Maximum-Likelihood-Methode die Parameter des Poisson-Modells

geschätzt wurden, werden im nächsten Schritt Konfidenzintervalle angegeben. Dazu wird
ausgenutzt, dass ML-Schätzer asymptotisch normalverteilt sind. Um nun das Verfahren aus
Anhang S.4.3 zur Bestimmung asymptotischer Konfidenzintervalle anwenden zu können,
benötigt man eine Schätzung der asymptotischen Varianzen der ML-Schätzer aStudie,
b1 Studie, ..., bm Studie. Diese ergeben sich wie bei der logistischen Regression als Lösung eines
numerischen Verfahrens. Die geschätzten asymptotischen Varianzen seien auch hier be-
zeichnet mit VarStudie(aStudie) bzw. VarStudie(bj Studie), j = 1, …, m, woraus sich die approxima-
tiven (1D)-Konfidenzintervalle für die Parameter der log-linearen Poisson-Regression
näherungsweise ermitteln lassen als:
KI a Ziel >a Studie r u1 D 2 VarStudie (a Studie ) @ bzw.
KI b j Ziel >b j Studie r u1 D 2 @

VarStudie (b j Studie ) , j = 1, ..., m,
(siehe dazu auch Abschnitt 6.5.3).
Hierbei sei erneut darauf hingewiesen, dass es sich bei dem hier vorgestellten Ansatz zur
Bestimmung eines Konfidenzintervalls um ein asymptotisches Verfahren handelt, dessen
Anwendung nur bei einem hinreichend großen Stichprobenumfang gerechtfertigt ist.
Beispiel: Für die Parameter aZiel und bZiel im einfachen log-linearen Poisson-Modell mit Diagnosejahr als steti-
ger Einflussvariable sollen nun die approximativen 95%-Konfidenzintervalle bestimmt werden. Mit den ML-
Schätzern aStudie=2,642 und bStudie=0,037 und den geschätzten Standardabweichungen, die sich hier ergeben als:
VarStudie a Studie 0,1590 bzw. VarStudie bStudie 0,0320 ,
erhält man
95%-KI(aZiel) = [2,330; 2,953] bzw. 95%-KI(bZiel) = [–0.026; 0,100].
Durch Anwendung der Exponentialfunktion auf die Grenzen dieser Konfidenzintervalle ergeben sich entspre-
chende approximative 95%-Konfidenzintervalle für exp(aZiel) und exp(bZiel) als:
95%-KI(exp(aZiel)) = [10,278; 19,163] und 95%-KI(exp(bZiel)) = [0,974; 1,105].
6.6.4 Statistische Tests über die Parameter des Poisson-Modells
Soll analog zum logistischen Regressionsmodell geprüft werden, ob ein bestimmter Exposi-
tionsfaktor Einfluss auf die erwartete Anzahl von Neuerkrankungen in der Zielpopulation
hat, so führt diese Frage zu einem statistischen Testproblem über den entsprechenden Mo-
dellparameter. Die Nullhypothese bedeutet auch hier, dass dieser Faktor keinen Einfluss hat,
das zugehörige bj Ziel also null ist.
Für ein log-lineares Poisson-Modell mit m potenziellen Risikofaktoren Ex(j) lautet das Test-
problem, wenn der Einfluss des j-ten Faktors geprüft werden soll, demnach
H0: bj Ziel = 0 vs. H1: bj Ziel z 0, j = 1, …, m.
Aufgrund der Analogie zwischen einem (1–D)-Konfidenzintervall und einem statistischen

Test zum Niveau D kann die obige Nullhypothese getestet werden, indem man überprüft, ob
der Wert null im Konfidenzintervall für bj Ziel (siehe Abschnitt 6.6.3) enthalten ist oder nicht.
Überdeckt das (1–D)-Konfidenzintervall für bj Ziel die Null, so kann die Nullhypothese, dass
der j-te Faktor keinen Einfluss hat, nicht verworfen werden. Ist die Null nicht in dem Konfi-
denzintervall enthalten, so kann man schließen, dass der j-te Faktor einen zum Niveau D
statistisch signifikanten Einfluss hat.
Der statistische Test lässt sich auch analog zu dem in Abschnitt 6.5.4 vorgestellten Test vom
Wald-Typ durchführen. Die Nullhypothese kann verworfen werden, d.h., falls
Z 2j Wald ! F12; 1D , j 1, , m ,
wobei
b 2j Studie
Z 2j Wald , j 1, , m .
VarStudie (b j Studie )
Weitere Verfahren z.B. zur simultanen Überprüfung, ob m' Risikofaktoren mit m' d m Ein-
fluss haben, also zur Überprüfung von H0: b1 Ziel = b2 Ziel = … = bm' Ziel = 0, und auch Likeli-
hood-basierte Tests werden hier nicht weiter diskutiert, da ihr Grundprinzip bereits in Ab-
schnitt 6.5.4 ausführlich behandelt wurde und dieses sich direkt auf die zu testenden Parame-
ter im Poisson-Modell übertragen lässt.
Beispiel: Wir haben bereits an dem 95%-Konfidenzintervall für bZiel gesehen, dass es den Wert null überdeckt,
was bedeutet, dass wir keinen signifikanten Einfluss des stetig modellierten Diagnosejahrs auf die erwartete
Anzahl an Neuerkrankungen nachweisen können.
Der Vollständigkeit halber wird im Folgenden das Testproblem auf Basis des einfachen log-linearen Poisson-
Modells anhand des Wald-Tests untersucht. Hierzu wird die Teststatistik berechnet und mit dem 95%-Quantil
einer F2-Verteilung mit einem Freiheitsgrad verglichen, d.h.
2
2 b Studie 0,037 2 2
Z Wald 1,337 3,842 F1; 0,95 .
VarStudie (b Studie ) 0,001
Hier kann die Nullhypothese somit nicht verworfen werden, d.h., wir können nicht von einem signifikanten
Jahreseinfluss auf die erwartete Anzahl der Neuerkrankungen ausgehen.
6.6.5 Das Poisson-Modell unter Berücksichtigung der Zeiten unter Risiko
Die Analysen zu dem obigen Beispiel wurden unter der hier sicherlich plausiblen Annahme
durchgeführt, dass die unter Risiko stehende Bevölkerung im betrachteten Zeitraum als rela-
tiv konstant angesehen werden kann. Diese Situation ist für epidemiologische Anwendungen
eher untypisch. In Berufskohorten etwa sind unterschiedlich große Gruppen von Arbeitern in
den verschiedenen Berufsfeldern tätig; zudem variiert die individuelle Tätigkeitsdauer in den
einzelnen Feldern. Die Berücksichtigung der zusammengetragenen Personenzeit ist dann der
Schlüssel, um sinnvolle Maßzahlen für Morbidität und Mortalität zu erstellen, und führt zu
dem Konzept der Inzidenzdichte bzw. -rate (siehe Abschnitt 6.2.1).
Um die verschiedenen Personenzeiten in einem Poisson-Modell adäquat berücksichtigen zu

können, bietet es sich an, die gesamte Kohorte in Subkohorten einzuteilen, die sich durch
entsprechende Kategorisierungen der Einflussvariablen ergeben. Nehmen wir z.B. an, dass
wir die eine Einflussvariable (z.B. die interessierende Exposition) in s Kategorien und eine
zweite (z.B. einen möglichen Confounder) in r Kategorien einteilen und dass wir für jede
Kombination die Anzahl der neu aufgetretenen Fälle und die entsprechenden Personenzeiten
erfassen. Diese Angaben lassen sich dann wie in Tab. 6.27 in einer Kontingenztafel anord-
nen.
Tab. 6.27: Inzidente Fälle und zugehörige Personenzeiten der interessierenden Krankheit in einer Kohorten-
studie, aufgebrochen nach Exposition und Confounder
Exposition E
Confounder C
1 2 … s Summe
Fälle n11 n12 … n1s n1.
1
Personenzeit 't11 't 12 … 't 1s 't 1.
Fälle n21 n22 … n2s n2.
2
Personenzeit 't 21 't 22 … 't 2s 't 2.
…
Fälle nr1 nr2 … nrs nr.
r
Personenzeit 't r1 't r2 … 't rs 'tr.
Fälle n.1 n.2 … n.s n..
Summe
Personenzeit 't.1 't.2 … 't.s P'
Aus den einzelnen Zellen dieser Kontingenztafel lassen sich unmittelbar Inzidenzraten Oij Ziel
schätzen. Bezeichnen nij und 'tij die aufgetretenen Fälle und Personenzeiten, so erhält man
als Schätzer für die Inzidenzraten:
n ij
O ij Studie , i 1, , r, j 1, , s .
't ij
Ziel der Poisson-Regression ist es nun jedoch, wie bei jeder Regressionsanalyse, eine Mo-
dellierung durchzuführen, die Rückschlüsse auf die die Inzidenz beeinflussenden Faktoren
erlaubt und zudem die Daten adäquat beschreibt.
Die jeder Zelle zugrunde liegende Personenzeit wird in der Poisson-Regression berücksich-
tigt, indem sie als so genannter Offset in das Modell aufgenommen wird. Ein Offset ist eine
Variable, deren Regressionskoeffizient konstant gleich eins gesetzt wird. Die Einflussgrößen
können z.B. über eine Dummy-Codierung in das Modell aufgenommen werden, wobei je-
weils die erste Kategorie als Referenzkategorie verwendet wird. Damit erhält man das fol-
gende Modell:
ln(O ij Ziel ( x )) a Ziel b E j Ziel x (Ej) b C i Ziel x (Ci) ln('t ij ), i 1, , r, j 1, , s,
mit bE 1 Ziel = bC 1 Ziel = 0. Will man in diesem Modell die ML-Schätzer der Regressionskoef-
fizienten bestimmen, so geht man prinzipiell genauso wie im einfacheren Modell vor, jedoch
muss die Personenzeit in der Verteilung der Yij berücksichtigt werden. Die Poisson-
Verteilung lautet dann:
(O ij Ziel 't ij ) k
Pr(Yij k) exp(O ij Ziel 't ij ) ,k 0, 1, 2,
k!
Ebenso lassen sich für das obige Modell approximative (1–D)-Konfidenzintervalle für die
Regressionskoeffizienten und die Wald-Teststatistiken bestimmen.
Beispiel: Wie bereits erwähnt, finden sich neben dem Diagnosejahr in Tab. 6.26 zusätzlich Angaben zu Neu-
erkrankungen nach Geschlecht und zur Altersgruppe bei Manifestation in den Daten. Des Weiteren stehen
auch die entsprechenden Personenzeiten zur Verfügung. Diese Angaben zur Anzahl der Fälle und Personenzeit
(in Jahren) sind in Tab. 6.28 zusammengefasst.
Tab. 6.28: Inzidente Fälle und zugehörige Personenzeiten von Diabetes Mellitus Typ 1 unter Kindern und
Jugendlichen in Bremen von 1999 bis 2007, nach Geschlecht und Altersgruppe bei Manifestation
Altersgruppe
Mädchen Jungen
Jahr 0 1 2 3 0 1 2 3 Summe
1999 Fälle 2 4 1 0 2 0 6 1 16
Pers.zeit 12.006 12.005 12.163 7.297 12.723 12.759 12.584 7.393 88.930
2000 Fälle 0 2 3 0 3 1 1 1 11
Pers.zeit 11.891 11.868 12.325 7.102 12.650 12.521 12.891 7.286 88.534
2001 Fälle 0 4 1 0 0 3 5 1 14
Pers.zeit 11.777 11.796 12.412 7.154 12.410 12.495 13.110 7.352 88.506
2002 Fälle 2 4 0 1 1 5 3 0 16
Pers.zeit 11.489 11.808 12.398 7.389 12.066 12.594 13.222 7.645 88.611
2003 Fälle 0 2 5 0 4 5 2 1 19
Pers.zeit 11.231 11.766 12.232 7.628 11.828 12.552 13.019 7.911 88.167
2004 Fälle 1 2 4 0 4 0 5 2 18
Pers.zeit 10.961 11.680 11.982 7.801 11.568 12.507 12.847 7.993 87.339
2005 Fälle 2 4 4 1 1 1 4 0 17
Pers.zeit 10.645 11.621 11.918 7.756 11.441 12.412 12.556 8.088 86.437
2006 Fälle 0 4 2 0 3 3 6 1 19
Pers.zeit 10.401 11.410 11.781 7.606 11.402 12.095 12.431 8.094 85.220
2007 Fälle 2 4 1 1 3 1 3 2 17
Pers.zeit 10.539 11.070 11.655 7.454 11.403 11.650 12.445 8.038 84.254
Summe Fälle 9 30 21 3 21 19 35 9 147
Pers.zeit 100.940 105.024 108.866 67.187 107.491 111.585 115.105 69.800 785.998
Hier sind also drei Einflussgrößen zu berücksichtigen und das obige Modell entsprechend zu erweitern. Im
Folgenden bezeichnen der Index i = 1, 2, …, 9 das Jahr, der Index j = 1, 2, 3, 4 die Altersgruppe bei Manifesta-
tion und der Index h = 1 (weiblich), 2 (männlich) das Geschlecht. Bezeichnen hier nijh und 'tijh wie in Tab.
6.27 die aufgetretenen Fälle und Personenzeiten, so berechnet sich etwa die Inzidenzrate für 5- bis 9-jährige
(j = 2) Mädchen (h = 1) im Diagnosejahr 1999 (i = 1) als
4
O121Studie 0,00033 ,
12005
d.h., die geschätzte Anzahl von Neuerkrankungen pro 10.000 Personenjahre beträgt ca. 3,3. Auf diese Weise
lässt sich für jede Zelle die entsprechende Inzidenzrate schätzen, also insgesamt 72 Inzidenzraten, wodurch wir
die beobachteten Anzahlen Neuerkrankter exakt reproduzieren würden.
Für die Kohortenstudie zu den an Diabetes Mellitus Typ 1 erkrankten Kindern und Jugendlichen ist zur Model-
lierung der erwarteten Anzahlen von Neuerkrankungen aufgrund der vorliegenden Daten eine Vielzahl von
Modellen möglich. Wir betrachten im Folgenden das oben bereits eingeführte Haupteffekt-Modell, das wir
jedoch um die Personenzeit erweitern:
ln(N ijh Ziel ( x )) a Ziel b J i Ziel x (Ji ) b A j Ziel x (Aj) b G 2 Ziel x G
(h )
ln('t ijh ) .
Wie bereits oben eingeführt, beschreibt exp(aZiel) die Inzidenzrate in der Referenzkategorie, die aufgrund der
von uns gewählten Kategorisierung durch die im Jahr 1999 neu diagnostizierten Diabetesfälle unter Mädchen
im Alter von 0 bis 4 Jahren gegeben ist.
Tab. 6.29 enthält die Schätzung sämtlicher Regressionskoeffizienten, ihre geschätzten Standardabweichungen,
approximative 95%-Konfidenzintervalle und die Werte der Wald-Teststatistik zur Überprüfung der jeweiligen
Nullhypothese, dass die entsprechende Variable keinen Einfluss auf die erwartete Anzahl an Neuerkrankungen
hat.
Tab. 6.29: Ergebnisse der ML-Schätzung der Regressionskoeffizienten, dazugehörige approximative 95%-
Konfidenzintervalle und Werte der Wald-Teststatistik
geschätzte Stan-
Regressionskoeff. Schätzung 95%-KI Wald-Teststatistik
dardabweichung
aZiel –9,006 0,312 [–9,617;–8,394] 833,10
b J 2 Ziel –0,374 0,392 [–1,141; 0,394] 0,91
b J 3 Ziel –0,133 0,366 [–0,851; 0,584] 0,13
b J 4 Ziel –0,001 0,354 [–0,694; 0,693] 0,00
b J 5 Ziel 0,180 0,339 [–0,485; 0,845] 0,28
b J 6 Ziel 0,137 0,344 [–0,536; 0,811] 0,16
b J 7 Ziel 0,091 0,348 [–0,591; 0,774] 0,07
b J 8 Ziel 0,217 0,339 [–0,448; 0,882] 0,41
b J 9 Ziel 0,119 0,348 [–0,564; 0,802] 0,12
b A 2 Ziel 0,448 0,232 [–0,006; 0,903] 3,74
b A 3 Ziel 0,549 0,226 [ 0,105; 0,992] 5,88
b A 4 Ziel –0,506 0,342 [–1,176; 0,164] 2,19
bG 2 Ziel 0,230 0,167 [–0,097; 0,556] 1,90
Testet man nun jede der Kategorien hinsichtlich eines möglichen Einflusses auf die erwartete Anzahl von Neu-
erkrankungen zum Niveau D = 0,05 ohne Adjustierung bzgl. des multiplen Testproblems (siehe Anhang
S.4.4.1), so ist die jeweilige Wald-Teststatistik mit dem kritischen Wert
F12; 0,95 3,842
zu vergleichen. Man sieht, dass neben dem Parameter aZiel nur die Altersgruppe der 10-14-jährigen einen statis-
tisch signifikanten Einfluss hat, auch wenn wir zudem eine erhöhte Inzidenz in der Altersgruppe der 5-9-
jährigen beobachten. Eine leicht erhöhte Inzidenz sieht man auch bei den Jungen im Vergleich zu den Mäd-
chen.
Führt man für die beiden Einflussvariablen mit mehr als zwei Ausprägungen jeweils einen simultanen F2-Test
durch, so erhält man für die Variable Jahr
2 2
Z Wald 3,90 15,507 F 8; 0,95 ,
so dass die Nullhypothese nicht zu verwerfen ist; für die Variable Alterskategorie ergibt sich dagegen
2 2
Z Wald 17,33 ! 7,8147 F 3; 0,95 ,
und damit ein statistisch signifikanter Effekt (p-Wert = 0,0006).
Überprüfung der Güte der Modellanpassung
Um das Modell mit der besten Anpassungsgüte auszuwählen, wurde in Abschnitt 6.5.4 die
Deviance eingeführt, die auch bei der Poisson-Regression angewendet werden kann. Im Fall
gruppierter Daten wie in Tab. 6.27 berechnet man die Deviance als
r s § n ij ·
D 2¦ ¦ n ij ln¨ ¸,
¨ NijStudie ¸
i 1j 1 © ¹
wobei für die geschätzte Anzahl von Neuerkrankungen in jeder Zelle gilt
N ij Studie O ij Studie 't ij , i = 1, …, r, j = 1, …, s
Beschreibt das Modell die Daten gut, nimmt die Deviance kleine Werte an. Sie wird exakt
null, wenn die gemäß Modell geschätzten mit den tatsächlichen Beobachtungen überein-
stimmen, da dann gilt:
§ n ij ·
ln¨ ¸ ln(1) 0.
¨ NijStudie ¸
© ¹
Unter der Nullhypothese und unter der Annahme, dass die Struktur der Tabelle bei wachsen-
dem Stichprobenumfang unverändert bleibt, d.h., dass sowohl die Anzahl der Zellen fest ist
als auch die Anzahlen in den Zellen in demselben Verhältnis anwachsen wie in der Original-
tabelle, ist die Deviance asymptotisch F2-verteilt mit
D ~ F 2r s Anzahl zu schätzender Parameter für n o f .

Damit spricht die Deviance gegen eine gute Modellanpassung, wenn die Nullhypothese zum
Niveau D = 0,05 verworfen wird, d.h. wenn
D ! F 2r s Anzahl zu schätzender Parameter; 0,95 .
Beispiel: Für das obige Modell müssen wir also

9 4 2 § n ijh ·
D 2¦¦ ¦ n ijh ln¨ ¸
¨ N ijh Studie ¸
i 1 j 1h 1 © ¹
berechnen. In unserem Beispiel erhalten wir
D = 79,28.
Die Anzahl der Freiheitsgrade beträgt 72 – 13 = 59, wobei 72 die Anzahl der Zellen und 13 die Anzahl der zu
schätzenden Parameter ist. Da
2
D ! 77,93 F 59; 0,095 ,
können wir nicht davon ausgehen, dass das Modell die Daten gut anpasst.
6.6.6 Überdispersion
Die Poisson-Verteilung als statistisches Modell für seltene Ereignisse ist u.a. dadurch ge-
kennzeichnet, dass ihr Erwartungswert und ihre Varianz identisch sind. Häufig tritt in An-
wendungen jedoch der Fall auf, dass die beobachtete Varianz den geschätzten Erwartungs-
wert bei Weitem übersteigt. Diese Situation wird auch als Überdispersion (engl. Over-
dispersion) bezeichnet.
Gründe dafür können Modell-Fehlspezifikationen oder auch unbeobachtete Heterogenität

sein. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, der Überdispersion zu begegnen, z.B. dadurch,
dass man für die Varianz einen zusätzlichen Parameter in das Modell aufnimmt. Wir werden
dieses Problem hier nicht weiter diskutieren, sondern verweisen auf Greenland (2012) und
die dort zitierte Literatur.
6.7 Strategien bei der Modellbildung

Bei der bisherigen Betrachtung von Auswertungsverfahren für epidemiologische Studien
sind wir insbesondere bei der statistischen Analyse mit Hilfe der Stratifizierung bzw. der
multiplen Modellbildung stets davon ausgegangen, dass sich die konkrete ätiologische Fra-
gestellung als explizites statistisches Modell formulieren lässt. So wurde etwa in der logisti-
schen Regression der Logit der Erkrankungswahrscheinlichkeit einer Zielvariable in Abhän-
gigkeit von einem Vektor (x(1), …, x(m)) aus insgesamt m Einflussvariablen beschrieben. Un-
ter dieser Voraussetzung können dann ein explizites Modell formuliert, dessen Parameter
geschätzt, Konfidenzintervalle ermittelt und statistische Testverfahren durchgeführt werden.
6.7 Strategien bei der Modellbildung 337
Diese Vorgehensweise setzt voraus, dass man vor der Auswertung eine (und nur eine) expli-
zite wissenschaftliche Hypothese formuliert hat, die die eindeutige Auswahl der Modellvari-
ablen möglich macht. Häufig ist im Vorhinein aber nicht klar, welche Risikofaktoren in eine
Modellbildung eingehen sollen, da die Risikofaktoren einer Erkrankung ganz oder zum Teil
unbekannt sind oder weil man keine Kenntnis über die Art und Weise eines möglichen Con-
foundings bzw. von Interaktionen hat.
Beispiel: Diese Situation tritt z.B. auf, wenn man mit Hilfe von Fall-Kontroll-Studien nach den Ursachen für
Erkrankungen sucht. So trat in den 1980er Jahren in Großbritannien erstmalig bei Rindern das neue Erkran-
kungsbild der bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE) auf, ohne dass zunächst eine klare ätiologische
Hypothese aufgestellt werden konnte. Somit mussten diverse potenzielle Faktoren untersucht werden, um letzt-
endlich die Ursache für die Erkrankung – die orale Aufnahme von mit pathologischen Prionproteinen PrPSc
kontaminierten Futtermitteln tierischer Herkunft – zu ermitteln.
Aber selbst, wenn ein Risikofaktor bekannt ist, so ist häufig nicht klar, wie er operationali-
siert werden soll, d.h. in welcher Form er am besten in einem Expositions-Effekt-Modell
abgebildet wird.
Beispiel: Das klassische Beispiel hierfür stellt das aktive Rauchen dar, das für vielerlei Erkrankungen als Risi-
kofaktor gilt, so dass dessen Aufnahme in ein entsprechendes statistisches Modell häufig zwingend ist. In der
Literatur finden sich zahlreiche Vorschläge zur Beschreibung der Risiken des Rauchens, z.B. über stetige Risi-
kofaktoren, wie Anzahl durchschnittlich gerauchter Zigaretten, Rauchdauer (in Jahren), Packungsjahre oder
Alter zu Beginn bzw. Zeit seit Beendigung des Rauchens, aber auch kategorielle Beschreibungen wie Rauch-
status (Nieraucher, Gelegenheitsraucher, Zigarettenraucher, Mischraucher), Art der gerauchten Zigaretten, Art
der Inhalation bzw. verschiedene Kategorisierungen von stetig erfassten Informationen. Welche der verschie-
denen Möglichkeiten, die Rauchvariable zu operationalisieren, jedoch die beste ist, ist nicht einfach zu beant-
worten (zu den Vor- und Nachteilen verschiedener Varianten vgl. Latza et al. 2005).
An den Beispielen wird deutlich, dass epidemiologische Studien nicht nur der Hypothesen-
prüfung, sondern auch der Generierung von wissenschaftlichen Hypothesen dienen. Im letz-
teren Fall ist es typischerweise nicht möglich, die potenziellen Risikofaktoren und damit ein
eindeutiges statistisches Modell vorzugeben. Somit ist unklar, welche Strategien bei der
Modellbildung zugrunde gelegt werden sollen. Im Folgenden werden wir daher einige all-
gemeine Prinzipien der Modellbildung diskutieren.
6.7.1 Modellbildung und Variablenselektion
Eine Modellgleichung aus einem statistischen Modell wie der multiplen linearen logisti-
schen Regression
logit P a Ziel b1 Ziel x 1 b m Ziel x m
stellt in der Regel das Ende eines Modellbildungsprozesses dar, der basierend auf inhaltli-
chen und statistischen Argumenten ein Modell liefert, das eine adäquate fachliche Interpreta-
tion ermöglicht.
Ein solcher Prozess der Modellbildung kann nur dann zu einem "richtigen Modell" und da-
mit zu einer diesbezüglich angemessenen Auswertung und Interpretation der Studie führen,
wenn vor Studienbeginn sämtliche inhaltlichen und statistischen Fragen von den beteiligten
Wissenschaftlern in enger Kooperation abgestimmt werden. Im Sinne der inhaltlichen For-
mulierung des Modells sollten die Einflussvariablen relevant sowie biologisch und medizi-
nisch plausibel sein. Zudem sollten Kenntnisse darüber berücksichtigt werden, in welchem
(Abhängigkeits-)Verhältnis die potenziellen Risikofaktoren zueinander stehen.
Der Prozess der Modellbildung beginnt somit bereits bei der Studienplanung und insbeson-
dere bei der Auswahl der Untersuchungsinstrumente einschließlich der Konzeption eines
Fragebogens. Um diesen Prozess zu unterstützen, bietet es sich bereits in einer frühen Phase
der Studienplanung an, ein möglichst vollständiges ätiologisches Diagramm (siehe Abb. 3.1)
zu erstellen und dabei insbesondere eventuelle Störfaktoren zu berücksichtigen (siehe Abb.
4.9).
Beispiel: Abb. 6.6 zeigt ein ätiologisches Diagramm für die Entstehung von Adipositas. Dieses verdeutlicht die
Komplexität im Zusammenwirken verschiedenster Einflussfaktoren, von denen einige sogar auf unterschiedli-
chen Ebenen wirken können, wie hier z.B. körperliche Aktivität und Nahrungsaufnahme. Dieses Zusammen-
spiel in einem epidemiologischen Modell abzubilden, erfordert eine Reduktion der Komplexität der wirklichen
Zusammenhänge.
Abb. 6.6: Ätiologisches Diagramm der Adipositas (modifiziert nach Balaban & Silva 2004)
Als statistische Maxime bei der Modellbildung kann formuliert werden, dass die unterstellte
Modellgleichung einerseits die bestmögliche Anpassung an den erhobenen Datensatz dar-
stellen soll, dass also die n Studienteilnehmer mit dem unterstellten Modell möglichst gut
repräsentiert werden; andererseits aber soll das Modell auch so allgemein sein, dass die aus
dem Modell gewonnenen Ergebnisse auf die Zielpopulation übertragen werden können.
Bei der praktischen Arbeit stehen inhaltliche und statistische Forderungen aber durchaus in
einem Spannungsverhältnis zueinander, da sie sich zwar ergänzen, aber auch widersprechen
können. So ist es durchaus denkbar, dass bekannte oder plausible Risikofaktoren keinen sta-
tistisch signifikanten Beitrag zu einem Modell liefern. Hier ist dann zu fragen, ob diese den-
noch in einer Modellbildung berücksichtigt werden müssen. Auch können statistisch signifi-
kante Effekte von Variablen auftreten, die aber inhaltlich nicht erklärbar sind. Damit das
Ergebnis einer epidemiologischen Studie nicht von zufälligen Fehlern oder systematischen
Verzerrungen überlagert wird, ist es daher erforderlich, eine Strategie bei der Modellbildung
festzulegen.
Beispiel: Will man das oben dargestellte ätiologische Diagramm der Adipositas in ein statistisches Modell
überführen, muss man zunächst entscheiden, ob die Zielgröße als binäre Variable als "Person ist adipös" oder
"Person ist nicht adipös" oder über den Body-Mass-Index als stetige Variable modelliert werden soll. Damit
könnte ein logistisches oder ein multivariables lineares Regressionsmodell gewählt werden.
Unabhängig von dem Modelltyp muss die Entscheidung über die möglichen Expositionsvariablen getroffen
werden, wobei bei den bislang betrachteten Modellen keine indirekten Einflüsse modelliert werden können, so
dass man die obigen ätiologischen Pfade auf direkte Einflüsse reduzieren muss. So können z.B. die genetischen
Faktoren direkt in das Modell einfließen und nicht über die neuroendokrine Regulation.
Da die Entstehung der Adipositas im Wesentlichen von der Energiebalance beeinflusst wird, sind Variablen
zur Erfassung des Energieverbrauchs und der Energieaufnahme in der Modellierung zu berücksichtigen. Be-
trachtet man dabei zunächst die Variablen zur Erfassung des Energieverbrauchs, d.h. die metabolische Rate im
Ruhezustand, die Thermogenese und die körperliche Aktivität, so ist zu erwarten, dass von diesen drei Variab-
len nur die körperliche Aktivität einen wesentlichen Beitrag zur Erklärung der Variabilität in der Zielvariable
liefern kann. Wenn man Alter, Geschlecht und Gewicht berücksichtigt (s.u.), so weisen die beiden anderen
Variablen nur eine zu geringe Variabilität auf, so dass diese nicht in das Modell aufgenommen werden müssen.
Über die Zusammensetzung der Ernährung und die Portionsgrößen können die eingenommenen Kalorien abge-
schätzt und diese als Energieaufnahme in das Modell aufgenommen werden.
Das ätiologische Diagramm aus obigem Beispiel beinhaltet keine Confoundervariablen. Wir müssen davon
ausgehen, dass die aufgeführten Einflussfaktoren z.B. nach Alter, Geschlecht und Bildung unterschiedlich
verteilt sind. Da wir weiterhin annehmen können, dass diese letztgenannten Faktoren einen eigenständigen
Einfluss auf das Risiko für Fettleibigkeit haben, müssen diese Confounder berücksichtigt werden, indem man
sie ebenfalls als direkte Einflussvariablen modelliert (siehe Abschnitt 4.4.3).
Theoretisch ist es im Rahmen der Modellbildung möglich, in ein Modell so viele Parameter
bzw. Funktionen von Risikofaktoren aufzunehmen, wie es Beobachtungen gibt. Bei ungrup-
pierten Daten kann man somit ein Modell mit genauso vielen Parametern aufstellen wie In-
dividuen an der Studie teilnehmen. Ein solches saturiertes Modell ist dann letztendlich eine
kasuistische Detailbeschreibung aller Studienteilnehmer.
Ein saturiertes Modell berücksichtigt sämtliche Bedingungen der individuellen Studienteil-

nehmer, so dass hierbei stets die Möglichkeit besteht, auch ungewöhnliche Eigenschaften
Einzelner mit in die Betrachtung aufzunehmen. Das Ziel einer Modellbildung ist es aber, den
allgemein gültigen Zusammenhang zwischen einer Exposition mit einem Risikofaktor und
dem Auftreten einer Krankheit in einer Zielpopulation zu erklären, wofür individuelle De-
tails keine Rolle spielen. Ihre Berücksichtigung ist sogar eher störend bei der Erfassung ei-
nes allgemeinen Zusammenhangs.
Beispiel: Betrachtet man beispielsweise eine Untersuchung zu den Auswirkungen des Rauchens auf die Ent-
stehung des Lungenkrebses, so ist es notwendig, dass bezogen auf die Zielpopulation die Beziehung zwischen
dem Rauchen und der Krebsentstehung biologisch plausibel dargestellt ist. Die Aussage, "Raucher haben ein
15-fach höheres Risiko, an Lungenkrebs zu versterben", kann dann entweder so interpretiert werden, dass in
der Zielpopulation 15-mal so viel Lungenkrebskranke unter Rauchern zu erwarten sind als unter Nichtrau-
chern, oder – aus individueller Sicht –, dass es für einen Raucher 15-mal wahrscheinlicher ist zu erkranken.
Da es sich bei dieser Krebserkrankung um eine recht seltene Krankheit handelt, wird der überwiegende Teil
der Raucher allerdings nicht erkranken. Beobachtet man dann z.B. einen 90-jährigen Studienteilnehmer, der
zeitlebens stark geraucht hat und sich dennoch bester Gesundheit erfreut, so ist dies also kein Widerspruch zur
generellen Expositions-Wirkungs-Beziehung in der Zielpopulation.
Dieses Beispiel deutet an, dass es bei der Modellbildung nicht darauf ankommt, individuelle
Ereignisse abzubilden, sondern die wesentlichen Strukturen der Expositions-Effekt-
Beziehung widerzuspiegeln. Deshalb ist ein saturiertes Modell in der Regel nicht sinnvoll
und man wird bestrebt sein, möglichst wenige Parameter, d.h. möglichst wenige Risikofak-
toren, in das Modell aufzunehmen, um überhaupt eine inhaltliche Interpretation zu ermögli-
chen. Ein solches Modell nennt man auch "sparsam" (engl. parsimonious).
Dieses Prinzip der Reduktion der Einflussvariablen hat zudem aus statistischer Sicht noch
einen wesentlichen Vorteil. Bei gegebenem Studienumfang n führt eine Berücksichtigung
von vielen Risikofaktoren unabhängig vom gewählten Auswertungsmodell stets zu einer
Schichtung der Studienpopulation durch Kombination der Risikofaktoren. Wird die Anzahl
der so entstehenden Untergruppen groß, so werden in einzelnen Schichten keine oder sehr
wenige Studienteilnehmer anzutreffen sein, so dass die aus dem Modell abgeleiteten Aussa-
gen (z.B. ein Konfidenzintervall für ein Odds Ratio) wenig präzise oder gar nicht möglich
sind. Dies führt dann häufig sogar dazu, dass Ergebnisse, die auf zu wenigen Individuen in
der Studienpopulation basieren, gar nicht berichtet werden (vgl. z.B. Kreienbrock et al.
2001).
Die Suche nach dem Modell mit der besten Anpassungsgüte kann somit als ein Prozess der
Kompromissbildung zwischen einem saturierten Modell und der Vierfeldertafel als einfachs-
tem Modell der ätiologischen Fragestellung unter Berücksichtigung der Stichprobenumfänge
in den Schichten verstanden werden. Da dieser Prozess aber nur auf den erhobenen Variab-
len basiert, muss das resultierende Modell nicht das "richtige" sein. Wesentliche Einflussfak-
toren könnten übersehen worden sein, Messfehler könnten zu verfälschten Ergebnissen ge-
führt haben und vieles mehr. Daher ist man häufig bestrebt, einen gefundenen Zusammen-
hang in anderen Studien zu verifizieren.
Ausgehend von Greenland (1989) sind für die oben beschriebene Kompromissbildung die
unterschiedlichsten Strategien der Variablenselektion beschrieben worden (vgl. auch z.B.
Rothman et al. 2008, Greenland 2012). Eine formale Möglichkeit, die Auswahl von Risiko-
faktoren vorzunehmen, ergibt sich z.B. über den Likelihood-Ratio-Test (siehe Abschnitt
6.5.4). Auf Basis dieses Tests bzw. der aus dem Test resultierenden Testentscheidung wer-
den entweder von einem saturierten Modell sukzessive Einflussgrößen eliminiert ("back-
ward procedure") oder umgekehrt zu einfachsten Modellen sukzessive Risikofaktoren hin-

zugefügt ("forward procedure").
Diese Verfahren sind in einer Vielzahl von statistischen Auswertungsprogrammen etabliert.

Manchmal sind dabei sogar automatische Routinen vorhanden. Der Vorteil einer solchen
Vorgehensweise liegt dann einerseits darin, dass keinerlei Vorbewertung von Risikofaktoren
vorgenommen wird und damit eine (vermeintlich) objektive Auswahl von Variablen erfol-
gen kann. Andererseits kann dies aber dazu führen, dass einzelne, inhaltliche wichtige Fak-
toren unberücksichtigt bleiben. Eine vollkommen automatisierte Variablenselektion kann
daher nicht empfohlen werden.
6.7.2 Confounding und Wechselwirkungen
Die wesentliche Motivation zur Auswertung epidemiologischer Studien mit Hilfe multipler
statistischer Modelle ist, dass ein einfaches Auswertungsverfahren im Regelfall das Zusam-
menwirken mehrerer Confounder nicht adäquat berücksichtigen kann. Multivariable Model-
le können die multikausale Ätiologie von Erkrankungen wesentlich besser beschreiben. Die
Entscheidung, ob eine Variable als Confounder in das Modell aufgenommen werden soll
oder nicht, ist neben inhaltlichen Überlegungen auch davon bestimmt, ob ein Confounding
in den Daten vorliegt (siehe auch "zufälliges Confounding", Abschnitt 4.4.3).
Confounder können im Modell dadurch berücksichtigt werden, dass sie als Einflussvariablen
in das Modell aufgenommen werden. Bezeichnet z.B. Ex(1) eine Exposition als interessieren-
den Haupteinflussfaktor, so können sämtliche weiteren Expositionen Ex(2), ..., Ex(m) Con-
founder oder auch weitere zusätzliche Einflussfaktoren sein. Die auf Basis dieses Modells
getroffene Aussage über den Einflussfaktor Ex(1), d.h. z.B. die Berechnung eines Odds Rati-
os ORStudie 1 aus den Parameterschätzern eines logistischen Modells, ist dann wie bei der
geschichteten Analyse eine bzgl. des Confoundings der Variablen Ex(2), ..., Ex(m) adjustierte
Aussage.
Diese Aussagen gelten allerdings nur dann, wenn die Risikofaktoren unabhängig voneinan-
der sind, d.h. sich nicht gegenseitig beeinflussen und insbesondere keine gemeinsamen
Wechselwirkungen auf die Zielvariable des Modells ausüben. Wird mehr als nur ein Risiko-
faktor untersucht, stellt sich die Frage nach einer gegenseitigen Beeinflussung der Expositi-
onen, d.h., ob die eine Exposition die Wirkung der anderen verstärkt oder abschwächt.
Beispiel: Betrachten wir in diesem Zusammenhang nochmals die Ätiologie von Lungenkrebs und die Informa-
tionen aus der Studie von Kreienbrock et al. (2001). In dieser Studie ergaben sich für Männer zwei wesentliche
Risikofaktoren, und zwar das aktive Rauchen von Zigaretten mit einem aus der Studie ermittelten Odds Ratio
von ORStudie(Rauchen) = 15,8 sowie die berufliche Exposition mit Asbest mit ORStudie(Asbest) = 1,7. Mit dem
für die Auswertung verwendeten multiplen logistischen Regressionsmodell wurde zudem auch ein Odds Ratio
für eine gemeinsame Exposition mit ORStudie(Rauchen, Asbest) = 26,84 ermittelt, d.h., die gemeinsame Wir-
kung ergibt sich in diesem Modell als ein Produkt der beiden einzelnen Odds Ratios (siehe auch Abschnitt
6.5.1).
Die Interpretation des beobachteten, hier multiplikativen Zusammenhangs muss dahingehend kritisch reflek-
tiert werden, ob auch andere biologische Interaktionen bei der gemeinsamen Wirkung denkbar wären wie etwa
ein additiver Zusammenhang der Odds Ratios. In diesem Fall hätte sich ein Odds Ratio von ORStudie(Rauchen,
Asbest) = 16,5 (Addition der Odds Ratios vermindert um eins) für die gemeinsame Exposition ergeben.
In einer Situation wie in diesem Beispiel muss also zunächst geklärt werden, ob und in wel-
cher Form eine statistische Wechselwirkung zwischen den Risikofaktoren in ein Modell auf-
genommen werden soll. Dabei muss beachtet werden, dass jede Modellklasse nur einen be-
stimmten Typ von Wechselwirkung darstellen kann, so dass das Wissen über mögliche bio-
logische Interaktionen zur Wahl eines statistischen Auswertungsmodells herangezogen wer-
den sollte.
Bislang wurden sämtliche hier beschriebenen Modelle zunächst ohne eine Wechselwirkung
betrachtet, d.h. unter der Annahme, dass die Faktoren unabhängig voneinander wirken. Ein
solches Modell bezeichnet man als Haupteffekt-Modell. In diesem Fall wird z.B. im logis-
tischen Modell stets ein multiplikativer Effekt für die gemeinsame Wirkung mehrerer Fakto-
ren unterstellt (siehe das Beispiel oben bzw. in Abschnitt 6.5.1). D.h., in dieser Modellklasse
bedeutet keine Berücksichtigung einer Wechselwirkung die biologische Annahme einer mul-
tiplikativen gemeinsamen Wirkung. Dieser Umstand muss bei der Interpretation der Modell-
parameter stets berücksichtigt werden.
Ist aber davon auszugehen, dass ein multiplikativer Effekt biologisch nicht plausibel ist, so
muss dies in der Modellbildung entsprechend berücksichtigt werden. Ein allgemeines Prin-
zip, das sämtliche Formen von biologischen Interaktionen abbildet, ist das Prinzip der zu-
sammenfassenden Risikofaktoren, das grundsätzlich bei allen hier vorgestellten statistischen
Modellen zum Einsatz kommen kann. Diese Art der Modellierung von Wechselbeziehungen
soll hier exemplarisch für zwei dichotome Risikofaktoren Ex(1) und Ex(2) mit jeweils der Ka-
tegorie exponiert "nein" bzw. "ja" demonstriert werden. Eine Verallgemeinerung auf mehr
als zwei Faktoren und/oder mehr als zwei Expositionskategorien ist aber nach diesem Prin-
zip grundsätzlich möglich.
Tab. 6.30: Zusammenfassung der Risikofaktoren Ex(1) und Ex(2) zu einem gemeinsamen Risikofaktor Ex
Risikofaktor Ex(1) Risikofaktor Ex(2) exponiert

exponiert nein ja
nein Ex = 0 Ex = 1
ja Ex = 2 Ex = 3
Tab. 6.30 führt die zwei unabhängigen Faktoren Ex(1) und Ex(2) zu einem gemeinsamen Risi-
kofaktor Ex zusammen. Dieser Faktor kann nun wiederum als unabhängiger Risikofaktor in
ein Modell aufgenommen werden. Ob dieser dann in der vorliegenden Form mit vier Exposi-
tionskategorien in ein Modell eingeschlossen wird oder ggf. eine Umcodierung mit Hilfe
von Dummy-Variablen vorgenommen werden muss (siehe Abschnitt 6.5.1), hängt von der
expliziten Modellklasse ab und soll hier nicht weiter vertieft werden.
Wird eine solche Zusammenfassung von Faktoren vorgenommen, können im Modell belie-
bige Formen von biologischen Interaktionen betrachtet werden. So kann etwa das relative
Risiko oder das Odds Ratio, das der Kategorie Ex = 3 zugewiesen wird, direkt mit den ent-
sprechenden epidemiologischen Maßzahlen aus multiplikativen oder additiven Modellen
verglichen werden, um somit eine Bewertung der biologischen Interaktion vorzunehmen.
Obwohl das obige Prinzip der Zusammenfassung von Risikofaktoren allgemein möglich ist,
hat es auch seine Grenzen, insbesondere dann, wenn viele Faktoren bzw. viele Kategorien
zusammengefasst werden sollen. Daher können auch abhängig von der benutzten Modell-
klasse weitere Varianten der Modellierung von Wechselwirkungen betrachtet werden. So
kann man etwa im multiplen linearen logistischen Regressionsmodell verschiedenste biolo-
gische Interaktionen dadurch modellieren, dass man solche Wechselwirkungen als Funktion
der Risikofaktoren direkt in den linearen Term des Haupteffekt-Modells aufnimmt, z.B. in
der Form
logit(P) = aZiel + b1 Ziel.x(1) + b2 Ziel.x(2) + b3 Ziel.Funktion[x(1), x(2)].
Liegen dichotome Risikofaktoren mit 0-1-Codierung vor und wählt man als Funktion deren
Produkt, so stellt dieser Ansatz gerade das Prinzip der zusammenfassenden Risikofaktoren
dar.
Beispiel: In Abschnitt 6.6.5 haben wir ein log-lineares Poisson-Modell für die Anzahl der Neuerkrankungen
an Diabetes Mellitus Typ 1 bei Kindern und Jugendlichen in Bremen unter Berücksichtigung der Personenzei-
ten geschätzt. Hierbei waren wir bislang von einem Modell mit Haupteffekten ausgegangen. Unter Diabetolo-
gen wird allerdings die Hypothese diskutiert, dass ein zeitlicher Trend zu früherem Manifestationsalter exis-
tiert, und zwar in dem Sinne, dass die neu an Diabetes diagnostizierten Kinder und Jugendlichen immer jünger
werden.
Um diese Hypothese anhand des vorliegenden Datensatzes zu prüfen, führen wir, wie oben besprochen, einen
Wechselwirkungsterm ein. Da wir das Diagnosejahr und das Alter bei Auftreten der Erkrankung als Dummy-
codierte Variable in das Modell aufgenommen haben, könnten wir eine mögliche Wechselwirkung modellie-
ren, indem wir einen Produktterm für jede Kombination der Dummy-codierten Variablen aufnehmen. Damit
erhielten wir das folgende Modell:
(h )
ln(N ijh Ziel ( x )) a Ziel b J i Ziel x (Ji) b A j Ziel x (Aj) b G h Ziel x G b JuA ij Ziel x (Ji) x (Aj) ln('t ijh ) ,
i = 2, …, 9, j = 2, …, 4, h = 2.
Es müssten dementsprechend 24 Interaktionsterme geschätzt und getestet werden, was nicht unproblematisch
ist, da die Tests häufig kein eindeutiges Ergebnis liefern. D.h., es könnten einige Wechselwirkungsterme statis-
tisch signifikant sein und sich andere als nicht signifikant erweisen, womit eine Aussage bzgl. der Interaktion
zwischen den Variablen als solches, also zwischen Diagnosejahr und Manifestationsalter, nicht möglich ist.
Stattdessen können wir Alter und Jahr auch stetig modellieren und den Interaktionsterm als Kovariable auf-
nehmen. In dieser Analyse, die diesen Interaktionsterm als zusätzliche Kovariable enthält, erhält man dann
JuA
b Studie 0,0023 .
Damit zeigt sich, dass der entsprechende geschätzte Regressionskoeffizient tatsächlich negativ ist, aber mit
einem p-Wert von 0,95 definitiv nicht statistisch signifikant ist. Auf Grundlage dieser Daten kann die Hypothe-
se daher nicht bestätigt werden.
Modellvarianten, die eine Wechselwirkung in dieser Art abbilden, können, wie in Abschnitt
6.7.1 beschrieben, im Modellbildungsprozess berücksichtigt werden. Dadurch kann mit Hil-
fe von Likelihood-Ratio-Tests überprüft werden, ob der zugehörige Wechselwirkungspara-
meter b3 Ziel gleich null ist und somit überhaupt eine Wechselwirkung unterstellt und in das
Modell aufgenommen werden muss.
Dieses Prinzip lässt sich grundsätzlich auch auf Wechselwirkungen höherer Ordnung erwei-
tern, wenn also etwa bei drei erhobenen Expositionen auch Wechselwirkungen durch Zu-
sammenwirken aller drei Faktoren unterstellt werden. Hier ist allerdings zu berücksichtigen,
dass eine medizinisch-biologisch sinnvolle Interpretation solcher Beziehungen häufig kaum
möglich sein wird, so dass dies in epidemiologischen Studien eher selten praktiziert wird.
Generell gilt, dass die Modellierung von biologisch plausiblen Wechselwirkungen bei der
Auswertung einer epidemiologischen Studie die Auswahl einer dafür geeigneten Modell-
klasse erfordert. Unter allen Modellklassen hat sich das logistische Modell als ein Verfahren
durchgesetzt, das in vielen Situationen eine adäquate Berücksichtigung verschiedenster Zu-
sammenhänge erlaubt. Es kann je nach Fragestellung aber auch sinnvoll sein, weitere hier
nicht näher behandelte Modellklassen zu berücksichtigen. Solche Modellklassen zur Be-
schreibung von Ursache-Effekt-Beziehungen geben beispielsweise Thomas (1981), Guerrero
& Johnson (1982) sowie Breslow & Storer (1985), Moolgavkar & Venzon (1987) u.a. an.
Der hieran interessierte Leser sei zur weiteren Diskussion z.B. auf Dohoo et al. (2009) oder
Greenland (2012) verwiesen.
6.7.3 Diskrete und stetige Risikofaktoren
Die bislang vorgestellten Verfahren der statistischen Modellbildung können sowohl für ste-
tige als auch für kategorisierte Daten angewendet werden. Im Rahmen der Modellbildung
hatten wir bereits darauf hingewiesen, dass die Frage, ob ein zunächst stetig erhobenes
Merkmal bei der Analyse ggf. gruppiert und in Kategorien überführt werden soll, auch ein
Bestandteil der Modellbildung sein kann.
Dabei muss beachtet werden, dass jede Kategorisierung einen Informationsverlust darstellt.
So ist z.B. eine jahresgenaue Altersangabe wesentlich informativer als die Klassifizierung in
"jung" oder "alt". Allerdings kann eine stetige Variable auch eine künstliche Genauigkeit
vortäuschen, die faktisch gar nicht vorhanden ist. So ist gerade die retrospektive Erfassung
von Expositionen z.B. bzgl. der genauen Einnahme von Medikamenten kritisch zu sehen.
Beispiel: Wird z.B. die Exposition gegenüber Einnahme eines bestimmten Schmerzmittels, das in verschiede-
nen Dosierungen erhältlich ist, als durchschnittlich täglich eingenommene Wirkstoffmenge erfasst, so erhält
man zwar eine stetige Größe, deren Exaktheit aber wegen der meist retrospektiven Erfassung mittels Befra-
gung durchaus kritisch einzustufen ist. So wissen viele Personen nicht, welches Medikament sie überhaupt
eingenommen haben. Eine Person, die zumindest den Namen des Medikaments erinnern kann, weiß aber in der
Regel nicht, in welcher Dosierung sie das Medikament verordnet bekommen hat und in welcher Menge und
über welchen Zeitraum sie es eingenommen hat. Damit kann die stetige Erhebungsgröße zur eingenommenen
Wirkstoffmenge mit einem erheblichen Fehler behaftet sein und eine größere Genauigkeit der Daten vortäu-
schen, als es tatsächlich der Fall ist. Daher ist davon auszugehen, dass eine kategorielle Erhebungsgröße z.B.
mit den Kategorien "nie eingenommen", "sporadisch eingenommen" und "für mehr als ein Jahr täglich einge-
nommen" eine sinnvollere Abschätzung der Exposition ermöglicht.
Damit sollte die Entscheidung darüber, ob die Exposition stetig oder diskret zu erfassen ist
bzw. ob eine stetig erfasste Größe im Modell durch Kategorisierung diskret auszuwerten ist,
einerseits möglichst aufgrund inhaltlicher Überlegungen getroffen werden, andererseits aber
auch die praktische Umsetzung in der Studienplanung und -durchführung einbeziehen.
Darüber hinaus hat die Kategorisierung noch eine direkte Konsequenz für die Aussagefähig-
keit der statistischen Testergebnisse, denn bei stetigen Risikofaktoren wird nur jeweils ein
Parameter pro Faktor im statistischen Modell benötigt, während bei diskreten Risikofaktoren
die Zahl der Modellparameter gleich der um eins reduzierten Anzahl der Expositionskatego-
rien ist. Dieser Umstand wirkt sich negativ auf die statistische Power einer epidemiologi-
schen Studie aus.
Die formale Konsequenz ist somit, dass Tests bei kategorisierten Variablen eine geringere
Power bzw. eine höhere Wahrscheinlichkeit für den Fehler 2. Art des Hypothesentests auf-
weisen. Es besteht somit eine geringere Chance, tatsächlich vorhandene Einflüsse auch auf-
zudecken. Die Entscheidung, eine stetig erhobene Variable bei der Analyse zu kategorisie-
ren, ist somit nicht nur inhaltlich zu begründen, sondern auch vor dem Hintergrund des dann
hinzunehmenden Verlusts an Trennschärfe bei der Durchführung statistischer Tests zu recht-
fertigen.
Bewertung
Alles für den Papierkorb?
7.1 Leitlinien für gute epidemiologische Praxis

Selbstverständlich sind in allen Wissenschaftsdisziplinen die Prinzipien guter wissenschaft-
licher Praxis einzuhalten, wie sie z.B. von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG
1998) oder vom Medical Research Council (MRC 2000) vorgeschlagen wurden. Daneben
gibt es spezifische Ausformulierungen von Anforderungen, die auf die methodischen und
ethischen Besonderheiten epidemiologischer Studien eingehen. Diese Leitlinien können
nicht nur denen eine Orientierung geben, die epidemiologische Studien planen, durchführen
und auswerten. Sie können auch ein Maßstab für Personen und Institutionen sein, die solche
Studien in Auftrag geben und finanzieren oder die Studienergebnisse interpretieren und be-
werten, daraus Konsequenzen ableiten und diese kommunizieren oder in die Praxis umset-
zen. Insbesondere die verschiedenen Fachgesellschaften (DGEpi 2009, IEA-EEF 2004, And-
rews et al. 1996), aber auch staatliche Stellen (EU 2001, US FDA 2010) und die Industrie
(CMA 1991) haben konkrete Anforderungen ausgearbeitet, an denen gute klinische oder
epidemiologische Forschung gemessen werden kann.
Als Vorgängerin der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie hat die Deutsche Arbeitsge-
meinschaft für Epidemiologie in Kooperation mit verwandten Fachgesellschaften elf Leit-
linien zur qualitätsgerechten Durchführung epidemiologischer Studien verabschiedet. Die
Leitlinien und ausführliche Empfehlungen zu ihrer Umsetzung finden sich in Anhang GEP
sowie im Internet z.B. auf der Homepage der DGEpi (2009). Im Folgenden zitieren wir die
Kernaussagen dieser Leitlinien und diskutieren diese kurz, sofern sie nicht bereits an anderer
Stelle in diesem Buch behandelt werden.

348 7 Bewertung epidemiologischer Studien
Leitlinie 1: Ethik
"Epidemiologische Untersuchungen müssen im Einklang mit ethischen Prinzipien durchge-

führt werden und Menschenwürde sowie Menschenrechte respektieren."
Auch bei nicht experimentellen, rein beobachtenden epidemiologischen Studien muss die
jeweils zuständige Ethikkommission konsultiert werden. Dies muss vor Beginn der Datener-
hebung erfolgen. Forschungsförderer wie die DFG oder die Europäische Kommission ma-
chen die Förderung davon abhängig, dass die zuständige Ethikkommission bestätigt hat, dass
keine ethischen Bedenken gegen die Durchführung der Studie bestehen. Bei multizentri-
schen Studien sollte hierfür ausreichend Zeit eingeplant werden, da unter Umständen das
Votum mehrerer Kommissionen eingeholt werden muss (siehe auch die Anmerkungen zur
Vorgehensweise in Abschnitt 5.6).
Leitlinie 2: Forschungsfrage
"Die Planung jeder epidemiologischen Studie erfordert explizite und operationalisierbare

Fragestellungen, die spezifisch und so präzise wie möglich formuliert sein müssen. Die Aus-
wahl der zu untersuchenden Bevölkerungsgruppen muss im Hinblick auf die Forschungsfra-
ge begründet werden."
Eine allgemein formulierte Forschungsfrage ist in der Regel nicht direkt einer formalen sta-
tistischen Analyse zugänglich. Die Frage muss daher so spezifisch formuliert werden, dass
die zu untersuchenden Merkmale identifiziert und nach eindeutig definierten Kriterien be-
stimmt bzw. gemessen werden können.
Diese Operationalisierung der Forschungsfrage setzt eine Operationalisierung der zu unter-

suchenden Variablen voraus, damit diese möglichst valide und reliabel erfasst bzw. quantifi-
ziert werden können. Falls die Fragestellung es erfordert, muss dabei zwischen Ziel-, Ein-
fluss- und Störgrößen unterschieden werden. Von der Operationalisierung hängen zentrale
Designaspekte einer Studie wie die Auswahl der Untersuchungsinstrumente und der Stu-
dienpopulation, der Beobachtungszeitraum sowie der erforderliche Studienumfang ab, die
letztlich entscheidend für die Erfolgschancen einer Studie sind.
Beispiel: Als eine allgemein formulierte Forschungsfrage könnte z.B. von Interesse sein, ob Quarzstaubexposi-
tionen eine Ursache von Lungenkrebs sind. Die Zielgröße Lungenkrebs lässt sich hierbei relativ einfach gemäß
ICD-10 definieren, wobei als Kriterium für das Vorliegen dieser Diagnose eine histopathologische Sicherung
anhand von Tumormaterial festgelegt werden könnte.
Schwieriger ist die Definition einer Quarzstaubexposition, die für jeden Studienteilnehmer mit der gleichen
Zuverlässigkeit und Genauigkeit zu bestimmen ist. Aufgrund von Vorwissen wird man sich hier möglicherwei-
se auf Quarz als Feinstaub beschränken, da nur dieser bis in die Alveolen vordringt. Die Exposition könnte
z.B. als Mittelwert einer Arbeitsschicht der mittels personenbezogener Probensammlung und Gravimetrie be-
stimmten Quarzstaubkonzentration nach definierten Laborstandards quantifiziert werden. Es ist zudem festzu-
legen, ob nur die Intensität, also die Konzentration der Staubexposition, von Interesse ist oder auch die Häu-
figkeit und/oder die Dauer.
7.1 Leitlinien für gute epidemiologische Praxis 349
Zusätzlich ist bei dieser Fragestellung eine Reihe möglicher Störfaktoren zu berücksichtigen. So ist insbeson-
dere davon auszugehen, dass an vielen Arbeitsplätzen, die mit einer Quarzstaubsposition einhergehen, gleich-
zeitig Expositionen gegenüber Asbeststaub oder Dieselruß bestehen. Auch ist anzunehmen, dass die exponier-
ten Arbeiter mehr rauchen als der Bevölkerungsdurchschnitt. Eine sinnvoll durchgeführte Studie muss diese
Confounder adäquat berücksichtigen.
Damit könnte die oben allgemein formulierte Forschungsfrage wie folgt als wissenschaftliche Hypothese ope-
rationalisiert werden: Das Risiko für das Auftreten von Lungenkrebs (ICD-10 Code 162, histopathologisch
gesichert) steigt mit der kumulativen Exposition gegenüber Quarzfeinstaub (in mg/m3 (Schichtmittelwert) u
Jahre) und eine eventuelle Risikoerhöhung wird nicht durch den störenden Einfluss durch Rauchen oder beruf-
liche Expositionen gegenüber Asbeststaub und Dieselruß erklärt.
Diese Operationalisierung ist nicht unabhängig vom Studiendesign. So ist davon auszugehen, dass eine perso-
nenbezogene quantitative Expositionsermittlung allenfalls in einer gut untersuchten Industriekohorte, z.B. von
Bergbauarbeitern, mit der oben beschriebenen Genauigkeit möglich ist, da für diese routinemäßig umfangrei-
che historische Messdaten gesammelt wurden. In der Regel bietet sich hier also eine historische Kohortenstu-
die an. Allerdings erweist sich dann die Ermittlung des Rauchverhaltens als problematisch, insbesondere weil
ein Teil der Studienpopulation zum Zeitpunkt der Datenerhebung verstorben ist.
Um eine Fragestellung adäquat operationalisieren zu können, muss zudem geklärt werden,

ob es sich bei der interessierenden Forschungsfrage wie in dem Beispiel um eine konfirma-
torische oder um eine explorative oder deskriptive Fragestellung handelt. Diese Abgrenzung
ist auch in Hinblick auf die für die statistische Analyse anzuwendende Methodik und die
Interpretation der Ergebnisse relevant. Es ist also durchaus zulässig, explorative oder Hypo-
thesen generierende Datenauswertungen in eine Studie einzuplanen. Allerdings muss dieser
Ansatz dann auch bei der Publikation der Ergebnisse benannt und bei der Interpretation sta-
tistischer Kenngrößen berücksichtigt werden. P-Werte und Konfidenzintervalle können bei
explorativen Analysen nur dazu dienen, die Ergebnisse zu beschreiben, nicht jedoch dazu,
post hoc formulierte Hypothesen zu "beweisen".
Die Operationalisierung der Fragestellung ist Dreh- und Angelpunkt einer Studie, da sie be-
stimmend für zentrale Designelemente ist. Letztlich werden die Eckdaten eines Studiende-
signs im Spannungsfeld zwischen einer optimalen Operationalisierung der Fragestellung und
praktischen Limitationen festgelegt. Dies kann einen iterativen Prozess erfordern, der die
ersten drei Punkte des in Abschnitt 5.1.1 beschriebenen Studienprotokolls umfasst, nämlich
1. Fragestellung, 2. Stand des Wissens und Machbarkeit sowie 3. Festlegung der For-
schungshypothesen, und dadurch auf die Operationalisierung der Fragestellung zurückwirkt.
Leitlinie 3: Studienplan
"Grundlage einer epidemiologischen Studie ist ein detaillierter und verbindlicher Studien-
plan, in dem die Studiencharakteristika schriftlich festgelegt werden."
Diese Leitlinie betrifft die Anforderungen an die Erstellung eines Studienprotokolls, die aus-
führlich in Abschnitt 5.1.1 beschrieben sind. Sofern ein wissenschaftlicher Forschungsantrag
gestellt worden ist, wird dieser in der Regel bereits wesentliche Elemente des Studienproto-
kolls enthalten. Ausführliche Empfehlungen zu ihrer Umsetzung sind Teil der Leitlinie
selbst.
Leitlinie 4: Probenbanken
"In vielen epidemiologischen Studien ist die Anlage einer biologischen Probenbank notwen-
dig bzw. sinnvoll. Hierfür und für die aktuelle und vorgesehene zukünftige Nutzung der Pro-
ben ist die dokumentierte Einwilligung aller Probanden erforderlich."
Die Gewinnung biologischer Proben wie Tumorgewebe, Blut, Urin, Speichel oder Stuhl ist
bei den meisten epidemiologischen Primärdatenerhebungen üblich, um anhand dieser Proben
medizinische Endpunkte, biologische Effekte als vorgelagerte Endpunkte, genetische Poly-
morphismen bzw. Marker von Expositionen zu ermitteln. Studienteilnehmer haben ein An-
recht darauf zu erfahren, was die Untersuchung ihres biologischen Materials ergeben hat,
aber auch ein Recht darauf, nicht informiert zu werden. Bei der Planung einer Studie müssen
diesbezüglich drei Arten von Markern unterschieden werden. Zur ersten Gruppe gehören
biologische Merkmale, die Gegenstand der Forschung sind und deren Bedeutung hinsicht-
lich Krankheitsrisiken oder Prognose (noch) unbekannt ist und für die es keine Grenz- oder
Orientierungswerte gibt. Dies ist für zahlreiche genetische Marker der Fall, deren biologi-
sche Funktion unbekannt ist. In diesem Fall ergibt sich kein erkennbarer Nutzen aus der
Kenntnis des individuellen Messwertes für den Studienteilnehmer. Es sollte aber überlegt
werden, ob der Erkenntnisgewinn, der sich aus der Studie bezüglich des Markers ergeben
hat, später in allgemeinverständlicher Form den Studienteilnehmern, die daran interessiert
sind, zurückgemeldet wird. Zur zweiten Gruppe gehören Marker, deren Kenntnis einen un-
mittelbaren therapeutischen Nutzen haben kann. Dies ist z.B. bei der Messung von Blutlipi-
den oder Schadstoffkonzentrationen der Fall. In diesem Fall kann es eine ethische Verpflich-
tung sein, den Studienteilnehmer kurzfristig über erhöhte bzw. pathologische Werte zu in-
formieren, um Schaden von ihm abzuwenden. Die dritte Gruppe betrifft Marker, deren prog-
nostischer Wert für das (spätere) Auftreten von Erkrankungen bekannt ist, ohne dass die
Kenntnis über die Ausprägung des Markers zum gegenwärtigen Zeitpunkt irgendwelche
therapeutischen oder vorbeugenden Maßnahmen zur Folge hätte, wie dies z.B. bei einigen
Erbkrankheiten der Fall ist. Für diese dritte Gruppe bekommt das Recht auf Wissen bzw.
Nichtwissen eine besondere Bedeutung. Es ist daher abzuwägen, ob die Ermittlung eines
entsprechenden Markers für das Studienziel unabdingbar ist. Ist dies der Fall, könnte es eine
Option sein, dass man diese Befunde grundsätzlich nicht mitteilt und die Studienteilnehmer
über diese Tatsache aufklärt. Das Vorgehen sollte mit der zuständigen Ethikkommission
abgestimmt werden. Empfehlungen für die Nutzung biologischer Materialien in epidemiolo-
gischen Studien unter besonderer Berücksichtigung der Verwendung genetischer Marker
wurden vom Arbeitskreis Medizinischer Ethikkommissionen in der Bundesrepublik
Deutschland (2002) verabschiedet.
Gerade bei prospektiven Studien bekommt eine längerfristige Einlagerung biologischer Pro-
ben eine zunehmend große Bedeutung. Zum einen ermöglicht der wissenschaftlich-
technische Fortschritt die Identifikation neuer Marker und bringt die valide biochemische
Analyse immer kleinerer Probenmengen mit sich. Zum anderen erlauben prospektive Stu-
dien die gezielte Analyse von Untergruppen, z.B. im Rahmen eingebetteter Fall-Kontroll-
Studien, und damit eine effiziente und Kosten sparende Vorgehensweise bei gleichzeitig
hohem Informationsgewinn. Eine solche Asservierung von biologischem Material in so ge-
nannten Bioprobenbanken kann nur mit Zustimmung der Studienteilnehmer erfolgen. Hierin
besteht eine besondere Herausforderung, da die Studienteilnehmer einerseits über die Ziele,
die mit den gesammelten Proben verfolgt werden, aufgeklärt werden müssen und anderer-
seits zum Zeitpunkt der Probengewinnung noch nicht genau gesagt werden kann, welche
spezifischen Marker später einmal analysiert werden können. Bei großen Studienumfängen
ist es nicht praktikabel, dass für jede spätere Analyse biologischen Materials jeweils erneut
eine Einverständniserklärung aller Studienteilnehmer eingeholt werden muss. In Kohorten-
studien kommt auch eine Anonymisierung der Proben nicht in Betracht, solange der Follow-
up noch andauert. Daher sollte der Studienzweck allgemein genug formuliert sein, so dass
auch neue Marker, die unter diese allgemeine Forschungsfrage fallen, dadurch abgedeckt
sind, ohne dass die Einverständniserklärung zu pauschal wird (siehe nachfolgendes Bei-
spiel).
Beispiel: Im Rahmen der IDEFICS-Studie zur Ätiologie und Prävention kindlichen Übergewichts und damit
zusammenhängender Gesundheitsstörungen wurde z.B. folgender Absatz bezüglich der Analyse und Asservie-
rung biologischer Proben in die Aufklärung der Studienteilnehmer als Teil der Einverständniserklärung aufge-
nommen:
"Falls Sie sich mit der Teilnahme einverstanden erklären, würden wir Sie bitten, einen Elternfragebogen zu
Lebensgewohnheiten, Ernährung und Gesundheit Ihres Kindes auszufüllen. Wir möchten Sie auch um Ihre
Zustimmung zu einer kurzen medizinischen Untersuchung Ihres Kindes durch einen Arzt bitten sowie darum,
biologische Proben von Ihrem Kind nehmen zu dürfen. Dies sind: eine Speichelprobe für genetische Analysen,
eine Urin- und Blutprobe zum Messen von klinischen Merkmalen, wie z.B. Blutzuckerwerten, Blutfetten oder
Hormonen, die den Energiehaushalt steuern. Die Ergebnisse der klinischen Messwerte werden Ihnen mitge-
teilt, außer Sie möchten darüber keine Information erhalten. Die Messwerte liefern Ihrem Kinderarzt wichtige
Information. Das Studienteam interpretiert die Messwerte nicht. Sollte es Reste biologischer Proben geben,
möchten wir Sie um Erlaubnis bitten, diese Proben über den Studienzeitraum hinaus aufbewahren zu dürfen.
Dies würde uns bei Vorliegen neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse zukünftige Analysen betreffend biologi-
scher Faktoren und Übergewicht und Fettleibigkeit ermöglichen."
Da sich diesbezüglich noch keine allgemein gültigen Standards etabliert haben, empfiehlt
sich hier die Abstimmung mit der zuständigen Ethikkommission. Als weiterführende Litera-
tur sei zudem auf Harnischmacher et al. (2006) verwiesen, in dem man u.a. Mustertexte für
Einverständniserklärungen und Anschreiben finden kann.
Leitlinie 5: Qualitätssicherung
"In epidemiologischen Studien ist eine begleitende Qualitätssicherung aller relevanten In-
strumente und Verfahren sicherzustellen."
Die Elemente einer internen und ggf. auch externen Qualitätssicherung sind in Abschnitt 5.5
ausführlich beschrieben.
Leitlinie 6: Datenhaltung und -dokumentation
"Für die Erfassung und Haltung aller während der Studie erhobenen Daten sowie für die
Aufbereitung, Plausibilitätsprüfung, Codierung und Bereitstellung der Daten ist vorab ein
detailliertes Konzept zu erstellen."
Sämtliche Dokumentationsbögen und die SOPs zur Datenbehandlung werden zweckmäßi-

gerweise in das Operationshandbuch einer Studie aufgenommen. Es empfiehlt sich zusätz-
lich, ein elektronisches Projektverzeichnis zu pflegen, in dem alle projektspezifischen
Dokumente gespeichert werden, so dass jedem Projektmitarbeiter ein schneller Zugriff auf
die jeweils aktuellste Version dieser Dokumente ermöglicht wird. In Abschnitt 5.4 werden
die wichtigsten Prozeduren behandelt. Ergänzend sei hier besonders auf Empfehlung 6.4 der
Leitlinien verwiesen, die wichtige Hinweise zur Qualitätssicherung der Klartextcodierung
(Diagnosen, Berufsangaben), wie Verblindung des Codierers und Durchführung einer unab-
hängigen Zweitcodierung, beinhaltet.
Leitlinie 7: Auswertung
"Die Auswertung epidemiologischer Studien soll unter Verwendung adäquater Methoden

und ohne unangemessene Verzögerung erfolgen. Die den Ergebnissen zugrunde liegenden
Daten sind in vollständig reproduzierbarer Form für mindestens zehn Jahre aufzubewah-
ren."
In Abschnitt 5.1.1, Punkt 6 des Studienprotokolls wird bereits ausdrücklich darauf hingewie-
sen, dass vor der Durchführung einer Studie in Auswertungsplan erarbeitet werden muss.
Grundlegende Methoden der Datenanalyse werden in Anhang S behandelt, während speziell
Kapitel 2 und 6 adäquate Methoden zur statistischen Analyse für die verschiedenen epide-
miologischen Studiendesigns vermitteln.
Wie die Leitlinie ausführt, ist eine zeitnahe Analyse und Veröffentlichung der Ergebnisse im
Wesentlichen im Interesse der Öffentlichkeit an einer frühzeitigen Risikokommunikation
begründet. Jedoch sollten voreilige Zwischenauswertungen vermieden werden, da sie die
Gefahr von Fehlinterpretationen aufgrund unzureichender Datenbasis mit sich bringen. Zu-
dem sind Zwischenauswertungen mit der statistischen Testtheorie nur vereinbar, wenn sie
bereits im Studiendesign vorgesehen sind. Zwischenauswertungen, die der Qualitätssiche-
rung dienen, sind hiervon ausgenommen (siehe Empfehlung 7.2).
Die nachvollziehbare Dokumentation sowie die Aufbewahrung der Analysedatensätze und

der darauf angewendeten Analyseprogramme ist ein zentrales Element der Vorbeugung von
wissenschaftlichem Fehlverhalten, indem sie Transparenz bezüglich der Generierung der
Studienergebnisse schafft und diese für Externe nachprüfbar macht. Dies ist auch ein Grund,
warum die Studiendaten für mindestens zehn Jahre aufbewahrt werden sollten. Zur internen
Qualitätssicherung empfiehlt es sich darüber hinaus, dass zumindest zentrale Auswertungs-
schritte durch eine unabhängige Gegenprogrammierung validiert werden (siehe Empfehlung
7.3).
Leitlinie 8: Datenschutz
"Bei der Planung und Durchführung epidemiologischer Studien ist auf die Einhaltung der
geltenden Datenschutzvorschriften zum Schutz der informationellen Selbstbestimmung zu
achten."
Die Grundprinzipien des Datenschutzes in epidemiologischen Studien werden in den Ab-

schnitten 5.6.1 und 5.6.2 erläutert. Weiterführend sei auf das Dokument "Epidemiologie und
Datenschutz" verwiesen, das von der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie und
dem Arbeitskreis Wissenschaft der Konferenz der Datenschutzbeauftragten des Bundes und
der Länder (DAE 1998) verabschiedet wurde.
Leitlinie 9: Vertragliche Rahmenbedingungen
"Die Durchführung einer epidemiologischen Studie setzt definierte rechtliche und finanzielle
Rahmenbedingungen voraus. Hierzu sind rechtswirksame Vereinbarungen zwischen Auf-
traggeber und Auftragnehmer sowie zwischen Partnern von Forschungskooperationen anzu-
streben."
Im Rahmen von Drittmittelprojekten sollte ein Forschungsnehmer eine klare vertragliche

Vereinbarung mit dem Auftraggeber treffen, die (a) die Unabhängigkeit der Forschungsar-
beit sichert, indem sie einen Einfluss des Auftraggebers auf die Durchführung der Studie
unterbindet, (b) die Publikationsfreiheit des Forschungsnehmers unabhängig von den Ergeb-
nissen sichert (siehe Leitlinie 11) und (c) die zu liefernden Projektergebnisse (engl. Delive-
rables), den Zeitrahmen sowie Umfang und Modalitäten der Finanzierung klar festlegt. Da-
bei sollten an Verträge mit privaten Förderern die gleichen Maßstäbe angelegt werden wie
bei Auftraggebern der öffentlichen Hand. Der Kodex "Gute Praxis der Forschung mit Mit-
teln Dritter im Gesundheitswesen" der DGMS und der DGSMP betont, dass die Interpretati-
on der Ergebnisse in "die Zuständigkeit (wissenschaftliche Autonomie) des Forschers/der
Forscherin fällt" und dass "etwaige Zustimmungsrechte des Auftraggebers nicht an die Er-
gebnisse der Forschung oder an Inhalte von Veröffentlichungen gebunden sind"
(DGMS/DGSMP 2006). Um sich vor Versuchen der Einflussnahme zu schützen, kann es
sinnvoll sein, dass sich eine Forschungseinrichtung einen allgemeinen Kodex über den Um-
gang mit Interessenskonflikten und Rahmenbedingungen der Drittmittelforschung gibt und
diesen auch öffentlich macht. Auch ein unabhängiger Projektbeirat kann diesbezüglich eine
Schutzfunktion wahrnehmen und mögliche Konfliktsituationen schon im Vorfeld vermeiden
helfen.
Beispiel: Policy Statement zum Umgang mit Interessenkonflikten (aus BIPS 2011)
Ziel dieses Statements ist es, Grundlagen für den Umgang mit Interessenkonflikten zu legen, um damit eine
unabhängige und freie Forschung und Publikationstätigkeit zu gewährleisten.
(1) Das BIPS ist sich bewusst, dass in der Forschung mit Mitteln Dritter Interessenkonflikte auftreten kön-
nen. Interessenkonflikte können das BIPS insgesamt, einzelne Abteilungen oder Fachgruppen wie auch
einzelne Mitarbeiter/innen betreffen. Ein besonderes Augenmerk wird dabei auf die Zusammenarbeit
mit der gewinnorientierten Industrie, insbesondere der Pharma- und Nahrungsmittelindustrie, gerichtet.
Interessenkonflikte können jedoch auch in der Zusammenarbeit mit anderen Akteuren, wie den Kran-
kenkassen und der Forschungsförderung des Bundes und der Länder, auftreten.
(2) Das BIPS verwendet in Anlehnung an die nationale und internationale Diskussion folgende Definition
von Interessenkonflikten: Ein Interessenkonflikt ist ein Zustand, ein Zusammenspiel von Umständen, in
dem ein primäres Interesse, valide Forschungsergebnisse zu liefern, durch ein sekundäres Interesse, z.B.
nach wissenschaftlichem Weiterkommen, persönlicher oder institutioneller Reputation oder finanziellen
Vorteilen, beeinflusst werden kann. Es ist nicht entscheidend, ob die Beeinflussung tatsächlich eintritt
oder ob der Interessenkonflikt den betreffenden Personen bewusst ist.
(3) Das BIPS sorgt nach innen und nach außen für einen offenen, konstruktiven und sachgerechten Um-
gang mit Interessenkonflikten. Leitgedanken sind dabei Transparenz, das Streben nach fairen Interes-
senausgleichen und die Vermeidung von persönlichen Nachteilen für Mitarbeiter/innen.
(4) Das BIPS trägt Verantwortung für das öffentliche Ansehen von medizinischer und gesundheitswissen-
schaftlicher Forschung. Es beteiligt sich am öffentlichen Diskurs zum angemessenen Umgang mit Inte-
ressenkonflikten in der Forschung, insbesondere in medizinischen und epidemiologischen Fachgesell-
schaften sowie Forschungsgemeinschaften.
(5) Das BIPS entwickelt Regeln und Strukturen, die dem Ziel dienen, dass die professionellen Entschei-
dungen auf Grundlage der primären und nicht der sekundären Interessen getroffen werden. Dazu gehö-
ren Transparenz, Management- und Verfahrensregelungen, Verbote, Einsatz eines Interessenkonflikt-
Komitees im BIPS sowie Maßnahmen zur Förderung der Sensibilisierung für Interessenkonflikte. Die
Bewertung und das Management von Interessenkonflikten im BIPS obliegen dem Institutsrat. In den
Prozess sind alle Abteilungen und die Mitarbeiter/innen des Instituts eingebunden.
Auch im Innenverhältnis schaffen vertragliche Regelungen zwischen den am Projekt betei-

ligten Partnern Klarheit und vermeiden mögliche Konflikte. Dies betrifft nicht nur Verträge
zwischen Forschungsnehmern und Unterauftragnehmern, sondern insbesondere auch Koope-
rationsvereinbarungen zwischen Einrichtungen, die gemeinsam an einem Forschungsvorha-
ben arbeiten. Dabei sollten die Aufgabenverteilung und Verantwortlichkeiten sowie die Nut-
zungsrechte an Ergebnissen und Deliverables schon im Vorfeld einer Studie geregelt wer-
den. Ein häufiger Streitpunkt unter wissenschaftlichen Kooperationspartnern ist die Beteili-
gung an wissenschaftlichen Publikationen. Hier empfiehlt es sich, sich auf allgemein akzep-
tierte Konventionen wie die so genannten Vancouver-Regeln zu einigen, die vom Internatio-
nal Committee of Medical Journal Editors (ICME 2008) verabschiedet wurden. Hiernach
beinhaltet eine Nennung als (Ko-) Autor, dass
(1) ein substanzieller Beitrag zu Konzeption und Design, zur Datengewinnung oder
zur Datenanalyse und Interpretation der Daten erbracht wurde,
(2) der Entwurf eines Manuskripts erstellt oder ein Manuskript kritisch bezüglich
eines relevanten intellektuellen Beitrags überarbeitet wurde,
(3) die finale Manuskriptfassung zur Publikation freigegeben wurde.
Autoren sollten alle drei genannten Kriterien erfüllen. […] Die Einwerbung der Studienfi-
nanzierung, die Gewinnung der Daten oder die Aufsicht der Forschergruppe rechtfertigen für
sich allein genommen keine Autorenschaft. […] Jeder Autor sollte in ausreichendem Maße
an der Forschungsarbeit beteiligt gewesen sein, um die entsprechenden Teile der Arbeit öf-
fentlich verantworten zu können (vgl. ICME 2008).
Es ist charakteristisch für epidemiologische Studien, dass mehrere Wissenschaftler gemein-

sam die Grundlagen dafür schaffen, dass spezifische Publikationen aus einer Studie entste-
hen können. Dies sollte sich dann auch darin niederschlagen, dass die jeweils Beteiligten die
Gelegenheit bekommen, an der jeweiligen Publikation mitzuwirken. Um den Besonderheiten
einer gegebenen Studie gerecht zu werden, kann es sich gerade bei großen und längerfristig
angelegten Projekten lohnen, eine studienspezifische Publikationsvereinbarung zu treffen,
die für alle Projektpartner bindend ist. Entsprechende Forderungen sind daher auch Bestand-
teil diverser Forschungsförderer. Ein Beispiel für solche Regeln, die eine gleichberechtigte
und faire Beteiligung aller Wissenschaftler an den Publikationsaktivitäten einer multizentri-
schen Studie sicherstellen sollen, gibt IDEFICS (2011).
Leitlinie 10: Interpretation
"Die Interpretation der Forschungsergebnisse einer epidemiologischen Studie ist Aufgabe

des Autors/der Autoren einer Publikation. Grundlage jeder Interpretation ist eine kritische
Diskussion der Methoden, Daten und Ergebnisse der eigenen Untersuchung im Kontext der
vorhandenen Evidenz. Alle Publikationen sollten einem externen Review unterworfen wer-
den."
Die Bewertung der Studienergebnisse erfordert eine kritische Auseinandersetzung mit mög-
lichen methodischen Schwachstellen in Design, Durchführung und Analyse. Dabei ist zu-
nächst zu diskutieren, inwiefern die beobachteten Assoziationen zufällig bedingt sein kön-
nen und ob die eingesetzten statistischen Testverfahren adäquat eingesetzt wurden (siehe
hierzu auch die Ausführungen in Kapitel 6 bzw. Anhang S). Sodann ist zu erörtern, ob die
Ergebnisse durch Selektions- oder Informationsbias erklärt werden können (siehe Abschnitt
4.4). Diesbezügliche Fehlerquellen in Design oder Durchführung der Studie sollten benannt
und hinsichtlich ihres möglichen Einflusses auf die Studienergebnisse möglichst auch quan-
titativ bewertet werden. Dabei können Sensitivitätsanalysen helfen, die Robustheit der Er-
gebnisse gegenüber Verzerrungen unter realistischen Alternativ-Szenarien abzuschätzen.
Dies gilt auch für die Diskussion artifiziell durch Confounding hervorgerufener oder ver-
schleierter Assoziationen. Insbesondere ist zu hinterfragen, ob alle relevanten Confounder
berücksichtigt wurden und ob die Adjustierung residuelles Confounding als Erklärungsmög-
lichkeit ausschließen lässt.
Erst wenn diese Aspekte weitgehend vollständig geklärt sind, sollten die Ergebnisse vor dem
Hintergrund vorhandenen Wissens inhaltlich bewertet werden. Dabei können die in Ab-
schnitt 3.1.1 diskutierten Kausalitätskriterien eine Orientierung geben.
Sofern die Studiendaten keine Assoziation zwischen den interessierenden Einflussgrößen

und der Zielvariable erkennen lassen, darf hieraus nicht ohne Weiteres gefolgert werden,
dass ein solcher Zusammenhang tatsächlich nicht besteht. Auch hier muss die Rolle des Zu-
falls (Fehler 2. Art), von Verzerrung und negativem Confounding als Erklärungsmöglichkeit
diskutiert werden. Darüber hinaus ist aber vor allem die Qualität der Expositionsermittlung
kritisch zu hinterfragen. Wenn die interessierende Einflussgröße nur ungenau erfasst wurde,
so kann nicht differenzielle Fehlklassifikation der Exposition eine Ursache für falsch negati-
ve Befunde darstellen (siehe Abschnitt 4.4).
Leitlinie 11: Kommunikation und Public Health
"Epidemiologische Studien, deren Anliegen die Umsetzung von Ergebnissen in gesundheits-

wirksame Maßnahmen ist, sollten die betroffenen Bevölkerungsgruppen angemessen einbe-
ziehen und eine qualifizierte Risikokommunikation mit der interessierten Öffentlichkeit an-
streben."
Epidemiologie hat die Aufgabe, Wissen zu generieren, das für die Gesundheit der Allge-
meinheit relevant ist, und dieses Wissen anzuwenden. Daraus ergibt sich die ethische Ver-
pflichtung, diese Erkenntnisse auch der Gesellschaft zu vermitteln (Weed & McKeown
2003). Die Publikation von Forschungsergebnissen hat daher nicht nur große Bedeutung für
den wissenschaftlichen Fortschritt; sie liefert auch einen entscheidenden Beitrag für Präven-
tion, Diagnostik und Therapie. Eine Nichtveröffentlichung von Ergebnissen, seien diese po-
sitiv oder negativ, führt zu einer Verzerrung des aktuellen Wissensstandes und beeinträchtigt
somit den auf diesem Wissen aufbauenden Gesundheitsschutz und die alltägliche medizini-
sche Versorgung der Patienten und Patientinnen.
Die grundgesetzlich geschützte Freiheit der Forschung schließt ein uneingeschränktes Veröf-
fentlichungsrecht von Wissenschaftlern ein. Dieses lässt sich aus der Verpflichtung des Staa-
tes herleiten, im Bereich des mit öffentlichen Mitteln eingerichteten und unterhaltenen Wis-
senschaftsbetriebes für die Unantastbarkeit der Forschungsfreiheit zu sorgen. Allerdings
kann es im Einzelfall erforderlich sein, auf die Schutzrechte Dritter, die durch eine Veröf-
fentlichung berührt sein können, Rücksicht zu nehmen. Auf Seiten des Förderers einer epi-
demiologischen Studie könnte dies den Schutz von betrieblichen Geheimnissen und Patent-
entwicklungen oder aber die Gefahr wirtschaftlicher Nachteile betreffen. Hier sind im Vor-
feld einer Publikation Regeln zu vereinbaren, die Veröffentlichungen ermöglichen, aber dem
Sponsor die notwendigen Informationen geben, um sich rechtzeitig auf die möglichen Fol-
gen einzustellen. In analoger Weise kann die Rücksichtnahme auf Schutzrechte von Betrof-
fenen erforderlich sein, die über die selbstverständliche Wahrung des Datenschutzes hinaus-
geht und der Vermeidung von Nachteilen für Studienteilnehmer oder betroffene Bevölke-
rungsgruppen dient. Das Konfliktfeld, in dem sich die epidemiologische Forschung hier be-
wegt, wurde z.B. von Last (1991) ausführlich diskutiert.
Epidemiologische Forschung bewegt sich zudem häufig im Spannungsfeld zwischen wirt-

schaftlichen Interessen und der Vermeidung gesundheitsgefährdender Einwirkungen. Wider-
streitende Interessen der Forscher, der Geldgeber und der von der Forschung betroffenen
Menschen können daher die Publikation von Studienergebnissen behindern. So wollen Auf-
traggeber aus politischen oder ökonomischen Interessen eine Veröffentlichung oft nur mit
ihrer Zustimmung zulassen. Betroffene haben zwar ein Interesse an einem umfassenden Ge-
sundheitsschutz, aber die Angst vor wirtschaftlichen Nachteilen, die sich z.B. durch Arbeits-
schutzauflagen ergeben, kann bei ihnen auch das Gegenteil bewirken.
Als Betroffene sind nicht nur die Teilnehmer an einer Studie, die möglicherweise aufwändi-
gen medizinischen Untersuchungen oder Befragungen ausgesetzt wurden, anzusehen, son-
dern auch mittelbar Betroffene, für die die Studienergebnisse direkte Konsequenzen haben
können. Beide Betroffenengruppen haben in der Regel das Interesse und auch das Recht,
über die Ergebnisse einer wissenschaftlichen Studie bzw. die sich daraus ergebenden Aus-
wirkungen in verständlicher Weise informiert zu werden. Studienteilnehmer selbst haben
darüber hinaus den Anspruch, ihre persönlichen Messergebnisse zu erfahren. Es genügt also
nicht, die Studie und die daraus gewonnenen Erkenntnisse in wissenschaftlichen Fachzeit-
schriften zu publizieren, sondern diese müssen z.B. auch für die Massenmedien in allgemein
verständlicher Weise aufbereitet werden.
7.2 Aufbau und Inhalt einer epidemiologischen Publikation 357
Auch Studien, die keine Zusammenhänge zwischen einer vermuteten schädlichen Einwir-
kung und einer gesundheitlichen Beeinträchtigung aufzeigen konnten, müssen veröffentlicht
werden, denn Betroffene haben ein Recht zu erfahren, ob eine evtl. bestehende Sorge über
eine vermutete Gefährdung entkräftet werden konnte. Dies lässt sich auch aus der Helsinki-
Deklaration ableiten: "Negative as well as positive results should be published …" (Helsin-
ki-Deklaration Absatz 27, WMA 2008). Dabei sind die Daten differenziert zu interpretieren,
da das Fehlen eines Zusammenhanges nicht automatisch als Nachweis eines Nicht-
Zusammenhangs gelten kann, d.h. absence of evidence is not evidence of absence (Day
1985). Daher ist es wichtig, die Evidenz anderer Studien mit ähnlichen Fragestellungen zu-
sätzlich zu Rate zu ziehen, um zu beurteilen, ob die negativen Ergebnisse durch andere qua-
litativ gute Studien gestützt werden. Dies ist aber nur möglich, wenn negative und positive
Studien gleichermaßen publiziert werden.
Bereits 1991 veröffentlichte der internationale Verband der chemischen Industrie (CMA,
Chemial Manufacturers Association) so genannte Guidelines for Good Epidemiology Practi-
ces for Occupational and Environmental Epidemiologic Research (GEP) (CMA 1991, Cook
1991), in denen die umfassende Publikation von Studienergebnissen als integraler Bestand-
teil guter Praxis angesehen werden, wofür sowohl Studienleitung als auch Sponsor glei-
chermaßen Verantwortung tragen. Das Verfahren zur Kommunikation sollte danach schon
vor Beginn der Studie z.B. im Studienprotokoll festgelegt werden, wobei drei Gruppen von
Adressaten unterschieden werden können: (1) Amtliche Stellen sind hinsichtlich aller As-
pekte zu informieren, die regulatorische Erfordernisse betreffen, (2) die wissenschaftliche
Fachwelt ist mittels Veröffentlichungen und Vorträgen auf wissenschaftlichen Kongressen,
Symposien oder Workshops so umfassend wie möglich zu informieren, (3) alle Studienteil-
nehmer sollen über die Ergebnisse, ihre Interpretation und daraus abgeleitete Schlussfolge-
rungen mittels Zusammenkünften, Briefen, Newslettern oder elektronischen Medien in ver-
ständlicher Sprache informiert werden (CMA 1991).
Insbesondere die Information der Öffentlichkeit und der Betroffenen fällt Wissenschaftlern
of schwer, da sie typischerweise keine Ausbildung in Risikokommunikation und im Umgang
mit modernen Informationsmedien haben. Einerseits sollte Panikmache vermieden werden.
Andererseits tragen Epidemiologen die Verantwortung, einen begründeten Verdacht über
mögliche Gesundheitsrisiken auch dann zu kommunizieren, wenn dieser noch nicht voll-
ständig gesichert ist, um so dem Vorsorgeprinzip (engl. Precautionary Principle) Rechnung
zu tragen. Sie müssen dabei die Balance zwischen der Aufklärung über eventuelle Risiken
mit ihren Implikationen und der Vermittlung der Limitationen und Unsicherheiten der Stu-
dienergebnisse finden. In einem acht Punkte umfassenden Leitfaden zu den Kommunikati-
onspflichten macht Sandman es zu einer ethischen Verpflichtung für Epidemiologen, sich
dieser Herausforderung zu stellen: "I do argue that poor communication compromises even
the best epidemiology, and that epidemiologists therefore have communication responsibili-
ties that cannot be ignored." (Sandman 1991).
Zu den Publikationspflichten gehört auch die Offenlegung möglicher Interessenkonflikte,

um Zweifeln an der Unabhängigkeit der Forschung vorzubeugen. Folgerichtig verlangen
angesehene wissenschaftliche Fachzeitschriften entsprechende schriftliche Erklärungen aller
Autoren und Autorinnen eines Manuskriptes, bevor dieses zur Publikation freigegeben wird.
Dazu gehört selbstverständlich auch die Nennung der Geldgeber für die publizierte Studie
und die Angabe, ob ein Autor finanzielle Zuwendungen erhalten hat, die seine Unabhängig-
keit in Frage stellen könnten.
Weitere Ausführungen zu den Publikationspflichten und -rechten finden sich in Ahrens &
Jahn (2009).
7.2 Aufbau und Inhalt einer epidemiologischen Publikation

Wissenschaftliche Publikationen sind das zentrale Instrument, um die Ergebnisse epidemio-
logischer Studien zu kommunizieren und neue Erkenntnisse auf einem bestimmten Gebiet in
den Kontext des bereits vorhandenen Wissens einzuordnen. Die Fähigkeit zur Ermittlung des
aktuellen Wissensstands in einem Forschungsbereich und zur kritischen Auseinandersetzung
mit bisherigen Studien auf einem Gebiet ist daher als eine Grundfertigkeit wissenschaftli-
chen Arbeitens anzusehen.
Zum Teil werden Lehrveranstaltungen in der Epidemiologie von einem so genannten Jour-
nal Club begleitet, in dem Studierende lernen, epidemiologische Publikationen zu verstehen,
zu analysieren und hinsichtlich ihrer methodischen Stärken und Schwächen kritisch zu be-
werten. In Abschnitt 7.3 werden wir einen solchen Journal Club anhand einer konkreten
Studie "simulieren". Dazu stellen wir zunächst Kriterien vor, die zur Beurteilung der Quali-
tät einer epidemiologischen Originalarbeit herangezogen werden können. Dabei fokussieren
wir uns auf epidemiologische Beobachtungsstudien in Abgrenzung zu randomisierten klini-
schen Studien, systematischen Reviews oder Metaanalysen, für die noch andere bzw. weitere
Aspekte in eine Bewertung einfließen müssen.
Wissenschaftliche Originalarbeiten folgen im Allgemeinen einer ähnlichen Grundstruktur,

die variiert werden kann, um den Erfordernissen einer spezifischen Studie gerecht zu wer-
den. Nach allgemeinem Standard gliedert sich eine Publikation in die Abschnitte
Zusammenfassung,
Einleitung und Fragestellung (Warum haben die Autoren die Studie durchge-
führt?),
Material und Methoden (Wie haben die Autoren die Studie durchgeführt und die
Ergebnisse ausgewertet?),
Ergebnisse (Welche Resultate haben die Autoren ermittelt?),
Diskussion und Schlussfolgerungen (Was bedeuten die Ergebnisse?),
Literatur.
Der Ergebnisteil wird in der Regel durch Tabellen und Abbildungen ergänzt. Hinzu sollten
immer auch Angaben zur Finanzierung oder anderweitiger Unterstützung der Studie sowie
zu möglichen Interessenskonflikten vorhanden sein (siehe Abschnitt 7.1, Leitlinie 11).
Die Zusammenfassung folgt der gleichen Reihenfolge wie die Publikation selbst und fasst
häufig in nicht mehr als 300 Worten die Fragestellung, den methodischen Ansatz, die zent-
ralen Ergebnisse und Schlussfolgerungen zusammen. Man sollte jedoch nicht erwarten, dass
dieser Abstrakt alle wesentlichen Informationen enthält, denn das von den wissenschaftli-
chen Zeitschriften vorgeschriebene Wortlimit zwingt die Autoren oftmals dazu, wesentliche
Teile wegzulassen.
Die Einleitung ordnet die Studie in den Forschungshintergrund ein und begründet die Rele-
vanz der untersuchten Forschungsfrage. Dabei sollten die wesentlichen Informationen gege-
ben werden, die es dem Leser ermöglichen, die Forschungsfrage in den wissenschaftlichen
Kontext einzuordnen und seine Relevanz zu beurteilen. Dabei wird der aktuelle Wissensstand
zusammengefasst und die spezifischen Erkenntnisse und Kenntnislücken, aus denen die un-
tersuchte Forschungsfrage hergeleitet wird, werden beschrieben. Die Relevanz der unter-
suchten Fragestellung ergibt sich häufig aus dem Public Health Kontext, dem vermuteten
Präventionspotenzial oder möglichen Konsequenzen für Früherkennung, Diagnostik oder
Therapie. Bei neuen epidemiologisch-ätiologischen Fragestellungen wird häufig auch auf
tierexperimentelle oder molekularbiologische Studien Bezug genommen, die einen biologi-
schen Wirkmechanismus beschreiben, der den untersuchten Zusammenhang plausibel macht.
Typischerweise mündet die Einleitung in eine oder mehrere konkret formulierte Fragestel-
lungen. Diese können im Falle deskriptiver oder explorativer Studien relativ allgemein
gehalten sein, während konfirmatorisch zu testende Hypothesen unter Angabe des erwarteten
Ergebnisses konkret ausformuliert sein sollten. Das Verständnis der Operationalisierung der
Fragestellung erfordert u.U. die Hinzuziehung des Methodenteils (siehe hierzu auch Ab-
schnitt 7.1, Leitlinie 2).
Material und Methoden sind zentrale Abschnitte einer epidemiologischen Publikation. Diese
Teile sollten detailliert genug sein, um die Vorgehensweise der Studiendurchführung nach-
vollziehen zu können. Oftmals wird jedoch für methodische Details auch auf vorangegange-
ne Publikationen des Autors verwiesen. Häufig ist der Methodenteil einer Arbeit auch sehr
stark kondensiert und dadurch schwer verständlich, so dass ein besonders sorgfältiges Lesen
erforderlich ist, um die methodischen Stärken und Schwächen einer Studie beurteilen zu
können.
Der methodische Abschnitt einer epidemiologischen Publikation widmet sich in der Regel
zunächst der Beschreibung des allgemeinen Studiendesigns, der Definition der Studienpopu-
lation, den Ein- und Ausschlusskriterien und den Methoden zur Rekrutierung der Studien-
teilnehmer. Aus den Angaben sollte hervorgehen, für welche Zielpopulation die Studie eine
Aussage liefern soll. Die Auswahl- bzw. Rekrutierungsverfahren und die dabei angewende-
ten Ein- und Ausschlusskriterien sollten so genau beschrieben werden, dass beurteilt werden
kann, ob sie die Vollständigkeit der Untersuchungsgruppe gewährleisten können bzw. ob die
Studie anfällig für Selektionseffekte ist. Weiterhin sind hier die analysierten Variablen be-
schrieben und die Instrumente oder Messmethoden, mittels derer die untersuchten Endpunk-
te, Einflussfaktoren und Störgrößen erfasst sowie operationalisiert wurden. Die diesbezügli-
chen Angaben sollten eine Bewertung der Anfälligkeit für Information Bias erlauben. Bei
experimentellen Studien wird hier die Art und Dauer der Intervention beschrieben. Außer-
dem sollten die Methoden auch eine Begründung des Studienumfangs beinhalten, oder zu-
mindest eine Powerkalkulation, um eine Beurteilung der Erfolgschancen der Studie zu er-
möglichen. Dies ist leider häufig nicht der Fall. Die Beschreibung der eingesetzten statisti-
schen Analyseverfahren, der entwickelten Modelle und der verwendeten Software sowie die
Festlegung des Signifikanzniveaus erfolgt meist am Ende des Methodenteils. Hierbei wäre
es wünschenswert, dass im Ergebnisteil Konfidenzintervalle für die geschätzten Parameter
berichtet werden, da diese informativer sind als p-Werte (s.u.).
Die Ergebnisse einer epidemiologischen Publikation folgen oft dem Aufbau der Einleitung
und der Reihenfolge der dort formulierten Fragestellungen. Der erste Teil der Ergebnisse
widmet sich in der Regel der Beschreibung des Studienkollektivs. Gelegentlich wird aller-
dings die Beschreibung der Teilnahmequote und der Nichtteilnehmer bereits im Methoden-
teil gegeben. Werden Gruppen bezüglich definierter Merkmale miteinander verglichen, soll-
te im Ergebnisteil zunächst gezeigt werden, dass diese Gruppen bezüglich der interessieren-
den Variablen vergleichbar sind. Hierzu werden meist soziodemographische Merkmale wie
Alter, Geschlecht und Bildung, aber auch studienbezogene Variablen wie Teilnahmequote,
Interviewdauer und Confounder herangezogen. Details der Ergebnisse der Datenanalyse
werden in Tabellen und ggf. Abbildungen dargestellt, deren Inhalte im Text nicht im Einzel-
nen wiederholt werden sollten. Stattdessen sollten die Legenden zu den Abbildungen und
Tabellen alle erforderlichen Informationen enthalten, die für ihr Verständnis benötigt wer-
den. Viele biomedizinische Zeitschriften verlangen, dass nicht nur p-Werte, sondern auch
bzw. stattdessen Konfidenzintervalle für die Assoziationsmaße bzw. Maßzahlen berichtet
werden. Die Beschreibung der Analyseergebnisse darf sich nicht allein auf die statistisch
signifikanten Befunde konzentrieren, sondern muss alle Ergebnisse einbeziehen, die in Be-
zug auf die Fragestellung von Interesse sind. Dabei sollte auch beachtet werden, ob die Grö-
ßenordnung der beobachteten Zusammenhänge relevant ist. Einerseits muss hinterfragt wer-
den, ob Ergebnisse, die sich als statistisch signifikant herausstellen, von inhaltlicher Rele-
vanz sind. So werden in Studien z.B. mit großen Sekundärdatenbanken leicht Ergebnisse
allein aufgrund des großen Studienumfangs statistisch signifikant, ohne irgendeine Relevanz
zu besitzen. Andererseits sollte nicht unbeachtet bleiben, wenn es nennenswerte Unterschie-
de zwischen Vergleichsgruppen gibt, die aufgrund kleiner Zellenbesetzungen statistisch
nicht signifikant sind. Ein besonderes Problem stellt bei der Bewertung der statistischen
Auswertung anhand von Signifikanztests die wiederholte Anwendung statistischer Tests dar
(siehe auch die Diskussion zum multiplen Testen im Anhang S.4.4.1) und der unreflektierte
Glaube an kleine p-Werte (Barnett & Mathisen 1997, Chia 1997). Ein statistischer Test ist
kein Ersatz für eine inhaltliche Auseinandersetzung mit der Fragestellung und sollte in ei-
nem Artikel nicht unüberlegt eingesetzt werden. Insgesamt sollte die Ergebnisdarstellung
Quervergleiche zwischen verschiedenen Tabellen erlauben, bei denen kritisch die interne
Konsistenz der Ergebnisse, z.B. bezüglich der Fallzahlen und der beobachteten Zusammen-
hänge in verschiedenen Untergruppen, überprüfbar wird. Die Ergebnisse können zusätzliche
Sensitivitätsanalysen einbeziehen, um die Robustheit der Ergebnisse gegenüber möglichen
Verzerrungen oder unkontrolliertem Confounding zu prüfen (siehe Abschnitt 7.1, Leitlinie
10).
In der Diskussion werden die Studienergebnisse in Hinblick auf die formulierten Hypothesen
kritisch bewertet. Es ist eine Konvention, die Diskussion mit einer prägnanten Zusammen-
fassung des zentralen Studienergebnisses zu beginnen. Wichtig ist eine selbstkritische Aus-
einandersetzung mit den Limitationen und Stärken der Studie, bevor die Ergebnisse inhalt-
lich interpretiert werden (siehe Abschnitt 7.1, Leitlinie 10). Dabei sollten die Befunde sorg-
fältig hinsichtlich möglicher alternativer Erklärungsmöglichkeiten abgewogen werden. Hier
sind die Möglichkeiten von Zufallsbefunden und Artefakten durch Fehlklassifikationen so-
wie durch systematische Verzerrungen, die in der konkreten Studiensituation aufgetreten

sein könnten, im Einzelnen zu erörtern. Gleiches gilt für Confounding als Erklärungsmög-
lichkeit. Erst wenn diese alternativen Deutungen ausgeschlossen werden können oder zu-
mindest unwahrscheinlich sind, macht eine inhaltliche Interpretation der Ergebnisse Sinn.
Diese Interpretation sollte sich auf die Fakten der Studie konzentrieren, die durch die prä-
sentierten Studiendaten gestützt werden und mögliche Spekulationen bzw. daraus abgeleitete
neue Hypothesen klar davon abgrenzen. Insofern sollte die Interpretation der Daten konser-
vativ sein und keine vorschnellen Schlussfolgerungen aus unsicheren Ergebnissen ziehen.
Die Diskussion sollte herausarbeiten, inwiefern die vorliegenden Ergebnisse im Einklang
bzw. im Widerspruch zu früheren Studien stehen und welche neuen Erkenntnisse die Studie
beiträgt. Dies erfordert eine adäquate Auseinandersetzung mit der Literatur. Dabei muss sich
die Diskussion auf die eigenen Ergebnisse beziehen, darf sich aber nicht auf deren Wieder-
holung beschränken. Gelegentlich ist zu beobachten, dass in der Diskussion andere Frage-
stellungen erörtert werden, als sie eingangs formuliert wurden. Es sollte deshalb darauf ge-
achtet werden, dass in der Diskussion auch tatsächlich die zuvor formulierten Hypothesen
und Fragestellungen beantwortet werden.
Die Schlussfolgerungen bilden den Abschluss der Diskussion. Hier sollten häufig verwende-
te Allgemeinplätze wie "weitere Forschung ist erforderlich" vermieden werden. Vielmehr
sind hier die Studienergebnisse vor dem Hintergrund bereits vorhandenen Wissens und trotz
der immer vorhandenen Limitationen auf mögliche konkrete Konsequenzen für Prävention
und/oder den erzielten Wissensfortschritt hin zu bewerten.
Dieser Standardaufbau wissenschaftlicher Arbeiten bietet ein grobes Raster, an dem man
sich bei der kritischen Auseinandersetzung mit einer Publikation orientieren kann. Im an-
schließenden Beispiel werden zu jedem Abschnitt einer epidemiologischen Publikation eini-
ge Leitfragen gegeben, die Hilfestellung bei der kritischen Auseinandersetzung mit der je-
weiligen Studie geben, wobei allerdings nicht jede Einzelfrage immer auf jede spezielle Stu-
diensituation passen muss.
Beispiel: Leitfragen zum kritischen Lesen epidemiologischer Originalarbeiten
Einleitung
In welchen Kontext wurde die Forschungsfrage eingeordnet?
Warum ist das Thema relevant?
Ist der untersuchte Zusammenhang biologisch plausibel?
Welche Hypothesen wurden genau verfolgt?
Welches ist die Haupthypothese?
Material und Methoden

Um welchen Studientyp handelt es sich?
Eignet sich das Design zur Beantwortung der Hypothesen?
Wie ist die Zielpopulation definiert?
Worin besteht die Datenbasis der vorliegenden Auswertung (Umfang der Untersuchungspopulation,
Ein- und Ausschlusskriterien, Auswahlverfahren und Rekrutierung, Vollständigkeit)?
Welche Vergleichsgruppen wurden betrachtet und bieten sich bessere Alternativen an?
Reicht die statistische Power der Studie, um die Haupthypothese zu beantworten?
Mit welchen Instrumenten bzw. Messmethoden wurden die Expositionen ermittelt?
Wie wurden die Endpunkte/Diagnosen ermittelt?
Wurden alle relevanten Confounder berücksichtigt und wenn ja, wie?

Welche Maße zur Beschreibung der Assoziation wurden eingesetzt?
Welches Signifikanzniveau wurde gewählt?
Sind die eingesetzten statistischen Verfahren adäquat?
Ergebnisse
Welches sind die Hauptergebnisse?
Bei Vergleichsgruppen: sind diese wirklich vergleichbar und wenn nicht, wie wurde dies in der Analyse
berücksichtigt?
Wurden Sensitivitätsanalysen zur Prüfung der Robustheit der Ergebnisse durchgeführt?
Sind die Ergebnisse in sich schlüssig?
Sofern Zusammenhänge beobachtet wurden, ist ihre Größenordnung medizinisch oder biologisch rele-
vant?
Sind Tabellen und Abbildungen einschließlich ihrer Legenden selbsterklärend?
Wird im Text auf jede Tabelle/Abbildung Bezug genommen?
Diskussion und Schlussfolgerungen

Ist eine kritische Auseinandersetzung mit alternativen Erklärungsmöglichkeiten erfolgt?
Gibt es Hinweise auf
o Zufallsbefunde der Ergebnisse
o Selektionseffekte, z.B. durch hohe Non-Response
o Information Bias, z.B. durch Untersuchereffekte
o Unkontrolliertes Confounding, z.B. durch unvollständige Adjustierung
und wurden diese angemessen diskutiert?
Ist die Diskussion Bezug nehmend auf den bisherigen wissenschaftlichen Kenntnisstand konservativ?
Werden die Schlussfolgerungen durch die Daten der Studie gestützt?
Erfolgte eine adäquate Auseinandersetzung mit der Literatur?
Wurden die eingangs formulierten Hypothesen beantwortet?
Resumé:
o Welches sind die wichtigsten Stärken bzw. Schwächen der Studie?
o Welche Botschaft wird vermittelt?
7.3 Kritisches Lesen einer epidemiologischen Publikation

Im Folgenden werden wir anhand eines Beispiels diskutieren, wie die im vorangegangenen
Abschnitt eingeführten Leitfragen in der Praxis angewendet werden können, um die Publika-
tion einer epidemiologischen Studie kritisch zu bewerten. Dabei können durchaus auch sub-
jektive Einschätzungen und Bewertungen vorkommen, die möglicherweise nicht von allen
Epidemiologen geteilt werden. Daher haben wir bewusst nicht die Arbeit eines Fachkolle-
gen, sondern die Publikation einer Studie ausgewählt, die in der Verantwortung einer der
Buchautoren durchgeführt und publiziert wurde (Ahrens et al. 2007; siehe Anhang P).
Anhand dieser Publikation lassen sich die meisten der in Abschnitt 7.2 angesprochenen As-
pekte verdeutlichen. Nach Einschätzung von Altman (1994) (vgl. auch Greenhalgh 1997) ist
ein großer Teil der medizinischen Fachliteratur von schlechter Qualität bzw. nicht von wis-
senschaftlichem oder praktischem Nutzen. Diese Einschätzung ist für die meisten Studieren-
den eine Überraschung, und wir wollen es dem Leser überlassen, am Ende dieser kritischen
Auseinandersetzung mit der Studie von Ahrens et al. (2007) zu entscheiden, ob diese Publi-
kation zum Nutzen für die Wissenschaft oder Praxis ist.
7.3 Kritisches Lesen einer epidemiologischen Publikation 363
Einleitung
Das Ziel der Studie ist die Identifikation von Lebensstilfaktoren und Vorerkrankungen, die
Risikofaktoren für die Entstehung von Gallenblasen- und Gallenwegstumoren bei Männern
darstellen.
In welchen Kontext wurde die Forschungsfrage eingeordnet?

Es wird erläutert, dass wenig über die Ursachen von Gallenblasen- und Gallenwegstumoren
bekannt ist, insbesondere bei Männern, bei denen Gallenwegstumoren häufiger auftreten als
bei Frauen (S. 624, Abs. 1 und 4; Seitenzahlen, Tabellennummern und Absätze beziehen
sich auf die Originalpublikation, Anhang P). Es werden Hinweise darauf gegeben, dass sich
die Ätiologie der verschiedenen Lokalisationen unterscheidet (S. 624, Abs. 2 und 4).
Warum ist das Thema relevant?

Die Autoren stellen heraus, dass die untersuchten Tumoren eine schlechte Prognose haben
(S. 624, Abs. 1 und 3). Zudem ergibt sich die Relevanz aus der Tatsache, dass die Ätiologie
noch weitgehend unerforscht ist (S. 624, Abs. 1).
Ist der untersuchte Zusammenhang biologisch plausibel?

Es wird eine Reihe von lokalisierten Vorerkrankungen aufgeführt, die den Gallenbereich
direkt oder indirekt in Mitleidenschaft ziehen können, wie Gallensteine, chronische Entzün-
dungen oder Fehlbildungen, und für die mehr oder weniger starke Evidenz für eine Assozia-
tion mit den untersuchten Tumoren vorhanden ist (S. 624, Abs. 4).
Welche Hypothesen wurden genau verfolgt? Welches ist die Haupthypothese?

Es wird keine konfirmatorisch prüfbare Haupthypothese formuliert. Stattdessen wird darauf
hingewiesen, dass Lebensstilfaktoren und Vorerkrankungen in Bezug auf die Entstehung
von Gallenwegstumoren bei Männern untersucht werden sollen. Dies entspricht einem
explorativen Ansatz, der die bis dato unbekannten Risikofaktoren seltener Tumoren aufde-
cken soll (S. 624, Abs. 4).
Material und Methoden
Um welchen Studientyp handelt es sich? Eignet sich das Design zur Beantwortung der
Hypothesen?
Es handelt sich um eine populationsbasierte Fall-Kontroll-Studie (S. 624, Abs. 5). Da die
untersuchte Erkrankung extrem selten ist und da parallel mehrere Expositionen untersucht
werden mussten, stellt dieser Studientyp trotz der schwierigen retrospektiven Expositions-
ermittlung das am besten geeignete Design dar, um mögliche Krankheitsursachen aufzude-
cken. Da die Inzidenz der Erkrankung in der Größenordnung von nur 1 pro 100.000 Perso-
nenjahren liegt, scheidet eine Kohortenstudie für die untersuchte Fragestellung praktisch
aus.
Wie ist die Zielpopulation definiert?

Die Zielpopulation sind europäische Männer (S. 624, Abs. 4), wobei das Alter der Zielpopu-
lation nicht klar definiert ist. Lediglich aus der Beschreibung der Studienpopulation wird
deutlich, dass die Fälle zwischen 35 und 70 Jahre alt sind (S. 624, Abs. 7).
Worin besteht die Datenbasis der vorliegenden Auswertung?

Die Auswahlpopulation für Fälle und Kontrollen besteht aus der Gesamtbevölkerung Däne-
marks und der Wohnbevölkerung ausgewählter Verwaltungsbezirke Deutschlands, Frank-
reichs, Italiens und Schwedens (S. 624, Abs. 5). Der Studienumfang wird erst im Ergebnis-
teil dargestellt, wobei Tab. 1 beschreibt, wie viele Fälle und Kontrollen die Einschlusskrite-
rien erfüllen und wie viele davon an der Studie teilgenommen haben.
Im Methodenteil wird lediglich beschrieben, dass pro Land mindestens 20 Fälle und ausrei-
chend viele Populationskontrollen rekrutiert werden mussten (S. 624, Abs. 5). Dabei fehlt
eine Definition von "ausreichend viele". Diesbezüglich ist eine Besonderheit der Studie zu
berücksichtigen, nämlich dass die Kontrollgruppe parallel für mehrere verschiedene seltene
Tumorlokalisationen eingesetzt wurde und so groß gewählt wurde, dass für jede Fallgruppe
ein Matchingverhältnis von mindestens 1:4 erreicht wurde (S. 624, Abs. 8). Tab. 1 ist zu
entnehmen, dass dieses Verhältnis im Fall der vorliegenden Studie deutlich übertroffen wird.
Kontrollen wurden mittels Häufigkeitsmatching für Alter (innerhalb von 5-Jahres-
Geburtskohorten), Geschlecht und Wohnregion zugeordnet. Angesichts der Seltenheit der
untersuchten Tumoren ist die Vergrößerung der Kontrollgruppe durch ein 1:k-Matching ein
empfohlenes Verfahren, um die statistische Power einer Studie zu erhöhen. Leider machen
die Autoren keine Angaben zu der Größe der mit diesem Studienumfang aufdeckbaren Risi-
ken.
Als Fälle wurden nur 35 bis 70 Jahre alte Patienten zugelassen, die innerhalb eines Zeitrau-
mes von 2,5 Jahren neu erkrankt waren und zu dem Zeitpunkt in einer der definierten Stu-
dienregionen wohnten. Es wurden nur bösartige Tumoren der bezeichneten Lokalisationen
eingeschlossen. Alle Diagnosen wurden einem zentralen Review unterzogen und in die Ka-
tegorien "definitiv" (= histopathologisch gesichert) und "möglich" eingeteilt (S. 624, Abs.
7). Dieses Vorgehen ist angemessen, um möglichen Verzerrungen durch Fehlklassifikatio-
nen der Fälle zu vermeiden. Durch die Beschränkung auf inzidente Fälle vermeidet die Stu-
die darüber hinaus auch eine Überrepräsentation von langlebigen Fällen (Survivaleffekte;
siehe dazu auch Abschnitt 3.3.3). Gemäß den Matchingkriterien ist davon auszugehen, dass
die Einschlusskriterien der Kontrollpersonen bzgl. Wohnsitz, Alter und Geschlecht denen
der Fälle entsprechen und somit die Voraussetzung dafür gegeben ist, dass beide Gruppen
der gleichen Population unter Risiko entstammen.
Da die Kontrollpersonen zufällig aus Bevölkerungsregistern gezogen wurden, die als wei-
testgehend vollständig gelten können, ist anzunehmen, dass diese die Auswahlpopulation
adäquat abbilden. Es wurden große Anstrengungen unternommen, um alle in den Studienre-
gionen während des Untersuchungszeitraumes neu erkrankten Fälle zu identifizieren, indem
verschiedene Informationsquellen wie klinische Unterlagen, Pathologieberichte und Krebs-
register durchsucht wurden (S. 624, Abs. 7). Diese Bemühungen machen es wahrscheinlich,
dass die inzidenten Fälle weitgehend vollständig erfasst werden konnten.
Die Kontaktprozeduren der Studie entsprechen dem üblichen Standard, also Anschreiben
und anschließender Telefonkontakt. Wichtig ist, dass Interviewereffekten dadurch entgegen-
gewirkt wurde, dass Fälle und Kontrollen nicht wie bei vielen Studien üblich nacheinander,
sondern zeitlich parallel befragt wurden (S. 624, Abs. 9).
Bezüglich der Vollständigkeit der Datenerhebung, also der Befragung, ist festzustellen, dass
die Teilnahmebereitschaft mit 71% bei Fällen höher war als bei Kontrollen (61%). Ein un-
terschiedlicher Response bei Fällen und Kontrollen kann mit unterschiedlichen Selektionsef-
fekten zwischen beiden Gruppen einhergehen und damit deren Vergleichbarkeit beeinträch-
tigen. Hinzu kommt, dass die Teilnahmebereitschaft in den nordeuropäischen Ländern und
Deutschland bei Kontrollpersonen relativ niedrig war (S. 625, Tab. 1), so dass besonders in
der Vergleichsgruppe Selektionseffekte zu befürchten sind.
Welche Vergleichsgruppen wurden betrachtet und bieten sich bessere Alternativen an?
Es handelt sich um eine populationsbasierte Studie, bei der eine vollständige Erfassung aller
inzidenten Fälle im definierten Zeitfenster angestrebt wurde. Fälle werden mit zufällig aus-
gewählten Kontrollpersonen verglichen. Eine Zufallsauswahl der Wohnbevölkerung der
gleichen Region innerhalb des gleichen Zeitfensters stellt dabei die bestmögliche Ver-
gleichsgruppe dar.
Reicht die statistische Power der Studie, um die Haupthypothese zu beantworten?

Mit der Studie wird keine konfirmatorisch zu testende Hypothese verfolgt. Eine Powerkalku-
lation zur Abschätzung der aufdeckbaren Risiken wird nicht berichtet (siehe oben). Insge-
samt bleibt unklar, welche Risikoerhöhung die Studie aufdecken sollte.
Mit welchen Instrumenten bzw. Messmethoden wurden die Expositionen ermittelt?

Alle Studienteilnehmer wurden mittels eines standardisierten Fragebogens durch geschulte
Interviewer befragt. Dabei erfolgte insofern eine Qualitätssicherung, als die Interviewer
während der Datenerhebung monitoriert wurden und angewiesen waren, sich streng an den
Wortlaut der vorformulierten Fragen zu halten (S. 625, Abs. 2). Art und Umfang der Moni-
torierung sind nicht beschrieben. Die Tatsache, dass die in Englisch entwickelten Fragebö-
gen jeweils in die Landessprache übersetzt und anschließend rückübersetzt wurden, um die
internationale Vergleichbarkeit der Fragen sicherzustellen (S. 625, Abs. 2), ist ein Hinweis
auf eine gute Qualitätssicherung.
Allerdings könnte die Vergleichbarkeit zwischen den Ländern dadurch beeinträchtigt wor-
den sein, dass in einigen Ländern die Interviews per Telefon durchgeführt wurden, während
in anderen so genannte Face-to-Face-Interviews erfolgten (S. 625, Abs. 1).
Dadurch, dass die interessierenden Expositionen sich auf definierte Zeiträume bzw. Zeit-
punkte vor der Diagnose beziehen (S. 625, Abs. 6-8) und indem Vorerkrankungen innerhalb
der letzten drei Jahre vor Diagnose des Gallenwegstumors ausgeschlossen wurden (S. 625,
Abs. 9), versucht die Studie zu vermeiden, dass krankheitsbedingte Verhaltensänderungen
fälschlicherweise als ursächliche Faktoren erscheinen (engl. Reverse Causation). Die retro-
spektive Ermittlung nimmt Fehlklassifikationen durch Erinnerungslücken in Kauf. Aller-
dings kommt eine Messung z.B. des Gewichts zum Zeitpunkt der Befragung nicht in Be-
tracht, da sich dieses krankheitsbedingt verändert haben kann, was aus Gründen der Ver-
gleichbarkeit auch für die Kontrollpersonen gilt. Mit dieser Methode akzeptieren die Auto-
ren also ein unbekanntes Maß an Fehlklassifikation der Expositionen. Um diesen Erinne-
rungsfehler bezüglich der selbst berichteten Vorerkrankungen zu minimieren, wurden die
Studienteilnehmer zumindest sowohl nach dem Zeitpunkt der jeweiligen Diagnose als auch
nach einer ärztlichen Bestätigung gefragt.
Ungefähr ein Drittel der Fälle, aber weniger als 10% der Kontrollen waren zum Zeitpunkt
der Befragung verstorben oder zu krank für ein Interview. Anstelle dieser Studienteilnehmer
wurden Angehörige oder Freunde (engl. Next-of-Kin) befragt (S. 625, Abs. 1; S. 626, Abs.
1). Es ist davon auszugehen, dass einige der erhobenen Merkmale auf diese Weise nur sehr
ungenau erfasst werden können. In dieser Studie dürfte dies vor allem die Entwicklung des
Körpergewichts und länger zurückliegende Vorerkrankungen betreffen. Darüber hinaus kann
der unterschiedliche Anteil dieser Angehörigeninterviews künstliche Unterschiede zwischen
Fällen und Kontrollen zur Folge haben. Dadurch bedingte Verzerrungseffekte wurden im
Rahmen von Sensitivitätsanalysen untersucht (S. 625, Abs. 10) bzw. durch Weglassen dieser
Angehörigeninterviews vermieden (S. 626, Tab. 3). Letzteres hatte allerdings auch eine er-
hebliche Reduktion der statistischen Power zur Folge, da es sich bei ca. einem Drittel aller
Interviews mit Fällen um Angehörigeninterviews handelte. Trotzdem ist dieses Vorgehen
sinnvoll, um durch einen Vergleich der jeweiligen Ergebnisse die Auswirkungen der Ange-
hörigeninterviews beurteilen zu können.
Wie wurden die Endpunkte/Diagnosen ermittelt?

Die Diagnosedaten wurden aus klinischen Unterlagen entnommen (S. 624, Abs. 7), wobei
für 78% der Fälle histologische Präparate der Diagnosesicherung zugrunde lagen (S. 625,
Abs. 11). Insofern ist von einer validen Diagnosesicherung auszugehen. Verzerrungseffekte,
die durch den Einschluss nicht histologisch gesicherter Fälle (Diagnosesicherheit = "mög-
lich") aufgetreten sein könnten, wurden im Rahmen von Sensitivitätsanalysen untersucht (S.
625, Abs. 10).
Wurden alle relevanten Confounder berücksichtigt und wenn ja, wie?

Als Confounder kommen nur Risikofaktoren für die untersuchte Erkrankung in Betracht. Als
gesicherte Einflussfaktoren sind hier Alter und Geschlecht sowie Gallensteine zu nennen (S.
624, Abs. 1). Da die Inzidenz regionale Unterschiede aufweist, könnte auch das Land als
Risikofaktor betrachtet werden. Es ist nun zu fragen, welche dieser Faktoren zusätzlich mit
einem oder mehreren der untersuchten Einflussfaktoren assoziiert ist. Für die Faktoren Alter,
Geschlecht und Land ist dies sicher der Fall. Da nur Männer eingeschlossen wurden, fällt
Geschlecht als Confounder aus. Es ist fraglich, ob Gallensteine die genannte zweite Bedin-
gung erfüllen. Die Autoren trugen dieser Unsicherheit Rechnung, indem sie jeweils zwei
Adjustierungen vornahmen, wobei das Basismodell nur Alter und Region einschließt. Dieser
Sachverhalt ist sowohl dem Methodenteil zu entnehmen (S. 625, Abs. 9) als auch den Fuß-
noten der Tab. 3 bis 5 (S. 626-628).
Bei einigen Analysen wurde zudem die Durchführung von Angehörigeninterviews als Con-
founder behandelt (S. 627-628, Tab. 4, 5). Dieses Vorgehen erscheint gerechtfertigt, wenn
man diese Interviews nicht ausschließen möchte, da davon auszugehen ist, dass diese Inter-
views vor allem Fälle mit kurzer Überlebenszeit repräsentieren, deren Ätiologie sich von
denen mit längerer Überlebenszeit unterscheiden könnte, und da sich außerdem die Angaben
bezüglich der Expositionen von dem der Indexpersonen unterscheiden dürften (siehe oben).
Die Operationalisierung der Confounder für die Datenanalyse (S. 625, Abs. 9) erfolgte für
das Alter vermutlich als kategorielle Variable in 5-Jahresschritten, für Region durch eine
Dummyvariable je Land und für Gallensteine und Angehörigeninterviews durch je eine di-
chotome Variable. Denkbar wäre auch die Verwendung einer stetigen Altersvariable gewe-
sen, jedoch entspricht die Codierung dieser Adjustierungsvariable insgesamt dem üblichen
Vorgehen. Für die Sensitivitätsanalysen wurden zudem auch Alkoholkonsum, Tabakrau-

chen, Body-Mass-Index (BMI) und Bildung als Confounder betrachtet; jedoch wird für BMI
und Bildung die Operationalisierung nicht beschrieben. Für Alkoholkonsum und Tabakrau-
chen wurden kategorielle Variablen verwendet, die für eine Adjustierung ausreichend er-
scheinen, da es sich um keine starken Confounder handelt.
Welche Maße zur Beschreibung der Assoziation wurden eingesetzt?

Es wurden Odds Ratios berechnet (S. 625, Abs. 9), was entsprechend dem Fall-Kontroll-
Design hier das angemessene Assoziationsmaß darstellt.
Welches Signifikanzniveau wurde gewählt?

Das Signifikanzniveau wird nur implizit bei der Angabe der Überdeckungswahrscheinlich-
keit der Konfidenzintervalle genannt und beträgt 5% (S. 625, Abs. 9). Gemäß der Studien-
fragestellung waren mögliche protektive Effekte der untersuchten Einflussvariablen nicht
Gegenstand der Untersuchung, sondern nur mögliche Risikoerhöhungen. Dieser einseitigen
Fragestellung entsprechend wäre es gerechtfertigt, auch das Signifikanzniveau so anzupas-
sen, dass nur Risikoerhöhungen mit einer 5%igen Irrtumswahrscheinlichkeit aufgedeckt
werden. Insofern könnte man für diese explorative Analyse, bei der es darum ging, mögli-
che, bisher nicht bekannte Risikofaktoren zu entdecken, eine "weniger restriktive" Signifi-
kanzschwelle wählen. Ein 90%-Konfidenzintervall würde in diesem Fall dann einer einseiti-
gen Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% entsprechen.
Sind die eingesetzten statistischen Verfahren adäquat?

Es wurden logistische Regressionsmodelle gerechnet, die für die oben genannten Confoun-
der adjustiert wurden (S. 625, Abs. 9). Zusätzlich erfolgten explorative Analysen für die
verschiedenen Abschnitte des Gallentraktes sowie die bereits angesprochenen Sensitivitäts-
analysen (S. 625, Abs. 10). Diese Auswertungsstrategie ist dem Design der Studie angemes-
sen. In Anbetracht der zahlreichen Verzerrungsmöglichkeiten sind insbesondere die Sensiti-
vitätsanalysen eine Stärke der Studie, um die Glaubwürdigkeit der beobachteten Zusammen-
hänge zu unterstützen.
Ergebnisse
Welches sind die Hauptergebnisse?

In der männlichen Untersuchungsgruppe stellen – anders als bei Frauen – Gallenwegstumo-
ren mit 78% die mit Abstand häufigste Tumorlokalisation innerhalb des gesamten Gallen-
traktes dar (S. 625, Abs. 11). Bezüglich der untersuchten Einflussvariablen konnte das er-
höhte Risiko durch Gallensteine bestätigt werden (S. 627, Abs. 1; Tab. 4). Für starken Alko-
holkonsum deutete sich eine Risikoerhöhung an (S. 626, Abs. 2). Das markanteste Ergebnis
ist die Risikoerhöhung für Übergewicht und Adipositas basierend auf dem niedrigsten Ge-
wicht im Erwachsenenalter (S. 626, Abs. 3; Tab. 3).
Bei Vergleichsgruppen: sind diese wirklich vergleichbar und wenn nicht, wie wurde dies in
der Analyse berücksichtigt?
Es finden sich in der Publikation keine Angaben z.B. hinsichtlich soziodemographischer
Charakteristika der Kontrollgruppe im Vergleich zur Wohnbevölkerung, um prüfen zu kön-
nen, ob die eingeschlossene Kontrollgruppe repräsentativ für die Bevölkerung unter Risiko
ist.
Wurden Sensitivitätsanalysen zur Prüfung der Robustheit der Ergebnisse durchgeführt?

Die berichteten Sensitivitätsanalysen untersuchten die Robustheit der Ergebnisse, indem
verschiedene Untergruppen wie z.B. Tumoren der Ampulla Vateri von der Analyse ausge-
schlossen wurden oder indem das Zeitfenster vor der Tumordiagnose, das von der Analyse
ausgeschlossen wurde, vergrößert wurde (S. 626, Abs. 2, 3; S. 627, Abs. 1, 2, 3). Während
sich die Hauptergebnisse dabei als robust erwiesen, ergaben sich für einige Vorerkrankungen
wie z.B. Hepatitis oder Gallenwegsentzündungen Hinweise auf einen Recall Bias durch frü-
he Symptome der aktuellen Tumorerkrankung (S. 627, Abs. 1).
Sind die Ergebnisse in sich schlüssig?

Bezüglich der Hauptergebnisse zeigt keine der im Ergebnisteil präsentierten Analysen wi-
dersprüchliche Resultate. Die beobachteten Risikoerhöhungen für Gallensteine, starker Al-
koholkonsum und Übergewicht/Adipositas, bleiben auch in den Subgruppenanalysen erhal-
ten. Der Zusammenhang zwischen Gallentrakttumoren und Übergewicht/Adipositas (als
niedrigstes selbst berichtetes Gewicht im Erwachsenenalter) zeigt eine positive Dosis-
Effektbeziehung (S. 626, Tab. 3), die die Vermutung eines ursächlichen Zusammenhanges
unterstützt. Zusätzlich unterstützt werden die Zusammenhänge mit Gallensteinen und Über-
gewicht/Adipositas dadurch, dass die entsprechenden Risikoschätzer am höchsten sind,
wenn die Analyse auf die Indexpersonen (Ausschluss von Angehörigeninterviews) bzw. auf
definitive Fälle beschränkt wird (S. 627, Abs. 2). Die Plausibilität des Risikos durch Gallen-
steine wird auch dadurch untermauert, dass die Assoziation mit der Tumorlokalisation Gal-
lenblase stärker ist als mit anderen Lokalisationen des Gallentraktes (S. 627, Abs. 3).
Sofern Zusammenhänge beobachtet wurden, ist ihre Größenordnung medizinisch oder bio-
logisch relevant?
Bezüglich der Hauptergebnisse werden adjustierte Risikoerhöhungen von mehr als zwei für
Gallensteine (S. 627, Tab. 4), von zwei bis nahezu vier für starken Alkoholkonsum (S. 626,
Abs. 2) und von mehr als vier für Übergewicht und Adipositas (S. 626, Tab. 3) berichtet.
Diese Werte deuten auf starke Effekte hin und sind daher als sehr relevant anzusehen. Ihre
Public-Health-Relevanz wird noch durch die relativ hohe Prävalenz dieser Risikofaktoren,
insbesondere in Bezug auf Übergewicht und Adipositas, unterstrichen.
Sind Tabellen und Abbildungen einschließlich ihrer Legenden selbsterklärend?

Jede Tabelle kann für sich selbst stehen und ist durch die ausführliche Legende im Wesentli-
chen auch ohne den Ergebnistext verständlich.
Wird im Text auf jede Tabelle/Abbildung Bezug genommen?

Ja, auf jede Tabelle wird im Text Bezug genommen, wobei im Text nur die wichtigsten Re-
sultate aufgegriffen und mit den Ergebnissen der Sensitivitätsanalysen in Beziehung gesetzt
werden.
Diskussion und Schlussfolgerungen
Ist eine kritische Auseinandersetzung mit alternativen Erklärungsmöglichkeiten erfolgt?

Ja, die Autoren besprechen in den letzten drei Absätzen der Diskussion die Limitationen der
Studie und mögliche Auswirkungen auf die beobachteten Resultate (S. 627, Abs. 5; S. 629,
Abs. 2, 3, 4). Insbesondere die in der – ohne Ausschluss eines Zeitfensters vor der Diagnose
durchgeführten – Analyse beobachteten Risiken für Gallensteinoperationen werden dabei
auf plausible Weise als Artefakte (Reverse Causation) eingestuft. Im Gegensatz dazu hält
das zentrale Ergebnis hinsichtlich der deutlichen Assoziation mit Übergewicht und Adiposi-
tas der kritischen Auseinandersetzung stand. Interessant erscheint auch die diskutierte Mög-
lichkeit, dass die beobachteten Assoziationen mit Gallensteinen nicht notwendigerweise eine
kausale Beziehung reflektieren müssen, sondern auch dadurch erklärt werden können, dass
Gallensteine und Gallentrakttumoren gemeinsame Ursachen wie z.B. Adipositas haben
könnten (S. 628, Abs. 4). Alternative Erklärungen für die beobachteten Ergebnisse, wie z.B.
mögliche Effekte durch Information Bias, Selection Bias oder Confounding, werden im Fol-
genden angesprochen.
Gibt es Hinweise auf: - Zufallsbefunde der Ergebnisse, - Selektionseffekte, z.B. durch hohe
Non-Response, - Information Bias, z.B. durch Untersuchereffekte, - unkontrolliertes Con-
founding, z.B. durch unvollständige Adjustierung, und wurden diese angemessen diskutiert?
Angesichts der relativ geringen Fallzahl und der damit verbundenen geringen statistischen
Power von Subgruppenanalysen besteht die Gefahr, dass einzelne Ergebnisse zufallsbedingt
sind. Auch daher wäre eine Powerkalkulation wünschenswert, um abschätzen zu können,
welche Risikoerhöhungen bei den in der Studie beobachteten Expositionsprävalenzen über-
haupt aufdeckbar waren.
Selektionseffekte sind angesichts der in einigen Regionen relativ niedrigen Teilnahmequote

bei Kontrollen nicht auszuschließen (S. 625, Tab. 1). Eine Diskussion der möglichen Aus-
wirkungen der dadurch enstehenden Selektionseffekte wäre wünschenswert gewesen.
Es wurden zahlreiche Maßnahmen ergriffen, um Untersuchereffekte zu minimieren (siehe

Methodenabschnitt). Die Tatsache, dass die Interviewdauer bei Fällen und Kontrollen unge-
fähr gleich war (S. 626, Abs. 1), kann als Beleg dafür herangezogen werden, dass die Stan-
dardisierung der Befragung zumindest bezüglich der Dauer erfolgreich umgesetzt wurde.
Ein Information Bias durch den höheren Anteil von Angehörigeninterviews bei den Fällen
(S. 625, Abs. 12 bis S. 626, Abs. 1) ist nicht auszuschließen, allerdings wurde dies im Rah-
men von Sensitivitätsanalysen bzw. durch Ausschluss dieser Interviews berücksichtigt (siehe
oben). Insgesamt wird die Frage eines Information Bias intensiv diskutiert (S. 627, Abs. 5;
S. 629, Abs. 2, 4).
Es wurden gesicherte Risikofaktoren in verschiedenen Adjustierungen berücksichtigt, wobei

die Ergebnisse immer für das Basismodell und eine Zusatzadjustierung gezeigt wurden (S.
626-628, Tab. 3, 4, 5). Bezüglich der Hauptergebnisse ergaben sich durch diese Adjustie-
rungen keine gravierenden Änderungen der Risikoschätzer, so dass unkontrolliertes Con-
founding nicht sehr wahrscheinlich ist. Die Ergebnisse zusätzlicher Adjustierungen, die ge-
mäß Methodenbeschreibung durchgeführt wurden (S. 625, Abs. 10), werden in den Ergeb-
nissen nicht berichtet. Da die in Frage kommenden Variablen jedoch mit Ausnahme von
Alkoholkonsum nicht mit Gallenwegstumoren assoziiert waren, ist auch durch diese Fakto-
ren kein massives Confounding zu befürchten.
Ist die Diskussion Bezug nehmend auf den bisherigen wissenschaftlichen Kenntnisstand kon-
servativ?
Insgesamt ist die Diskussion als konservativ zu werten, da sie den explorativen Charakter
der Studie berücksichtigt und statistisch signifikante Ergebnisse nicht im Sinne einer Hypo-
thesentestung überinterpretiert.
Werden die Schlussfolgerungen durch die Daten der Studie gestützt?

Bei der Interpretation der Ergebnisse orientieren sich die Autoren an den eigenen Daten und
ziehen zur Stützung ihrer Schlussfolgerungen Ergebnisse vorangegangener Studien heran.
Erfolgte eine adäquate Auseinandersetzung mit der Literatur?

Die zentralen Ergebnisse der Studie werden im Einzelnen vor dem Hintergrund vorliegender
Befunde diskutiert, die allerdings vor allem Studien betreffen, die an Frauen durchgeführt
worden sind und sich daher vor allem auf Gallenblasentumoren beziehen. Diese Limitation
wird von den Autoren aufgegriffen (S. 628, Abs. 1, 2). Dabei werden frühere negative Be-
funde bezüglich Übergewicht (S. 627, Abs. 5) und Alkoholkonsum (S. 628, Abs. 2) nicht
ignoriert, sondern es werden die möglichen Gründe für die widersprüchlichen Ergebnisse
differenziert diskutiert. Die Bewertung der Literatur ist daher als adäquat einzustufen.
Wurden die eingangs formulierten Hypothesen beantwortet?

Die Autoren nennen eingangs das Ziel, Lebensstilfaktoren und Vorerkrankungen in Bezug
auf die Entstehung von Gallenwegstumoren bei Männern zu untersuchen, ohne eine formale,
falsifizierbare Hypothese zu formulieren. Die Studie beantwortet die Frage bezüglich Le-
bensstilfaktoren insoweit, als sie ein relevantes Risiko durch Rauchen nicht bestätigt, aber
deutliche Hinweise darauf liefert, dass zumindest starker Alkoholkonsum ein Risikofaktor
sein könnte, allerdings ohne ihn statistisch zu untermauern (S. 628, Abs. 2). Alle unter Ver-
dacht stehenden Vorerkrankungen werden in der Arbeit systematisch auf ein mögliches Ri-
siko hin analysiert, wobei durch Sensitivitätsanalysen darauf geachtet wird, mögliche Arte-
fakte durch die aktuelle Erkrankung auszuschließen. Für einige der betrachteten Vorerkran-
kungen reicht die statistische Power der Studie allerdings auch nach Auffassung der Autoren
nicht aus, ein mögliches Risiko aufzudecken (S. 628, Abs. 3). Die Plausibilität der Assozia-
tion zwischen Übergewicht und Gallenwegstumoren bei Männern wird ausführlich diskutiert
und erscheint als zentrales Ergebnis der Studie (S. 628, Abs. 1; S. 629, Abs. 2, 4).
Resumé: Welches sind die wichtigsten Stärken bzw. Schwächen der Studie? Welche Bot-
schaft wird vermittelt?
Die relativ geringe Fallzahl schwächt die Aussagekraft der Studie und ihre Möglichkeit,
neue, bisher unentdeckte Risiken zu identifizieren. Es fehlt eine Powerkalkulation. Die in
einigen Ländern relativ geringe Teilnahmequote der Kontrollpersonen macht die Studie an-
fällig für Selektionseffekte.
Eine Stärke der Studie ist in dem für eine internationale multizentrische Studie hohen Maß
an Standardisierung der Diagnosesicherung, Datenerhebung, -auswertung und -aufbereitung
zu sehen. Eine Besonderheit besteht in dem Ansatz, den vermuteten Zusammenhang zwi-
schen Gallentrakttumoren und Übergewicht anhand verschiedener Operationalisierungen des
Gewichtstatus zu untersuchen und damit Gründe für die widersprüchlichen Ergebnisse vo-
rangegangener Studien zu identifizieren. Die systematische Datenanalyse unter Berücksich-
tigung von Subgruppen und Sensitivitätsanalysen wird dem explorativen Charakter gerecht,
weil sie alle Möglichkeiten ausschöpft, in den Daten "verborgene" Risiken aufzudecken.
Dieser Möglichkeit sind allerdings durch die Fallzahl Grenzen gesetzt (siehe oben).
Der vermutete, aber zuvor nicht eindeutig belegte Zusammenhang zwischen lang andauern-
dem Übergewicht/Fettleibigkeit und Gallentrakttumoren wird durch die Studie bestätigt,
wobei die beobachtete Dosis-Effektbeziehung diese Hypothese zusätzlich unterstützt.
Anhang

DOI 10.1007/978-3-8274-2334-4, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012
Anhang S: Statistische Grundlagen
Inhalt
S.1 Vorbemerkung 373
S.2 Beschreibende Statistik 374

S.2.1 Lagemaße 377
S.2.2 Streuungsmaße 381
S.2.3 Zusammenhangsmaße für zwei Erhebungsvariablen 383
S.2.3.1 Korrelationsmessung bei quantitativen Erhebungsvariablen 384
S.2.3.2 Assoziationsmessung für qualitative Erhebungsvariablen 388
S.2.4 Regressionsmodelle 392
S.2.4.1 Einfache lineare Regression 393
S.2.4.2 Multiple lineare Regression 396
S.2.5 Graphische Darstellungen 398
S.2.5.1 Darstellung qualitativer Erhebungsvariablen 398
S.2.5.2 Darstellung quantitativer Erhebungsvariablen 401
S.3 Populationen, Wahrscheinlichkeit und Zufall 403

S.3.1 Ereignisse in Zufallsexperimenten 403
S.3.2 Stichprobenauswahl und Zufallsvariablen 404
S.3.3 Statistische Verteilungen 408
S.3.3.1 Verteilungen bei qualitativen Erhebungsvariablen 408
S.3.3.2 Verteilungen bei quantitativen Erhebungsvariablen 413
S.3.3.3 Statistische Prüfverteilungen 418
S.4 Schließende Statistik 420

S.4.1 Grundprinzip der statistischen Schlussweise 420
S.4.2 Schätzverfahren 421
S.4.3 Konfidenzintervalle bei angenäherter Normalverteilung 425
S.4.4 Statistische Tests 428
S.4.4.1 Entscheidungen über wissenschaftliche Hypothesen 428
S.4.4.2 Statistische Hypothesentests bei Normalverteilung 434
S.1 Vorbemerkung
Bei der bisherigen Darstellung sind wir davon ausgegangen, dass die Nutzer dieses Buches
grundlegende Kenntnisse der statistischen Methodenlehre oder der Biometrie besitzen, wie
sie beispielsweise im Rahmen der universitären Grundausbildung in Human- oder Veteri-
närmedizin, aber auch in anderen Disziplinen, wie beispielsweise naturwissenschaftlichen
Fächern, gelehrt werden. Um dieses Wissen etwas aufzufrischen, gegebenenfalls die eine
oder andere Lücke zu füllen, vor allem aber, um die grundlegenden Begriffe einheitlich zu
notieren, haben wir in diesem Anhang S einige ausgewählte statistische Grundlagen zusam-
mengestellt.
Der über diese Zusammenfassung hinaus an statistischen Methoden interessierte Leser wird
auf die einschlägige Literatur verwiesen. So geben Lorenz (1996) oder Köhler et al. (2007)
374 Anhang S: Statistische Grundlagen
grundlegende Einführungen in die Methoden und Arbeitsweisen der Biometrie; eine Einfüh-
rung, die vor allem auf die Bedürfnisse der Tierärzteschaft ausgerichtet ist, bieten z.B. Petrie
& Watson (1999); ein- und weiterführende statistische Methoden sind bei Fahrmeir et al.
(2007) oder Hartung et al. (2009) zusammengestellt.
Im Weiteren unterscheiden wir – der üblichen statistischen Sprechweise folgend – zwischen

deskriptiven und induktiven Methoden. Beschreibt man das im Rahmen von epidemiologi-
schen Studien erhaltene Datenmaterial in Form von Tabellen, statistischen Maßzahlen oder
Graphiken, so spricht man von der beschreibenden bzw. der deskriptiven Statistik. Hiervon
abgegrenzt wird die schließende oder induktive Statistik. Hier wird versucht, von der Stu-
dienpopulation auf eine Zielpopulation zu schließen.
S.2 Beschreibende Statistik

Die beschreibende oder deskriptive Statistik basiert auf den erhobenen oder gemessenen
Daten der Studienteilnehmer. Die Grundlage jeder deskriptiven statistischen Untersuchung
bildet dabei in der Regel eine Stichprobe von Untersuchungseinheiten, an denen Untersu-
chungsvariablen oder auch Merkmale festgehalten werden.
Grundlegende Untersuchungsvariablen in der epidemiologischen Forschung sind der Ge-

sundheitsstatus (z.B. krank vs. gesund) sowie die Exposition gegenüber einem Risikofaktor
(z.B. exponiert vs. nicht exponiert). Diese werden durch eine Vielzahl weiterer Merkmale
ergänzt, die bei der Untersuchung der Ätiologie einer Erkrankung von Interesse sein könn-
ten.
Ist eine Untersuchung abgeschlossen, so liegen Ergebnisse, d.h. erhobene Daten aus Befra-
gungen, Messungen oder Beobachtungen an den Untersuchungseinheiten, vor. Ist der Um-
fang der zugrunde liegenden Stichprobe
Stichprobenumfang n,
so bezeichnen wir die erhobenen Merkmalswerte der Untersuchungseinheiten im Folgen-

den allgemein mit
y1, ..., yn.
Basierend auf dieser so genannten Urliste der erhobenen Daten lassen sich Methoden der
deskriptiven Statistik einsetzen, um diese zu charakterisieren.
Skalierung von Daten
Bevor man die Daten mit Hilfe der deskriptiven Statistik auswertet, muss man sich darüber
im Klaren sein, welche Art von Daten man erhoben hat, d.h. welche Merkmalswerte grund-
sätzlich auftreten können. Hier spricht man auch vom so genannten Skalenniveau der Da-
ten.
Metrische (auch quantitative oder heterograde) Merkmalswerte liegen immer dann vor,
wenn die möglichen Ausprägungen einer Messung, Befragung oder Beobachtung reelle Zah-
len sind. Mathematisch ist ein metrisches Merkmal dadurch charakterisiert, dass es sinnvoll
ist, einen (euklidschen) Abstand zwischen zwei Werten zu definieren. Je nach Messverfah-
ren unterscheidet man innerhalb der metrischen Merkmale zusätzlich nach diskreten bzw.
stetigen Merkmalen.
Beispiel: Metrische Merkmale liegen in epidemiologischen Untersuchungen häufig dann vor, wenn Messun-
gen vorgenommen werden. So sind Variablen wie Körpergröße oder -gewicht bzw. der Body-Mass-Index,
Blutdruck oder Lungenfunktionsmesswerte reellwertig und stetig. Auch Expositionsmessungen wie die SO2-
Belastung am Wohnort, die Radonexposition in einer Wohnung, der Bleigehalt in Organen oder Kotinin im
Urin (Kotinin wird als Metabolit des Nikotins zur Beschreibung von Expositionen gegenüber Tabakrauch
benötigt) sind metrische Merkmale.
Ob diese Werte diskret oder stetig sind, hängt dann in der Regel von der Genauigkeit des Messverfahrens ab.
So ist die Variable Milchkonsum zwar eigentlich stetig, wird aber häufig im Rahmen eines Häufigkeitsfrage-
bogens zum Ernährungsverhalten (engl. Food Frequency Questionnaire) nur diskret erfasst, z.B. "als nie/we-
niger als einmal pro Woche", "ein- bis dreimal pro Woche", "vier- bis sechsmal pro Woche", "einmal am Tag",
"zweimal am Tag", "dreimal am Tag" und "viermal oder häufiger am Tag". Werden allerdings Anzahlen erfasst
wie z.B. die Anzahl von Keimen in einer Probe oder die Anzahl gerauchter Zigaretten, so liegen generell dis-
krete metrische Daten vor.
Ordinale (auch geordnete oder Rang-, manchmal auch semi-quantitative) Merkmalswer-

te zeichnen sich dadurch aus, dass ihre Werte in eine Reihenfolge gebracht bzw. (nach Grö-
ße) sortiert werden können; ein euklidscher Abstand zwischen einzelnen Werten kann aber
nicht sinnvoll angegeben werden.
Beispiel: Im Rahmen von epidemiologischen Untersuchungen finden sich ordinale Merkmalswerte in zahlrei-
chen Studien. So wird der Gesundheitszustand z.B. in den Zuständen "gesund", "leicht erkrankt", "mittel-
schwer erkrankt", "schwer erkrankt", "tot" eingestuft oder eine Belastung nach einer Bakterieninfektion wird
mit Werten "–", "+", "++", und "+++" angegeben.
Für Krebspatienten wurde von der Eastern Cooperative Oncology Group die so genannte ECOG-Skala entwi-
ckelt, die sowohl Ärzte als auch Forscher in die Lage versetzen soll, das Fortschreiten der Erkrankung eines
individuellen Patienten und die Beeinträchtigung seines/ihres Tagesablaufs durch die Krankheit zu beurteilen
sowie eine angemessene Therapie und Prognose zu bestimmen. Man unterscheidet sechs verschiedene Grade
(Oken et al. 1982):
ECOG 0: Der Patient ist voll aktiv und kann ohne Einschränkung sein Leben wie vor Eintritt der Krank-
heit fortführen.
ECOG 1: Der Patient hat Einschränkungen, körperlich anstrengende Tätigkeiten auszuüben, ist aber
gehfähig und kann leichte oder sitzende Tätigkeiten verrichten.
ECOG 2: Der Patient ist gehfähig und kann sich selbst versorgen, ist aber nicht in der Lage, irgendwel-
che berufliche Tätigkeiten auszuüben. Er ist mehr als 50% seiner Wachzeit auf den Beinen.
ECOG 3: Der Patient ist nur noch eingeschränkt fähig sich selbst zu versorgen und mehr als 50% seiner
Wachzeit an den Rollstuhl oder das Bett gefesselt.
ECOG 4: Der Patient ist vollständig behindert und nicht fähig sich selbst zu versorgen. Er ist vollstän-
dig an den Rollstuhl oder das Bett gefesselt.
ECOG 5: Der Patient ist tot.
Diese Beispiele weisen auf die Besonderheit ordinaler Daten hin, denn hier werden häufig
die Werte in Form von numerischen Codierungen (z.B. 1, 2, 3, 4, 5) angegeben, so dass
fälschlicherweise der Eindruck entsteht, es handele sich um metrische Variablen. Dies ist
besonders bei der automatisierten Auswertung zu beachten, da entsprechende Auswertungs-
programme den inhaltlichen Unterschied nicht berücksichtigen können.
Im Gegensatz zu den erstgenannten Merkmalstypen liegen bei nominalen (auch kategoriel-

len, qualitativen oder homograden) Merkmalswerten keine Ordnungskriterien für die
Daten vor, d.h., es handelt sich bei den Ausprägungsmöglichkeiten ausschließlich um eine
Namensbezeichnung. Liegen sogar nur zwei Ausprägungsmöglichkeiten vor, so spricht man
von dichotomen Merkmalen. Die meisten Merkmale in der Epidemiologie werden nominal
erfasst.
Beispiel: Gibt man eine Krankheit und eine Exposition als dichotomes Merkmal an, d.h., gibt man lediglich an,
ob diese vorliegen oder nicht, lassen sich diese in einer Vierfeldertafel anordnen, die die einfachste Basis für
epidemiologische Fragestellungen darstellt.
Weitere Beispiele für nominale Merkmale sind ethnische Zugehörigkeit, Land oder Medikamente. Aber auch
Typisierungen wie etwa die Festlegung des histologischen Typs bei einem Tumor (klein-, großzellig, Adeno,
Plattenepithel etc.), ICD-Codes zur Klassifizierung von Krankheiten oder ein räumlicher Standort sind häufig
verwendete nominale Merkmalstypen.
Nach Durchführung einer epidemiologischen Studie liegen somit von n Untersuchungsteil-

nehmern Merkmalswerte y1, …, yn vor, die je nach Untersuchungsgegenstand metrisch (ste-
tig/diskret), ordinal oder nominal sind. Solche Urlisten werden anschließend in einer gesam-
ten (Erhebungs-) Datenmatrix zusammengestellt. Sie enthält sämtliche Informationen der
Studie.
Beispiel: Im Rahmen des Bundesgesundheitssurveys 1998 des Robert Koch-Instituts (BGS98, vgl. RKI 1999,
siehe auch Abschnitt 1.2) wurden Daten von insgesamt n = 7.124 repräsentativ ausgewählten Studienteilneh-
mern erfasst. Das Robert Koch-Institut stellt diese Daten als so genanntes "Public-Use-File" zur Verfügung
(siehe RKI 2011). In der nachfolgenden Tab. S.1 ist ein Auszug aus diesen Daten dargestellt.
Tab. S.1: Erhebungsdaten des BGS98 – Auszug (Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch Anhang D)
Blut- syst. diast.

lfd.
Geschlecht Alter BMI Rauchgewohnheiten hoch- Blut- Blut-
Nr.
druck druck druck
1 weiblich 61 21,181 ja, täglich nein 101 70
2 weiblich 60 26,795 habe früher geraucht nein 124 73
3 männlich 20 19,900 ja, täglich nein 125 76
4 männlich 21 20,970 ja, gelegentlich nein 151 91
5 weiblich 75 36,718 habe noch nie geraucht ja 183 95
6 männlich 55 28,011 habe früher geraucht ja 161 94
7 männlich 58 24,363 habe noch nie geraucht nein 143 88

199 weiblich 51 41,452 habe früher geraucht ja 202 122
In Tab. S.1 sind Informationen des Bundesgesundheitssurveys 1998 von sieben der insgesamt 637 erhobenen
und dokumentierten Variablen auszugsweise dargestellt. Diese Variablen haben unterschiedliche Skalenni-
veaus. Das Geschlecht, die Rauchgewohnheiten sowie die Variable, die angibt, ob ein ärztlich diagnostizierter
Bluthochdruck vorliegt, stellen nominal skalierte Merkmale dar. Dagegen sind das Alter (in Jahren), der Body-
Mass-Index (in kg/m2) sowie der (aus drei Messungen gewonnene) mittlere diastolische bzw. systolische Blut-
druck (in mmHg) metrisch skalierte Merkmale.
Insbesondere dann, wenn die Originaldaten einer epidemiologischen Studie besonders um-
fangreich sind (so wurden z.B. im BGS98 n = 7.124 Studienteilnehmer eingeschlossen), ist
es nicht sinnvoll, die Daten immer in ihrer Gesamtheit zu betrachten, sondern es ist ange-
bracht, aus diesen Daten Maßzahlen zu konstruieren, die die typischen Charakteristika der
Studienpopulation widerspiegeln.
Die häufigsten Maßzahlen sind die so genannten Lagemaße, die das Zentrum bzw. den
Schwerpunkt der Daten charakterisieren sollen, die Streuungsmaßzahlen, die eine Aussage
über die Breite der Verteilung machen, und die Korrelations- bzw. Assoziationsmaße, die
eine Aussage über den Zusammenhang verschiedener Merkmale machen können. Einige
besonders wichtige Maßzahlen werden im Folgenden kurz beschrieben.
S.2.1 Lagemaße
Ein erster Schritt in der deskriptiven Analyse epidemiologischer Daten wird in der Regel die
Angabe eines entsprechenden Lagemaßes sein. Das Lagemaß soll in charakteristischer Wei-
se das "Zentrum" der Beobachtungswerte angeben. Je nach Merkmalstyp kommen dabei
verschiedene Maßzahlen in Betracht.
Arithmetisches Mittel (Mittelwert, durchschnittlicher Wert, Mittel)
Liegt ein stetiges Merkmal vor und sind y1, ..., yn die beobachteten Merkmalswerte einer
epidemiologischen Studie, so wird das arithmetische Mittel definiert durch
n
arithmetisches Mittel y
1
n ¦ yi 1
n
y1 y 2 y n .
i 1
Das arithmetische Mittel ist ein geeignetes Lagemaß, wenn die Daten eine eingipflige Ver-
teilung aufweisen und wenn keine so genannten Ausreißer in den Daten auftreten. Ausreißer
liegen z.B. vor, wenn in einer Untersuchung viele Messungen mit geringen Werten und nur
einige wenige mit hohen Werten auftreten. Dies ist etwa bei der Messung von Schadstoffen
in einer Querschnittserhebung durchaus üblich. Dann liegen die meisten Daten in einem
normalen Bereich, während einige Daten die Ausreißer Extremwerte annehmen. In einer
solchen Situation würden diese Daten mit in die Berechnung eingehen, und das arithmeti-
sche Mittel würde sich in die Richtung der Ausreißer verschieben. Man spricht in diesem
Zusammenhang auch davon, dass das arithmetische Mittel nicht robust gegenüber Ausrei-
ßern ist. In solchen Fällen und insbesondere auch dann, wenn die Daten nicht metrisch ska-
liert sind, bietet sich eines der folgenden Lagemaße an.
Median (Zentralwert)
Der Median einer Datenreihe ist dadurch charakterisiert, dass jeweils (mindestens) die Hälf-
te der Beobachtungen der Datenreihe y1, ..., yn größer oder gleich bzw. kleiner oder gleich
diesem Zentralwert sind. Sind y(1), ..., y(n) die nach der Größe geordneten Beobachtungswer-
te, so wird der Median definiert durch
y n 1 , falls n ungerade
~y ° 2
Median ®1 §
0,5 ·, falls n gerade.
°2 ¨ y n y n 2 ¸
¯ © 2 2 ¹
Der Median ist somit definiert als der mittlere Wert der geordneten beobachteten Daten. Ist
die Anzahl n der Beobachtungen ungerade, so existiert stets dieser mittlere Wert. Ist die An-
zahl n gerade, so wird das arithmetische Mittel der beiden zentralen Werte ermittelt.
Der Median hat die Eigenschaft, dass er im Gegensatz zum arithmetischen Mittel robust ge-
genüber Ausreißern in den Daten ist. Damit bleibt er etwa auch dann unverändert, wenn z.B.
das Maximum der Beobachtungsreihe extrem groß wird, während das arithmetische Mittel in
diesem Fall größer würde. Damit stellt der Median eher ein Bild für eine "typische Daten-
mitte" dar.
Allerdings kann die Robustheit des Medians gegenüber Ausreißern auch ein Nachteil sein,
und zwar dann, wenn man wie etwa in der Qualitätskontrolle technischer Geräte schnell
reagieren muss, um ein nicht mehr korrekt arbeitendes Gerät zu identifizieren.
Zudem besitzt der Median den Vorteil, dass man ihn nicht nur bei metrischen, sondern auch
bei ordinalen Variablen berechnen kann. So ist es z.B. sinnvoll, einen Median von Expositi-
onszuständen "nicht exponiert", "gering exponiert", "mäßig exponiert" und "stark exponiert"
anzugeben, während es in dieser Situation falsch wäre, ein arithmetisches Mittel zu berech-
nen. Jedoch kann man für den Fall, dass der Median in zwei Kategorien fallen würde, nicht
deren arithmetisches Mittel angeben wie oben für metrische Werte definiert, sondern man
muss dann angeben, dass der Median nicht eindeutig bestimmt werden kann.
Modus (Modalwert, häufigster Wert)
Liegt eine nominale Skala vor, d.h., haben die Datenrealisationen nur die Eigenschaften von
Namen, so ist die Angabe eines arithmetischen Mittels oder eines Medians nicht mehr kor-
rekt. Als Lagemaß, d.h. als Charakteristikum des Zentrums solcher Daten, wird dann häufig
der Modus verwendet.
Der Modus ist definiert als der Name oder allgemeiner als der Ausprägungswert, der am
häufigsten unter den Beobachtungswerten y1, ..., yn vorkommt.
Wenn auch technisch die Möglichkeit besteht, bei metrischen Skalen einen Modus zu
bestimmen, so ist eine Angabe eigentlich nur bei Merkmalen sinnvoll, die kategorisiert er-
fasst oder nachträglich in Kategorien eingeteilt wurden.
Geometrisches Mittel
Immer dann, wenn die Daten auf einer multiplikativen Skala abgetragen werden können, ist
es nicht mehr sinnvoll, ein Lagemaß durch eine Summe wie beim arithmetischen Mittel zu
charakterisieren. Solche Situationen treten dann auf, wenn die Merkmalsausprägungen rela-
tive Änderungen darstellen (z.B. prozentuale Veränderung von Messwerten). Hier muss die
Lage durch eine entsprechende Kennzahl beschrieben werden.
Das geometrische Mittel wird deshalb definiert als die n-te Wurzel aus dem Produkt aller
Merkmalswerte, d.h.
n
geometrisches Mittel y geo n y y y
1 2 n
n
yi .
i 1
Das geometrische Mittel sollte u.a. auch dann eingesetzt werden, wenn eine logarithmische
Skala der Daten unterstellt werden kann. So werden die Daten häufig auf einer logarithmi-
schen Skala erfasst, da die Logarithmierung zu einer (annähernd) symmetrischen Verteilung
der Daten führt. Dieses Phänomen tritt z.B. fast immer auf, wenn Messungen von (Schad-)
Stoffen durchgeführt werden, da in üblichen Studienpopulationen viele Individuen mit ge-
ringen und nur wenige mit hohen Messwerten anzutreffen sind.
In dieser Situation zeigt sich der folgende Zusammenhang. Bezeichnet xi = ln(yi),

i = 1, …, n, den natürlichen Logarithmus der Originaldaten, so gilt
¦ xi
1
x 1 ln( y ) ln( y )
1 n ln §¨ n y1 y 2 y n ·¸ ln( y geo ) .
n n © ¹
i 1
Der Logarithmus des geometrischen Mittels stimmt somit mit dem arithmetischen Mittel der
logarithmierten Daten überein bzw. es gilt umgekehrt
exp x y geo ,
d.h., das geometrische Mittel erhält man durch Anwendung der Exponentialfunktion auf das
arithmetische Mittel der logarithmierten Daten.
Quantile (Perzentile, Prozentwerte)
Häufig ist man zur Charakterisierung der Daten nicht nur an der Beschreibung des Schwer-
punkts oder der Mitte der Daten interessiert, sondern man möchte auch Aussagen über ande-
re Lagepunkte der Daten machen. Dies gilt z.B. bei der medizinischen Bewertung von steti-
gen Messgrößen, wie etwa dem Blutdruck.
Als Verallgemeinerung des Medians, der die Stelle der geordneten Daten angibt, an der 50%
der Daten kleiner bzw. größer sind, gelten die so genannten Quantile.
Bezeichnet man die nach der Größe geordneten Beobachtungswerte mit y(1), ..., y(n), so be-
stimmt man für beliebige Prozentwerte 0 < J< 1 das J-Quantil (auch Perzentil oder Pro-
zentwert) durch
y (k ) , falls n J keine ganze Zahl

°
und k die auf n J fo lg ende ganze Zahl
~y °°
J Quantil J ®1
° y ( k ) y ( k 1) , falls n J eine ganze Zahl
°2
°¯ und k n J .
Diese etwas technische Formel besagt, dass J . 100% der Daten kleiner oder gleich bzw.
(1J) . 100% größer gleich diesem Wert sind. Neben dem Median als 50%-Quantil werden
auch häufig das 25%-Quantil als sogenanntes unteres Quartil bzw. das 75%-Quantil als
oberes Quartil als besondere Kennzahlen einer Verteilung ausgewiesen. Diese kommen vor
allem bei der Darstellung der so genannten Box-Plots (siehe Abschnitt S.2.5) zur Anwen-
dung. Speziell die 1%-, 5%-, 10%- bzw. 90%-, 95%- und 99%-Quantile spielen bei der
Durchführung statistischer Tests eine große Rolle.
Beispiel: Im Rahmen des Bundesgesundheitssurveys 1998 wurden u.a. auch die Variablen gemäß Tab. S.1
erhoben. Im Folgenden werden wir einen Auszug aus dieser epidemiologischen Querschnittsuntersuchung zu
Demonstrationszwecken verwenden. Hierzu wurden 200 Studienteilnehmer aus dem BGS98 ausgewählt, die
für die folgenden Auswertungen verwendet werden. Durch die Auswahl stimmen die Auswertungen nicht
mehr mit den Daten des BGS98 exakt überein. Um den Lesern die Möglichkeit zu geben, die Berechnung der
verschiedenen epidemiologischen Maßzahlen einzuüben, sind die Daten der ausgewählten n = 200 Studienteil-
nehmer in Anhang D vollständig dargestellt.
Betrachten wir z.B. den aus drei Messungen berechneten mittleren systolischen Blutdruck in mmHg als eine
interessierende Größe, so zeigt die Verteilung gemäß Abb. S.1, dass die Daten annähernd symmetrisch um eine
Datenmitte verteilt sind. Daher ist die Berechnung eines entsprechenden Mittelwertes für diese Studienpopula-
tion sinnvoll. Dabei gilt für
das arithmetische Mittel: 131,8 mmHg,

den Median: 129,0 mmHg,
das geometrische Mittel: 130,3 mmHg.
Auch können spezielle Quantile angegeben werden; so gilt für das
10%-Quantil: 109 mmHg,

25%-Quantil: 118,5 mmHg,
so dass z.B. geschlossen werden kann, dass mehr als 25% der untersuchten Studienteilnehmer einen Blutdruck
von mehr als 140 mmHg haben, der gemäß WHO als Grenze für einen Bluthochdruck angesehen wird.
60
50
absolute Häuf igkeit
40
30
20
10
0
95 105 115 125 135 145 155 165 175 185 195
mit tlerer systolis cher Blutdruck in mmHG
Abb. S.1: Verteilung des mittleren systolischen Blutdrucks in mmHg von n = 200 ausgewählten Studien-
teilnehmern des Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch
Anhang D)
S.2.2 Streuungsmaße
Mit den im Abschnitt S.2.1 beschriebenen Lagemaßen wird das Zentrum der Verteilung er-
hobener Datenpunkte charakterisiert. Die Feststellung, "im Durchschnitt ist der systolische
Blutdruck in der betrachteten Studienpopulation 131,8 mmHg", ist für sich allein allerdings
noch nicht aussagekräftig. Wäre die betrachtete Population homogen, so würden vielleicht
alle gemessenen Blutdruckwerte zwischen 125 und 135 mmHg liegen. Es ist aber genauso
möglich, dass der Mittelwert 131,8 mmHg dadurch zustande gekommen ist, dass Studien-
teilnehmer Werte zwischen 100 und 200 mmHg aufgewiesen haben. Bei gleichem Mittel-
wert können die Daten somit unterschiedlich stark variieren bzw. streuen. Um dieses Phä-
nomen durch eine Maßzahl beschreiben zu können, werden die Streuungs- oder Dispersi-
onsmaße betrachtet.
Spannweite (Range)
Als einfachste Maßzahl zur Betrachtung der Variation der Daten gilt die Spannweite. Die
Spannweite bzw. der Range gibt die Differenz zwischen dem größten und dem kleinsten
gemessenen Messwert an. Sind somit die nach der Größe geordneten Beobachtungswerte
y(1), ..., y(n), so wird die Spannweite definiert durch
Range = y(n) – y(1).
Die Spannweite gibt also an, in welchem Bereich sich die Datenpunkte bewegen. Da die
Definition nur vom größten und vom kleinsten Wert abhängt, reagiert sie stark auf Ausrei-
ßer. Damit ist in vielen Fällen mit der Angabe der Spannweite keine gute Charakterisierung
einer Streuung möglich, so dass man zu einer zweckmäßigeren Beschreibung der Variation
eine der folgenden Maßzahlen berechnet.
Quartilsabstand
Im Gegensatz zur Spannweite, die kein robustes Maß für eine Variation darstellt, ist der
Quartilsabstand als Differenz des oberen zum unteren Quartil definiert, also der Quantile, die
jeweils 25% der Daten unten bzw. oben abtrennen. Der Quartilsabstand kann damit als
Spannweite der 50% mittleren Datenpunkte interpretiert werden. Genauer ist der Quartils-
abstand definiert als die Differenz
~y ~
Quartilsabstand = Q 0,75 y 0, 25 .
Wie bereits erwähnt, ist der Quartilsabstand robuster als die Spannweite, so dass dieses
Streuungsmaß wesentlich aussagekräftiger ist.
Varianz und Standardabweichung
Die am häufigsten zur Anwendung kommenden Streuungsmaßzahlen stellen die Varianz

bzw. die Standardabweichung einer Datenreihe dar. Bei der Berechnung einer Varianz wird
vorausgesetzt, dass die zugrunde liegenden Variablen y1, ..., yn ein metrisches Skalenniveau
besitzen.
Die Varianz ist definiert durch
n § n ·
Varianz s 2 1
n 1 ¦ ( y i y) 2 1 ¨
n 1 ¨ ¦ yi2 n y 2 ¸¸ .
i 1 ©i 1 ¹
An dieser Darstellung wird deutlich, dass es sich bei der Varianz um ein quadratisches Ab-
standsmaß handelt. Hierbei wird zunächst die Differenz eines jeden einzelnen Datenpunktes
zum arithmetischen Mittel betrachtet, diese Differenz quadriert und über alle Untersu-
chungseinheiten aufsummiert. Aufgrund des Quadrierens ist die Maßeinheit, in der die Vari-
anz anzugeben ist, stets quadratisch. Da eine solche Messgröße dann schwierig zu interpre-
tieren ist, da sie nicht mehr dieselbe Dimension hat wie die Daten selbst, ermittelt man häu-
fig die Quadratwurzel aus der Varianz, d.h.
Standardabweichung s s2 .
Diese Messgröße wird als Standardabweichung bezeichnet.
Die Größe dieser Streuungsmaßzahl hängt allerdings vom Wertebereich der Daten ab. So
werden beispielsweise bei der Bestimmung einer Schadstoffexposition als Wirkungsgröße in
einer epidemiologischen Studie die Standardabweichungen unterschiedlich sein, je nachdem
ob man die Angaben in Gramm, Milligramm oder Mikrogramm aufgeführt hat, obwohl es
inhaltlich keine unterschiedlichen Streuungen sind. Dieses Phänomen ist relevant, wenn man
Studienergebnisse aus unterschiedlichen Studien vergleichen will und mit unterschiedlichen
Messskalen operiert (z.B. Temperaturangaben in Grad Celsius oder Fahrenheit, Angaben der
Radioaktivität in Bequerel oder Rad).
Variationskoeffizient
Um die Vergleichbarkeit von Streuungen zu gewährleisten, ist es notwendig, die Streuungs-

maßzahlen so zu standardisieren, so dass sie unabhängig von der verwendeten Maßeinheit
sind. Dies führt zu der Definition des Variationskoeffizienten
s2
Variationskoeffizient vk .
y
Diese standardisierte Streuungsmaßzahl ist dimensionslos und kann damit zu allgemeinen

Vergleichen herangezogen werden. Ein Variationskoeffizient von eins bedeutet, dass die
Standardabweichung genauso groß ist wie das zugehörige arithmetische Mittel. Häufig wird
deshalb der Variationskoeffizient auch in Prozent angegeben und ein Variationskoeffizient
von eins entspricht dann 100%.
Beispiel: Für die ausgewählten Studienteilnehmer des Bundesgesundheitssurveys 1998 zeigt Abb. S.1 eine
Variation der erhobenen mittleren Messwerte des systolischen Blutdrucks an. Der kleinste auftretende Wert
beträgt 96 mmHg und der größte Wert 203 mmHg (siehe Anhang D). Damit ergibt sich eine Spannweite von
R = 107 mmHg, was auf eine durchaus substantielle Variabilität der Blutdruckmessungen zwischen den Stu-
dienteilnehmern schließen lässt. Wie bereits aus Abb. S.1 zu entnehmen ist, sind aber nur einige wenige Werte
mit sehr hohen bzw. sehr niedrigen Messungen vorhanden, so dass die grobe Bestimmung des Range nur we-
nige Rückschlüsse über die Variation zulässt. Betrachtet man dagegen den Quartilsabstand, so zeigt sich mit
einem Wert von
Q = 142 mmHg – 118,5 mmHg = 23,5 mmHg,
dass im mittleren Bereich der Verteilung eine geringere Variation auftritt. Für die quantitativen Variationsmaße
gilt
Varianz: 398,81 mmHg2,

Standardabweichung: 19,97 mmHg,
Variationskoeffizient: 0,1516,
d.h., bezogen auf das arithmetische Mittel von 131,8 mmHg streuen die mittleren systolischen Blutdruckwerte
um 15,16% um diesen Wert.
S.2.3 Zusammenhangsmaße für zwei Erhebungsvariablen
Die in den vorherigen Abschnitten eingeführten Lage- und Streuungsmaße beziehen sich auf
das Vorliegen einer einzigen Beobachtungsdatenreihe y1, ..., yn, d.h., dass nur eine Variable
in die Betrachtung eingeht. Hat man eine zweite Datenreihe x1, ..., xn an den gleichen Unter-
suchungseinheiten beobachtet, so ist zusätzlich zu der Beschreibung der Lage und Streuung
dieser Daten die Frage interessant, inwiefern es zwischen den Merkmalen x und y Zusam-
menhänge gibt. Somit ist es sinnvoll, Maßzahlen anzugeben, die die Frage beantworten kön-
nen, ob ein Zusammenhang vorliegt und wie stark dieser gegebenenfalls ist.
Solche Maßzahlen werden auch allgemein als Zusammenhangs- oder Assoziationsmaße be-
zeichnet. Je nachdem, um welchen Merkmalstypus es sich handelt, d.h., ob metrische, ordi-
nale oder nominale Variablen vorliegen, unterscheidet man verschiedene Zusammenhangs-
maße.
S.3.2.1 Korrelationsmessung bei quantitativen Erhebungsvariablen
Korrelationskoeffizient nach Bravais-Pearson
Sind die an den untersuchten Individuen gemessenen Merkmale x und y metrisch, so kann
man den Korrelationskoeffizienten (nach Bravais-Pearson) rxy berechnen. Er ergibt sich
aus
¦ (x i x)(yi y)
Korrelationskoeffizient rxy i 1
n n
¦ (x i x) 2 ¦ ( y i y) 2
i 1 i 1
n
¦ x i yi n x y
i 1 .
§ n · § n ·
¨
¨¦ x i2 n x 2 ¸ ¨
¸ ¨ ¦
y i2 n y 2 ¸
¸
©i 1 ¹ ©i 1 ¹
Dieser Korrelationskoeffizient ist eine normierte Kenngröße, die dazu geeignet ist, eine line-
are Abhängigkeit zwischen zwei Variablen x und y zu beschreiben. Ist der Korrelationskoef-
fizient rxy = 0, so spricht man von linearer Unabhängigkeit; ist rxy > 0, so sind x und y positiv
linear abhängig; ist rxy < 0, so sind x und y negativ linear abhängig. Insgesamt ist der Korre-
lationskoeffizient so normiert, dass gilt:
1 rxy +1.
Bei der Interpretation des Korrelationskoeffizienten nach Bravais-Pearson ist unbedingt dar-
auf zu achten, dass diese Maßzahl ausschließlich lineare Abhängigkeiten erfasst, d.h., durch
einen Korrelationskoeffizienten nach Bravais-Pearson kann der Grad der Annäherung der
Daten an eine Beziehung der Form
y = a + b.x
beschrieben werden. Daher hat dieser Korrelationskoeffizient eine direkte Bedeutung für die
Modellbildung der linearen Regression (siehe Abschnitt S.2.4). Abb. S.2 zeigt verschiedene
Abhängigkeitsstrukturen unter Angabe des zugehörigen Korrelationskoeffizienten.
(a) (b) (c)

10 10 10
8 8 8
Merkmal y
Merkmal y
Merkmal y
6 6 6
4 4 4
2 2 2
0 0 0
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10
Merkmal x Merkmal x Merkmal x
(d) (e) (f)

10 10 10
8 8 8
Merkmal y
Merkmal y
Merkmal y
6 6 6
4 4 4
2 2 2
0 0 0
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10
Merkmal x Merkmal x Merkmal x
Abb. S.2: Korrelationskoeffizient nach Bravais-Pearson für verschiedene Abhängigkeitsstrukturen:

(a) r = 1; (b) r = 0,895; (c) r = 0,409; (d) r = 0; (e) r = –1; (f) r = 0
Liegt eine andere Form der Abhängigkeit vor, beispielsweise eine quadratische (siehe z.B.
Abb. S.2(f)) oder noch komplexere, so kann das Korrelationsmaß nach Bravais-Pearson
nicht verwendet werden. Dieses Beispiel zeigt, dass, obwohl eine funktionale Abhängigkeit
zwischen den Variablen y und x existiert, der lineare Korrelationskoeffizient durchaus den
Wert null annehmen kann. Damit kann nicht geschlossen werden, dass bei einer Korrelation
nach Bravais-Pearson von null grundsätzlich keine Abhängigkeiten zwischen den beiden
betrachteten Variablen vorliegen.
Neben der Einschränkung, dass dieses Zusammenhangsmaß nur für lineare Beziehungen
gültig ist, muss nochmals darauf hingewiesen werden, dass es ausschließlich für metrische
Variablen sinnvoll ist, da bei seiner Berechnung Abstände zwischen einem Beobachtungs-
wert und dem arithmetischen Mittelwert eingehen.
Beispiel: Für die 200 ausgewählten Teilnehmer des BGS98 soll u.a. die Frage untersucht werden, inwiefern
der Zusammenhang zwischen diastolischem und systolischem Blutdruck über ein Korrelationsmaß charakteri-
siert werden kann. Abb. S.3 zeigt diese Daten als so genanntes Streudiagramm (Punktwolke, engl. Scatterplot).
210
200
mittlerer systolischer Blutdruck in mmHG 190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
40 50 60 70 80 90 100 110 120 130
mittlerer diastolischer Blutdruck in mmHG
Abb. S.3: Streudiagramm des mittleren systolischen vs. diastolischen Blutdrucks in mmHg von n = 200
ausgewählten Studienteilnehmern des Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-Use-File
BGS98; siehe auch Anhang D)
Basierend auf den Daten aus Anhang D kann der Korrelationskoeffizient nach Bravais-Pearson berechnet wer-
den als
(70 101 82 164) 200 82,2 131,8
rxy 0,7190 ,
199 130,64 199 398,81)
d.h., es herrscht ein hohes Maß an linearer Abhängigkeit zwischen dem diastolischen und dem systolischen
Blutdruck. Dieser ist aber nicht so ausgeprägt, dass man aus der Kenntnis des einen bereits den anderen vor-
hersagen kann.
Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman
Sind die Variablen x und y ordinal skaliert und kann man sie deshalb in eine Reihenfolge
bringen bzw. z.B. der Größe nach ordnen, so ist es möglich, jedem Beobachtungswert einen
Rang zuzuordnen. Der Rang einer Beobachtung ergibt sich dadurch, dass man die Beobach-
tungswerte der Reihe nach sortiert, d.h. die Werte y(1), ..., y(n), angibt, und jeder Beobachtung
dann die in den Klammern angegebene Ordnungszahl als Rang zuordnet. Der Rang einer
Beobachtung wird daher definiert als
Rang y (i) i.
Ordnet man nun jeder beobachteten Ausprägung einer Variablen für jede Datenreihe ihren
entsprechenden Rang zu, so ist es möglich, mit diesen Rängen anstelle der Originaldaten
Zusammenhangsmaßzahlen zu definieren. Die bekannteste ist der Rangkorrelationskoeffi-
zient nach Spearman. Hier wird der Korrelationskoeffizient analog zu dem von Bravais-
Pearson berechnet, nur werden anstelle der Originaldaten die Rangwerte verwendet, d.h., es
gilt
¦ Rang(x i ) Rang(yi ) n Rang(x) Rang(y)

rspear i 1 .
§ n · § n ·
¨
¦ Rang( x i ) 2 n Rang( x ) ¸ ¨ ¦
Rang( y i ) 2 n Rang( y) ¸
2 2
¨ ¸ ¨ ¸
©i 1 ¹ ©i 1 ¹
Da die Rangzahlen stets die Werte 1, …, n annehmen, nehmen auch die Größen
¦i
1
Rang( x ) Rang( y)
n
i 1
und
n n n
¦ Rang( x i ) 2 ¦ Rang( y i ) 2 ¦i2

i 1 i 1 i 1
stets dieselben Werte an, so dass sich der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman we-
sentlich einfacher darstellen lässt und es gilt
n
6 ¦ Rang(x i ) Rang( yi ) 2
Rangkorrelationskoeffizient rspear 1 i 1 .
n n 2 1
Der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman kann insbesondere dann berechnet werden,

wenn ausschließlich ordinale Daten vorliegen. Wendet man ihn auch bei metrischen Varia-
blen an, so gilt er aufgrund seiner Rangzuordnung allgemein für monotone und nicht nur
lineare Beziehungen, d.h., er wird auch dann den Wert +1 annehmen, wenn große Werte des
Merkmals x mit großen Werten von y einhergehen, also ein monotoner Zusammenhang zwi-
schen x und y besteht, selbst wenn dieser nicht linear ist.
Problematisch wird die Berechnung des Rangkorrelationskoeffizienten immer dann, wenn

bei Individuen dieselben Ausprägungen mehrfach auftreten, d.h., wenn so genannte Bin-
dungen (engl. Ties) vorliegen.
Beispiel: Würde man im ausgewählten Untersuchungskollektiv des BGS98 die Personen bezogen auf ihren
systolischen Blutdruck z.B. in die Kategorien "sehr hoch" (größer gleich 160 mmHg), "hoch" (von 140 bis
160 mmHg), "normal" (von 110 bis 140 mmHg) bzw. "niedrig" (unter 110 mmHg) einordnen, so würden ins-
gesamt 22, 35, 121 bzw. 22 Individuen in die jeweilige Kategorie zugeordnet. Damit ist die oben angeführte
Rangdefinition aufgrund dieser hohen Zahl von Bindungen nicht mehr eindeutig. Es ist offensichtlich, dass in
diesem Beispiel die Anzahl der Bindungen so groß wäre, dass eine Berechnung eines Korrelationskoeffizienten
nach Spearman für diese Variablen nicht mehr sinnvoll ist.
Für Situationen, in denen eine eher geringe Anzahl von Bindungen auftritt, existieren Ver-
fahren zur Bindungskorrektur, die auf die Korrelationsberechnungen angewendet werden
können, um diese zu korrigieren (siehe z.B. Hajek & Sidak 1967).
S.3.2.2 Assoziationsmessung für qualitative Erhebungsvariablen
Kontingenztafeln
Sind die betrachteten Variablen nur noch nominal skaliert, so ist weder eine Abstands- noch
eine Rangdefinition in den Variablen sinnvoll durchführbar. Die Ausprägungen der zu beo-
bachtenden Variablen stellen sich dann in der Regel in einer gewissen Anzahl von Katego-
rien dar. Hat man nun für die Variable x insgesamt r Kategorien und für die Variable y ins-
gesamt s Kategorien, kann man die Originaldaten der Variablen x und y ohne Informations-
verlust in einer rus-Kontingenztafel gegenüberstellen. Eine solche Kontingenztafel ist in
Tab. S.2 dargestellt.
Tab. S.2: rus-Kontingenztafel für zwei nominal skalierte Merkmale x und y
Merkmal Merkmal y
Summe
x 1 2 … j … s
s
1 n11 n12 … n1j … n1s n1. ¦ n1 j
j 1
s
2 n21 n22 … n2j … n2s n 2. ¦ n2 j
j 1

s
i ni1 ni2 … nij … nis n i. ¦ nij
j 1

s
r nr1 nr2 … nrj … nrs n r. ¦ n rj
j 1
r r r r
Summe n.1 ¦ ni1 n.2 ¦ ni2 … n. j ¦ nij … n.s ¦ nis n = n..
i 1 i 1 i 1 i 1
In Tab. S.2 bezeichnet nij die Anzahl der Individuen innerhalb der Studienpopulation, die für
die Variable x in die Kategorie i und für die Variable y in die Kategorie j fallen, wobei x
insgesamt r und y insgesamt s Kategorien besitzt. An den Rändern werden die jeweiligen
Zeilensummen ni. bzw. Spaltensummen n.j aufgetragen. Der Punkt soll dabei verdeutlichen,
dass über diesen Index aufsummiert wurde. n.. bedeutet dann, dass sowohl über alle Spalten
als auch über alle Zeilen aufsummiert wurde. Damit ist n.. = n der Umfang der Studienpopu-
lation.
Prinzipiell ist es möglich, eine rus-Kontingenztafel für beliebige Ziffern r und s zu kon-
struieren. Im Rahmen der epidemiologischen Forschung tritt allerdings als häufigste Form,
wie in Kapitel 3 ausführlich dargestellt, die 2u2- oder Vierfeldertafel auf.
Hat man beispielsweise die Wirkung einer Krankheit nur in der nominalen Ausprägung
krank "ja" vs. "nein" und die Ursache dieser Krankheit im Rahmen einer Exposition "ja" vs.
"nein" vorliegen, so ist damit die Basis für die klassische epidemiologische Fragestellung
(siehe auch Kapitel 3) gegeben. In diesem Fall hat es sich auch eingebürgert, von der obigen
Notation in der Form abzuweichen, dass man die Kategorien anstelle mit den Codes "1", "2"
mit den Codes "0", "1" versieht, wobei der Code "1" bedeutet, dass ein Merkmal vorhanden
ist, und "0", dass es nicht vorhanden ist. Daraus ergeben sich die in Tab. S.3 dargestellten
Bezeichnungen.
Tab. S.3: 2u2-Kontingenztafel
Merkmal y
Merkmal x
vorhanden nicht vorhanden Summe
vorhanden n11 n10 n1. = n11 + n10
nicht vorhanden n01 n00 n0. = n01 + n00
Summe n.1 = n11 + n01 n.0 = n10 + n00 n = n..
Beispiel: Für die 200 ausgewählten Teilnehmer des BGS98 soll untersucht werden, ob ein Zusammenhang
zwischen Übergewicht und erhöhtem Blutdruck besteht. Hiezu werden diese stetigen Messungen kategorisiert.
Gemäß den WHO-Kriterien für Übergewicht bzw. Hypertonie bietet sich für den Body-Mass-Index BMI als
Schwellenwert der Wert 25 kg/m2, für den systolischen Blutdruck der Wert 140 mmHg an. Aus den Angaben
von Anhang D ergibt sich damit die Vierfeldertafel aus Tab. S.4.
Tab. S.4: Vierfeldertafel Body-Mass-Index BMI und systolischer Blutdruck von n = 200 ausgewählten
Studienteilnehmern des Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe
auch Anhang D)
systolischer Blutdruck
BMI Summe
> 140 mmHg 140 mmHg
t 25 41 70 111
< 25 13 76 89
Summe 54 146 200
Die Frage, ob eine Abhängigkeit bzw. ein Zusammenhang oder ob eine Assoziation vorliegt,
ist in Abschnitt 2.3 bei den vergleichenden epidemiologischen Maßzahlen des relativen Ri-
sikos bzw. Odds Ratios schon diskutiert worden. Neben diesen bekanntesten epidemiologi-
schen Assoziationsmaßen werden allerdings noch weitere Maßzahlen eingesetzt.
Assoziationen von Merkmalen
Die Assoziation von Variablen kann generell über das Konzept von Unabhängigkeit und
Abhängigkeit in Kontingenztafeln beschrieben werden. Betrachtet man z.B. in einer Vierfel-
dertafel die beiden Ausprägungen der Variable x, so erwartet man, dass die Aufteilung in
den Kategorien für die Variable y in beiden Zeilen von x gleich ist. Formal bedeutet dies,
dass man im Falle der Unabhängigkeit von x und y erwartet, dass gilt
n11 n 01
(*) .
n10 n 00
Dies ist gleichbedeutend mit den Aussagen
(**) n11 n 00 n10 n 01 bzw.
n11 n 00
(***) 1 bzw.
n10 n 01
(****) n11 n 00 n10 n 01 0,
d.h., im Falle der Unabhängigkeit bzw. keiner vorliegender Assoziation erwartet man, dass
die Häufigkeiten in der Vierfeldertafel die oben stehenden Aussagen (*) bis (****) erfüllen.
Dies kann man sich nun in vielfältiger Art und Weise bei der Definition von Maßzahlen zur
Messung der Assoziation zunutze machen. Eine sehr wichtige Kennzahl stellt dabei das
Odds Ratio dar (siehe Abschnitt 2.3.3), das im Falle keiner Assoziation zwischen den Vari-
ablen x und y gerade den Wert eins annimmt wie in Aussage (***).
Eine andere Gruppe von Maßzahlen nutzt dagegen die Beziehung (****). Der Assoziations-
koeffizient nach Yule wird z.B. definiert als
n11 n 00 n10 n 01
A Yule .
n11 n 00 n10 n 01
Durch den verwendeten Nenner hat das Maß nach Yule im Gegensatz zum Odds Ratio eine
analoge Eigenschaft wie ein Korrelationskoeffizient, denn diese Kennzahl nimmt Werte zwi-
schen 1 und +1 an und ist im Fall fehlender Assoziation, wie in (****) gezeigt, gleich 0.
Eine weitere auf Aussage (****) beruhende Größe ist der Kontingenzkoeffizient nach Pear-
son, die definiert ist als
X2 ( n11 n 00 n10 n 01 ) 2
K Pearson , mit X 2 n .
n X2 ( n1. n 0 . n.1 n.0 )
Diese Größe ist aufgrund der quadratischen Terme stets größer oder gleich 0 und nimmt den
Wert null wegen Aussage (****) gerade dann an, wenn keine Assoziation vorliegt.
Beispiel: Für die 200 ausgewählten Teilnehmer des BGS98 kann der Zusammenhang zwischen dem BMI und
dem systolischen Blutdruck z.B. mit den Zahlen aus der Vierfeldertafel Tab. S.4 untersucht werden. Hier gilt
für das Assoziationsmaß nach Yule
41 76 70 13 2206
A Yule 0,5479 .
41 76 70 13 4026
Um den Kontingenzkoeffizienten nach Pearson zu ermitteln, berechnet man zunächst die Größe
(41 76 70 13) 2
X2 200 12,50
(111 89 54 146)
und bestimmt dann anschließend
12,50
K Pearson 0,2425 .
200 12,50
Beide Zusammenhangsmaße zeigen somit wesentlich von null abweichende Werte, so dass der Zusammenhang
von Übergewicht und erhöhtem systolischen Blutdruck deutlich wird.
Die vorgestellten Assoziationsmaße stehen aufgrund der Beziehungen (*) bis (****) im Zu-
sammenhang zueinander, müssen aber wegen ihrer unterschiedlichen Normierung unter-
schiedlich interpretiert werden.
Der Assoziationskoeffizient nach Yule kann nur dann definiert werden, wenn die Daten in-
nerhalb einer Vierfeldertafel vorliegen. Hat man allgemeinere rus-Kontingenztafeln, z.B.
wenn sich mehrere Krankheitsstadien manifestieren können oder wenn mehr als nur zwei
Expositionskategorien vorliegen, so ist das Maß nach Yule nicht mehr definiert. Für den
Kontingenzkoeffizienten nach Pearson ist es aber möglich, eine Version für rus-
Kontingenztafeln anzugeben, indem man die allgemeine Form
r s
(n ij n ij erw ) 2 n i. n . j
X 2
¦¦ n ij erw
mit n ij erw
n
, i 1, , r, j 1, , s ,
i 1 j 1
bei der Berechnung von KPearson verwendet.
Gerade im Bereich der Sozialwissenschaften und Psychologie wurde zudem eine Reihe wei-
terer Assoziationsmaße speziell für rus-Tafeln bzw. auch für ordinale Skalen vorgeschlagen.
Der interessierte Leser sei in diesem Zusammenhang etwa auf die Zusammenfassung von
Vegelius & Dahlqvist (1989) verwiesen. In dieser Publikation werden über 60 verschiedene
Korrelations- und Assoziationsmaße und ihre Anwendbarkeit diskutiert sowie ein entspre-
chendes Computerprogramm zur Auswertung zur Verfügung gestellt.
S.2.4 Regressionsmodelle
Liegen zwei Erhebungsvariablen x (z.B. eine Einflussvariable) und y (z.B. eine Wirkung)
vor, so ist es zunächst sinnvoll, nach einem möglichen Zusammenhang im Sinne der in Ab-
schnitt S.2.3 dargestellten Korrelations- oder Assoziationsmaße zu fragen. Allerdings ist
man in diesem Fall zudem daran interessiert, den Einfluss von x auf y funktionell zu erfas-
sen.
Um diesen funktionellen Zusammenhang zwischen einer Ursache x und einer Wirkung y zu

beschreiben, werden im Rahmen epidemiologischer Untersuchungen so genannte Regressi-
onsmodelle verwendet. Mit diesen Modellen wird versucht, den Zusammenhang zwischen
einer Einfluss- und einer Zielvariable in Form einer mathematischen Gleichung darzustellen,
wobei diese Gleichung für die gesamte Zielpopulation gelten soll, aber nicht unbedingt für
ein einzelnes Individuum der Studienpopulation.
Statistische Modelle zur Beschreibung einer Ursache-Wirkungs-Beziehung haben die allge-

meine Form
y Funktion x (1) , x ( 2) , , x ( m) .
Dabei bezeichnet y die Zielvariable, also etwa das Auftreten eines Symptoms, oder eine dia-
gnostische Variable, wie etwa den systolischen Blutdruck. x(1), x(2), ..., x(m) stellen m Ein-
flussvariablen dar (z.B. das Alter, das Körpergewicht, das Rauchen etc.), die mittels einer
noch näher zu spezifizierenden Funktion die Variable y beeinflussen.
Beispiel: Ein Beispiel zu einem solchen Modell kann auch aus den Angaben des Bundesgesundheitssurveys
abgeleitet werden, und zwar in welchem Maß der mittlere systolische Blutdruck vom Alter abhängig ist. Trägt
man für jede untersuchte Person diese Informationen in einem Koordinatensystem ab, so ergibt sich eine Dar-
stellung wie in Abb. S.4. Eine einfache Form einer funktionellen Abhängigkeit wäre eine lineare Funktion, die
hier bereits eingezeichnet ist.
210
200
190
mittl. systolischer Blutdruck im mmHG
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Alter in Jahren
Abb. S.4: Streudiagramm und lineare Regressionsfunktion zur Abhängigkeit des mittleren systolischen
Blutdrucks in mmHg vom Alter in Jahren bei n = 200 ausgewählten Studienteilnehmern des
Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch Anhang D)
Je nach Variablentyp (metrisch, ordinal oder nominal), Variablenanzahl und insbesondere je

nach Wahl der Funktion ist eine Vielzahl von Modellen zu unterscheiden. Im Folgenden
wollen wir die grundlegende Idee der linearen Regression zusammenfassen.
S.4.2.1 Einfache lineare Regression
Als einfachste Modellklasse gilt das so genannte lineare Regressionsmodell. Bei diesem
Modell wird vorausgesetzt, dass sowohl die Zielvariable y als auch die Einflussvariable x
metrisch sind und dass die Funktion linear ist. Insgesamt führt das zu folgender Modellglei-
chung des einfachen linearen Regressionsmodells für eine zugrunde liegende Zielpopula-
tion:
y = aZiel + bZiel.x.
In dieser Gleichung bezeichnet aZiel den Punkt, an dem die Gerade die Ordinate an der Stelle
x = 0 schneidet und bZiel den Steigungsparameter der linearen Regressionsfunktion. Über
diese lineare Funktion wird dann die Zielvariable y mit der Einflussvariable x verknüpft,
d.h., liegt ein fester Einfluss x vor, so ergibt sich die Zielvariable y im Prinzip durch die Li-
nearkombination aZiel + bZiel.x. Man sagt daher auch, dass x die unabhängige und y die ab-
hängige Variable darstellt.
Beobachtet man nun in einer Studienpopulation individuelle Datenpunkte (xi, yi),

i = 1, …, n, so werden diese Beobachtungen im Regelfall von der Ideallinie der linearen
Regressionsfunktion abweichen (siehe z.B. das Beispiel aus Abb. S.4). Demzufolge ist es
erforderlich, eine Regressionsgerade anzugeben, die am besten an die Punktewolke ange-
passt ist.
Ein solches Prinzip der besten Anpassung ist die Methode der kleinsten Quadrate. Hierbei
wird die anzupassende Gerade so gewählt, dass die Summe der quadrierten vertikalen Ab-
stände zwischen der Geraden und den Datenpunkten, die so genannten Residuen, minimal
ist (siehe Abb. S.5).
Mit diesem Prinzip, das auf Karl-Friedrich Gauß zurückgeht und auch kurz als KQ-
Methode bezeichnet wird, erhält man die angepasste Regressionsgerade durch Angabe der
Regressionsparameter aus der Studienpopulation aStudie und bStudie in folgender Form
¦ (x i x)(yi y)
b Studie i 1 ,
n
¦ (x i x) 2
i 1
a Studie y b Studie x .
210
200
190
mittl. systolischer Blutdruck im mmHG
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Alter in Jahren
Abb. S.5: Minimierung der Summe der quadrierten Abstände am Beispiel zur Abhängigkeit des mittleren
systolischen Blutdrucks in mmHg vom Alter in Jahren bei n = 200 ausgewählten Studienteil-
nehmern des Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch An-
hang D)
Durch diese Größen ist somit eine Gerade angegeben, die den linearen Zusammenhang in
der Studienpopulation am besten beschreibt. Dabei gilt für ein einzelnes Individuum i, dass
bei gegebenem Beobachtungswert xi der unabhängigen Variable x ein Wert yi der abhängi-
gen Variable y beobachtet wird, dieser aber von dem (geschätzten) Wert der Regressions-
gerade
yi Studie = aStudie + bStudie.xi, i = 1, …, n,
abweicht. Die Abweichungen der beobachteten Werte von der Gerade, d.h. die beobachteten
Residuen ei Studie, mit
ei Studie = (yi – yi Studie) = (yi – aStudie – bStudie.xi), i = 1, …, n,
sind damit ein natürliches Maß für die Variation sowie für die Güte der ermittelten Regressi-
onsgerade. Somit ist es sinnvoll, die Summe der quadrierten Residuen zur Angabe der Vari-
anz in der Studienpopulation zu verwenden, und man erhält
n n
¦ ¦ (yi yi Studie ) 2 .
2 1 2 1
VStudie e i Studie
n 2 n 2
i 1 i 1
Diese Varianz bzw. die (durchschnittlichen) Abweichungen der Beobachtungen von den
Werten der Regressionsgerade können zudem auch als Gütemaß für die ermittelte Regressi-
onsgerade verwendet werden. Für das lineare Regressionsmodell kann ein solches Maß mit
Hilfe des so genannten Bestimmtheitsmaßes R2 angegeben werden, das definiert ist als
¦ ( yi Studie y) 2
R2 i 1 .
n
¦ ( y i y) 2
i 1
Es ist der Quotient von der Quadratsumme der Differenzen der geschätzten Werte der Ziel-
variable zum Mittelwert der Beobachtungen durch die Quadratsumme der Differenzen der
beobachteten Werte der Zielvariable zum Mittelwert. Da beide Quadratsummen Varianzen
darstellen, resultiert hieraus die Interpretation, dass R2 den Anteil der Variation der Zielvari-
able y angibt, der durch die Variation der Einflussvariable x (über die Regression) linear
erklärt wird.
Zur Beurteilung der Anpassungsgüte des Modells ist das Bestimmtheitsmaß eine sehr wich-
tige Kennzahl. Nimmt das Maß einen Wert nahe null an, so ist die lineare Anpassung nicht
befriedigend. Eine große Maßzahl nahe eins bedeutet eine gute lineare Anpassung. Wie beim
Korrelationsbegriff (siehe Abschnitt S.3.2.1) muss allerdings vor einer Überinterpretation
des Bestimmtheitsmaßes gewarnt werden, denn auch hier bezieht sich die direkte Interpreta-
tion wie bei der Korrelation nur auf die Beschreibung des linearen Zusammenhangs.
Die Bezeichnung R2 deutet bereits an, dass das lineare Bestimmtheitsmaß eine quadratische
Größe ist, und zwar stimmt R2 mit dem Quadrat des Korrelatioskoeffizienten nach Bravais-
Pearson überein, der als rein lineares Zusammenhangsmaß definiert ist. Das wirkt sich na-
türlich in analoger Weise auf die Interpretation des Bestimmtheitsmaßes aus.
Beispiel: Für das Beispiel einer unterstellten linearen Abhängigkeit des systolischen Blutdrucks vom Alter
wollen wir nun nach der Methode der kleinsten Quadrate eine lineare Schätzfunktion angeben. Hierzu können
die Daten aus Anhang D verwendet werden. Da sich für das Alter ein arithmetisches Mittel von 43,3 Jahren
und für den systolischen Blutdruck ein Mittelwert von 131,8 mmHg ergibt, berechnet man als Schätzwert für
den Regressionskoeffizienten
b Studie
> 61 43,3 101 131,8 53 43,3 164 131,8 @
0,5716 ,
[ 61 43,3 2 53 43,2 2 ]
so dass man für den Achsenabschnitt den folgenden Schätzwert erhält
a Studie 131,8 0,5716 43,3 107,0 .
Der geschätzte lineare Zusammenhang zwischen dem mittleren systolischen Blutdruck und dem Alter ist somit
mittlerer systolischer Blutdruck = 107,0 + 0,5716 . Alter.
Diese Geradengleichung ist in Abb. S.4 bzw. Abb. S.5 bereits eingezeichnet. In obiger Situation bedeutet diese
Funktion, dass mit jedem zusätzlichen Lebensjahr der systolische Blutdruck durchschnittlich um 0,5716 mmHg
steigt.
Inwiefern dieser angenommene lineare Zusammenhang bereits eine gute Anpassung an die vorhandenen Daten
darstellt, zeigt das Bestimmtheitsmaß, das hier den Wert R2 = 0,1867 annimmt. Dies bedeutet, dass das Alter
(nur) 18,67% der Variation des mittleren systolischen Blutdrucks linear erklärt oder anders ausgedrückt, über
80% der Variation des Blutdrucks wird durch andere Einflussgrößen bestimmt.
Das Prinzip der Methode der kleinsten Quadrate ist grundsätzlich nicht nur auf die Situation
einer einfachen linearen Regressionsfunktion anwendbar, sondern ist allgemein dann ein-
setzbar, wenn Abweichungen zwischen einer beobachteten Zielvariable y und einer Schät-
zung aus der Studie yStudie betrachtet werden. Dabei können im Falle linearer Beziehungen
explizite Lösungen angegeben werden. Für komplexere Funktionen erhält man allerdings
häufig nur noch Näherungslösungen.
S.4.2.2 Multiple lineare Regression
Die Verallgemeinerung des einfachen linearen Regressionsmodells ist die multiple lineare
Regression. Hier gehen neben einer einzelnen quantitativen Zielvariable mehrere unabhän-
gige Einflussvariablen in das Modell ein. Die allgemeine Modellgleichung lautet dann
y = aZiel + b1 Ziel.x(1) + … + bm Ziel.x(m).
Mit diesem Modell ist es möglich, nicht nur eine, sondern insgesamt m Einflussvariablen
gleichzeitig zu berücksichtigen. Die lineare Funktion stellt dabei eine allgemeine lineare
Form dar, die geometrisch als eine m-dimensionale Hyperebene im (m+1)-dimensionalen
Raum aufgefasst werden kann.
Beispiel: In Abschnitt S.4.2.1 haben wir mittels eines einfachen linearen Regressionsmodells die lineare Ab-
hängigkeit zwischen dem mittleren systolischen Blutdruck und dem Alter beschrieben. Dieser Zusammenhang
war mit einem Bestimmtheitsmaß von R2 = 0,1867 zwar tendenziell vorhanden, aber nicht übermäßig stark
ausgeprägt, so dass noch weitere Einflussfaktoren in ein Modell eingeschlossen werden können. Einen solchen
Faktor kann der Body-Mass-Index BMI darstellen, denn ein starkes Übergewicht kann sich auf die Erhöhung
des Blutdrucks auswirken. Abb. S.6 beschreibt anhand der Daten aus Anhang D eine entsprechende Erweite-
rung des Regressionsmodells mit
mittl. sys. Blutdruck = aZiel + b1 Ziel.Alter + b2 Ziel.BMI.
Hierbei sind in Abb. S.6 (a) die originalen Erhebungswerte im dreidimensionalen Raum dargestellt. Man er-
kennt, dass niedrige Blutdruckwerte tendenziell bei jüngeren Individuen mit geringen Body-Mass-Index vor-
kommen; Alte und Studienteilnehmer mit hohem BMI haben dagegen vermehrt einen erhöhten Blutdruck.
Diese Beziehung wird durch das Regressionsmodell in Abb.S.6 (b) zum Ausdruck gebracht, das in diesem
Beispiel eine Funktionsfläche im dreidimensionalen Raum darstellt.
(a) (b)
Abb. S.6: Abhängigkeit des mittleren systolischen Blutdrucks y vom Alter x(1) und BMI x(2) bei n = 200
ausgewählten Studienteilnehmern des Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-Use-File
BGS98; siehe auch Anhang D): (a) Scatterplot; (b) zweidimensionale Regressionsfläche im drei-
dimensionalen Raum
Wie beim einfachen linearen Modell in Abschnitt S.4.2.1 kann mit Hilfe der Methode der
kleinsten Quadrate eine Regressionsfunktion aus den Studiendaten ermittelt werden. Schätz-
werte für die unbekannten Modellparameter b1 Ziel, …, bm Ziel ergeben sich als Lösungen des
folgenden linearen Gleichungssystems
n n n
¦ ¦ ¦ x i1 x (1)
2
b1 Studie x i1 x (1) ... b m Studie x i1 x (1) x i m x ( m) yi y
i 1 i 1 i 1

n n n
¦ ¦ ¦ x i m x (m)
2
b1 Studie x i1 x (1) x i m x ( m) ... b m Studie x i m x (m) yi y .
i 1 i 1 i 1
Die Größe a wird aus den Studiendaten ermittelt durch
a Studie y b1 Studie x (1) b 2 Studie x ( 2) b m Studie x ( m ) .
Die Varianz in der Studienpopulation kann wiederum mit Hilfe der Summe der quadrierten
Residuen ermittelt werden, d.h., man erhält
n n§ m ·2
¦ (yi yi Studie ) ¦ ¦
2 1 2 1 ¨ ( j) ¸
V Studie ¨ y i a Studie b j Studie x i ¸ .
n m 1 n m 1 ¨ ¸
i 1 i 1© j 1 ¹
Auch ist es möglich, wie bei der einfachen linearen Regression, eine Maßzahl anzugeben,
die zur Prüfung der Anpassungsgüte verwendet werden kann. Das multiple Bestimmt-
heitsmaß
2
§ n m ·
¦ ¦
¨ ¸
y
¨ i a Studie b j Studie x i j ¸
¨
i 1©
¸
B § 1 1
j 1 ¹
y, ¨ x ,, x m ·¸ n
© ¹
¦ yi y 2
i 1
misst dann den Anteil der Varianz von y, der durch die beste Linearkombination der Variab-
len x(1), …, x(m) erklärt werden kann. Auch diese Größe kann als Quadrat eines multiplen
Korrelationskoeffizienten aufgefasst werden und unterliegt analogen Regeln zur Interpretati-
on wie das R2 bei der einfachen linearen Regression.
Beispiel: Soll bei den ausgewählten Studienteilnehmern des Bundesgesundheitssurveys 1998 der mittlere
systolische Blutdruck y mit Hilfe einer multiplen Regression durch zwei erklärende Variablen, nämlich das
Alter x(1) und den Body-Mass-Index x(2), beschrieben werden, so ergibt sich bei der hier vorliegenden Quer-
schnittsuntersuchung als Lösung des unterstellten Gleichungssystems aus den Daten von Anhang D
b1 Studie = 0,4688, b2 Studie = 1,1692 und damit aStudie = 81,0504.
Die sich hieraus ergebende Regressionsfläche wurde bereits in Abb. S.6 (b) dargestellt. Man erkennt den
"kombinierten Effekt" des Alters und des BMI. Dies wird auch an dem größeren Wert des multiplen Bestim-
mungsmaßes im Vergleich zum einfachen Modell deutlich, denn hier gilt, dass
B y ,( x 1 , x 2 ) 0,2554 ,
d.h., es wird nunmehr 25,54% der Varianz (vorher 18,67%) des mittleren systolischen Blutdrucks durch die
Einflussfaktoren erklärt.
Die bislang beschriebenen Regressionsmodelle sind von einer relativ einfachen Struktur;
jedoch ist es damit möglich, noch komplexere funktionale Zusammenhänge zu beschreiben,
ohne einen größeren formalen Aufwand zu betreiben, denn die unabhängigen Einflussvariab-
len x(1), x(2), ..., x(m) können in sich beliebig transformiert sein, ohne dass hieraus eine Ände-
rung der Linearität in den Parametern b1 Ziel, …, bm Ziel resultiert. So ist etwa die Modellglei-
chung
2
y a Ziel b1 Ziel log(x 1 ) b 2 Ziel sin( x 2 ) b 3 Ziel x 3
weiterhin linear in den Parametern b1 Ziel, b2 Ziel und b3 Ziel, so dass wieder die (entsprechend
für die Einflussvariablen Einflussvariablen x(1), x(2), ..., x(m) transformierten) Formeln von
oben zur Anwendung kommen können.
S.2.5 Graphische Darstellungen
Die Daten einer epidemiologischen Studie sollten grundsätzlich graphisch aufbereitet wer-
den. Solche Abbildungen dienen einerseits dazu, sich einen schnellen Überblick über die
Datengrundlage zu verschaffen; andererseits können damit auch komplizierte Sachverhalte
übersichtlich präsentiert werden.
Die Wahl der Darstellungsform hängt darüber hinaus von der gewählten Skala der Einheiten
ab. Insbesondere ist zu unterscheiden, ob man metrische oder nominale Skalen verwendet.
Im Folgenden sollen die wichtigsten graphischen Darstellungsmöglichkeiten für epidemio-
logische Studien kurz erläutert werden.
S.5.2.1 Darstellung qualitativer Erhebungsvariablen
Kreisdiagramm
Bei nominalen Variablen ist eine häufige Darstellungsform die des Kreisdiagramms (engl.
Pie-Chart, siehe Abb. S.7). Diese in allen Wissenschaftsbereichen übliche Darstellungsform
gibt die Segmente innerhalb einer Kreisfläche proportional zu den jeweiligen prozentualen
Anteilen der Merkmalswerte einer kategoriellen Untersuchungsvariable an. Wie bei allen
kategoriellen Darstellungen sollte dabei die Anzahl der Kategorien nicht allzu hoch sein,
damit die Abbildung übersichtlich bleibt.
weiß ja, gelegentlich:

nicht: 14
ja, täglich:
43
habe früher
habe noch nie
geraucht : 52
geraucht: 84
habe i.d. letzt. 12 Mon.

aufgehört: 2
Abb. S.7: Kreisdiagramm – Rauchgewohnheiten von n = 200 ausgewählten Studienteilnehmern des Bun-
desgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch Anhang D)
Blockdiagramm
Eine alternative Möglichkeit nominale Merkmale in Form von Flächen darzustellen, bietet
neben dem Kreis auch ein Rechteck. Dies führt zum Blockdiagramm (siehe Abb. S.8), das
nach dem gleichen Prinzip wie ein Kreisdiagramm dem jeweiligen prozentualen Anteil einer
Kategorie einer Untersuchungsvariablen die entsprechende Fläche innerhalb eines Rechtecks
zuordnet.
43 14 52 2 84 5
ja, täglich ja, gelegentlich habe früher geraucht

habe i.d.letzt. 12 Mon. aufgehört habe noch nie geraucht weiß nicht
Abb. S.8: Blockdiagramm – Rauchgewohnheiten von n = 200 ausgewählten Studienteilnehmern des Bun-
Im Vergleich zum Kreisdiagramm bietet diese Darstellungsform den Vorteil, dass es optisch
wesentlich leichter ist, Subgruppen innerhalb einer Blockdarstellung zu integrieren, um so-
mit beispielsweise durch Nebeneinanderstellen von Blocksegmenten die Möglichkeit zu
schaffen, direkte Vergleiche der Subgruppen durchzuführen (siehe Abb. S.9).
Frauen 22 7 20 0 50 2
Männer 21 7 32 2 34 3
ja, täglich ja, gelegentlich habe früher geraucht

habe i. d.letzt. 12 Mon. aufgehört habe noch nie geraucht weiß nicht
Abb. S.9: Blockdiagramm – Rauchgewohnheiten nach Geschlecht von n = 200 ausgewählten Studienteil-
nehmern des Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch An-
hang D)
Stabdiagramm
Neben der Blockdarstellung können die einzelnen Blöcke einer kategorisierten Erhebungs-
variable auch nebeneinander auf einer Abszisse abgetragen werden. Dabei können sowohl
die zugehörige absolute oder auch die relative Häufigkeit als prozentualer Anteil als senk-
rechte Strecke (Stab) verwendet werden und es entsteht ein so genanntes Stabdiagramm
(siehe Abb. S.10).
80
absolute Häufigkeit
60
40
20
0
ja, täglich ja, gelegentlich habe früher habe i.d.letzt. 12 habe noch nie weiß nicht
geraucht Mon. aufgehört geraucht
Abb. S.10: Stabdiagramm – Rauchgewohnheiten von n = 200 ausgewählten Studienteilnehmern des Bun-
Das Stabdiagramm kann wie das Kreis- oder das Blockdiagramm für beliebige kategorisierte
Merkmale verwendet werden. Die Anordnung auf einer Abszisse suggeriert aber auch eine
Ordnung der Kategorien, so dass die Nutzung eines Stabdiagramms vor allem bei ordinalen
Skalen angezeigt ist. Grundsätzlich kann ein Stabdiagramm auch bei metrischen Skalen ein-
gesetzt werden, wenn die Erfassung der Erhebungsvariablen diskret in Kategorien erfolgt.
Dabei sollte allerdings darauf geachtet werden, dass im Regelfall entsprechende Graphik-
software eine Metrik der Kategorien nicht berücksichtigt, so dass ggf. optische Eindrücke
der Verteilung der Erhebungsvariable entstehen können, die dem eigentlichen Charakter der
Verteilung nicht entsprechen (siehe Abb. S.11).
(a) 60 (b) 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
0 0
optimal normal hochnormal leichte mittelschw. schwere 100 115 130 145 160 175 190
Hypert. Hypert. Hypert.
Blutdruckkategorien gemäß WHO systolischer Blutdruck
Abb. S.11: Stabdiagramm – systolischer Blutdruck in mmHg von n = 200 ausgewählten Studienteilnehmern
des Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch Anhang D):
(a) keine Berücksichtigung einer metrischen Abszisse; (b) Berücksichtigung einer metrischen
Abszisse durch Definition von Klassenmitten
S.5.2.2 Darstellung quantitativer Erhebungsvariablen
Histogramm
Da es sich beim Stabdiagramm um eine diskrete Darstellung handelt, ist diese Abbildungs-
form dann sinnvoll, wenn nur wenige unterschiedliche Merkmalsausprägungen oder Katego-
rien vorkommen. Liegt allerdings eine metrische Erhebungsvariable vor, die sehr viele dis-
krete Kategorien annehmen kann oder sogar kontinuierlich stetige Messwerte liefert, so soll-
te man diese mit Hilfe eines Histogramms darstellen.
Beim Histogramm (siehe Abb. S.12) werden auf der Skala der Variable zunächst (beliebi-
ge) Intervalle (Klassen) gebildet. Über jedem Intervall wird anschließend die relative Häu-
figkeit derjenigen Untersuchungseinheiten, deren Merkmalsausprägungen in dieses Intervall
fallen, so aufgetragen, dass die Fläche über dem Intervall proportional zur relativen Häufig-
keit ist.
3
relative Häufigkeit/Intervalllänge
2,5
1,5
0,5
0
90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
systolischer Blutdruck in mmHg
Abb. S.12: Histogramm – systolischer Blutdruck in mmHg von n = 200 ausgewählten Studienteilnehmern
des Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch Anhang D)
Die Darstellung der Daten in Form eines Histogramms ist weit verbreitet und gibt einen gu-
ten Überblick über die Verteilung stetiger Daten. Die Fläche, die durch das Histogramm
umschlossen wird, beträgt eins bzw. 100%. Dies bedeutet insbesondere, dass nur dann die
Höhe einer Säule proportional zum prozentualen Anteil eines Intervalls ist, wenn alle Inter-
valle gleich groß sind. Dies ist vor allem bei der Konstruktion von Histogrammen unter
Verwendung von computergestützten Graphiksystemen zu beachten, da die Mehrzahl ent-
sprechender Systeme ausschließlich die Konstruktion von Histogrammen bei gleichen Inter-
valllängen vorsieht.
Eine Schwierigkeit bei der Erstellung von Histogrammen ist offensichtlich die Wahl der
Intervalle. Wählt man zu viele Intervalle, so kann eine Struktur häufig nicht erkannt werden.
Wählt man dagegen zu wenige, so ist diese Darstellung oft zu grob und damit nicht aussage-
kräftig (siehe Abb. S.13).
(a) 3 (b) 1,6

1,4
2,5
1,2
2
1
1,5 0,8
0,6
1
0,4
0,5
0,2
0 0
1 100
3 5 120 14013 15
7 9 11 16017 19
18021 23
20025 1 100
3 5 120 14013 15
7 9 11 16017 19
18021 23
20025
systolischer Blutdruck in mmHg systolischer Blutdruck in mmHg
Abb. S.13: Histogramme – systolischer Blutdruck in mmHg von n = 200 ausgewählten Studienteilnehmern
des Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch Anhang D) (a)
zu viele Intervalle; (b) zu wenig Intervalle
Box-Plots
Eine weitere sehr populäre Darstellungsform sind die so genannten Box-Plots. Diese Gra-
phiken können unterschiedlich definiert werden (siehe z.B. Hartung et al. 2009). Durch die
weite Verbreitung von computergestützten Graphiksystemen wurden diese ursprünglichen
Definitionen aber zunehmend verdrängt. Wir werden deshalb im Folgenden auch nicht die
ursprüngliche Definition für den Box-Plot verwenden, sondern diesen mit Hilfe von Quanti-
len beschreiben (siehe Abschnitt S.2.1).
Die Box-Plot-Darstellung (siehe Abb. S.14) fasst einige charakteristische Lage- und Streu-
ungsmaße zusammen. Die "Box" umfasst dabei den Median als Zentrum der Daten (manch-
mal zusätzlich das arithmetische Mittel) sowie das untere und das obere Quartil. Damit sind
durch die "Box" die mittleren 50% der Daten repräsentiert. Von der "Box" ausgehend wer-
den zudem das Minimum und Maximum der Daten markiert.
1,1
Median
unteres Quartil oberes Quartil
Minimum Maximum
1
0,9
90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210
systolischer Blutdruck in mmHg
Abb. S.14: Box-Plot – systolischer Blutdruck in mmHg von n = 200 ausgewählten Studienteilnehmern des
Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch Anhang D)
Neben dieser Darstellung gibt es in der Literatur noch weitere Formen des Box-Plots, so
dass bei der Verwendung von computergestützten Graphiksystemen die jeweilige Definition
beachtet werden muss. Allen Varianten gemeinsam ist jedoch die Definition der Box.
S.3 Populationen, Wahrscheinlichkeit und Zufall

Die deskriptive Statistik beschreibt die Daten einer Studienpopulation, ohne dass hieraus
Schlussfolgerungen gezogen werden. Die Diskussion in Abschnitt 3.1 hat aber gezeigt, dass
wir typischerweise daran interessiert sind, von den Daten der Studienpopulation auch auf die
Zielpopulation zu schließen. Um diesen Schluss, die Induktion, durchzuführen, bedient sich
die Statistik der Wahrscheinlichkeitsrechnung.
S.3.1 Ereignisse in Zufallsexperimenten
Ein grundlegender Begriff der Wahrscheinlichkeitsrechnung ist die "Ergebnismenge eines

Zufallsexperimentes". Hierunter versteht man sämtliche Möglichkeiten, die bei der Mes-
sung, Beobachtung oder Befragung eintreten können.
Beispiel: Klassische Zufallsexperimente sind z.B. der Versuch "Wurf einer Münze" oder "Werfen eines Wür-
fels". Hier sind Ergebnismengen {Kopf, Zahl} bzw. die Ziffern {1, 2, 3, 4, 5, 6}.
Ein solches Experiment wird als zufällig bezeichnet, da man vor dem Werfen der Münze oder des Würfels von
vornherein nicht weiß, welches der Ergebnisse eintreten wird.
Der Begriff "Zufallsexperiment" kann vor dem Hintergrund der Vorstellung, dass man zu-
nächst nichts über den konkreten Wert eines betrachteten Merkmals weiß, aber auch wesent-
lich weiter gefasst werden, als dies die obigen Beispiele von Glücksspielen nahe legen.
Beispiel: Auch bei epidemiologischen Untersuchungen können Ergebnismengen angegeben werden. So kann
man bei Expositionsbestimmungen als Ergebnismenge für die Abweichung einer Schadstoffmessung von ei-
nem vorgegebenen Normwert die Menge der reellen Zahlen verwenden, selbst wenn in der Realität nicht belie-
big große oder kleine Werte auftreten werden. Die aus zwei Codes bestehende Menge {0, 1} kann als Ergeb-
nismenge für den Gesundheitszustand {gesund, krank} angesehen werden.
Wie groß die Schadstoffbelastung an einer Messstation zu einem Zeitpunkt sein wird oder ob ein Individuum
einer Studienpopulation krank wird oder nicht, entzieht sich zunächst unserer Kenntnis. Es hat sich in der Pra-
xis bewährt, solche Ereignisse wie zufällige Ergebnisse zu behandeln.
In diesem Sinne wird also immer dann von Zufall gesprochen, wenn ein Ereignis vor der
Untersuchung nicht bekannt ist bzw. nicht exakt vorausgesagt werden kann.
Die betrachtete Ergebnismenge wird als Grundraum und ein Einzelergebnis auch als Ele-
mentarereignis bezeichnet. Zusammenfassungen von Elementarereignissen heißen auch
Ereignisse.
Beispiel: Beispiele für solche Zusammenfassungen von Elementarereignissen sind beim Würfelwurf die Men-
ge {1, 2}, die dem Ereignis "das Würfelergebnis ist kleiner 3" entspricht.
Typische Ereignisse in epidemiologischen Studien stellen etwa die Beschreibung einer Expositionssituation
dar. Wird die Exposition über eine Schadstoffmessung ermittelt, so kann ein Ereignis z.B. über die Menge
[100, f), d.h. dem Ereignis "die Exposition ist größer oder gleich 100", beschrieben werden.
Da man im konkreten Einzelfall zunächst nichts über ein Ereignis weiß, werden im Rahmen
der Wahrscheinlichkeitsrechnung den Ereignissen mit Hilfe gewisser Regeln Wahrschein-
lichkeiten zugeordnet. Diese charakterisieren, wie wahrscheinlich ein interessierendes Er-
eignis ist, und leiten sich aus Hintergrundinformationen ab, die man über das "Zufallsexpe-
riment" besitzt.
S.3.2 Stichprobenauswahl und Zufallsvariablen
Neben dem eher formalen Beispiel des Würfelwurfs liegen Zufallssituationen häufig dann
vor, wenn aus einer Grundgesamtheit Stichproben gewonnen werden. Diese Situationen tre-
ten in jedem epidemiologischen Studiendesign auf, denn hierbei wird aus einer zu untersu-
chenden Zielpopulation eine Untersuchungspopulation gewonnen. Die untersuchten Studien-
teilnehmer stellen somit stets eine (zufällige) Teilmenge sämtlicher Individuen der Zielpopu-
lation dar.
So ist die Studienpopulation einer Querschnittsstudie als eine zufällige Stichprobe aus der
gesamten Bevölkerung angelegt. Fälle und Kontrollen werden aus den jeweiligen Kollekti-
ven von Kranken und Gesunden ausgewählt. Die Mitglieder einer Kohorte werden zunächst
ausgewählt und von diesen im Verlauf des Follow-Ups Informationen gesammelt. Dabei ist
vor Beginn einer Studie nicht bekannt, welche bzw. wie viele Ereignisse eintreten werden.
Beispiel: Glaser & Kreienbrock (2011) beschreiben die Zufälligkeit eines epidemiologischen Studienergebnis-
ses an einer künstlichen Grundgesamtheit. Hierbei wird davon ausgegangen, dass eine (kleine) Zielpopulation
mit den fünf Individuen
betrachtet wird. Die Individuen und sind krank, die Individuen , und gesund. In dieser Zielpopu-
lation ist also die Prävalenz
2
PZiel 0,4 40% .
5
In dieser Situation soll nun eine Querschnittsstudie mit einem Stichprobenumfang zwei durchgeführt werden.
Dann gibt es theoretisch insgesamt zehn verschiedene Möglichkeiten, eine solche Stichprobe zu ziehen. Sämt-
liche zehn Möglichkeiten sind in Tab. S.5 zusammengestellt.
Tab. S.5: Aufstellung sämtlicher Möglichkeiten, eine Studie mit Stichprobenumfang zwei aus einer Ziel-
population vom Umfang fünf zu ziehen
Studie
Studienteilnehmer
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1
2
PStudie (in%) 50 100 50 50 50 0 0 50 50 0
Wenn auch dieses Beispiel aus Gründen der Übersichtlichkeit konstruiert ist, so macht es doch verschiedene
Dinge deutlich: In keiner der möglichen Stichproben aus Tab. S.5 tritt eine Situation auf, die die wahre Präva-
lenz in der Zielpopulation exakt trifft, d.h., das Stichprobenergebnis stimmt nicht mit dem wahren Wert der
Grundgesamtheit überein. Außerdem zeigt sich, dass die Ergebnisse der Querschnittsstudien abhängig sind von
den zufällig gezogenen Studienteilnehmern also selbst zufällig sind. Dabei kann man allerdings eine Struktur
erkennen, d.h., die Ergebnisse folgen einer gewissen Verteilung.
Wie an obigem Beispiel deutlich wurde, ist vor der Untersuchung nicht bekannt, wie die
Untersuchungsergebnisse der einzelnen Studienteilnehmer sein werden. Die Merkmalswerte
in der Stichprobe können damit als zufällige Ergebnisse angesehen werden . Man bezeichnet
diese Messungen, Befragungs- oder Beobachtungsergebnisse deshalb auch als Realisationen
einer Zufallsvariable. Die damit in Zusammenhang stehenden Wahrscheinlichkeiten für das
Auftreten von Ereignissen werden vom Typ der zufälligen Auswahl bestimmt; sie werden
auch als Verteilungen bezeichnet.
Zur weiteren Betrachtung von Zufallsvariablen und deren Verteilungen ist es zweckmäßig,
diese genauer zu charakterisieren. Dabei unterscheidet man zunächst diskrete Verteilungen,
falls sie nur endlich oder abzählbar unendlich viele Werte haben, und stetige Verteilungen,
falls sie beliebig viele Werte annehmen können. Die Typen von Verteilungen sind wiederum
vom Skalenniveau der Erhebungsvariablen (nominal, ordinal, diskret bzw. stetig) abhängig.
Hat man diese Unterscheidung getroffen, so ist es möglich, die Verteilung der Zufallsvariab-
le durch die so genannte Verteilungsfunktion zu beschreiben. Die Verteilungsfunktion gibt
die Wahrscheinlichkeit an, dass ein vorgegebener interessierender Wert y0 nicht überschrit-
ten wird. Betrachtet man somit eine zufällige Variable Y mit einem diskreten oder stetigen
metrischen Skalenniveau, so ist die Verteilungsfunktion von Y definiert durch
FY(y0) = Pr(Y y0).
Die Verteilungsfunktion gibt also an, wie wahrscheinlich es ist, einen Wert zu beobachten,
der kleiner oder gleich dem Wert y0 ist. Die Angabe der Verteilungsfunktion charakterisiert
somit die "Struktur des Zufalls". Dabei ist im Falle von diskreten Verteilungen die Funktion
eine Treppenfunktion, während stetige Verteilungen eine streng monotone wachsende Funk-
tion besitzen (siehe Abb. S.15).
(a) 1 (b) 1
0,75 0,75
FX(x0) 0,5 FY (y0) 0,5
0,25 0,25
0 0
80 100 120 140 160 180 200 220 80 100 120 140 160 180 200 220
x0 (systolischer Blutdruck in mmHg) y0 (systolischer Blutdruck in mmHg)
Abb. S.15: Verteilungsfunktion des systolischen Blutdrucks in mmHg von n = 200 ausgewählten Studien-
teilnehmern des Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch
Anhang D): (a) diskrete Verteilung FX(x0) gemäß Kategorisierung der WHO, (b) stetige Vertei-
lung FY(y0)
Beispiel: Der Begriff der Zufallsvariable lässt sich am Beispiel der Messung des systolischen Blutdrucks in
mmHg mit den Daten des Bundesgesundheitssurveys 1998 erläutern:
Betrachten wir hierzu zunächst den Blutdruck als stetige Größe. Da die n = 200 ausgewählten Studienteilneh-
mer zufällig im Rahmen einer Querschnittsuntersuchung bestimmt wurden, ist vor der Untersuchung nicht
bekannt, wie der Blutdruckwert einer zu untersuchenden Person sein wird. Daher bezeichnet man mit Y die
Zufallsvariable, die die Möglichkeiten systolischer Blutdruckwerte charakterisieren soll, die eine zufällig in die
Studie aufgenommene Person besitzt. Diese Möglichkeiten werden nun durch die Zielpopulation bestimmt. So
wird es unwahrscheinlich sein, dass eine Person einen systolischen Blutdruckwert von 180 mmHg oder mehr
besitzt; Werte um 130 mmHg sind dagegen eher zu erwarten.
Die Verteilungsfunktion FY(y0) gibt diese Wahrscheinlichkeiten an, indem sie jedem möglichen Blutdruckwert
y0 die Wahrscheinlichkeit zuordnet, dass eine Person einen Wert nicht größer als y0 hat (siehe Abb. S.15(b)).
Hier ist die Wahrscheinlichkeit, einen Blutdruck kleiner als 130 mmHg zu haben, ca. 0,465; Werte von
180 mmHg werden mit Wahrscheinlichkeit von ungefähr 0,992 nicht überschritten.
Neben einer kontinuierlichen Messung ist aber auch die Betrachtung des kategorisierten Blutdrucks von Be-
deutung. Nach Angaben der WHO bezeichnet man einen systolischen Blutdruck bis 120 mmHg als "optimal",
von 120 bis unter 130 mmHg als "normal", von 130 bis unter 140 mmHg als "hochnormal", von 140 bis unter
160 mmHg als "leichte Hypertonie", von 160 bis unter 180 mmHg als "'mittelschwere Hypertonie" und ab
180 mmHg als "schwere Hypertonie''. Bezeichnet X die Variable, die den Blutdruck in diesen sechs geordneten
Kategorien misst, so stellt diese Größe eine diskrete Zufallsvariable dar.
Anstelle mit der Verteilungsfunktion FY kann die "Gestalt" der Zufallsvariable auch durch
eine andere Funktion dargestellt werden. Hierbei interessiert man sich dann nicht mehr für
die Wahrscheinlichkeit, dass Werte kleiner oder gleich einem vorgegebenen y0 beobachtet
werden, sondern betrachtet die Realisierungsmöglichkeiten eines einzelnen Ereignisses der
Zufallsvariable. Dies führt dann zu der Definition der Dichtefunktion, die für diskrete Zu-
fallsvariablen gerade der Wahrscheinlichkeit entspricht, dass ein Elementarereignis eintritt,
der so genannten Punktwahrscheinlichkeit. Liegen stetige Verteilungen vor, so ist die
Punktwahrscheinlichkeit gerade null und damit uninteressant. Man betrachtet daher stattdes-
sen die allgemeine Dichtefunktion, die dem Integral über die Verteilungsfunktion entspricht
(siehe Abb. S.16).
(a) 30 (b) 0,025
25 0,020
20
0,015
fY(y)
PrX(.) 15
0,010
10
5 0,005
0 0,000
optimal normal hochnormal leichte mittelschw. schwere 60 80 100 120 140 160 180 200
Hypert. Hypert. Hypert.
Blutdruckkategorien gemäß WHO systolischer Blutdruck y (in mmHg)
Abb. S.16: Dichtefunktionen: (a) Punktwahrscheinlichkeiten Pr(X = . ) zur Verteilung kategorisierter systo-
lischer Blutdruckwerte, (b) Dichtefunktion fY(y) systolischer Blutdruckwerte (in mmHg) von
n = 200 ausgewählten Studienteilnehmern des Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle: Public-
Use-File BGS98; siehe auch Anhang D)
Mit den Verteilungsbegriffen wird die Verteilung einer Zufallsvariable eindeutig charakteri-
siert. Allerdings ist es oftmals sinnvoll, sich auf einige wichtige Kennzahlen der Verteilung
zu beschränken.
Die wichtigsten Kennzahlen in diesem Zusammenhang stellen der Erwartungswert und die
Varianz einer Zufallsvariable sowie die Korrelation zwischen zwei Zufallsvariablen dar.
Diese Größen entsprechen den aus der Deskription der Studienpopulation bereits bekannten
Mittelwert, Varianz und Korrelationskoeffizient, gelten aber hier als Charakterisierung der
Zielgesamtheit und sind damit nicht bekannt, da die Zielgesamtheit nicht vollständig unter-
sucht wird.
Beispiel: Kommen wir in diesem Zusammenhang nochmals auf das oben dargestellte Beispiel der Zielpopula-
tion mit fünf Individuen und der darin stattfindenden Querschnittsuntersuchung mit zwei Teilnehmern zurück.
Tab. S.5 zeigt dabei die vollständige mögliche Verteilung der Prävalenzen PStudie. Betrachtet man hier den Mit-
telwert aus allen zehn möglichen Stichproben, so erhält man
1
(50% 100% 50% ... 0%) 40% .
10
Dies entspricht dem Erwartungswert der Verteilung, hier identisch mit der Prävalenz in der Zielpopulation
PZiel. Auch eine Varianz ist aus den möglichen Stichprobenergebnissen ermittelbar.
Beide Größen können in diesem Beispiel ermittelt werden, wären aber in einer konkreten Untersuchung unbe-
kannt, da weder die Zielpopulation noch alle möglichen Stichproben bekannt wären.
Der Erwartungswert oder auch das so genannte erste Moment einer Verteilung gibt den
(Massen-) Schwerpunkt einer Verteilung an, ist also der zentrale Wert, um den die Zufalls-
variable Realisierungen annimmt. Eine mathematische Definition dieser Kenngrößen soll
hier unterbleiben. Wir wollen allgemein nur die Notation einführen, dass der Erwartungs-
wert einer Zufallsvariable mit E(.), die Varianz mit Var(.) und die Korrelation zweier Zu-
fallsvariablen mit Korr(.;.) bezeichnet wird.
Beobachtungen, Befragungen und Messungen in epidemiologischen Studien können nun als

spezieller (zufälliger) Prozess der Datengewinnung verstanden werden, so dass es sinnvoll
ist, einige spezielle Verteilungen zu betrachten, die hier von Bedeutung sind.
S.3.3 Statistische Verteilungen
S.3.3.1 Verteilungen bei qualitativen Erhebungsvariablen
Binomialverteilung
Bei der Binomialverteilung geht man von der Vorstellung aus, dass eine Zielpopulation vor-
liegt, an deren Einheiten ein Merkmal beobachtet wird, das nur zwei (bi) qualitative (nomi-
nale) Ausprägungen besitzen kann. Dieser Fall tritt z.B. dann auf, wenn man einen Gesund-
heitsstatus nur durch die zwei Möglichkeiten "krank" und "gesund" oder die Expositionsva-
riable in den Kategorien "exponiert" und "nicht exponiert" charakterisiert.
Liegt nun in einer Zielpopulation z.B. eine Prävalenz PZiel einer Krankheit vor und zieht man
im Rahmen einer Studie n zu untersuchende Individuen zufällig aus dieser Population, so ist
die Frage, wie wahrscheinlich es ist, dass eine bestimmte Zahl k von Kranken in der Studie
beobachtet wird. Diese Frage kann durch die Binomialverteilung beantwortet werden.
Erfasst die Variable Y gerade die Anzahl Kranker in einer Stichprobe vom Umfang n bei
unterstellter Prävalenz PZiel, so gilt für die Wahrscheinlichkeit, dass Y den Wert k annimmt,
§n·
Pr (Y k ) ¨¨ ¸¸ P k (1 PZiel ) ( n k ) für beliebige k = 0, 1, 2, ..., n.
© k ¹ Ziel
Man sagt dann auch, dass Y binomialverteilt mit den Kennzahlen n und PZiel ist. Als Ab-
kürzung wird häufig Y ~ Bin (n, PZiel) verwendet.
Beispiel: Im Rahmen des Bundesgesundheitssurveys 1998 haben wir anhand der Daten des Anhangs D festge-
stellt, dass der Anteil der Nieraucher bei 42% liegt (siehe auch Abb. S.8). Nehmen wir nun an, dass eine Stich-
probe vom Umfang n = 10 gezogen wird, so kann mit Hilfe der Binomialverteilung ermittelt werden, wie groß
die Wahrscheinlichkeit ist, dass in dieser Stichprobe eine Anzahl Y = k von Nierauchern ist. So gilt z.B.
§10 ·
Pr (Y 0) ¨¨ ¸¸ 0,42 0 0,5810 1 1 0,0043 0,0043 ,
©0¹
§10 · 10 !
Pr (Y 1) ¨¨ ¸¸ 0,421 0,58 9 0,42 0,0074 0,0311 ,
©1¹ 1! 9 !
§10 · 10 !
Pr (Y 2) ¨¨ ¸¸ 0,422 0,588 0,1764 0,0128 0,1016 .
©2¹ 2 ! 8 !
Die gesamte Binomialverteilung für alle Möglichkeiten von k = 0, 1, 2, …, 10 ist in Abb. S.17 dargestellt.
Pr(Y=k) 0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Anzahl Nieraucher k
Abb. S.17: Punktwahrscheinlichkeiten Pr (Y=k) der Binomialverteilung mit Parametern n = 10 und

PZiel = 0,42, dass bei Auswahl von n = 10 Untersuchungsteilnehmern genau k Nieraucher zu fin-
den sind
Die Binomialverteilung kann immer dann eingesetzt werden, wenn eine dichotome Ausprä-
gung beobachtet wird. Besonderes Interesse gilt dann der epidemiologischen Kennzahl PZiel,
d.h. der Wahrscheinlichkeit, mit der in der Zielpopulation die interessierende Eigenschaft
(krank, geschädigt, exponiert etc.) auftritt.
Für die erwartete Anzahl von Untersuchungseinheiten in der aus n Elementen bestehenden
Stichprobe mit dieser Eigenschaft gilt dann
E(Y) n PZiel
und die Varianz dieser Zufallsvariable ist
Var (Y) n PZiel (1 PZiel ) .
Beispiel: Für die im obigen Beispiel geschilderte Situation gilt somit, dass man in einer Stichprobe vom Um-
fang n = 10 bei einer Wahrscheinlichkeit PZiel = 0,42
n.PZiel = 10.0,42 = 4,2
Nieraucher erwarten kann. Für die Varianz gilt demgemäß
n.PZiel (1–PZiel) = 10.0,42.0,58 = 2,44 .
Die Vorgehensweise, die der Definition der Binomialverteilung zugrunde liegt, lässt sich
auch auf mehr als nur zwei Ausprägungen anwenden und führt zur Definition der dement-
sprechend als Multinomialverteilung bezeichneten Verteilung (vgl. z.B. Hartung et al.
2009).
Hypergeometrische Verteilung
Bei der oben eingeführten Binomialverteilung geht man von der Vorstellung aus, dass eine
Untersuchung durchgeführt wird, bei der nach jeder individuellen Auswahl die Möglichkeit
besteht, dass das Individuum ein zweites oder gar drittes Mal ausgewählt wird. Man spricht
deshalb auch von einer Auswahl mit Zurücklegen.
Da in einer solchen Situation kein zusätzlicher Informationsgewinn zu erzielen ist, kann man
das Auswahlverfahren auch in der Form modifizieren, dass ein Individuum höchstens einmal
aufgenommen wird oder, in obiger Terminologie, dass man ohne Zurücklegen zieht. In die-
sem Fall wird die Population nach jeder Stichprobenentnahme kleiner, so dass ein Ziehungs-
ergebnis darauf folgende beeinflusst. Dadurch verändert sich die Wahrscheinlichkeitsaussa-
ge von oben wie folgt:
In einer endlichen Zielpopulation vom Umfang N mit insgesamt M Kranken sei PZiel = M/N.
Weiterhin gelte N.PZiel N, n N und max { 0, n (1 PZiel).N } d k d min{n, NPZiel}.
Misst die Variable Y die Anzahl Kranker in einer Stichprobe vom Umfang n, so gilt für die
Wahrscheinlichkeit, dass Y gerade den Wert k annimmt, wenn ohne Zurücklegen gezogen
wird,
§ M ·§ N M ·
¨¨ ¸¸¨¨ ¸¸
Pr (Y k) © k ¹© n k ¹ .
§ N·
¨¨ ¸¸
©n¹
Die Variable Y heißt in diesem Fall hypergeometrisch verteilt mit Kennzahlen n, N und
PZiel oder kurz Y ~ Hyp (n, N, PZiel).
Für die erwartete Anzahl Kranker in der Stichprobe gilt dann
E (Y) = n PZiel,
und die Varianz dieser Zufallsvariable ergibt sich zu
Var(Y) n PZiel (1 PZiel ) N n .

N 1
Beispiel: Bei der Betrachtung der Anzahl von Nierauchern in einer Untersuchung nehmen wir analog zur obi-
gen Situation an, dass wir eine Stichprobe vom Umfang n = 10 aus einer Population von nur N = 50 Personen
auswählen. Da der Anteil der Nieraucher in der Zielpopulation 42% beträgt, gehen wir davon aus, dass in einer
Population von N = 50 Personen M = 21 Nieraucher sind. Hier gilt dann z.B.
§ 21· § 50 21· 21 ! 29 !
¨¨ ¸¸ ¨¨ ¸¸
Pr (Y 0) © 0 ¹ © 10 0 ¹ 0 ! 21 ! 10 ! 19 !
0,0019 ,
§ 50 · 50 !
¨¨ ¸¸
© 10 ¹ 10 ! 40 !
§ 21· § 29 · 21 ! 29 !
¨¨ ¸¸ ¨¨ ¸¸
©1¹ ©9¹ 1 ! 20 ! 9 ! 20 !
Pr (Y 1) 0,0205 .
§ 50 · 50 !
¨¨ ¸¸
© 10 ¹ 10 ! 40 !
Die gesamte hypergeometrische Verteilung für alle Möglichkeiten von k = 0, 1, 2, …, 10 ist in Abb. S.18 dar-
gestellt. Man erkennt eine grundsätzliche ähnliche Struktur wie die der Binomialverteilung (siehe Abb. S.17),
wobei Werte um den Erwartungswert mit höherer Wahrscheinlichkeit und Werte an den Rändern der Vertei-
lung mit geringerer Wahrscheinlichkeit als bei der Binomialverteilung auftreten. Dies drückt sich auch in der
um den Faktor
N n 50 10 40 0,82
N 1 50 1 49
reduzierten Varianz aus.
Pr(Y=k) 0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Anzahl Nieraucher k
Abb. S.18: Punktwahrscheinlichkeiten Pr (Y=k) der hypergeometrischen Verteilung mit Parametern n = 10,
N = 50 und PZiel = 0,42, dass bei Auswahl von n = 10 Untersuchungsteilnehmern aus N = 50 Per-
sonen mit M = 21 Nierauchern genau k Nieraucher zu finden sind
Die erwartete Anzahl Kranker in der Studie lässt sich somit wie bei der Binomialverteilung
angeben. Vergleicht man die Formel für die Varianz der Binomialverteilung mit derjenigen
für die hypergeometrische Verteilung, so erkennt man, dass diese sich nur durch den Faktor
Nn
N 1
unterscheiden, mit dem die Varianz der Binomialverteilung multipliziert werden muss, um
die Varianz der hypergeometrischen Verteilung zu erhalten. Da der Stichprobenumfang n
immer größer als eins sein wird, ist dieser Faktor also kleiner eins und damit die Varianz der
hypergeometrischen Verteilung stets kleiner als die der Binomialverteilung. Dieses Phäno-
men ergibt sich gerade daraus, dass bei einer binomialverteilten Zufallsvariable die Mög-
lichkeit der Mehrfacherhebung besteht und somit ein solcher Auswahlprozess weniger In-
formation bei gleichem Stichprobenumfang besitzt, so dass sich die hypergeometrische Ver-
teilung "stärker um den Erwartungswert konzentriert" als die Binomialverteilung. Ist die
Größe N der Zielpopulation sehr groß, so wird dieser Effekt immer geringer und verschwin-
det bei unendlichem Umfang vollends. Der Faktor wird daher häufig auch als Endlichkeits-
korrektur bezeichnet.
Bei sehr großen Grundgesamtheiten kann, unabhängig von der Frage, ob mit oder ohne Zu-
rücklegen gezogen wird, somit von einer Binomialverteilung ausgegangen werden. Liegen
aber kleine Zielpopulationen vor, so ist die Berücksichtigung dieser Korrektur durchaus be-
deutsam (siehe auch das obige Beispiel).
Poisson-Verteilung
Bei der Betrachtung der Binomial- bzw. der hypergeometrischen Verteilung geht man impli-
zit davon aus, dass der Anteil PZiel so groß ist, dass man in einer Studie vom Umfang n auch
eine hinreichende Zahl von Ereignissen, z.B. Kranke, beobachten kann. Ist das Ereignis al-
lerdings sehr selten, so sind die ermittelten Wahrscheinlichkeiten nicht mehr gut über diese
Verteilungen zu ermitteln, da in einem betrachteten Zeitabschnitt die Ereignisse ggf. gar
nicht mehr auftreten.
Betrachtet man eine vorgegebene Zeitperiode ' und erfasst die Zufallsvariable Y das seltene
Auftreten der Erkrankung, d.h. die (geringe) Anzahl Kranker, die in dieser Periode auftreten,
so heißt diese Zufallsvariable Poisson-verteilt mit dem Parameter OZiel > 0 in Periode ',
falls gilt
(O Ziel ') k
Pr (Y k) exp (O Ziel ') , k = 0, 1, 2, …
k!
Der Parameter (OZiel.') heißt auch die (Krankheits-) Rate. Sie entspricht der Inzidenz in der
Zeitperiode '.
Die Poisson-Verteilung besitzt die ungewöhnliche Eigenschaft, dass der Erwartungswert

und die Varianz übereinstimmen, d.h., es gilt:
E (Y) = Var (Y) = OZiel.' .
Abb. S.19 zeigt die Wahrscheinlichkeit für eine Poisson-verteilte Zufallsvariable Y für ver-
schiedene Raten OZiel. Hierbei zeigt sich deutlich, dass bei sehr kleinen Raten pro Periode '
eine Konzentration der Wahrscheinlichkeit auf die Kategorie "0", d.h. keinem Auftreten ei-
nes Ereignisses im Zeitraum ', erfolgt. Steigt die Rate OZiel an, so wird die Verteilung mehr
und mehr symmetrisch um den Erwartungswert OZiel.
Pr(Y=k) 1 OZiel = 0,01 Pr(Y=k) 1 OZiel = 0,1
0,8 0,8
0,6 0,6
0,4 0,4
0,2 0,2
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Anzahl Ereignisse k Anzahl Ereignisse k
Pr(Y=k) 1 OZiel = 0,5 Pr(Y=k) 1 OZiel = 2
0,8 0,8
0,6 0,6
0,4 0,4
0,2 0,2
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Abb. S.19: Punktwahrscheinlichkeiten Pr (Y=k) der Poisson-Verteilung für verschiedene Krankheitsraten

OZiel und ' = 1
S.3.3.2 Verteilungen bei quantitativen Erhebungsvariablen
Normalverteilung
Neben den vorgestellten diskreten Verteilungen ist die Normalverteilung im Rahmen der
statistischen Auswertungspraxis von besonderer Bedeutung. Dabei gilt: Eine stetige Zufalls-
variable Y heißt normalverteilt mit den Parametern Ziel und VZiel2, kurz Y ~ N(Ziel,
VZiel2), falls sie die folgende Dichtefunktion besitzt:
½
1 ° ( y P Ziel ) 2 °
f Y ( y) exp® 1 ¾.
2S V Ziel 2 2
°̄ V Ziel °¿
Die Bedeutung der Parameter Ziel und VZiel2 ergibt sich dadurch, dass für Erwartungswert
und Varianz dieser Verteilung gilt:
E(Y) = Ziel bzw. Var(Y) = VZiel2.
Die Dichtefunktion fY(y) der Normalverteilung, die auch als Normal- oder (Gaußsche) Glo-
ckenkurve bezeichnet wird, ist auf den gesamten reellen Zahlen definiert und nimmt dort
stets Werte größer als null an (siehe Abb. S.20). Dabei ist sie symmetrisch um den Erwar-
tungswert Ziel und besitzt an den Stellen (Ziel VZiel) bzw. (Ziel + VZiel) jeweils einen Wen-
depunkt.
fY(y)
PZiel - VZiel PZiel PZiel + VZiel

0 1 2 3 4 5 6 y 7
Abb. S.20: Dichtefunktion fY(y) einer N(Ziel, VZiel2)-verteilten Zufallsvariable Y
Der Zusammenhang zwischen Dichtefunktion und Verteilungsfunktion lässt sich bei der
Normalverteilung zur Konstruktion einer Merkregel über die Verteilung der Wahrschein-
lichkeitsmasse unter der Glockenkurve ausnutzen. Nach der 1- bzw. 2- bzw. 3-V-Regel lässt
sich die Wahrscheinlichkeit wie folgt in Bereiche aufteilen:
im Intervall [Ziel 1VZiel , Ziel + 1VZiel] liegt 68,27% der Wahrscheinlichkeit

im Intervall [Ziel 2VZiel , Ziel + 2VZiel] liegt 95,45% der Wahrscheinlichkeit
im Intervall [Ziel 3VZiel , Ziel + 3VZiel] liegt 99,73% der Wahrscheinlichkeit.
Unabhängig von diesen durch die Standardabweichung VZiel ausgezeichneten Punkten kann
überdies jedem Wahrscheinlichkeitswert eindeutig eine Zahl u aus dem Wertebereich von Y
zugeordnet werden, denn für die Verteilungsfunktion an der Stelle u gilt als Integral über die
Dichte
u
2½
1 ° 1 ( y P Ziel ) °
Pr (Y d u ) FY (u )
³
f
2S V Ziel
exp®
°̄ 2
V
2
Ziel
¾dy .
°¿
In vielen Bereichen der Statistik, insbesondere beim statistischen Testen, kommt die Nor-
malverteilung mit Erwartungswert null und Varianz eins zum Einsatz. Für diese so genannte
Standardnormalverteilung liegen die Quantile in Form von Tabellen vor (siehe Anhang
T1).
D D
uD y
Abb. S.21: (1 D)-Quantil u1D bei einer N(0, 1)-verteilten Zufallsvariable Y
Um ein Quantil für die Normalverteilung von Y mit beliebigen Parametern Ziel und VZiel2 zu
erhalten, transformiert man die Zufallsvariable Y und definiert die standardisierte Zufalls-
variable Z als
Y P Ziel
Z V .
Ziel
Für die Zufallsvariable Z gilt, dass E(Z) = 0 und Var(Z) = 1, so dass man deren Quantile aus
der Tabelle für die Standardnormalverteilung (T1) entnehmen kann. Zur Ermittlung eines
(1D)-Quantils einer Normalverteilung mit Parametern Ziel und VZiel2 reicht es dann aus,
obige Transformation umzukehren, und man erhält die gewünschten Quantile.
Beispiel: Im Rahmen der Auswertungen zum Bundesgesundheitssurvey 1998 wollen wir davon ausgehen, dass
die Verteilung des systolischen Blutdrucks in etwa einer Normalverteilung folgt. Im Folgenden wollen wir
zudem annehmen, dass der erwartete Blutdruck Ziel = 130 mmHg und die Streuung VZiel = 20 mmHg beträgt.
Wenn diese Voraussetzungen erfüllt sind, so kann z.B. die Wahrscheinlichkeit ermittelt werden, dass ein zufäl-
lig ausgewählter Studienteilnehmer einen systolischen Blutdruck von mehr als 140 mmHg (= Bluthochdruck
gemäß WHO) hat. Hier gilt
§ Y 130 140 130 ·
Pr Y ! 140 1 Pr Y d 140 1 Pr ¨ d ¸ 1 Pr Z d 0,5 | 1 0,690 0,310 ,
© 20 20 ¹
d.h., die Wahrscheinlichkeit für Bluthochdruck ist etwa 31%.
Für die praktische Arbeit mit stetigen Zufallsvariablen spielt die Normalverteilung eine gro-
ße Rolle. Dies ergibt sich insbesondere dadurch, dass bei großen Datenmengen standardi-
sierte Zufallsvariablen unabhängig von der wahren Verteilung durch eine Normalverteilung
angenähert werden können. Dieses asymptotische Verhalten wird in der Statistik in ver-
schiedenen Varianten des so genannten Zentralen Grenzwertsatzes formuliert.
Betrachtet man z.B. eine analoge Situation wie in Abb. S.17, nur dass nun eine kontinuier-
lich größere Anzahl von Personen untersucht wird, so ist ersichtlich, dass die Binomialver-
teilung sich der Normalverteilung annähert (siehe Abb. S.22).
Pr(Y=k) 0,6 n=5 Pr(Y=k) 0,4 n=10
0,5
0,3
0,4
0,3 0,2
0,2
0,1
0,1
0 0
0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Pr(Y=k) 0,3 n=20 Pr(Y=k) 0,15 n=100
0,2 0,10
0,1 0,05
0 0,00
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 20 40 60 80 100
Abb. S.22: Grenzwertsatz von Moivre-Laplace: Binomialverteilung bei Auswahl von n = 5, 10, 20, 100
Untersuchungsteilnehmern und bei Vorliegen von PZiel = 0,1
An dieser Stelle werden wir zwei Versionen von Grenzwertsätzen angeben, wobei wir zu-
nächst von der Situation einer Binomialverteilung ausgehen. Hier gilt dann der Grenzwert-
satz von Moivre-Laplace, der besagt, dass für eine Folge von binomialverteilten Zufallsva-
riablen Sn mit Sn ~ Bin(n, PZiel) stets gilt
Sn n PZiel
N(0,1), falls n o f,
n PZiel (1 PZiel )
d.h., dass die Verteilungsfunktion der Folge Sn standardisiert mit ihrem Erwartungswert und
ihrer Standardabweichung für wachsende Stichprobenumfänge n gegen die Verteilungsfunk-
tion der Standardnormalverteilung konvergiert. Dieses Ergebnis ist gültig, obwohl die Bi-
nomialverteilung eine diskrete Verteilung ist. Die in dieser Formel gekennzeichnete Kon-
vergenz " " wird auch als Konvergenz in Verteilung für n o f bezeichnet.
Eine Verallgemeinerung dieser Aussage für beliebige Zufallsvariablen (ob stetig oder dis-
kret) stellt der Zentrale Grenzwertsatz dar. Hierbei betrachtet man eine Folge von unab-
hängigen Zufallsvariablen Y1, Y2, …, Yn, die dieselbe Verteilung besitzen mit Erwartungs-
wert PZiel und Varianz VZiel2. Man sagt kurz, Y1, Y2, …, Yn sind unabhängig und identisch
verteilt. Dann gilt
n
1
n ¦ YkVZielP Ziel N(0,1), falls n o f.
k 1
Die praktische Anwendung des Zentralen Grenzwertsatzes erstreckt sich auf beliebige Zu-
fallsvariablen, solange diese unabhängig und identisch verteilt sind. Dabei wird der Mittel-
wert der Zufallsvariable standardisiert und als normalverteilt angesehen, wenn nur der Stich-
probenumfang groß genug ist.
Exponentialverteilung
Eine weitere wichtige stetige Verteilung ist nur für stets positive Zufallsvariablen definiert.
Eine stetige Zufallsvariable Y heißt exponentialverteilt mit dem Parameter OZiel, kurz
Y ~ Exp(OZiel), falls sie die folgende Dichtefunktion besitzt:
O Ziel exp O Ziel y , falls y ! 0

°
f Y ( y) ®
°0, sonst.
¯
Die Exponentialverteilung hat eine besondere Bedeutung, wenn Zeiten bis zu einem Ereig-
nis, d.h. z.B. die Zeit bis zum Auftreten einer Krankheit oder einer Infektion, gemessen wer-
den (siehe auch die Ausführungen zur Inzidenz in Abschnitt 2.1.2). Diese Zeitmessungen
werden im Allgemeinen auch als Lebensdauern bezeichnet. Dabei gilt für den Erwartungs-
wert bzw. die Varianz der Verteilung dieser Lebensdauern
1 1
E(Y) bzw. Var (Y) ,
O Ziel 2
O Ziel
d.h., der Parameter OZiel kann als der Kehrwert der erwarteten mittleren Lebensdauer inter-
pretiert werden. Mit größer werdenden OZiel wird die erwartete Lebensdauer somit immer
geringer und die Verteilung nähert sich immer schneller der Null an (siehe Abb. S.23).
fY (y) 2
1,75 OZiel = 0,5
1,5 OZiel = 1
1,25
OZiel = 2
1
0,75
0,5
0,25
0
0 1 2 3
Lebensdauer y
Abb. S.23: Dichtefunktion der Exp(OZiel)-Verteilung für verschiedene Parameter OZiel
Ist die Zeit bis zu einem (Krankheits-) Ereignis exponentialverteilt, so ergibt sich für die
Wahrscheinlichkeit, dass bis zum Zeitpunkt y ein Krankheitsereignis auftritt, d.h. für die
Verteilungsfunktion an der Stelle y,
Pr (Y d y) = FY(y) = 1 – exp(–OZiel.y).
Damit errechnet man die Wahrscheinlichkeit, dass man einen Zeitpunkt y krankheitsfrei er-
reicht, die so genannte Überlebenswahrscheinlichkeit, als
Pr (Y > y) = exp(–OZiel.y).
Es zeigt sich, dass diese Wahrscheinlichkeit unabhängig davon ist, wie lange die krankheits-
freie Zeit schon andauert. Daher wird die Exponentialverteilung auch als gedächtnislose
Verteilung bezeichnet.
S.3.3.3 Statistische Prüfverteilungen
Neben der "Verteilung von Daten" ist es auch sinnvoll, die "Verteilung von transformierten
Daten" zu betrachten. Dies führt zu den so genannten Prüfverteilungen.
F2-Verteilung
Die F2-Verteilung (sprich Chi-Quadrat) erhält ihre Bedeutung insbesondere durch ihre An-
wendung im Zusammenhang mit den in S.4.4 noch zu erläuternden statistischen Testverfah-
ren. Hierbei werden häufig, basierend auf dem Zentralen Grenzwertsatz, Transformationen
von normalverteilten Zufallsvariablen betrachtet, die selbst nicht mehr normalverteilt sind.
Hat man insgesamt k unabhängige Zufallsvariablen X1, X2, …, Xk, die standardnormalver-
teilt sind, so erhält man die F2-Verteilung mit k Freiheitsgraden (kurz X2 ~ F2(k)) durch
Addition der k quadrierten Zufallsvariablen
X2 X12 X 22 ... X 2m .
Die Bedeutung dieser Zufallsvariable, die aufgrund der quadrierten Ausdrücke nur positive
Werte annehmen kann, ergibt sich aus deren Verwendung bei statistischen Testverfahren.
Analog zur Normalverteilung können auch von der F2-Verteilung mit k Freiheitsgraden
Quantile tabelliert werden (siehe hierzu auch die Tabelle in Anhang T 2). Wie man aber
auch Abb. S.24 entnehmen kann, ist die F2-Verteilung im Gegensatz zur Normalverteilung
nicht symmetrisch, was bei der Bestimmung der Quantile besonders berücksichtigt werden
muss.
1
f(x)
k=1
k=2
0,75 k=5
k = 10
0,5
0,25
0
0 1 2 x 3
Abb. S.24: Dichtefunktion der F2-Verteilung für verschiedene Freiheitsgrade k
t-Verteilung
Eine weitere, häufig zur Anwendung kommende Wahrscheinlichkeitsverteilung ist die t-

Verteilung. Auch diese Verteilung kann aus Normalverteilungen abgeleitet werden und ge-
hört zu den Prüfverteilungen, d.h., sie wird vor allem für die praktische Überprüfung von
statistischen Hypothesen benutzt (siehe S.4.4 bzw. Kapitel 6).
Hat man insgesamt k+1 unabhängige Zufallsvariablen X0, X1, ..., Xk, die standardnormalver-
teilt sind, so erhält man die t-Verteilung mit k Freiheitsgraden (kurz t ~ t(k)) als Quotien-
ten einer Normalverteilung und der Wurzel aus einer F2-Verteilung durch
X0
t .
k
¦ X i2
1
k
i 1
Für die t-Verteilung mit k Freiheitsgraden können ebenso Quantile tabelliert werden (siehe
hierzu die Tabelle in Anhang T 3). Wie man dem Anhang T 3 bzw. Abb. S.25 entnehmen
kann, ist die t-Verteilung symmetrisch, hat aber insgesamt eine "breitere" Form als die Nor-
malverteilung, d.h., für D<0,5 sind die Quantile der t-Verteilung mit k Freiheitsgraden stets
größer als die entsprechenden Quantile der Normalverteilung, d.h. u1–D < tk, 1–D. Wird die
Anzahl k der Freiheitsgrade größer, so nähert sich die t-Verteilung aber immer mehr der
Normalverteilung an.
0,5
f(z) k=2
k=5
0,4
k = 10
0,3 k = 50
0,2
0,1
0
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 z 4
Abb. S.25: Dichtefunktion der t-Verteilung für verschiedene Freiheitsgrade k
S.4 Schließende Statistik

S.4.1 Grundprinzip der statistischen Schlussweise
Bei der Interpretation von Studienergebnissen ist davon auszugehen, dass die epidemiologi-
sche Fragestellung einerseits in der Beschreibung der Verteilung einer interessierenden
Krankheit und andererseits in der Aufdeckung und der quantitativen Erfassung einer mögli-
chen Ursache-Wirkungs-Beziehung liegt. So stehen einerseits einfache epidemiologische
Maßzahlen wie Inzidenz, Prävalenz oder Risiko und andererseits Zusammenhangsmaßzahlen
wie relatives Risiko, Odds Ratio oder attributables Risiko im Fokus bei der Auswertung ei-
ner epidemiologischen Studie.
Bevor wir weitere Methoden zur Auswertung einführen, sei nochmals an den fundamentalen
Unterschied der betrachteten Gesamtheiten erinnert. Das eigentliche Interesse epidemiologi-
scher Arbeit gilt den Maßzahlen der Grund- oder Zielgesamtheit, die auch nach Durchfüh-
rung der Untersuchung unbekannt sind. Die erhobenen Daten der untersuchten Studienpopu-
lation stellen eine "Näherung" an diese unbekannte Situation dar, sind ihr aber keinesfalls
gleichzusetzen. Wenn somit in einer konkreten Untersuchung beispielsweise etwa 10% der
Studienpopulation erkrankt sind, so bedeutet diese Aussage nicht, dass dies auch in der ent-
sprechenden Zielgesamtheit so sein muss, auch wenn es sich vielleicht um einen guten Nä-
herungswert handelt (siehe Anhang S.3.2).
Dieser Sachverhalt bildet den Hintergrund für die verschiedenen Interpretationen von de-
skriptiven und induktiven Studienergebnissen. Während im Rahmen der Deskription die
Daten der Studienpopulation beschrieben werden, ist die Aufgabe der Induktion, von diesen
Daten einen Schluss auf die unbekannten Maßzahlen der Grundgesamtheit vorzunehmen.
Dies erfolgt in der Regel in drei Schritten, den drei Grundprinzipien der statistischen
Schlussweise, nämlich
dem Schätzen von Maßzahlen,

dem Berechnen von Konfidenzintervallen und
der Durchführung statistischer Tests.
Bei der Angabe eines Schätzers wird aus den Studiendaten eine epidemiologische Maßzahl
berechnet, die als Repräsentant für den unbekannten Parameter der Zielgesamtheit gelten
soll. Diese Zahl stimmt aber nicht notwendigerweise mit dem Wert des unbekannten Para-
meters überein, und so ist es sinnvoll, hierzu weitere Angaben zu machen. Deshalb werden
in einem zweiten Schritt so genannte Konfidenzintervalle oder Vertrauensbereiche für die
unbekannten Maßzahlen erstellt. Diese Bereiche überdecken mit einer vorgegebenen Wahr-
scheinlichkeit (1D) (z.B. 95%) den wahren, aber unbekannten Wert des interessierenden
Parameters in der Zielpopulation und sind damit geeignet, neben der Lage des Schätzwertes
eine Genauigkeitsaussage zu treffen. Als weitere statistische Methode werden dann statisti-
sche Tests durchgeführt. Diese Verfahren dienen dazu, eine Aussage über die epidemiologi-
sche Maßzahl in der Zielpopulation in Form einer Ja-Nein-Abfrage zu treffen.
S.4.2 Schätzverfahren
Der Interpretation und Analyse epidemiologischer Maßzahlen gilt das Hauptinteresse der
epidemiologischen Fragestellung. Diese Maßzahlen sind vor Beginn einer Untersuchung als
unbekannte Parameter einer Grundgesamtheit anzusehen, die ihre formalen Pendants in den
Parametern der Verteilung einer Zufallsvariable finden.
Beispiel: Der Anteil der (Jemals-) Raucher in der deutschen Bevölkerung zu einem festen Zeitpunkt sei PZiel.
Da die Zielpopulation so groß ist, dass es nicht möglich ist, den Rauchstatus in der Grundgesamtheit direkt zu
bestimmen, kann man im Rahmen einer Querschnittsstudie wie dem Bundesgesundheitssurvey eine Stichprobe
von n Personen befragen.
Nach S.3.3.1 ist bekannt, dass die Zufallsvariable, die misst, ob eine einzelne ausgewählte Person jemals ge-
raucht hat, binomialverteilt mit den Parametern n = 1 (1 Person) und PZiel ist. Von Interesse ist nun, wie aus den
Informationen in der Stichprobe eine Aussage über das unbekannte PZiel abgeleitet werden kann.
Beispiel: Ein analoges Problem ergibt sich auch, wenn man im Bundesgesundheitssurvey den erwarteten systo-
lischen Blutdruck ermitteln will und unterstellt, dass entsprechende Messungen einer Zufallsvariable einer
Normalverteilung mit unbekannten Parametern Ziel und VZiel2 genügen. Hier ist dann etwa die Frage interes-
sant, wie man den erwarteten durchschnittlichen Blutdruck der Population sinnvoll aus den Daten annähert.
Die in den Beispielen angesprochene Frage wird formal als Schätzproblem bezeichnet. Hier-
bei besteht die Aufgabe, eine Funktion anzugeben, die, basierend auf den Daten der Stich-
probe, einen Näherungswert an den unbekannten Parameter in der Grundgesamtheit angibt.
Die grundsätzliche Lösung dieser Aufgabe sollte unabhängig von der speziellen Datenlage
sein. Damit ist es sinnvoll, allgemeine Prinzipien anzugeben, nach denen man vernünftige
Schätzfunktionen konstruieren kann. Die drei wichtigsten Prinzipien sind dabei
die Momenten-Methode,
die Maximum-Likelihood-Methode sowie
das Prinzip der kleinsten Quadrate.
Die zuletzt aufgeführte Methode haben wir im Zusammenhang mit Regressionsmodellen

bereits in Abschnitt S.2.4 kennengelernt.
Momenten-Methode
Die Momenten-Methode kann als das natürlichste Schätzprinzip aufgefasst werden, denn
diese geht von der heuristischen Idee aus, dass der Mittelwert der Daten als Analogon zum
Erwartungswert der entsprechenden Zufallsvariable aufgefasst werden kann. Ihr Name rührt
daher, dass man zur Charakterisierung einer Verteilung deren Momente heranzieht. So ent-
spricht der Erwartungswert gerade dem so genannten 1. Moment. Allgemein ist das k-te
Moment der Verteilung einer Zufallsvariable Y definiert als E(Yk) für k = 1, 2, ..., d.h. also
als Erwartungswert von Y in der k-ten Potenz. Formal besagt nun das Prinzip der Momen-
ten-Schätzung, dass das k-te Moment von Y für k = 1, 2, ... durch den jeweiligen empiri-
schen Mittelwert der entsprechend potenzierten Beobachtungen yi geschätzt werden kann,
also
n
E Y k Studie 1
n ¦ yik , k = 1, 2, ...
i 1
Diese allgemeine Darstellung ist insbesondere für die ersten beiden Momente interessant.
Für k = 1 bedeutet dies, dass der Erwartungswert durch das arithmetische Mittel geschätzt
wird. In diesem Sinne wäre etwa in obigem Beispiel das arithmetische Mittel ein Momenten-
Schätzer für den unbekannten Parameter Ziel. Bei 0-1-Variablen bedeutet das, dass die
Wahrscheinlichkeit PZiel gerade durch den entsprechenden Stichprobenanteil PStudie geschätzt
wird.
Für k = 2 erhält man das zweite Moment, mit dem sich die Varianz einer Zufallsvariable Y
wie folgt berechnen lässt:
Var(Y) = E(Y2) – (EY)2.
Schätzt man nun sowohl das 1. als auch das 2. Moment in dieser Formel mit der Momenten-
Methode, erhält man einen Momenten-Schätzer für die Varianz durch
n n 2
§ · n
n 1 2
¦ ¦ ¦ yi y 2
1
Var YStudie 1 y i2 ¨ 1 yi ¸ s .
n ¨n ¸ n n
i 1 © i 1 ¹ i 1
Vergleicht man diesen Schätzer mit der Varianz s2, die wir in der deskriptiven Statistik ein-
geführt haben, so sehen wir, dass bei dem Momenten-Schätzer die Summe der quadrierten
Abweichungen durch n dividiert wird, während bei s2 durch (n–1) dividiert wird, woraus sich
der obige Umrechnungsfaktor (n–1)/n ergibt.
In gewissem Sinne kann die Momenten-Methode als Verbindung zwischen deskriptiver und
induktiver Statistik angesehen werden. Dennoch hat diese heuristische Vorgehensweise ei-
nige Nachteile, denn die resultierenden Ergebnisse besitzen häufig keine guten formalen
statistischen Eigenschaften.
Maximum-Likelihood-Methode
Der wohl größte Nachteil der Momenten-Methode besteht darin, dass sie nur angewendet
werden kann, wenn der zu schätzende Parameter über die Momente einer Verteilung darge-
stellt werden kann. Ist dies nicht der Fall, benötigt man ein allgemeineres Prinzip. Bei der
Maximum-Likelihood-Methode lässt man sich von der Idee leiten, dass diejenige Größe als
guter Schätzwert gilt, die das realisierte Studienergebnis "am wahrscheinlichsten" (engl.
most likely) macht.
Um dieser Forderung nachzukommen, betrachtet man für eine zugrunde liegende Zufallsva-
riable Y die Wahrscheinlichkeit für das Eintreten von Ereignissen bzw. bei stetigen Zufalls-
variablen die Dichtefunktion. Sieht man diese Funktion nicht mehr in Abhängigkeit von
möglichen Realisationen bei Vorliegen eines Parameters, sondern umgekehrt als Funktion
des Parameters bei gegebener Studienrealisation, so spricht man von der Likelihood-
Funktion. Obige Forderung bedeutet dann, dass diese Likelihood-Funktion maximiert wer-
den muss, was den Namen Maximum-Likelihood- (kurz ML-) Methode erklärt.
Will man im Rahmen einer Querschnittsstudie mit n Studienteilnehmern eine Prävalenz PZiel
schätzen, so liegen formal n Zufallsvariablen Yi, i = 1, ..., n, vor, die jeweils binomialverteilt
sind mit den Parametern 1 und PZiel. Für die Wahrscheinlichkeit, dass in der Stichprobe k
kranke Individuen zu beobachten sind, gilt nach Abschnitt S.3.3.1 dann
§ n · §n· k
Pr ¨
¨¦ Yi k¸
¸
¨¨ ¸¸ PZiel (1 PZiel ) ( n k ) für beliebige k = 0, 1, 2, ..., n.
©k¹
©i 1 ¹
Sind in der Studie nun konkret k0 kranke Individuen beobachtet worden und betrachtet man
diese Wahrscheinlichkeitsfunktion nicht mehr in Abhängigkeit von k, sondern von P, so er-
hält man die Likelihood-Funktion für die Prävalenzschätzung
§ n ·
L(P) ¨¨ ¸¸ P k 0 (1 P) ( n k 0 ) , für 0 d P d 1.
© k0 ¹
Das ML-Prinzip besagt dann, dass diejenige Größe PStudie ML-Schätzer ist, die diese Funkti-
on L(P) maximiert. Für das geschilderte Problem der Anteilschätzung ergibt sich nach Lö-
sung dieses Maximierungsproblems als Schätzer die Prävalenz in der Studienpopulation,
d.h.
k0
PStudie .
n
Für den Erwartungswert Ziel einer normalverteilten Zufallsvariable ergibt sich eine analoge
Vorgehensweise. Da die Normalverteilung stetig ist, betrachtet man zur Schätzung des Pa-
rameters Ziel die Likelihood-Funktion, die sich bei Unabhängigkeit der zugrunde liegenden
Zufallsvariablen aus den Dichtefunktionen der n Studienteilnehmer ergibt:
n ° 1 ( y P) 2 ½°

1
L(P) exp® i ¾ für –f f.
i 1
2S V Ziel °̄ 2 V 2Ziel °¿
Auch diese Funktion L ist bei gegebenen Stichprobenwerten zu maximieren. Als ML-
Schätzer für PZiel erhält man das arithmetische Mittel der Untersuchungswerte.
Wie obige Vorgehensweisen demonstriert haben, ist das ML-Schätzprinzip abhängig von der
Angabe einer Likelihood-Funktion, so dass eine Voraussetzung dieser Methode ist, dass man
eine Vorstellung über die Verteilung der betrachteten Zufallsvariablen hat. Die Angabe einer
Likelihood löst das Problem aber häufig nicht direkt, denn es muss das Maximum dieser
Funktion bestimmt werden. Häufig (wie etwa auch in den obigen Beispielen) ist die mathe-
matische Lösung der Maximierungsaufgabe leichter, wenn man anstelle der Likelihood-
Funktion die logarithmierte Funktion, die auch als Log-Likelihood-Funktion bezeichnet
wird, maximiert. Aber auch dann kann nicht immer eine direkte explizite Lösung angegeben
werden, sondern häufig nur eine Lösungsgleichung, die iterativ zu lösen ist.
Die Bestimmung von Maximum-Likelihood-Schätzern kann dabei nicht nur mathematisch

komplex sein, sondern auch einen hohen Rechenaufwand erfordern, worauf wir aber nicht
im Einzelnen eingehen werden. Dieses Problem tritt vor allem bei komplexeren Regressi-
onsmodellen auf (siehe Abschnitt 6.5ff) und sollte deshalb dort besonders beachtet werden.
Dass das Maximum-Likelihood-Verfahren das am weitesten verbreitete Schätzprinzip ist,

begründet sich neben der anschaulichen Wahrscheinlichkeitsforderung insbesondere auch
durch seine guten asymptotischen Eigenschaften. So kann für einen ausreichend großen Stu-
dienumfang von einer Normalverteilung eines entsprechend standardisierten ML-Schätzers
ausgegangen werden, was für die Berechnung von Konfidenzintervallen und Tests von gro-
ßer Bedeutung ist. Weiter gilt, dass ML-Schätzer asymptotisch erwartungstreu sind und da-
mit die unbekannten Parameter gut approximieren.
S.4.3 Konfidenzintervalle bei angenäherter Normalverteilung
Mit der Angabe eines Schätzers für einen unbekannten Parameter hat man eine Punktschät-
zung vorgenommen, die nach bestem Wissen als Repräsentant für die epidemiologische
Maßzahl der Zielpopulation gelten kann. Im Einzelfall ist aber davon auszugehen, dass diese
Schätzung vom wahren Wert mehr oder weniger entfernt ist, denn das Studienergebnis ist als
Stichprobe zufällig und demzufolge variabel. Dabei kann zur Interpretation einer Punkt-
schätzung eine geringe Abweichung vom wahren Parameter durchaus in Kauf genommen
werden. Es ist also wünschenswert, die Variabilität der Punktschätzung bei der Beurteilung
des Punktschätzers einzubeziehen.
Solche Überlegungen führen zur Konstruktion von Konfidenzintervallen (auch Vertrauensin-

tervalle oder Bereichsschätzer). Hierbei wird um einen Punktschätzer für eine epidemiologi-
sche Maßzahl ein Intervall gelegt, das einen Bereich definiert, der nach Maßgabe der
zugrunde liegenden Verteilung den unbekannten Parameter mit einer vorgegebenen (hohen)
Wahrscheinlichkeit überdeckt.
Um ein Konfidenzintervall zu einem Schätzer anzugeben, muss bekannt sein, welche Wahr-
scheinlichkeitsverteilung diese Schätzung besitzt. Kann man von einer Normalverteilung der
Schätzfunktion ausgehen, so kann ein Konfidenzintervall nach dem folgenden einfachen
Prinzip konstruiert werden:
Ist Studie eine Schätzfunktion für eine interessierende epidemiologische Maßzahl, die nor-
malverteilt ist mit Erwartungswert Ziel und Varianz Var(Studie), d.h. gilt
P Studie ~ N P Ziel , Var(P Studie ) ,
so lässt sich diese wie folgt standardisieren und direkt ihre Verteilung angeben:
PStudie P Ziel
Z ~ N(0, 1).
Var(PStudie )
Für die Standardnormalverteilung sind die Quantile tabelliert (vgl. Anhang T1), d.h., man
kann die Quantile r u1–D/2 ermitteln, zwischen denen mit vorgegebener Wahrscheinlichkeit
(1D) die standardisierte Variable liegen wird, d.h., es gilt
° P P Ziel ½°
Pr ® u1 D 2 d Studie d u 1 D 2¾ 1 D .
°̄ Var(P Studie ) °¿
Stellt man diese Formel so um, dass der unbekannte Parameter Ziel im Mittelpunkt steht, so
erhält man
^
Pr P Studie u1 D 2 Var(P Studie ) d P Ziel d P Studie u1 D 2 Var(P Studie ) ` 1 D .
Das durch diese Aussage definierte Intervall
ª º
KI(P Ziel ) « P Studie r u1 D 2 Var(P Studie ) »
¬ ¼
ist dann das (1–D)-Konfidenzintervall für den Parameter Ziel. Dieses Intervall besagt,
dass mit einer Wahrscheinlichkeit von (1D) der unbekannte Parameter Ziel von diesem
Intervall überdeckt wird.
Mit dieser Regel lassen sich einfach Konfidenzintervalle für verschiedene epidemiologische
Kenngrößen bestimmen, wenn von einer Normalverteilung des Schätzers auszugehen ist.
Will man für den Erwartungswert Ziel bei Normalverteilung von quantitativen Zufallsvari-
ablen Yi ~ N(Ziel, VZiel2), i = 1, …, n, einen solchen Bereich angeben, so ergibt sich mit
V 2Ziel
Studie Y und damit Var Studie
n
das (1–D)-Konfidenzintervall für den Erwartungswert bei Normalverteilung durch
ª V Ziel º
KI( Ziel ) « y r u 1 D 2 ».
¬ n ¼
Beispiel: Aus den Daten des Bundesgesundheitssurveys 1998 wurden n = 200 Studienteilnehmer ausgewählt
(Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch Anhang D). Berechnet man für den systolischen Blutdruck das
arithmetische Mittel, so erhält man mit
P Studie y 131,75 mmHg
unter Normalverteilungsannahme den ML-Schätzer für den unbekannten Erwartungswert des systolischen
Blutdrucks der deutschen Bevölkerung Ziel.
Nimmt man an (siehe auch das Beispiel in Abschnitt S.3.3.2), dass in der Gesamtheit eine Streuung von
VZiel = 20 mmHg vorliegt und sei (1D) = 0,95, so dass u1–D/2 = 1,96 (siehe Anhang T1), dann errechnet man als
Konfidenzintervall für Ziel
ª 20 º
KI(P Ziel ) «131,75 r 1,96 » >131,75 r 2,77@ >128,98 ; 134,52@ .
¬ 200 ¼
Das Konfidenzintervall von [128,98;134,52] lässt sich so interpretieren: Würde man 100-mal die Studie durch-
führen und jedes Mal das zugehörige 95%-Konfidenzintervall ausrechnen, so läge PZiel in 95 Fällen in dem
berechneten Konfidenzintervall und in fünf nicht. Da man nicht weiß, ob man nun eines der fünf oder eines der
95 Konfidenzintervalle berechnet hat, kann man eigentlich nur sagen, dass PZiel in dem berechneten Intervall
liegt oder nicht. Da eine solche Aussage aber sehr unbefriedigend ist, hat es sich eingebürgert, ein berechnetes
95%-Konfidenzintervall wie folgt zu interpretieren: Der wahre erwartete systolische Blutdruck der deutschen
Bevölkerung wird mit einer Wahrscheinlichkeit von 95% vom angegebenen Intervall von 128,98 bis 134,52
überdeckt, auch wenn ein beobachtetes Konfidenzintervall streng genommen keine Wahrscheinlichkeitsaussa-
ge mehr erlaubt. Wahrscheinlichkeiten können nur Ereignissen zugewiesen werden, die zukünftig eintreten,
und nicht Ereignissen, die bereits eingetreten sind.
Liegen sehr große Stichprobenumfänge vor (z.B. n t 50) und ist auch der Anteil in der Ziel-
population nicht allzu klein (z.B. n.PZiel.(1–PZiel) > 9), so kann unter Annahme der Gültigkeit
des Grenzwertsatzes von Moivre-Laplace (siehe Anhang S.3.3.2) obiges Konzept auch ge-
nutzt werden, ein approximatives Konfidenzintervall für Anteile in der Zielpopulation an-
zugeben. Betrachtet man den Anteil PStudie als Zufallsvariable, so ergibt sich aus der Binomi-
alverteilung für dessen Varianz
PZiel (1 PZiel )
Var PStudie ,
n
so dass ein approximatives (1–D)-Konfidenzintervall für die Prävalenz in der Zielpopula-

tion durch
ª PStudie (1 PStudie ) º
KI(PZiel ) «PStudie r u1 D 2 »
¬ n ¼
angegeben werden kann. Allerdings stellt dieses Intervall in zweifacher Hinsicht nur eine
grobe Näherung für einen Vertrauensbereich dar, denn neben der Annahme der Gültigkeit
des Grenzwertsatzes (siehe oben) wird hier der unbekannte Parameter PZiel durch seine
Schätzung PStudie ersetzt.
Beispiel: Aus den Daten des Bundesgesundheitssurveys 1998 kann aus n = 200 ausgewählten Studienteilneh-
mern (Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch Anhang D) auch der Anteil der Personen in der Bevölke-
rung geschätzt werden, die jemals geraucht haben. Dieser ergibt sich zu
116
PStudie 0,58 .
200
Geht man auch hier davon aus, dass (1–D) = 0,95, so dass u1–D/2 = 1,96 (siehe Anhang T 1), so ergibt sich als
Konfidenzintervall für PZiel
ª 0,58 0,42 º
KI(PZiel ) «0,58 r 1,96 » >0,5800 r 0,0338@ >0,5116; 0,6484@ ,
¬« 200 ¼»
d.h., mit Wahrscheinlichkeit von 95% überdeckt das Intervall von 51,16% bis 64,84% den wahren, aber unbe-
kannten Anteil der Jemalsraucher in der deutschen Bevölkerung PZiel.
Die obige Berechnung von Konfidenzintervallen lässt sich stets vornehmen, wenn man von
einer Normalverteilung der Schätzfunktion oder einer monotonen Transformation davon
ausgehen kann. Da für viele Schätzer epidemiologischer Maßzahlen zumindest annähernd
von einer Normalverteilung ausgegangen werden kann, ist dieses Konstruktionsprinzip da-
mit vielfältig einsetzbar.
Wenn allerdings, insbesondere bei kleinen Studien, eine Normalverteilung als nicht gerecht-
fertigt angenommen werden kann, so müssen die exakten Verteilungen der Schätzer zur Be-
rechnung von Konfidenzintervallen verwendet werden. Neben einigen klassischen Verfah-
ren, die in Kapitel 6 beschrieben werden, sei zur Vertiefung auf Miettinen (1985) verwiesen,
der für eine Vielzahl von Situationen exakte Konfidenzintervalle angibt.
S.4.4 Statistische Tests
S.4.4.1 Entscheidungen über wissenschaftliche Hypothesen
Das zentrale Instrument statistischer Auswertung stellt die Durchführung statistischer Tests
dar. Bei einem statistischen Test wird eine Fragestellung in Form eines Ja-Nein-Schemas
abgeklärt. Damit soll z.B. die Frage beantwortet werden, ob ein Einfluss vorliegt oder ob
dieser nicht vorliegt. In der statistischen Nomenklatur spricht man in diesem Zusammenhang
von der Alternativhypothese als der Aussage, der das wissenschaftliche Interesse gilt, und
der Nullhypothese, die als Gegenaussage wissenschaftlich nicht interessant ist.
Beispiel: Die Blutdruckbestimmung im Bundesgesundheitssurvey kann u.a. dazu dienen, eine Aussage darüber
zu machen, ob die Bevölkerung einen erhöhten systolischen Blutdruck hat, d.h. also, ob in der Zielpopulation
der von der WHO festgesetzte Grenzwert von 130 mmHg für einen normalen systolischen Blutdruck über-
schritten wird oder nicht. Hier lauten dann z.B. die zu prüfenden Hypothesen und die dazugehörigen Aussa-
gen:
Nullhypothese H0 vs. Alternativhypothese H1
der systolische Blutdruck ist normal vs. der systolische Blutdruck ist erhöht
Ziel 130 mmHg vs. Ziel > 130 mmHg
Beispiel: Im Rahmen des Bundesgesundheitssurveys ist u.a. die Frage von Interesse, ob sich der Body-Mass-
Index (BMI) bei Männern und Frauen unterscheidet. Dazu betrachtet man den erwarteten Body-Mass-Index in
den beiden Geschlechtergruppen, d.h. Ziel Männer bzw. Ziel Frauen. Damit lässt sich die wissenschaftliche Frage-
stellung in die folgenden Aussagen zerlegen:
Nullhypothese H0 vs. Alternativhypothese H1
Männer und Frauen haben identische BMI vs. Männer und Frauen haben verschiedene BMI
Ziel Männer = Ziel Frauen vs. Ziel Männer z Ziel Frauen
Ein statistischer Test ist ein mathematisches Verfahren, das eine objektive Entscheidung für
eine der beiden Hypothesen ermöglichen soll. Hierbei können zwei mögliche Fehler auftre-
ten. Wird die Alternativhypothese angenommen, obwohl diese in Wahrheit falsch ist, so
spricht man vom Fehler 1. Art. Spricht man sich dagegen nicht für die Alternative aus, ob-
wohl diese in Wahrheit zutrifft, so spricht man vom Fehler 2. Art. Schematisch lassen sich
diese Fehler wie in Tab. S.6 zusammenfassen.
Tab. S.6: Entscheidungssituationen beim statistischen Testen
Entscheidung
Wahrheit
Nullhypothese Alternativhypothese
Nullhypothese: Fehler 1. Art

z.B. kein Unterschied richtig (falsch positive
z.B. Blutdruck normal Entscheidung)
Alternativhypothese: Fehler 2. Art

z.B. Unterschied (falsch negative richtig
z.B. Blutdruck erhöht Entscheidung)
Charakteristisch für die Entscheidung durch einen statistischen Test ist, dass beide Fehler-
möglichkeiten nicht vollständig ausgeschlossen werden können. Dies ist analog zu der Ent-
scheidungssituation eines Richters, der nie weiß, ob der von ihm als schuldig befundene An-
geklagte nicht doch in Wahrheit unschuldig oder ob ein Freigesprochener nicht doch schul-
dig ist. Deshalb müssen die im Rahmen des Entscheidungsprozesses auftretenden Fehler
kontrolliert werden.
Zu diesem Zweck gehen wir davon aus, dass eine durchgeführte epidemiologische Studie die
Realisierung eines zufälligen Prozesses darstellt. Damit ist es sinnvoll, gewisse Fehlertole-
ranzen in Form von Wahrscheinlichkeiten für das Auftreten der Fehler 1. und 2. Art
festzulegen. Diese Fehlerwahrscheinlichkeiten werden mit D für den Fehler 1. Art und mit E
für den Fehler 2. Art bezeichnet, so dass häufig auch vom D- bzw. E-Fehler gesprochen
wird. Dabei bezeichnet man D auch als das Signifikanzniveau eines statistischen Tests und
(1–E) als Power oder Macht.
Beispiel: Betrachtet man im Bundesgesundheitssurvey die Fragestellung zu den Geschlechtsunterschieden im

Body-Mass-Index (BMI), so bedeutet der Fehler 1. Art, dass in Wahrheit Männer und Frauen den gleichen
BMI haben, die Entscheidung aber (fälschlicherweise) lautet, dass der BMI unterschiedlich ist. Die Wahr-
scheinlichkeit D gibt dann an, wie häufig eine solche falsch positive Entscheidung möglich ist.
Im Gegensatz dazu ist bei dem Fehler 2. Art in Wahrheit davon auszugehen, dass Männer und Frauen unter-
schiedliche BMI aufweisen, eine epidemiologische Studie dies aber nicht erkennt. Unter der Bedingung, dass
ein Unterschied vorliegt, gibt die Wahrscheinlichkeit E dann an, wie groß der Anteil der Studien ist, die zu
einer falsch negativen Entscheidungen führen können.
Bei der Festlegung der Fehlerwahrscheinlichkeiten mag man zunächst annehmen, dass man
diese beliebig klein wählen kann, so dass faktisch gar nicht mehr mit einem Fehler zu rech-
nen ist. Das ist aber bei einem statistischen Test nicht möglich, da die Fehlerwahrscheinlich-
keiten D und E insofern voneinander abhängen, dass je geringer die Wahrscheinlichkeit für
den einen Fehler ist, umso größer die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten des anderen
wird.
Beispiel: Um diesen Zusammenhang zu erläutern, sei nochmals auf die Entscheidungssituation bei einem
Richterspruch verwiesen. Hier lautet die Nullhypothese "Unschuld des Angeklagten" und die Alternativhypo-
these "Schuld des Angeklagten". Wenn der Richter ein Urteil sprechen soll, so bedient er sich im Wesentlichen
zweier Instrumente, den Beweisen und Indizien, die den Daten entsprechen, und dem Gesetz, das dem statisti-
schen Test entspricht.
Formuliert man nun ein Gesetz, so kann man dies unter zwei Prämissen tun. Einerseits kann man bestrebt sein,
möglichst viele Schuldige auch tatsächlich schuldig zu sprechen. Dies hat die direkte Konsequenz, dass auch
viele Unschuldige schuldig gesprochen werden, anders ausgedrückt, dass der D-Fehler hoch und der E-Fehler
niedrig ist. Will man andererseits, dass kaum ein Unschuldiger schuldig gesprochen wird, so hat dies zur Kon-
sequenz, dass auch eine Vielzahl von Schuldigen freigesprochen wird. Hier wäre somit bei kleinem D-Fehler
ein großer E-Fehler die Konsequenz.
Der Fehler 1. und der Fehler 2. Art hängen somit zusammen, und das Ziel sollte sein, dennoch eine befriedi-
gende Entscheidungssituation herbeizuführen. Im Sinne des Richterspruches bedeutet dies, dass man zunächst
einer der beiden grundsätzlichen Fehlerprämissen Priorität geben muss. In unserem Kulturraum ist dies die
Prämisse "in dubio pro reo", d.h. im Zweifel für den Angeklagten, also kleiner D-Fehler. Ein unter Umständen
hohes Maß an Justizirrtümern 2. Art, d.h. also, dass Schuldige freigesprochen werden, wird somit in unserem
Rechtsverständnis billigend in Kauf genommen (im Gegensatz zu anderen Kulturen, die teilweise von der
umgekehrten Prämisse ausgehen).
Will man aber dennoch wenige Fehler 2. Art begehen, so kann das nur gelingen, wenn man möglichst viele
stichhaltige Beweise und Indizien sammelt, d.h. viele Daten bereitstellt.
So wie dem Richter geht es auch dem Epidemiologen. Ist eine Entscheidungssituation wie
z.B. bei der Querschnittsuntersuchung zum systolischen Blutdruck formuliert, so muss man
zunächst die Wahrscheinlichkeit für den Fehler, den man als besonders wichtig einstuft, kon-
trollieren. Beim so genannten Signifikanztest ist dies die Wahrscheinlichkeit D für den Feh-
ler 1. Art, wobei man in der Regel geringe Werte von z.B. 5%, 1% oder weniger vorgibt. Die
Wahrscheinlichkeit für den Fehler 2. Art erweist sich dann dadurch kontrollierbar, dass man
den Umfang der Studie entsprechend erhöht (vgl. hierzu auch Abschnitt 4.3).
Die Durchführung eines statistischen Testverfahrens geht nun in der Regel in fünf Schritten
vor sich.
In einem ersten Schritt muss zunächst festgestellt werden, welche Verteilung den Daten der
betrachteten Studie zugrunde liegt. Dies hängt neben dem Studientyp vor allem von dem
Skalenniveau der zu untersuchenden Merkmalswerte ab.
Beispiel: So sind in den geschilderten Fragestellungen im Rahmen des Bundesgesundheitssurveys Situationen

beschrieben, bei denen von einer Normalverteilung (des systolischen Blutdrucks, des Body-Mass-Index) aus-
gegangen werden kann.
Als zweiter Schritt erfolgt die Formulierung der Nullhypothese und der Alternativhypothese,
die als sich gegenseitig ausschließende Aussagen über die interessierende Maßzahl be-
schrieben werden müssen.
Beispiel: Die sich ausschließenden Hypothesen bei den beiden wissenschaftlichen Fragen waren weiter oben
bereits formuliert. Sie lautet z.B. bei der Frage des Vergleichs des Body-Mass-Index nach Geschlecht
H0: Ziel Männer = Ziel Frauen vs. H1: Ziel Männer z Ziel Frauen.
Wegen der bei dieser Form der Entscheidungsfindung unumgänglichen Fehlermöglichkeiten

muss anschließend in einem dritten Schritt die Wahrscheinlichkeit D für den Fehler 1. Art
festgelegt werden. Üblicherweise wird diese Wahrscheinlichkeit als D = 5% oder geringer
festgelegt.
Bis zu diesem Schritt hat man die Entscheidungssituation definiert. In einem vierten Schritt
ist jetzt die eigentliche Entscheidungsregel festzulegen. Die Entscheidung wird dann in Ab-
hängigkeit von der zugrunde liegenden Verteilung bzw. des zugrunde liegenden Parameters
mit Hilfe einer Teststatistik formuliert. Eine solche Teststatistik ist eine Funktion der Zu-
fallsvariablen, die man aus den zugrunde liegenden Daten und der Fragestellung ableitet. Mit
Hilfe der Teststatistik kann man sich für oder gegen die Alternativhypothese entscheiden.
Sie muss daher so konstruiert sein, dass sie "sensibel" für die interessierende Alternativ-
hypothese ist und dass ihre Verteilung unter der Nullhypothese bestimmt werden kann.
Beispiel: Bei Annahme einer Normalverteilung wird man die Teststatistik auf dem arithmetischen Mittel auf-
bauen. Bestimmt man in unserem Beispiel zum normalen Blutdruck z.B. die Differenz (Studie – 130mmHg)
und ist diese wesentlich größer als null, so spricht dies für die Alternativhypothese, eine negative Differenz
spricht dagegen.
Beispiel: Beim Vergleich des Body-Mass-Index (BMI) der beiden Geschlechter bietet es sich z.B. an, die Mit-
telwerte für Männer und Frauen aus der Studie Studie Männer bzw. Studie Frauen getrennt zu ermitteln. Für das oben
beschriebene Testproblem zum BMI kann man die Teststatistik über deren Differenz berechnen. Ist diese Dif-
ferenz betragsmäßig groß, so spricht das für die Alternativhypothese; ist sie nahe null, so spricht dies dagegen.
Was dabei als "weit entfernt" bzw. "groß" gelten kann, wird durch die Verteilung der Test-
statistik bei Gültigkeit der Nullhypothese bestimmt, was der Grund dafür ist, dass die Test-
statistik so konstruiert werden muss, dass ihre Verteilung unter der Nullhypothese bestimmt
werden kann. Liegt nun der beobachtete Wert der Teststatistik im äußersten Bereich der Ver-
teilung, scheint es unwahrscheinlich, dass die unter der Nullhypothese bestimmte Verteilung
tatsächlich die korrekte Verteilung ist. Man nimmt dann daher an, dass nicht die Verteilung
unter der Nullhypothese für die beobachteten Daten verantwortlich ist, sondern die Alterna-
tivhypothese zutrifft. Wie klein nun der "äußerste" Bereich der Verteilung unter der Null-
hypothese ist, wird durch die Wahrscheinlichkeit für den Fehler 1. Art festgelegt. Konkret
geht man nun so vor, dass man mittels eines so genannten kritischen Werts, der sich aus den
von der Fehlerwahrscheinlichkeit D abhängigen Quantilen ergibt, prüft, ob die Teststatistik
größer als dieser Wert ist. Deshalb muss in einem abschließenden fünften Schritt die Teststa-
tistik aus den Studiendaten errechnet und diese mit dem kritischen Wert verglichen werden.
Beispiel: Für das Beispiel der Querschnittsstudie hatten wir bei Normalverteilung die Aussagen
H0: Ziel 130 mmHg vs. H1: Ziel > 130 mmHg prüfen wollen. In dieser Situation berechnet man die Teststa-
tistik des Gauß-Tests (zu Details siehe S.4.4.2)
y 130
Z Gauß n,
V Ziel
wobei n den Studienumfang und VZiel die Standardabweichung der Normalverteilung darstellen. Für diesen
statistischen Test lautet der kritische Wert u1–D, d.h., man muss zur Entscheidung für oder gegen die wissen-
schaftlich interessante Alternativhypothese, dass ein erhöhter Blutdruck von mehr als 130 mmHg vorliegt, den
berechneten Wert ZGauß mit dem (1D)-Quantil der Standardnormalverteilung vergleichen.
Eine Entscheidung für die Alternative H1: Ziel > 130 mmHg erfolgt dann, wenn ZGauß > u1–D, ist, im anderen
Fall wird man dies nicht annehmen können.
Diese Abfolge von fünf Schritten bei der Durchführung statistischer Tests ist für sämtliche
Signifikanztests dieselbe. Im Abschnitt S.4.4.2 werden wir einige grundlegende Testverfah-
ren, die in der Epidemiologie angewendet werden, kurz gemäß diesem Schema vorstellen.
Bevor diese Verfahren für die konkrete Anwendungssituation beschrieben werden, soll aber
noch auf die Interpretation von statistischen Tests eingegangen werden.
Da bei epidemiologischen Studien in der Regel nicht nur ein Hypothesenpaar geprüft wird,
sondern viele Fragestellungen, basierend auf demselben Datenmaterial, beantwortet werden
sollen, kommt das statistische Testprinzip meist mehrfach in der Studienauswertung und bei
der Interpretation zur Anwendung. Dies hat dann aber eine direkte Konsequenz auf die In-
terpretation der Wahrscheinlichkeit des Fehlers 1. Art. Aufgrund des Konstruktionsprinzips
eines Signifikanztests ist z.B. in 5% der Fälle eine Fehlentscheidung 1. Art möglich. Wenn
nun eine größere Anzahl statistischer Tests durchgeführt wird, ist zu erwarten, dass mit grö-
ßerer Wahrscheinlichkeit als 5% einer oder mehrere der durchgeführten Tests fälschlicher-
weise ein signifikantes Ergebnis liefert. Dieser Sachverhalt wird anhand des nachfolgenden
Beispiels veranschaulicht.
Beispiel: In einer Querschnittsuntersuchung wurden mittels eines Untersuchungs- und Fragebogens insgesamt
25 Variablen erfasst. Um sich einen ersten Überblick zu verschaffen, berechnet man im Rahmen einer Korrela-
tionsanalyse zunächst sämtliche paarweisen Korrelationen und testet mit einer Wahrscheinlichkeit für den
Fehler 1. Art von jeweils 5%, ob diese von null verschieden sind.
Da bei 25 Variablen insgesamt 25.24/2 = 300 verschiedene Paare von Variablen und damit Korrelationen exis-
tieren, würde man somit erwarten, dass rein zufällig bei 5% von 300, d.h., bei 15 der Korrelationen, fälschlich
die Aussage getroffen würde, dass eine Korrelation vorliegt, selbst dann, wenn sämtliche Korrelationen in der
Zielpopulation gleich null wären.
Bei Signifikanztests zum Niveau 5% kann man erwarten, dass einer von 20 Tests zu einem
signifikanten Ergebnis führt, selbst wenn in Wirklichkeit keine der Alternativhypothesen
zutrifft. Daher muss schon vor Studienbeginn eine exakte Formulierung der Zielsetzungen
und der durchzuführenden Tests erfolgen. Ergeben diese Zielsetzungen ein ganzes Bündel
verschiedener Fragestellungen und damit eine Vielzahl von Hypothesen und Alternativen, so
sollten multiple Testverfahren eingesetzt werden, um der Gefahr von Fehlschlüssen vorzu-
beugen. Solche speziellen Testverfahren werden im Folgenden nicht näher betrachtet. Für
den an diesen Verfahren interessierten Leser sei deshalb auf die Monographien von Scheffé
(1959), Schach & Schäfer (1978), Miller (1981b), Hochberg & Tamhane (1987), Westfall &
Young (1993), Horn & Vollandt (1995) sowie Hsu (1996) oder auch auf Sonnemann (1982)
verwiesen.
Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass Software zur Auswertung epidemiologischer und
allgemeiner statistischer Studien die Prinzipien des multiplen bzw. simultanen Testens stan-
dardmäßig nicht beinhaltet.
Dieses Problem gewinnt besonders bei den von den statistischen Programmpaketen ausge-
gebenen so genannten p-Werten (engl. p-values) an Bedeutung. Diese auch als Überschrei-
tungswahrscheinlichkeiten (engl. Level Attained) bezeichneten Werte haben durch die
weite Verbreitung von Computerprogrammen zur statistischen Auswertung Eingang in die
epidemiologische Praxis gefunden. Eine Überschreitungswahrscheinlichkeit gibt die Wahr-
scheinlichkeit unter der Nullhypothese an, den in der Studie ermittelten Wert der Teststatis-
tik oder einen im Sinne der Alternative extremeren Wert zu beobachten.
fY(y)
p1
D
p2
z uD z
y
Abb. S.26: Überschreitungswahrscheinlichkeiten p1 und p2 zweier Testergebnisse z1 und z2 einer Teststati-

stik Z
Das Prinzip der Überschreitungswahrscheinlichkeit kann an Abb. S.26 erläutert werden, in

der die Verteilung einer Teststatistik Z unter der Nullhypothese graphisch veranschaulicht
ist. Die Nullhypothese wird abgelehnt, falls ein Studienergebnis zu einem Wert von Z führt,
der größer als u1–D ist, denn dieser wäre bei Gültigkeit der Nullhypothese "unwahrschein-
lich". Ein solch "unwahrscheinlicher" Wert ist der Wert z2. Hier hätte die Fehlerwahrschein-
lichkeit höchstens p2 betragen dürfen, damit das Testverfahren eine andere Entscheidung
hätte treffen können. Die Wahrscheinlichkeit p2 ist somit kleiner als D, was gegen die Null-
hypothese spricht. Im Gegensatz dazu führt der Wert z1 zu einer Überschreitungswahr-
scheinlichkeit p1, die größer ist als D. z1 ist ein Wert, der "wahrscheinlich" und somit mit der
Nullhypothese vereinbar ist.
Da im Rahmen einer rechnergestützten epidemiologischen Analyse eine Vielzahl von p-

Werten automatisch ausgegeben wird, sind diese zu einem wesentlichen Bestandteil der In-
terpretation der Ergebnisse epidemiologischer Studien geworden, so dass auf deren Interpre-
tation bzw. Fehlinterpretation noch genauer eingegangen wird:
Aufgrund der statistischen Testtheorie ist vor der Durchführung eines statistischen Tests die
Wahrscheinlichkeit für den Fehler 1. Art festzulegen. Legt man diese z.B. als D = 0,05 fest,
so können nur p-Werte kleiner als 0,05 als statistisch signifikantes Ergebnis interpretiert
werden. Ein p-Wert von 0,051 bedeutet dann, dass das Ergebnis nicht signifikant ist; ein
Wert von 0,049 zeigt ein signifikantes Ergebnis an. Allerdings lässt der p-Wert eine explora-
tive Deutung insofern zu, dass man sich bei einem p-Wert von 0,049 trotz der nachgewiese-
nen statistischen Signifikanz der größeren Unsicherheit bei dem Testergebnis bewusst wird
als bei einem p-Wert von z.B. 0,00001.
Aufgrund der oben angesprochenen notwendigen Vorsicht hinsichtlich der Überschreitung

der Wahrscheinlichkeit des Fehlers 1. Art beim multiplen Testen bedeutet ein p-Wert kleiner
5% nicht zwangsläufig, dass ein statistisch abgesichertes wissenschaftliches Ergebnis vor-
liegt. Bei vielen simultan ermittelten p-Werten kann es sich dabei um ein reines Artefakt
handeln. Es ist daher im wissenschaftlichen Sinn nicht korrekt, eine Vielzahl von statisti-
schen Tests durchzuführen und nur die statistisch signifikanten Ergebnisse zu berichten, da
dies zu einer gravierenden Fehlinterpretation der Ergebnisse führen kann.
Basierend auf diesen Aussagen werden nun im Folgenden einige grundlegende Verfahren
zur Durchführung statistischer Signifikanztests kurz erläutert.
S.4.4.2 Statistische Hypothesentests bei Normalverteilung
Immer dann, wenn einem Testproblem normalverteilte oder approximativ normalverteilte

Daten zugrunde liegen, lassen sich statistische Tests auf besonders einfache Art angeben.
Dazu unterscheidet man zwei Situationen, die häufig auch als Ein- bzw. Zwei-Stichproben-
Problem bezeichnet werden.
Beim Ein-Stichproben-Problem geht man, wie im obigen Beispiel zur Blutdruckmessung,

davon aus, dass in einer Stichprobe von normalverteilten Daten ein Hypothesenpaar über
den Parameter in der Form H0: Ziel 0 vs. H1: Ziel > 0 formuliert wird, d.h., man ver-
gleicht den interessierenden Parameter mit einem bekannten Wert 0 (hier war 0 = 130
mmHg eine sinnvolle Vergleichsgröße). Diese Fragestellung ist stets dann sinnvoll, wenn in
einer Studienpopulation ein Vergleich mit einem Soll-, Referenz- oder Normwert erfolgen
soll.
Im Gegensatz dazu wird beim Zwei-Stichproben-Problem ein Vergleich von zwei Daten-
reihen vorgenommen, die als Stichproben aus zwei unterschiedlichen Zielpopulationen in-
terpretiert werden. Falls man, wie im obigen Beispiel ausgeführt, davon ausgeht, dass sich
der Body-Mass-Index (BMI) von Männern und Frauen unterscheidet, betrachtet man eine
Stichprobe von Männern und eine Stichprobe von Frauen und untersucht das Hypothesen-
paar H0: Ziel Männer = Ziel Frauen vs. H1: Ziel Männer Ziel Frauen.
Ein-Stichproben-Problem bei Normalverteilung der Messgrößen
Beim Ein-Stichproben-Problem geht man davon aus, dass eine Studiensituation vorliegt, die
n unabhängige Zufallsvariablen Y1, …, Yn erzeugt, wobei wir zusätzlich annehmen, dass
diese normalverteilt sind mit Erwartungswert Ziel und Varianz VZiel2.
Die Null- und Alternativhypothese sind Aussagen über den Erwartungswertparameter Ziel.
Dabei spricht man von einer einseitigen Alternative (rechts- bzw. linksseitig), wenn die
Hypothesen als
H0: Ziel 0 vs. H1: Ziel > 0 bzw.
H0: Ziel t 0 vs. H1: Ziel < 0
formuliert sind. Diese Situation der einseitigen Alternative benutzt man immer dann, wenn
die Richtung der zu prüfenden Aussage bekannt ist, z.B. man das Über- oder Unterschreiten
eines Grenz- oder Normwerts wissenschaftlich überprüfen will. Im Gegensatz dazu spricht
man von einer zweiseitigen Alternative, falls das Hypothesenpaar
H0: Ziel =0 vs. H1: Ziel z 0
getestet werden soll. Eine solche Formulierung wählt man meist dann, wenn sowohl das Un-
ter- als auch das Überschreiten eines Normwerts medizinisch relevant ist. Dies gilt z.B. bei
der Messung der Körpertemperatur oder auch für eine Vielzahl von klinischen Messgrößen.
Als Wahrscheinlichkeit für den Fehler 1. Art wird ein Wert D festgelegt.
Zur Festlegung einer Teststatistik als Funktion der Studiendaten verwendet man den stan-
dardisierten Abstand des arithmetischen Mittels vom Normwert, d.h., man verwendet die
Zufallsgröße
Y P0
Z Gauß n.
V Ziel
Diese standardisierte Zufallsvariable ZGauß ist normalverteilt mit Erwartungswert null und
Varianz eins, wenn Y1, …, Yn den Erwartungswert 0 besitzen, d.h., wenn die Nullhypothese
H0 erfüllt ist. Damit lassen sich die kritischen Werte für eine über die Quantile der N(0, 1)-
Verteilung bestimmen. Je nach Hypothesenpaar (ein-, zweiseitig) gelten dann als Entschei-
dungsregeln, dass die jeweilige Nullhypothese zu verwerfen ist, d.h., dass man sich für die
Alternativhypothese entscheidet, falls
ZGauß > u1–D bei rechtsseitiger Alternative H1: Ziel > 0,
ZGauß < uD bei linksseitiger Alternative H1: Ziel < 0,
|ZGauß| > u1–D/2 bei zweiseitiger Alternative H1: Ziel z 0 .
Das obige Verfahren wird auch als Gauß-Test bezeichnet. Die Voraussetzung für dieses
Verfahren ist neben der Annahme einer Normalverteilung, dass die Varianz V2 bekannt ist,
da sich sonst die Größe ZGauß nicht berechnen lässt.
Ist die Varianz VZiel2 unbekannt und setzt man in ZGauß an deren Stelle als Schätzgröße die
Stichprobenvarianz s2 ein, so ist die Teststatistik nicht mehr normal-, sondern t-verteilt, da
noch durch eine weitere zufällige Größe dividiert wird (siehe Abschnitt S.3.3.3). Analog zu
oben definiert man dann den so genannten Ein-Stichproben-t-Test mit Hilfe der folgenden
Teststatistik
Y P0
t n.
s
Diese Größe t ist t-verteilt mit (n1) Freiheitsgraden, wenn Y1, …, Yn den Erwartungswert
0 besitzen, d.h. wenn die Nullhypothese H0 erfüllt ist. Als Entscheidungsregel ergibt sich
damit in analoger Form wie oben mit den entsprechenden Quantilen der t-Verteilung (siehe
Anhang T3), dass die jeweilige Nullhypothese zu verwerfen ist, d.h., dass man sich für die
Alternativhypothese ausspricht, falls
t > tn–1; 1–D bei rechtsseitiger Alternative H1: Ziel > 0,
t < t n–1; D bei linksseitiger Alternative H1: Ziel < 0,
|t| > t n–1; 1–D/2 bei zweiseitiger Alternative H1: Ziel z 0 .
Beispiel: Im Rahmen der Blutdruckbestimmungen war als Alternative die Frage nach Überschreiten des nor-
malen systolischen Blutdrucks von besonderem Interesse, d.h., es sollte bei unterstellter Normalverteilung das
Testproblem H0: Ziel 0 vs. H1: Ziel > 0 mit 0 = 130 mmHg geprüft werden. Als Wahrscheinlichkeit für
einen Fehler 1. Art sei D = 0,05 festgelegt.
Betrachtet man die Daten von n = 200 ausgewählten Studienteilnehmern des Bundesgesundheitssurveys 1998
(Quelle: Public-Use-File BGS98; siehe auch Anhang D), so gilt mit dem bereits in Abschnitt S.2 ermittelten
Mittelwert und der berechneten Standardabweichung des systolischen Blutdrucks
131,8 130
t 200 1,275 1,6525 t199; 0,95 .
19,97
Für den "beobachteten Wert" der Teststatistik gilt somit, dass dieser kleiner als der kritische Wert ist, d.h., der
beobachtete Mittelwert des systolischen Blutdrucks von 131,8 mmHg ist zwar größer als der interessierende
Vergleichswert 130 mmHg, jedoch ist dieser Wert immer noch mit der Normalverteilung bei Vorliegen dieses
Wertes vereinbar. Man sagt daher, dass die Nullhypothese nicht abgelehnt werden kann.
Ein-Stichproben-Problem bei Binomialverteilung
Die obigen Tests für die Ein-Stichproben-Situation gingen davon aus, dass die zugrunde
liegenden Zufallsgrößen normalverteilt sind. Im Sinne des Grenzwertsatzes von Moivre-
Laplace (siehe Abschnitt S.3.3.2) lässt sich obiges Testverfahren aber bei hinreichend gro-
ßen Studien auch auf eine binomiale Situation anwenden. Will man z.B. in einer Quer-
schnittsuntersuchung Aussagen über eine Prävalenz PZiel machen, so kann man wie folgt
vorgehen:
Bei Untersuchung eines qualitativen Merkmals (z.B. Prävalenz PZiel einer bestimmten
Krankheit in einer Zielpopulation und zufällige Untersuchung von n Individuen) liegt eine
Binomialverteilung mit Parametern n und PZiel zugrunde.
Als Null- und Alternativhypothese sind Aussagen über die Prävalenz PZiel zu formulieren.
Ein- und zweiseitige Alternativen sehen den Vergleich zu einer bekannten Prävalenz P0 vor,
d.h., man betrachtet bei rechts- bzw. linksseitiger Alternative die Aussagen
H0: PZiel P0 vs. H1: PZiel > P0
H0: PZiel t P0 vs. H1: PZiel < P0
bzw. bei zweiseitiger Alternative
H0: PZiel = P0 vs. H1: PZiel z P0.
Ist als Wahrscheinlichkeit für den Fehler 1. Art der Wert D festgelegt, verwendet man auch
hier als Teststatistik einen sinnvoll normierten Abstand zwischen dem Vergleichswert P0
und dem Anteilsschätzer der Studie PStudie, d.h., man verwendet die Zufallsvariable
n PStudie n P0
Z Binomial .
n P0 (1 P0 )
Diese standardisierte Zufallsvariable ZBinomial ist nach dem Grenzwertsatz von Moivre-
Laplace bei hinreichend großem Wert von n.P0 als normalverteilt mit Erwartungswert null
und Varianz eins anzusehen, wenn PStudie den Erwartungswert P0 besitzt, also gerade die
Nullhypothese H0 erfüllt. Damit lassen sich die kritischen Werte für eine Entscheidungsregel
auch hier mit Hilfe der Quantile der N(0, 1)-Verteilung bestimmen, d.h., man erhält die Ent-
scheidungsregeln des Ein-Stichproben-Binomial-Tests, dass man sich für die Alternativ-
hypothese ausspricht, falls
ZBinomial > u1–D bei rechtsseitiger Alternative H1: PZiel > P0,
ZBinomial < uD bei linksseitiger Alternative H1: PZiel < P0,
|ZBinomial| > u1–D/2 bei zweiseitiger Alternative H1: PZiel z P0 .

Das obige Verfahren lässt sich immer dann verwenden, wenn der Studienumfang n und n.P0
hinreichend groß sind (als Faustregel kann man z.B. fordern, dass n > 50 und n.P0 > 10 sein
sollen). Ist die Voraussetzung nicht erfüllt, so müssen anstelle der Normalverteilungsquanti-
le die exakten Quantile der Binomialverteilung verwendet werden. Diese kann man unter
Zuhilfenahme entsprechender Software leicht selbst berechnen (siehe Formel für die Punkt-
wahrscheinlichkeit in Abschnitt S.3.3.1).
Beispiel: Rauchen ist für eine Vielzahl von Erkrankungen als kausaler Faktor anzusehen. Daher soll untersucht
werden, ob der Anteil PZiel der Personen, die jemals geraucht haben (Jemalsraucher), in der deutschen Bevölke-
rung größer als 50% ist. Somit prüfen wir als Nullhypothese gegen die Alternativhypothese H0: PZiel P0 vs.
H1: PZiel > P0 mit P0 = 0,5.
Für die Daten von n = 200 ausgewählten Studienteilnehmern des Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle:
Public-Use-File BGS98; siehe auch Anhang D) beobachtet man m = 116 Jemalsraucher (siehe S.5.2.1). Hier-
aus ermittelt man als Teststatistik
116 200 0,5
Z Binomial 2,2627 ! 1,6449 u 0,95 .
200 0,5 0,5
Die Anzahl Jemalsraucher in der Studie spricht somit nicht für die Nullhypothese, dass der Anteil kleiner oder
gleich 50% ist, so dass man diese Nullhypothese verwirft und sich für die Alternativhypothese ausspricht.
Zwei-Stichproben-Problem
Beim Zwei-Stichproben-Problem geht man davon aus, dass die vorliegenden Studiendaten
von zwei Stichproben aus zwei verschiedenen Populationen stammen, von denen wir an-
nehmen, dass diese jeweils normalverteilt sind. Die n Studienteilnehmer teilen sich auf in n1
Teilnehmer, deren Merkmalswerte aus einer Normalverteilung N(Ziel 1, VZiel 12) stammen
(z.B. Frauen), und in n2 Teilnehmer, deren Merkmalswerte aus einer Normalverteilung
N(Ziel 2, VZiel 22) stammen (z.B. Männer), wobei n1+n2 = n. Die entsprechenden Zufallsvari-
ablen bezeichnen wir mit X1, …, Xn1 bzw. Y1, …, Yn2.
Die klassische Fragestellung im Zwei-Stichproben-Problem bezieht sich auf einen mögli-

chen Unterschied der Parameter Ziel 1 und Ziel 2. Interessiert man sich nur für die Frage, ob
überhaupt ein Unterschied vorliegt, so führt dies zur Formulierung der zweiseitigen Alter-
native
H0: Ziel 1 = Ziel 2 vs. H1: Ziel 1 z Ziel 2,
während die Frage nach einem gerichteten Unterschied eine der zwei einseitigen Alternati-
ven nach sich zieht:
H0: Ziel 1 Ziel 2 vs. H1: Ziel 1 > Ziel 2,
H0: Ziel 1 t Ziel 2 vs. H1: Ziel 1 < Ziel 2.
Mit D legen wir auch hier einen maximalen Wert für die Wahrscheinlichkeit für den Fehler
1. Art fest.
Eine Teststatistik aus den Studiendaten kann in dieser Situation nun sinnvollerweise aus der
Differenz der entsprechenden arithmetischen Mittel der Studiendaten konstruiert werden.
Wie bei der Ein-Stichproben-Situation kommt dabei den Varianzen eine besondere Bedeu-
tung zu. Sind VZiel 12 und VZiel 22 bekannt und somit die Mittelwerte die einzigen zufälligen
Größen, so verwendet man als Teststatistik diejenige des Zwei-Stichproben-Gauß-Tests:
XY
Z Gauß Zwei .
V Ziel 12 V Ziel 2 2

n1 n2
Die Zufallsvariable ZGauß-Zwei ist von demselben Typ wie diejenige des Ein-Stichproben-
Gauß-Tests. Damit erhalten wir die folgenden Entscheidungsregeln: Die entsprechenden
Hypothesen sind zu verwerfen, falls
|ZGauß-Zwei| > u1–D/2 bei zweiseitiger Alternative H1: Ziel 1 z Ziel 2,
ZGauß-Zwei > u1–D bei rechtsseitiger Alternative H1: Ziel 1 > Ziel 2,
ZGauß-Zwei < uD bei linksseitiger Alternative H1: Ziel 1 < Ziel 2.
Der beschriebene Test geht wie im Ein-Stichproben-Fall davon aus, dass die Varianzen der
unterstellten Normalverteilungen bekannt sind. Ersetzt man bei unbekannten Varianzen die-
se durch ihre entsprechenden Schätzer, so ergibt sich allerdings ein spezielles Problem. Sind
beide Varianzen bzw. die Streuungen VZiel 1 und VZiel 2 unbekannt und verschieden, so ist
es theoretisch nicht mehr möglich, eine optimale Teststatistik anzugeben: Für den statisti-
schen Test ist es nicht mehr möglich, auftretende Unterschiede zwischen den Studiendaten
der beiden Stichproben allein auf einen Unterschied zwischen den Mittelwerten zurückzu-
führen. Man bezeichnet dieses Problem auch als Behrens-Fisher-Problem. Daher wird häu-
fig unterstellt, dass VZiel 1 = VZiel 2 (= VZiel) ist. Unter dieser Annahme erhält man den so ge-
nannten Zwei-Stichproben-t-Test. Hierbei gilt für die Teststatistik
XY
t Zwei ,
§ 1 1 · 2
¨¨ ¸¸ s pool
n
© 1 n 2¹
wobei die Größe s 2pool als Schätzer für die gemeinsame Varianz V 2Ziel wie folgt definiert ist:
ª n1 n2 º
¦ ¦
1
s 2pool « xi x 2 yi y 2»
.
n1 n 2 2 « »
¬i 1 i 1 ¼
Die Größe tZwei ist t-verteilt mit (n1+n2–2) Freiheitsgraden, falls die Nullhypothese
H0: Ziel 1 = Ziel 2 gültig ist. Mit dieser Teststatistik ergibt sich als Entscheidungsregel, dass
die obigen Nullhypothesen abzulehnen sind, falls
|t| > tn1+n2–2; 1–D/2 bei zweiseitiger Alternative H1: Ziel 1 z Ziel 2,
t > t n1+n2–2; 1–D bei rechtsseitiger Alternative H1: Ziel 1 > Ziel 2,
t < t n1+n2–2; D bei linksseitiger Alternative H1: Ziel 1 < Ziel 2.
Beispiel: Im Rahmen des Bundesgesundheitssurveys hatten wir z.B. die Frage aufgeworfen, ob sich der BMI
von Männern und Frauen unterscheidet (siehe oben). Dies führt zu der zweiseitigen Fragestellung
H0: Ziel Männer = Ziel Frauen vs. H1: Ziel Männer z Ziel Frauen.
Als Wahrscheinlichkeit für den Fehler 1. Art legen wir D = 0,05 fest.
Aus den Daten von n = 200 ausgewählten Studienteilnehmern des Bundesgesundheitssurveys 1998 (Quelle:
Public-Use-File BGS98; siehe auch Anhang D) kann für n1 = 99 Männer ein mittlerer BMI von
Studie Männer = 26,85 bei einer Stichprobenvarianz von sMänner2 = 16,17 errechnet werden; bei n2 = 101 Frauen
gilt Studie Frauen = 25,16 und sFrauen2 = 26,12. Hieraus ergibt sich zunächst als gemeinsame Varianzschätzung
1
s 2pool 98 16,17 100 26,12 21,20 ,
99 101 2
so dass man damit als Teststatistik des Zwei-Stichproben-t-Tests erhält:
26,85 25,16
t Zwei 2,6000 ! 1,9720 t198; 0,975 .
§ 1 1 ·
¨ ¸ 21,20
© 99 101 ¹
Die Teststatistik ist somit größer als der kritische Wert, so dass davon ausgegangen werden kann, dass Männer
und Frauen einen signifikant unterschiedlichen BMI besitzen.
Anhang L: Logarithmus und Exponentialfunktion
Als wichtige mathematische Funktionen zur Beschreibung epidemiologischer Methoden,
insbesondere des so genannten logistischen Modells, dienen die Logarithmus- sowie die Ex-
ponentialfunktion. Einige Eigenschaften dieser Funktionen seien hier kurz zusammenge-
stellt. Für die Exponentialfunktion exp( ), d.h. die Potenzfunktion zur Euler'schen Zahl
e = 2,71828…, gilt für beliebige reelle Zahlen a, b R:
exp(a) = ea ,
1
exp(a ) ,
exp(a )
exp(0) = 1,
exp(a.b) = exp(a)b.
Der (natürliche) Logarithmus ln( ) stellt die Umkehrfunktion der Exponentialfunktion dar,
d.h., es gilt für beliebige reelle Zahlen a, b R
ln[exp.(a)] = a,
exp[ln.(a)] = a.
Eine wichtige Eigenschaft des Logarithmus ist, dass der Logarithmus eines Produktes gleich
der Summe der Logarithmen ist, d.h., es gilt für beliebige reelle Zahlen a, b R
ln(a.b) = ln(a) + ln(b),

§a·
ln¨ ¸ ln(a ) ln b .
©b¹
Für die Exponentialfunktion gilt deshalb die Umkehrung für beliebige reelle Zahlen a, b R
exp(a+b) = exp(a) . exp(b),

exp(a )
exp(a b) .
exp(b)
Anhang GEP:
Leitlinien Gute Epidemiologische Praxis
der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie
Die folgenden Ausführungen sind ein wörtlicher Abdruck des unter DGEpi (2009) veröffent-
lichten Textes. Weitere Anmerkungen zu den beteiligten Autoren, die Entstehungsgeschichte
der Leitlinien sowie Empfehlungen zu deren Nutzung findet man ebenda.
Leitlinie 1 (Ethik)
Epidemiologische Untersuchungen müssen im Einklang mit ethischen Prinzipien

durchgeführt werden und Menschenwürde sowie Menschenrechte respektieren.
Die ethischen Prinzipien ergeben sich aus den nationalen und internationalen Rechtsgrund-
lagen über allgemeine Menschen- und Bürgerrechte sowie über Patienten-, Probanden- und
Forscherrechte. Diese ethischen Prinzipien sind in der epidemiologischen Forschung auch
dann anzuwenden, wenn eine explizite rechtliche Verpflichtung hierzu nicht besteht.
Empfehlung 1.1
Vor der Durchführung einer epidemiologischen Studie soll die Stellungnahme einer
Ethikkommission eingeholt werden.
Grundlagen der Begutachtung sind in der Checkliste zur ethischen Begutachtung epidemio-
logischer Studien (Deutsche Arbeitsgemeinschaft Epidemiologie, Entwurf 1999) niederge-
legt.
Leitlinie 2 (Forschungsfrage)
Die Planung jeder epidemiologischen Studie erfordert explizite und operatio-

nalisierbare Fragestellungen, die spezifisch und so präzise wie möglich formuliert sein
müssen. Die Auswahl der zu untersuchenden Bevölkerungsgruppen muss im Hinblick
auf die Forschungsfrage begründet werden.
Die Forschungsfrage ist unverzichtbarer Ausgangspunkt einer Beurteilung des potenziellen

Nutzens einer epidemiologischen Studie. Anhand der Forschungsfrage muss erkennbar wer-
den, ob und inwieweit eine Untersuchung einem medizinischen oder naturwissenschaftli-
chen, präventiven, gesundheits- oder sozialpolitischen oder sonstigen gesellschaftlichen In-
teresse dient bzw. einen vergleichbaren anderen Nutzen verspricht.
Die explizite Formulierung der Forschungsfrage ist wesentliche Voraussetzung für Planung
und Bewertung des Studiendesigns und der Erhebungsinstrumente, aber auch des Zeit- und
Kostenrahmens der geplanten Untersuchung. Die Operationalisierbarkeit der Forschungsfra-
ge ermöglicht erst die Auswahl, Entwicklung und Verwendung geeigneter Designelemente
444 Anhang GEP: Leitlinien Gute Epidemiologische Praxis
einer epidemiologischen Studie (Auswahl der Untersuchungsgruppe, Erhebungsinstrumente,

Fallzahlschätzung zur vorgegebenen Genauigkeitsanforderung etc.).
Die Präzisierung und Spezifizierung der Forschungsfrage ist Voraussetzung für die Erschlie-
ßung und Auswertung der vorhandenen wissenschaftlichen Evidenz im Vorfeld einer Unter-
suchung. Sie hilft damit, obsolete Hypothesen und unbeabsichtigte Doppeluntersuchungen
zu vermeiden.
Empfehlung 2.1
Bei der Darstellung der Forschungsfrage sind konfirmatorische und explorative Frage-
stellungen klar voneinander abzugrenzen.
Empfehlung 2.2
Wenn in einer Studie Hypothesen konfirmatorisch geprüft werden sollen, müssen diese
vor Beginn der Studie formuliert werden.
Die Anwendung konfirmatorischer statistischer Verfahren setzt die a-priori-Formulierung

der zu testenden Hypothesen voraus. Grundlage dieser Hypothesen ist eine operationalisier-
bare und quantifizierbare Forschungsfrage.
Bei hypothesenprüfenden Studien muss die Auswahl der Studienteilnehmer so erfolgen, dass
die Voraussetzungen der anzuwendenden statistischen Verfahren erfüllt sind.
Empfehlung 2.3
Die Prüfung nicht a priori definierter Hypothesen (Sekundäranalyse) kann gerechtfertigt
sein.
Die Durchführung von Sekundäranalysen kann gerechtfertigt sein. Im statistischen Sinne

sind diese Auswertungen jedoch rein explorativ. Diese Einschränkung ist in der Darstellung
der Ergebnisse kenntlich zu machen und bei der Interpretation angemessen zu berücksichti-
gen.
Leitlinie 3 (Studienplan)
Grundlage einer epidemiologischen Studie ist ein detaillierter und verbindlicher Stu-
dienplan, in dem die Studiencharakteristika schriftlich festgelegt werden.
Die Erstellung eines Studienplans (Arbeitsplan, engl. Study Protocol, Study Plan) vor Be-
ginn einer Studie ist eine wesentliche methodische Voraussetzung für die Qualität der Stu-
die. Der Studienplan ist eine Zusammenstellung der wichtigsten Angaben, die für die Bean-
tragung und Beurteilung der Studie als Forschungsvorhaben und für ihre Durchführung not-
wendig sind. Bestandteile des Studienplans sollten sein:
Fragestellung und Arbeitshypothesen,

Studientyp,
Studienbasis (Zielpopulation) und Studienpopulation,
Studienumfang und dessen Begründung,
Anhang GEP: Leitlinien Gute Epidemiologische Praxis 445
Auswahl- und Rekrutierungsverfahren der Studienteilnehmer,

Definition sowie das Mess- und Erhebungsverfahren für die Zielvariablen (End-
punkte, engl. Endpoints, Outcome Variables),
Expositionen bzw. Risikofaktoren,
potenzielle Confounder und Effektmodifikatoren,
Datenerfassungs- und Archivierungskonzeption,
Auswertungsstrategie einschließlich der statistischen Modelle,
Maßnahmen zur Qualitätssicherung,
Maßnahmen für die Gewährleistung des Datenschutzes und ethischer Prinzipien,
Zeitplan mit Festlegung der Verantwortlichkeiten.
Empfehlung 3.1
Der Studientyp soll beschrieben und seine Wahl angemessen begründet werden.
Die Wahl des Studientyps ist von den sich aus der Fragestellung ergebenden methodischen
Gesichtspunkten (Häufigkeit der betrachteten Erkrankungen und der interessierenden Ein-
flussfaktoren, Skalierung der Zielvariablen, Möglichkeiten der Vermeidung von Verfäl-
schungen) und den zur Verfügung stehenden Ressourcen (Zugänglichkeit von Datenquellen,
Patienten und Kohorten, Aufwand, Dauer) abhängig. Eine wichtige Bedeutung haben unter
Umständen auch publizierte Studien mit vergleichbarer Zielstellung.
Empfehlung 3.2
Die Studienbasis und das Auswahlverfahren der Studienteilnehmer sollen beschrieben
und angemessen begründet werden.
Sowohl die interne Validität als auch die Generalisierbarkeit der Studienergebnisse sind in
hohem Maß von der Wahl der Studienbasis und dem Auswahlverfahren der Studienteilneh-
mer abhängig. Unterschiede in den Häufigkeiten der zu untersuchenden Erkrankungen oder
Einflussfaktoren sowie der Verfügbarkeit oder der Vergleichbarkeit von erhobenen Informa-
tionen zwingen oftmals dazu, die Studienbasis auf bestimmte Teilpopulationen einzugren-
zen. Sowohl Einschluss- als auch Ausschlusskriterien sollten a priori definiert und angemes-
sen begründet werden. Zum Beispiel sind Studiendesign und Untersuchungsmethodik so
anzulegen, dass die geschlechtsspezifischen Aspekte des Themas bzw. der Fragestellung
angemessen erfasst und entdeckt werden können. Bei Themen und Fragestellungen, die bei-
de Geschlechter betreffen, ist eine Begründung erforderlich, wenn nur ein Geschlecht in die
Studien eingeschlossen wird.
Empfehlung 3.3
Bereits bei der Planung epidemiologischer Studien soll möglichen Verzerrungen (Bias)
der Ergebnisse entgegengewirkt werden.
Bereits bei der Planung einer Studie sollten Maßnahmen zur Abwehr von Biases ergriffen
werden, die durch Selektion, Confounding etc. entstehen können. Dazu zählen zum Beispiel
das Matching oder eine Einschränkung der Variabilität von Störfaktoren oder aber die Erfas-
sung von Informationen, die zur Kontrolle von Confounding erforderlich sind. Zur Abschät-
zung der Auswirkungen von Messfehlern auf das Studienergebnis können zusätzliche Erhe-
bungen zur Durchführung von Sensitivitätsanalysen geplant werden.
Empfehlung 3.4
Das Konzept zur Minimierung und Kontrolle potenzieller Selektionsverzerrungen auf-
grund von Nichtteilnahmen und Nichtverfügbarkeit der Daten zu ausgewählten Studien-
teilnehmern soll im Studienplan festgehalten werden.
Ein solches Konzept schließt eine probandenbezogene Dokumentation der Gründe für die
Nichtteilnahme oder den nachträglichen Ausschluss aus der Studie ein. Im Verlauf der Stu-
die sollte versucht werden, Minimalinformationen auch von den Nichtteilnehmern zu erhal-
ten. Ziel der Erfassung ist es, Richtung und Ausmaß eines möglichen Selektionsbias auf-
grund des Nonresponse abzuschätzen. Zur Dokumentation der Nicht-Teilnahme müssen vor-
ab die verschiedenen Kategorien der Nicht-Teilnahme definiert werden. Für eine detaillierte
Response-Analyse sollten sowohl erfolgreiche als auch erfolglose Kontaktversuche nach
Art, Inhalt und Zeitpunkt dokumentiert werden
Um mögliche Verzerrungen durch selektive Nichtteilnahme besser bewerten und zwischen

Studien vergleichen zu können, sollen im Ergebnisbericht einer epidemiologischen Studie
mindestens folgende Kategorien der Probanden ausgewiesen werden:
Anzahl Probanden :
mit vollständiger Teilnahme,
mit unvollständiger Teilnahme,
mit Verweigerung der Teilnahme,
die für eine Teilnahme zu krank waren,
die nach Studienprotokoll nicht geeignet sind, also die Einschlusskriterien nicht
erfüllen und/oder Ausschlusskriterien erfüllen,
die nicht erreicht wurden (separate Ausweisung der Verzogenen und Verstor-
benen).
Zur Vermeidung von Selektionseffekten ist eine stratifizierte Analyse des Rücklaufs, zum
Beispiel nach Geschlecht, notwendig. Bei Kohortenstudien sind die Gründe des vorzeitigen
Ausscheidens aus der Studie zu erfassen.
Empfehlung 3.5
Alle interessierenden Variablen sollen präzise definiert und möglichst standardisiert ope-
rationalisiert werden. Für die Bestimmung sind möglichst valide und reliable Mess- und
Erhebungsinstrumente einzusetzen.
Neben der qualitativen Beschreibung sollten insbesondere für Expositionen auch Angaben
zur Quantität und zum zeitlichen Verlauf gemacht werden. Krankheiten bzw. Todesursachen
sollen anhand international anerkannter diagnostischer Standards definiert und codiert wer-
den. Zusätzlich sollen für Klassifikationen von Diagnosen und Schweregraden international
anerkannte Schlüssel verwendet werden (z.B. ICD, TNM, NYHA-Klassifikation etc.).
Die Validität und Reliabilität der eingesetzten Instrumente sollte differenziert (z.B. nach
Geschlecht) beschrieben bzw. geprüft werden. Nach Möglichkeit sind standardisierte, bereits
validierte Instrumente zu verwenden. Die Wahl der eingesetzten Mess- und Erhebungs-
instrumente sollte stets begründet werden.
Grundsätzlich sollen alle Datenquellen, aus denen Informationen für die Stu-
dienpopulationen gewonnen werden, beschrieben werden (Krankenhausentlas-
sungsdiagnosen, Todesbescheinigung, Probandenbefragungen, Arbeitsplatzbeschreibungen
betriebsärztlicher Stellen etc.).
Empfehlung 3.6
Im Studienplan ist eine Begründung und quantitative Abschätzung des Studienumfangs
anzugeben.
Die Abschätzung des Studienumfanges (Probandenanzahl, bei Kohortenstudien auch Be-

obachtungsdauer) dient nicht nur dazu, den veranschlagten Aufwand (Kosten, Arbeitszeit
etc.) für die Beantwortung der epidemiologischen Fragestellung zu beziffern. Es sollte dar-
über hinaus gezeigt werden, dass zwischen Aufwand und Nutzen (im Sinne der zu erwarten-
den Genauigkeit der Aussage aus dem gewählten statistischen Analyseverfahren) ein ange-
messenes und in gewissem Sinne auch optimales Verhältnis besteht.
Die dieser Abschätzung zugrunde liegenden Annahmen, zum Beispiel zur erwarteten Effekt-
stärke, zur Prävalenz der Exposition, zum Į- und ȕ-Fehler etc., sollen explizit angegeben
werden.
Empfehlung 3.7
Ergänzend zum Studienplan sollten in einem Operationshandbuch sämtliche or-
ganisatorischen Festlegungen zur Vorbereitung und Durchführung der Studie einschließ-
lich der Erhebungsinstrumente dokumentiert werden.
Bei allen epidemiologischen Studien sollte ein Operationshandbuch angefertigt werden. Ne-
ben den eingesetzten Erhebungsinstrumenten sollten hierin vorab organisatorische Vorgaben
zu Zeitplan, Ablauf, Personaleinsatz, Methoden der Kontaktaufnahme und Rekrutierung der
Studienteilnehmer, technischen Abläufen (z.B. Laboruntersuchungen) formuliert werden.
Darüber hinaus sollten auch die Vorbereitungsschritte wie Interviewerschulung, die organi-
satorischen Maßnahmen der Qualitätssicherung und -kontrolle sowie die prozessbegleitende
Evaluation beschrieben werden.
Empfehlung 3.8
Für die Auswertungsphase der Studie sind ausreichende zeitliche und personelle Ressour-
cen vorzusehen.
Die sachgemäße Analyse der Daten epidemiologischer Studien ist nur möglich, wenn genü-
gend Zeit sowie fachlich geeignetes Personal in ausreichendem Umfang zur Verfügung
steht. Nur so sind große "Datenfriedhöfe" vermeidbar.
Leitlinie 4 (Probenbanken)
In vielen epidemiologischen Studien ist die Anlage einer biologischen Probenbank not-
wendig bzw. sinnvoll. Hierfür und für die aktuelle und vorgesehene zukünftige Nut-
zung der Proben ist die dokumentierte Einwilligung aller Probanden erforderlich.
In vielen epidemiologischen Studien ist es notwendig bzw. sinnvoll, Banken biologischer

Proben (z.B. Serum, Vollblut, andere Körperflüssigkeiten und -gewebe) anzulegen. Selbst
bei unmittelbar während der primären Studienlaufzeit durchgeführten Analysen der Proben
ist häufig eine simultane Analyse aller Proben nach Abschluss der Probandenrekrutierung
erforderlich, um ein einheitliches labortechnisches Vorgehen unter Wahrung höchstmögli-
cher Qualitätsstandards zu gewährleisten. Da sich die Rekrutierung der Probanden in den
meisten epidemiologischen Studien über einen längeren Zeitraum erstreckt, ist die Gewin-
nung von biologischen Proben daher fast immer mit einer sich zumindest über die primäre
Studienlaufzeit erstreckenden Anlage einer Probenbank verknüpft.
Darüber hinaus ist es in vielen Fällen sinnvoll, biologische Proben auch über die primäre
Studienlaufzeit hinaus in Probenbanken aufzubewahren. Dies ermöglicht u. a. die Re-
Analyse und Prüfung der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse bei Zweifeln an der Validität
der primären Laboranalysen, die spätere Durchführung zuverlässigerer bzw. differenzierterer
Analysen zu den primären Fragestellungen der Studie unter Nutzung zwischenzeitlich wei-
terentwickelter und verbesserter Labortechniken oder die Analyse zusätzlicher, zwischen-
zeitlich identifizierter Marker, die als potenzielle eigenständige Risikofaktoren sowie als
potenzielle Effekt-Modifikatoren oder Confounder von Bedeutung sein können. Das Postulat
zur Sicherstellung einer langfristigen Asservierung und der Möglichkeit späterer Unter-
suchungen biologischer Proben stellt sich insbesondere in prospektiven Langzeit-
Kohortenstudien, deren Auswertung in vielen Fällen Jahrzehnte nach der primären Gewin-
nung der biologischen Proben erfolgt.
Zugleich ist sicherzustellen, dass die Probanden über die Aufbewahrung und die aktuelle
und geplante künftige Nutzung der biologischen Proben umfassend informiert werden. Die
Modalitäten einer eventuellen Mitteilung der Ergebnisse von Laboranalysen an die Proban-
den sowie die Sicherstellung der Vertraulichkeit der Ergebnisse sind eindeutig zu regeln.
Dies betrifft insbesondere die Bestimmung von Parametern mit hoher individueller Bedeu-
tung für Krankheitsrisiken, Diagnose, Prophylaxe und Therapie, z.B. bestimmte genetische
Analysen.
Empfehlung 4.1
Die verantwortliche Institution und die verantwortlichen Personen, die für die Führung
der Probenbank zuständig sind, sollen den Probanden gegenüber benannt werden. Dabei
sollen Art und Menge des entnommenen biologischen Materials zusammen mit Lage-
rungsform, -ort und -dauer beschrieben werden. Die Probanden sind über die Eigentums-
verhältnisse an dem entnommenen Material aufzuklären.
Interessenkonflikte, etwa im Rahmen kommerzieller Kooperationen, sind anzugeben. Die

Aufklärung soll stets das Angebot enthalten, jederzeit die Lagerung von Material in der Pro-
benbank zu widerrufen, solange keine vollständige Anonymisierung erfolgt ist.
Empfehlung 4.2
Bei der Nutzung von in Probenbanken asserviertem Material für primär nicht geplante
Fragestellungen sind die Leitlinien für GEP erneut zu berücksichtigen.
Vor der Durchführung späterer, zum Zeitpunkt der Probandenaufklärung noch nicht abseh-
barer Untersuchungen (z.B. Daten-Pooling, Zusammenführen von Proben im Rahmen inter-
nationaler Studien) sind die Voraussetzungen, wie Einholung eines erneuten informed con-
sent, Grad der Anonymisierung, Mitteilung der Ergebnisse an die Probanden etc., unter neu-
erlicher Einbeziehung einer zuständigen Ethikkommission gesondert zu prüfen. Ein mögli-
cher Weg wäre, den Personenbezug irreversibel zu löschen, so dass keine Möglichkeit zur
Re-Identifizierung mehr gegeben ist.
Leitlinie 5 (Qualitätssicherung)
In epidemiologischen Studien ist eine begleitende Qualitätssicherung aller relevanten

Instrumente und Verfahren sicherzustellen.
Eine interne Qualitätssicherung ist unabdingbarer Bestandteil jeder epidemiologischen Stu-

die. Sie ist durch die Beschreibung ihrer Inhalte und der verantwortlichen Personen sicher-
zustellen. Ihr Umfang muss aufgrund der damit verbundenen Kosten in angemessener Rela-
tion zum Gesamtumfang und zu den Kosten der Studie stehen. Zielvorgabe für die Qualitäts-
sicherung sind die im Studienplan und Operationshandbuch festgelegten zeitlichen, organi-
satorischen und technischen Durchführungsregeln.
Empfehlung 5.1
In jeder epidemiologischen Untersuchung, bei der Primärdaten erhoben werden, ist zu
prüfen, ob vor Beginn der Hauptstudie eine separate Pilotstudie erforderlich ist.
Unter Pilotstudie im engeren Sinne wird hier eine Simulation der Hauptstudie oder die Über-
prüfung wesentlicher Elemente der Hauptstudie verstanden. Eine Pilotstudie unterscheidet
sich damit von einer Pilotphase (Run-In-Phase). Prozeduren und Verfahrensabläufe ein-
schließlich Erhebungsmethoden werden in identischer Weise wie in der geplanten Hauptstu-
die, lediglich in kleinerem Maßstab, getestet und angewendet. Eine Pilotstudie wird in aller
Regel erforderlich sein, wenn ein neues Erhebungsinstrument eingesetzt werden soll, eine
besondere Stichprobe gezogen wurde, ungewohnte Kontaktbedingungen herrschen oder an-
dere studienrelevante Aspekte noch unerprobt sind. Soweit erforderlich, kann auch eine Va-
lidierung von Instrumenten im Rahmen einer Pilotphase zu einer geplanten Studie erfolgen.
Die Pilotstudie sollte vor Beginn der Hauptstudie ausgewertet und dokumentiert werden,
damit evtl. erforderliche Modifikationen im Studienplan und Operationshandbuch der
Hauptstudie eingeführt werden können.
Empfehlung 5.2
Ergibt sich während der Durchführung einer Studie die Notwendigkeit, die dort festgeleg-
ten Verfahrensweisen zu verändern (amendment), so sind diese Änderungen zu begrün-
den, zu dokumentieren und allen Studienmitarbeitern rechtzeitig bekannt zu machen.
Empfehlung 5.3
Vor Beginn der Feldarbeit sollen die an der Datenerhebung beteiligten Personen ausführ-
lich geschult und ausgebildet werden.
Das Datenerhebungspersonal ist sorgfältig auszuwählen und die soziale und fachliche Quali-
fikation sicherzustellen. Im Verlauf der Erhebung sollte ggf. nachgeschult werden.
Empfehlung 5.4
Regeln und Erläuterungen für die Durchführung der Erhebung sollen in Form eines Er-
hebungshandbuches schriftlich fixiert werden und dem Erhebungspersonal zur Verfü-
gung stehen. Das Erhebungshandbuch wird Bestandteil des Operationshandbuches.
Empfehlung 5.5
Insbesondere bei großen, zeitlich lang dauernden und multizentrischen Untersuchungen
ist zu überprüfen, ob eine Qualitätssicherung der Verfahren über eine externe Person
oder Institution erfolgen sollte.
Die externe Qualitätssicherung ist kein Ersatz für die interne Qualitätssicherung, sondern
überprüft deren Abläufe, Ergebnisse und Konsequenzen. Bei der Beantragung von Förder-
mitteln sind gegebenenfalls Mittel für die externe Qualitätssicherung mit zu berücksichtigen.
Leitlinie 6 (Datenhaltung und -dokumentation)
Für die Erfassung und Haltung aller während der Studie erhobenen Daten sowie für
die Aufbereitung, Plausibilitätsprüfung, Codierung und Bereitstellung der Daten ist
vorab ein detailliertes Konzept zu erstellen.
Empfehlung 6.1
Alle während der Studie erhobenen Daten (Dokumentationsbögen, Fragebögen, Mess-
und Laborwerte etc.) sollen zeitnah in eine Datenbank überführt werden, die eine sichere
Erfassung und Haltung der Daten gewährleistet.
Eine Datenbankstruktur ist Voraussetzung für Datenprüfungen, die regelmäßig parallel und
zeitnah zur Felderhebung durchgeführt werden müssen. So können bereits während der lau-
fenden Feldphase qualitative und quantitative Mängel in der Datenbasis erkannt werden und
entsprechende Interventionen erfolgen. Die Originalunterlagen sollten in geeigneter Form
(Originale, Mikroverfilmung, elektronisch gescannt o.Ä.) bis mindestens zehn Jahre nach
Studienende aufbewahrt werden.
Die Erfassung von Klartexten ermöglicht die spätere Überprüfung von vergebenen Codes
und macht zusätzlich die Klartexte späteren vertiefenden Auswertungen zugänglich.
Empfehlung 6.2
Eine Zweit- bzw. Prüfeingabe sollte für numerische Variablen erfolgen.
Bei der Prüfeingabe ist besonderes Augenmerk auf diejenigen Variablen zu richten, die einer
späteren Plausibilitätsprüfung nur beschränkt zugänglich sind (z.B. Alter, Datum, Kalender-
jahr).
Empfehlung 6.3
Der nach der Prüfeingabe erhaltene Rohdatensatz soll in unveränderter Form aufbewahrt
werden.
Empfehlung 6.4
Eine Codierung von Daten hat stets unabhängig zu erfolgen, d.h. blind für den jeweiligen
Status bzw. die Gruppenzugehörigkeit der betreffenden Person.
In vielen Fällen wird eine Kategorisierung mit anschließender Codierung erforderlich. Jede
Codierung von Klartexten sollte anhand von Standardklassifikationen (z.B. ICD-
Klassifikation, Berufsklassifikation, Branchenklassifikation) erfolgen. Als Qualitätssiche-
rungsmaßnahme empfiehlt sich entweder eine unabhängige Zweitverschlüsselung oder aber
eine zumindest stichprobenartige Nachcodierung durch eine unbeteiligte Person. Wün-
schenswert ist eine komplette Zweitverschlüsselung aller Rohdaten. Wo dies nicht möglich
ist, kann die Kontrolle der Qualität der Verschlüsselung zunächst anhand einer Stichprobe
erfolgen.
Bei der Codierung von Daten ist darauf hinzuwirken, dass eine möglichst weitgehende Blin-
dung bezüglich des Fall- und Expositionsstatus gewährleistet wird.
Empfehlung 6.5
Plausibilitätskontrollen erfolgen prinzipiell auf der Grundlage des prüfeingegebenen
Rohdatensatzes. Eventuell erforderliche Änderungen der Variablenwerte oder die Bildung
neuer Variablen sind in jedem Einzelfall schriftlich zu dokumentieren.
Ein Teil der Plausibilitätsprüfungen kann bereits während der Dateneingabe durch entspre-
chende Maskensteuerung erfolgen, wobei insbesondere zulässige Wertebereiche sowie die
Einhaltung der Filterführung zu prüfen bzw. sicherzustellen sind. In Einzelfällen kann zur
Prüfung unplausibler Angaben auf Originalerhebungsbögen oder andere Rohdatenquellen
(z.B. Tonbandaufzeichnungen von Interviews) zurückgegriffen werden.
Die Dokumentation von Änderungen der Variablenwerte soll mindestens folgende Angaben
enthalten:
Datum der Änderung,

Variablenbezeichnung,
alter Variablenwert,
neuer Variablenwert,
Art des Fehlers/Grund der Änderung,
durchführende Person.
Empfehlung 6.6
Der nach Plausibilitätsprüfung und Datenkorrektur überarbeitete Datensatz ist als Aus-
wertungsdatensatz zu kennzeichnen und unabhängig vom Rohdaten-File zu speichern.
Das unter Umständen erforderliche Erstellen aktualisierter Auswertungsdatensätze nach Da-

tenkorrekturen bzw. Plausibilitätskontrollen muss eindeutig dokumentiert werden. Ein
Rückgriff auf die Rohdaten muss für eine spätere Überprüfung der gewonnenen Ergebnisse
jederzeit möglich bleiben.
Leitlinie 7 (Auswertung)
Die Auswertung epidemiologischer Studien soll unter Verwendung adäquater Me-

thoden und ohne unangemessene Verzögerung erfolgen. Die den Ergebnissen zugrunde
liegenden Daten sind in vollständig reproduzierbarer Form für mindestens zehn Jahre
aufzubewahren.
Die Auswertung epidemiologischer Studien soll auf der Grundlage der Festlegungen zum
Auswertekonzept im Studienprotokoll zügig, valide, transparent und jederzeit für Dritte
nachvollziehbar erfolgen. Die Forderung nach einer zügigen Auswertung epidemiologischer
Studien ergibt sich im Allgemeinen aus dem öffentlichen Interesse an diesen Resultaten.
Untersuchungen z.B. von Risiken am Arbeitsplatz oder im Zusammenhang mit Umweltbe-

lastungen erfolgen oft im gesundheitspolitisch ausgerichteten Auftrag durch Behörden, Mi-
nisterien u.a.. Diese Auftraggeber haben einen Anspruch auf die möglichst frühzeitige Fer-
tigstellung der wichtigsten Analysen, um ihrem Auftrag einer Abwendung gesundheitlichen
Schadens von der Bevölkerung effektiv nachkommen zu können.
Empfehlung 7.1
Die Auswertung zu den einzelnen Fragestellungen soll nach einem zuvor erstellten Analy-
seplan erfolgen.
Der Analyseplan enthält die Spezifikation der einzubeziehenden Daten und Variablen,
daneben Verfahren zur Modellauswahl und -anpassung und die anzuwendenden statistischen
Methoden, Umgang mit missing data, Ausreißern etc.. Hauptfragestellungen sind vorab de-
finierte und formulierte Studienhypothesen, die durch die Spezifikation der Forschungsfrage
im Studiendesign und in der Studiendurchführung verankert sind (auch: zentrale oder Ziel-
hypothesen). Ihre Beantwortung begründet und rechtfertigt letztendlich die Durchführung
der Studie. Sie sollten primär bearbeitet werden. Die Differenziertheit des Analyseplans
muss in angemessener Relation zur Zielsetzung der Studie (z.B. explorativ oder konfirmato-
risch) und zum Vorwissen stehen.
Empfehlung 7.2
Zwischenauswertungen sollen nur begründet durchgeführt werden.
Epidemiologische Studien sollten mit Ausnahme von Längsschnittstudien in der Regel erst
nach Abschluss der Rekrutierung sowie der Datenerhebung ausgewertet werden. Falls analy-
tische Zwischenauswertungen geplant sind, sollten diese im Studienprotokoll erwähnt und
begründet werden. Ungeplante Zwischenauswertungen können in Ausnahmefällen aufgrund
drängender Forschungsfragen sinnvoll erscheinen, allerdings sind sie dann vor Analyse-
beginn explizit zu begründen.
Hiervon ausgenommen sind Zwischenauswertungen im Studienverlauf, die dem Studienmo-

nitoring dienen und somit Teil der internen Qualitätssicherung sind.
Empfehlung 7.3
Die Auswertungen epidemiologischer Studiendaten sollen vor der Publikation der Gegen-
prüfung unterzogen werden. Die ihnen zugrunde liegenden Daten und Programme sollen
anschließend in vollständig reproduzierbarer Form archiviert werden.
Den Koautoren sollte durch Bereitstellung der Daten die Möglichkeit gegeben werden, Aus-
wertungsteile selbst nachvollziehen zu können. Um zu vermeiden, dass fehlerhafte Analysen
Eingang in eine Publikation erhalten, empfiehlt es sich, sämtliche Ergebnisse durch eine
geeignete Person nachvollziehen zu lassen, die bisher nicht an den Auswertungen beteiligt
war. Inkonsistenzen in den Resultaten zwischen ursprünglicher Auswertung und unabhängi-
ger Gegenprüfung bedürfen der vollständigen Abklärung; Konsistenz belegt dagegen die
Reproduzierbarkeit der Ergebnisse auf der Basis des beschriebenen Vorgehens.
Bevor die gegengeprüften Analysen als wissenschaftliche Ergebnisse publiziert werden

(Vortrag auf nationalen oder internationalen Tagungen, öffentlich zugängliche Berichte,
Originalarbeit in wissenschaftlichen Zeitschriften), muss sichergestellt sein, dass die Aus-
wertestrategie, die Auswertungen und ihre Resultate durch Dritte reproduzierbar sind. Dazu
ist eine sichere Archivierung aller publikationsrelevanten Datensätze und Programme auf
haltbaren Medien (z.B. Disketten, CDs, Bändern) wie auch in Papierform angeraten.
Weiterhin besteht die Pflicht zur eindeutigen Zuweisung der Auswertung zu den verwende-
ten Auswertungsdatensätzen mit Namen, Erzeugungsdatum sowie Speicherort. Dazu gehört
auch eine nachvollziehbare Dokumentation aller im Verfahren der Analysen erzeugten neu-
en Variablen (Transformationen, Verknüpfungen etc.) sowie aller Programme.
Jegliche Auswertungen sollen derart dokumentiert werden, dass außenstehende Personen

oder Institutionen die Auswertungsstrategie, die eigentlichen Auswertungen und ihre Resul-
tate verstehen und nachvollziehen können.
Leitlinie 8 (Datenschutz)
Bei der Planung und Durchführung epidemiologischer Studien ist auf die Einhaltung
der geltenden Datenschutzvorschriften zum Schutz der informationellen Selbstbestim-
mung zu achten.
Alle Personen, die im Rahmen eines Forschungsprojektes Umgang mit personenbezogenen

Daten haben, müssen über Inhalte, Reichweite und Möglichkeiten der einschlägigen gesetz-
lichen Bestimmungen informiert sein. Bei der Forschung mit personenbezogenen Daten
müssen dem Recht des Einzelnen auf informationelle Selbstbestimmung, aber auch dem
Recht auf Freiheit von Wissenschaft und Forschung und dem Erkenntnisgewinn, der der
Allgemeinheit zugute kommt, Rechnung getragen werden. Die in der Epidemiologie Tätigen
sollten offensiv das Interesse der Forschung vertreten und auf Verbesserungen der Daten-
schutzbestimmungen bei der Nutzung personenbezogener Daten für wissenschaftliche Zwe-
cke hinwirken.
Die Speicherung, Auswertung, Weitergabe und Veröffentlichung von vollständig oder fak-
tisch anonymisierten Daten unterliegt keinen datenschutzrechtlichen Einschränkungen außer
der Zweckbindung für wissenschaftliche Forschung und ggf. der Verpflichtung zur Lö-
schung der Daten nach Erreichen des Forschungszwecks.
Weitere Einzelheiten sind dem Papier "Epidemiologie und Datenschutz" zu entnehmen. Die-
ses ist auf der Homepage in der Rubrik Infoboard/Stellungnahmen hinterlegt:
http://www.dgepi.de/doc/Epidemiologie%20und%20Datenschutz.pdf.
Leitlinie 9 (Vertragliche Rahmenbedingungen)
Die Durchführung einer epidemiologischen Studie setzt definierte rechtliche und finan-
zielle Rahmenbedingungen voraus. Hierzu sind rechtswirksame Vereinbarungen zwi-
schen Auftraggeber und Auftragnehmer sowie zwischen Partnern von Forschungsko-
operationen anzustreben.
Größere epidemiologische Studien sind heute in der Regel zumindest zu wesentlichen Antei-
len fremdfinanziert. Geldgeber können dabei Institutionen der Forschungsförderung ebenso
sein wie Auftraggeber aus dem staatlichen oder privaten Bereich. Die Satzungen einiger
Forschungsinstitute geben Rahmenbedingungen für die Durchfühung fremdfinanzierter For-
schung vor. Auch haben viele Geldgeber bei der Vergabe von Forschungsaufträgen Vorga-
ben, Bedingungen und Beschränkungen zu berücksichtigen.
Empfehlung 9.1
Mit dem Auftraggeber sollten transparente und realistische Vereinbarungen getroffen
werden. Bei der Vielfältigkeit der speziellen Konstellationen sind unterschiedliche Ver-
tragsformen möglich.
Folgende Aspekte sind zu berücksichtigen:

Unabhängigkeit der Forschung: Ein laufendes Forschungsprojekt kann nicht vor
dem Abschluss vom Auftraggeber beendet werden, ohne dass hierfür gravieren-
de objektive Gründe vorliegen. Die Verantwortung für die Einhaltung der Leit-
nien für Gute Epidemiologische Praxis liegt ausschließlich bei der Studienlei-
tung bzw. den von ihr beauftragten Wissenschaftlern.
Aufsicht und Kontrolle: Art und Umfang externer Aufsicht-, Kontroll- und Prüf-
verfahren des Auftraggebers sollten in der Vereinbarung spezifiziert sein.
Langfristiger Zugang zu den Daten: Studienleitung und/oder Auftraggeber müs-
sen sicherstellen, dass der einer Publikation zugrunde liegende Datensatz min-
destens zehn Jahre nach erfolgter Publikation verfügbar bleibt. Darüber hinaus
müssen Dauer, Umfang und Kreis der berechtigten Person(en) für weitere Aus-
wertungen vertraglich geregelt werden (Institutionswechsel, Rechtsnachfolge,
Sekundäranalysen etc.).
Empfehlung 9.2
Die Publikation der Ergebnisse einer Auftragsforschung darf nicht verhindert, behindert
oder unzumutbar verzögert werden.
Sperrfristen und Mitwirkungsrechte des Auftraggebers müssen in den Verträgen und Ver-
einbarungen explizit aufgeführt und bezüglich ihres Umfanges spezifiziert und begründet
werden. Für Vorhaben, die mit Mitteln öffentlicher Auftraggeber gefördert oder von Wissen-
schaftlern aus Forschungseinrichtungen durchgeführt werden, ist sicherzustellen, dass den
Auftragnehmern die wissenschaftsöffentliche Diskussion und die wissenschaftliche Veröf-

fentlichung nicht durch die Auftraggeber, beispielsweise durch die Förderer, die eigene In-
stitution etc., über die angemessene Sperrfristen hinaus verwehrt werden können. Die Erstel-
lung der Publikation obliegt in der Regel der Studienleitung. In anderen Fällen ist der Stu-
dienleitung ein uneingeschränktes Mitwirkungsrecht einzuräumen.
Empfehlung 9.3
Schriftliche Vereinbarungen sollen grundsätzlich mit allen Kooperationspartnern erfol-
gen. Dies gilt unabhängig davon, ob es sich um gleichberechtigte Studienzentren im
Rahmen einer multizentrischen Studie handelt oder ein Kooperationspartner im Sinne
eines Auftragnehmers ein oder mehrere Arbeitspakete innerhalb eines größeren Studien-
projektes bearbeitet.
In der Vereinbarung sollten folgende Punkte bedacht werden:
Struktur und Aufgabenverteilung innerhalb des Forschungsprojektes,

Gesamtzeitplan des Forschungsvorhabens und Zeitpläne aller Kooperati-
onspartner,
Gesamtfinanzierungsplan und Mittelverteilung,
Verpflichtung zur Einhaltung von GEP,
obligate Maßnahmen zur Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung,
verwendete Instrumente und Verfahren,
Verfahren und Bedingungen der Vergabe von Unteraufträgen an Dritte,
Außendarstellung, Presse- und Öffentlichkeitsarbeit,
Zugriffs- und Verwertungsrechte der gemeinsam erhobenen Daten während der
Datenakquisition und nach Abschluss des Forschungsvorhabens,
Publikationsvereinbarung,
langfristige Lagerung der Rohdatenträger,
Verfahren für Auswertungen, die über die primären und sekundären Hypothesen
des Forschungsvorhabens, dem Vertragsgegenstand, hinausgehen,
Verfahren in Streitfällen,
Kündigungsbedingungen, -rechte und -verfahren, Umfang und Form der Über-
gabe bis zur Kündigung erbrachter Teilleistungen,
Verfahren in Falle eines Studienabbruchs.
Leitlinie 10 (Interpretation)
Die Interpretation der Forschungsergebnisse einer epidemiologischen Studie ist Aufga-

be des Autors/der Autoren einer Publikation. Grundlage jeder Interpretation ist eine
kritische Diskussion der Methoden, Daten und Ergebnisse der eigenen Untersuchung
im Kontext der vorhandenen Evidenz. Alle Publikationen sollten einem externen Re-
view unterworfen werden.
Neben persönlicher Integrität und Objektivität sind fachlich-methodische Professionalität,

umfassende Information und Beachtung wissenschaftlicher Kriterien notwendige Vorausset-
zungen für eine sachgerechte Interpretation epidemiologischer Studienergebnisse. Die Beur-
teilung der Ergebnisse darf deshalb nicht den Auftraggebern, politischen Entscheidungsträ-
gern oder den Medien allein überlassen werden. Sie gehört vielmehr zu den originären Auf-
gaben des wissenschaflich verantwortlichen Leiters eines Forschungsprojektes und des Au-
toren der jeweiligen Publikation. Den argumentativen Prozess, der seiner Interpretation
zugrunde liegt, muss der epidemiologische Experte in einer schriftlichen Diskussion transpa-
rent und nachvollziehbar darstellen.
Als generelle Regel sollen Forschungsergebnisse einem unabhängigen Review durch Exper-
ten unterzogen werden (Peer Review). Im Gegensatz zur internen Gegenprüfung der Repro-
duzierbarkeit der Analysen wird bei externen Reviews das Schwergewicht auf die Validität
von Studiendesign, Analysestrategie und Interpretation gelegt.
Leitlinie 11 (Kommunikation und Public Health)
Epidemiologische Studien, deren Anliegen die Umsetzung von Ergebnissen in gesund-

heitswirksame Maßnahmen ist, sollten die betroffenen Bevölkerungsgruppen angemes-
sen einbeziehen und eine qualifizierte Risikokommunikation mit der interessierten Öf-
fentlichkeit anstreben.
Empfehlung 11.1
Ergibt sich nach dem professionellen Urteil des Autors aus den Forschungsergebnissen
einer epidemiologischen Studie die Notwendigkeit von Konsequenzen, sollen diese, bei-
spielsweise in Form einer Empfehlung, explizit formuliert werden. Dabei müssen sich
Epidemiologen bei Bedarf auch für eine effektive Risikokommunikation mit Nicht-
Epidemiologen verantwortlich fühlen.
Epidemiologische Risikobewertungen sind immer wieder Anlass für Fehlinterpretationen in

den Medien, aber auch in der interessierten Öffentlichkeit. Dies bringt teilweise die Epide-
miologie als Wissenschaft selbst in Misskredit. Ein Epidemiologe sollte sich generell der
Diskussion stellen und durch sein Auftreten zur Entwicklung einer von Kompetenz und Ob-
jektivität getragenen Risikokommunikation in der Bevölkerung beitragen.
Empfehlung 11.2
Die in einer Studie eingesetzten Instrumente sollen Interessierten offengelegt werden.
Im Sinne einer Nachvollziehbarkeit epidemiologischer Ergebnisse und einer Absicherung

vor Vorwürfen der Ergebnismanipulation ist dies eine vertrauensbildende und gleichzeitig
qualitätssichernde Maßnahme.
Empfehlung 11.3
Bei jeder Studie sollte geprüft werden, ob und inwieweit der Datensatz der Erhebung der
wissenschaftlichen Öffentlichkeit für Forschungskooperationen angeboten wird.
In der Regel werden epidemiologische Studien mit öffentlichen Geldern durchgeführt und
dienen der Überprüfung definierter Fragestellungen. Es stehen aber weitaus mehr Informati-
onen in den erhobenen Daten, als die Studienverantwortlichen selbst nutzen können. Des-
halb sollte überprüft werden, inwieweit andere wissenschaftliche Einrichtungen, gegebenen-
falls mit vertraglicher Regelung, an diesen Daten partizipieren können.
Original article 623
Anhang P: Publikation Ahrens et al. (2007)
Risk factors for extrahepatic biliary tract carcinoma in men:

medical conditions and lifestyle
Results from a European multicentre case–control study
Wolfgang Ahrensa,b, Antje Timmerb,c, Mogens Vybergd, Tony Fletcherh,
Pascal Guéneli,j, Enzo Merlerl, Franco Merlettim, Maria Moralesn,o,
Håkan Olssonp, Jorn Olsene, Lennart Hardellq, Linda Kaerleve,f,
Nicole Raverdyk and Elsebeth Lyngeg
Objectives To identify risk factors of carcinoma of the Keywords: alcohol consumption, biliary tract carcinoma, case–control study,
epidemiology, etiology, gallbladder carcinoma, medical history, men,
extrahepatic biliary tract in men. obesity, smoking
a
Methods Newly diagnosed and histologically confirmed Bremen Institute for Prevention Research and Social Medicine, University
Bremen, Germany, bInstitute for Medical Informatics, Biometry and Epidemiology,
patients, 35–70 years old, were interviewed between 1995 University Clinics Essen, Germany, cDepartment of Medical Biometry and
and 1997 in Denmark, Sweden, France, Germany and Italy. Statistics, Freiburg University Hospital, Germany, dInstitute of Pathology –
Aalborg Hospital, Aarhus University Hospital, Denmark, eUniversity of Aarhus,
Population controls were frequency-matched by age and f
Research Unit of Maritime Medicine, University of Southern Denmark, Denmark,
region. Adjusted odds ratios and 95%-confidence intervals g
University of Copenhagen, Denmark, hEnvironmental Epidemiology Unit,
were estimated by logistic regression. Department of Public Health Policy, London School of Hygiene and Tropical
Medicine, UK, iINSERM Unité 170/IFR69 – 94807 Villejuif, France, jINSERM
Unité 88/IFR69 – 94415 Saint-Maurice, France, kRegistre des Cancers de la
Results The analysis included 153 patients and 1421 Somme, Amiens, France, lUnit of Epidemiology, Center for Study and Prevention
of Cancer (CSPO), Florence and Occupational Health Unit, Department of
controls. The participation proportion was 71% for patients Prevention, National Health Service, Padua, Italy, mUnit of Cancer Epidemiology,
and 61% for controls. Gallstone disease was corroborated CERMS and Centre for Oncologic Prevention, University of Turin, Italy, nUnit of
Public Health and Environmental Care, Department of Preventive Medicine,
as a risk factor for extrahepatic biliary tract carcinoma in University of Valencia, Spain, oUnit of Clinical Epidemiology, Dr Peset University
men (odds ratio 2.49; 95% confidence interval 1.32–4.70), Hospital, Valencia, Spain, pUniversity of Lund, Sweden and qDepartment of
Oncology, University Hospital, Orebro, Sweden
particularly for gall bladder tumors (odds ratio 4.68; 95%
confidence interval 1.85–11.84). For a body mass index Correspondence to Professor Dr Wolfgang Ahrens, Bremen Institute for
[height (m) divided by squared weight (kg2)] > 30 at age Prevention Research and Social Medicine (BIPS), University of Bremen,
Linzer Str. 10, D-28359 Bremen, Germany
35 years, an excess risk was observed (odds ratio 2.58; Tel: + 49 421 59596 57; fax: + 49 421 59596 68/59596 65;
95% confidence interval 1.07–6.23, reference: body mass e-mail: [email protected]
index 18.5–25) that was even stronger if the body mass
Sponsorship: The study ‘Occupational risk factors for rare cancers of unknown
index was > 30 for the lowest weight in adulthood (odds etiology’ was financially supported by the European Commission, DGXII, grants
ratio 4.68; 95% confidence interval 1.13–19.40). Infection of no. BMH1 CT 931630 and ERB CIPD CT 940285, and national funding
agencies. Denmark: The Stategic Enviroment Programme. France: Ligue
the gall bladder, chronic inflammatory bowel disease, Nationale contra le Cancer, Fédération Nationale des Centres de Lutte contra le
hepatitis or smoking showed no clear association, whereas Cancer, Fondation de France, contract no. 955368, Institut National de la Santé
some increase in risk was suggested for consumption of et de la Recherche Médicale (INSERM) contract ‘Réseau en Santé Pulique’
(Network for Public Health) no. 4R006A, French Ministry of Environment, contract
40–80 g alcohol per day and more. no. 237.01.94.40 182. Germany: Federal Ministry for Education, Science,
Reseach and Technology (BMBF), grant no. 01-HP-684/8. Italy: MURST,
Ministry of Labour, Italian Association for Cancer Research, Compagnia San
Conclusions Our study corroborates gallstones as a risk Paolo/FIRMS. Portugal: Junta Nacional de Investidacäo Cientifica e Tecnológica,
indicator in extrahepatic biliary tract carcinoma. Permanent Praxis XXI, no. 2/2.1/SAU/1178/95. Spain: Fondo de Investigación de la
Sanitarie, Ministerio de Sanidad y Consumo, Unidad de Investigación Clinico-
overweight and obesity in adult life was identified as a Epidemiológica, Hospital Dr Peset. Generalitet Valenciana; Departmento de
strong risk factor for extrahepatic biliary tract carcinoma, Sanidad y Consumo, Gobierno Vasco; Fondo de Investigación de la Sanitaria
(FIS), Ministerio de Sanidad y Consumo, Ayuda a la Investigación del
whereas we did not find any strong lifestyle-associated risk Departamento de Salud del Gobierno de Navarra. Sweden: Swedish Council for
factors. Inconsistent results across studies concerning the Work Life Research, Research Foundation of the Department of Oncology in
Umeå, Swedish Society of Medicine, Lund University Hospital Research
association of extrahepatic biliary tract carcinoma with Foundation, Gunnar, Arvid and Elisabeth Nilsson Cancer Foundation, Örebro
overweight and obesity may be explained by the different County Council Research Committee, Örebro Medical Center Research
Foundation, John and Augusta Persson Foundation for Scientific Medical
approaches to assess this variable. Eur J Gastroenterol research, Berta Kamprad Foundation for Cancer Research.
Hepatol 19:623–630 c 2007 Lippincott Williams &
Wilkins. Received 20 December 2005 Accepted 19 June 2006
European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2007, 19:623–630
0954-691X c 2007 Lippincott Williams & Wilkins

624 European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2007, Vol 19 No 8
Introduction population in Denmark and administrative areas in

Only 12% of patients with gall bladder (GB) or France, Germany, Italy and Sweden [9]. The present
extrahepatic bile duct (EBD) carcinoma survive for 5 analysis was confined to centers recruiting at least 20
years or more [1]. Age, sex and gallstone disease are male BT carcinoma patients and sufficient population
strong risk factors for GB carcinoma [2]. Little is known controls.
about the etiology of biliary tract (BT) carcinoma in men,
although carcinoma of the choledochal duct is more Each local study required approval by Ethics Committees
frequent in men than in women [3]. Low incidence, short and data protection authorities. Interviews required
survival and difficulties of diagnostic ascertainment have consent by both patients and treating physicians.
hampered etiological research.
Patients
Intrahepatic and extrahepatic biliary carcinomas differ in All male incident patients of EBT carcinoma in patients
their epidemiological and clinical characteristics [4]. We aged 35–70 years, residing in the respective study area
restricted this investigation to extrahepatic biliary tract and diagnosed with a BT carcinoma between 1 January
(EBT) carcinomas that are likely to share etiological 1995 and 30 June 1997 had to be included. Eligible
factors [1]. These are particularly frequent in North patients were defined by topography codes C23.9 (GB),
American native populations and in central European C24.0 and C24.1 [EBD, papilla of vater (PV)] and C24.8,
countries (Czech Republic, Hungary and Austria) [1,5], C24.9. Morphology codes included M8000–M8570,
with slightly decreasing incidence in most countries [6]. restricted to malignant tumors [i.e. behavior code ‘3’,
Annual mortality rates per 100 000 in the year 2000 in International classification of diseases for oncology
Italy, Sweden, Germany, Spain, Denmark and France were (ICD-O) version 2] [10]. Carcinoids were not included.
2.10, 1.94, 1.82, 1.23, 1.01 and 0.97, respectively [3]. Patients were prospectively identified upon first diag-
nosis in all relevant departments for surgery, internal
Although carcinomas at different EBT subsites share an medicine, gastroenterology and pathology. Computerized
epithelial origin and biological similarities, there are hospital databases, hand searching of endoscopic retro-
differences in clinical presentation and prognosis. Early grade cholangiopancreatography and histology reports,
GB carcinomas having an excellent prognosis [7] may be and carcinoma registries were used to check for
incidentally found during cholecystectomy (CCE). Peri- completeness. Clinical, histological and other diagnostic
ampullary carcinomas present early with jaundice and may reports were reviewed centrally (M.V.). If available, a
be amenable to surgical resection more often. Usually, GB representative hematoxylin–eosin-stained slide was re-
carcinoma patients present late, as jaundice and pain evaluated. A diagnosis of BT carcinoma was classified as
indicate spread to the liver, BT and peritoneum. Prognosis ‘definite’ if confirmed by review of histological material
is similarly poor in carcinoma of the proximal duct, and ‘possible’ if confirmed only by a clinical report.
especially Klatskin carcinomas in which jaundice develops ‘Possible’ patients were eligible for inclusion into the
slowly and the proximity to the common bile duct analysis, but sensitivity analyses were performed to
bifurcation may render these carcinomas irresectable. examine potential misclassification.
The European Multi Centre Study on Rare Cancers was Controls

designed to identify hitherto unknown risk factors in nine Population controls were selected randomly from popula-
distinct tumor entities with focus on occupational tion registers in Denmark, Germany, Italy and Sweden,
exposures. Therefore, men were selected for the site and from electoral rolls in France. All substudies within
[8,9]. The fact that GB tumors are more frequent in the Rare Carcinoma Study used this pool of controls
women whereas EBD tumors are more frequent in men [9,11–13]. Controls were frequency-matched by region,
[2] indicates etiological differences between sexes. In sex and 5-year birth cohorts to achieve a 4 : 1 ratio with
biliary carcinoma, gallstone disease, chronic inflammatory the most frequent of the seven rare cancer sites. For
conditions of the bowel and BT such as ulcerative colitis maximum statistical power, all controls were kept in the
and primary sclerosing cholangitis, as well as malformations analysis of subsites, even if the control : case ratio
including cysts of the BT were reported as risk factors exceeded 4 : 1.
[1,4]. Occupational associations were observed occasionally
[2,8]. They will be evaluated in a subsequent paper. Here,
Interview and questionnaire
we present lifestyle-associated risk factors and predispos-
Patients were contacted by letter or telephone to obtain
ing medical conditions in BT carcinoma in men.
the informed consent for participation. The selection of
controls from population registers implied permission
Methods by legal authorities to contact controls. Patients were
The study base of this European population-based case– interviewed as soon as possible after the diagnosis.
control study of rare carcinomas was the national Population controls were interviewed concurrently with
Medical history of men with bilary tract carcinoma Ahrens et al. 625
the patients. Interviews were conducted face-to-face in inflammatory bowel disease, typhoid fever, gallstone
France, Germany, Italy and Spain, and by telephone in disease (cholelithiasis, cholecystitis, CCE), diabetes and
Denmark and Sweden. Surrogate interviews – usually jaundice/liver disease. Assessment of BT congenital
with the wife, child or friend – were performed for abnormalities was not feasible by interview. For reported
participants being too ill or deceased. diagnoses, the date of confirmation or treatment by a
physician was asked.
On the basis of a literature review [8] a common
questionnaire was developed, including detailed instruc- Analysis
tions for interviewers. Centralized back and forth Odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs)
translation ensured comparability across countries. Inter- were calculated from unconditional logistic regression
viewers had to adhere strictly to the wording in the models controlling for country (one dummy variable/
questionnaire. Supplementary probing questions were country), 5-year birth cohort, next-of-kin status and
offered for optional use. Interviewers were trained and previous history of gallstones (confirmed by physician)
monitored regularly. using SAS version 8.2 [16]. Results based on all physician-
confirmed diagnoses were compared with those reported
The interview covered demographic and personal char- as present more than 3 years before diagnosis of BT
acteristics, weight and height, medical history, tobacco carcinoma (lagged analysis).
and alcohol use, occupational exposures such as pesti-
cides and solvents and a complete occupational history of Exploratory subsite analyses were performed for GB, EBV
jobs lasting at least 6 months. Smoking data included age and PV. Sensitivity analyses evaluated the stability of
at starting and quitting, type of tobacco and average daily risk estimates by restriction to patients with ‘definite’
consumption. diagnoses, by elimination of next-of-kin-interviews,
exclusion of PV carcinomas and by adjustment for
Exposure assessment, coding and data entry additional variables like educational status, alcohol
Free text was coded according to ISCO (job title), consumption and smoking (as categorical variables using
NACE (industry) and ICD 8 (disease). NACE: European cutoffs at 20, 40 and 80 g alcohol/day and 20, 40 and 80
Classification of Industries (Statistisches Bundesamt (Ed.). pack years) and BMI.
Klassifikation der Wirtschaftszweige (NACE Rev. 1), Wiesbaden:
Statistisches Bundesamt, 1996.) ISCO: International
Results
Standard Classification of Occupations (International
Overall, 216 eligible patients (average age 59.4 years)
Labour Office (ILO). International standard classification of
were identified in the study period (Table 1). Of these,
occupations, Geneva: ILO, 1968.) ICD-8: International Clas-
78% were classified as definite BT carcinoma and 91%
sification of Diseases (Version 8) Data were entered
were adenocarcinoma. Subsites were evenly distributed
locally and checked centrally using a common SPSS
and showed no significant differences by age or response
database [14].
status: 74 patients were EBD, 62 GB and 67 PV
(Table 2). In 13 patients, the tumor extended beyond
The cumulative amount smoked was expressed by pack
one anatomic subsite or it was reported as not otherwise
years [(Number of cigarettes smoked per day) times
specified (NOS).
(number of years smoked) divided by 20]. Education was
used as an indicator for socio-economic status.
Response proportions for controls were high in France
(78%) and Italy (73%), and lower in Denmark, Germany
Alcohol intake was assessed as the average number of
and Sweden (54–57%). Overall, 1421 of 2343 eligible
drinks/day 5 years before the interview in grams of
population controls and 153 of 216 eligible patients
alcohol: 1–2 servings of (a) beer (750 ml) = 30 g; (b) wine
participated (Table 1). Next-of-kin interviews were
(150 ml) = 14.1 g; (c) aperitif (75 ml) = 10.9; (d) liquor
(75 ml) = 23.8 g [15].
Table 1 Number of eligible participants and number/percentage
Weight was assessed for various reference points during of interviewed participants by case–control status and country
adult life: (a) recent average weight, that is, 1–5 years Male biliary tract cancer patients Population controls
before diagnosis/interview; (b) weight at age 35 years;
Definite Possible Participating Eligible Participating
(c) maximum and (d) lowest weight. Body mass index
[BMI, height (m) divided by squared weight (kg2)] was Country N N N (%) N N (%)
calculated from self-reported height and weight, using Denmark 53 7 40 (67) 363 194 (54)
France 39 11 42 (84) 410 320 (78)
cutoffs at 25, 27 and 30. Germany 29 15 22 (50) 1042 560 (54)
Italy 22 5 20 (74) 283 207 (73)
Past medical history included medical conditions that Sweden 26 9 29 (83) 245 140 (57)
Total 169 47 153 (71) 2343 1421 (61)
were expected to be risk factors for BT carcinomas:
obtained for 49 patients and 19 controls. The average changed for education or smoking after restriction to
duration of face-to-face (telephone) interviews was 75 index participants or exclusion of PV carcinomas.
(60) min for patients and 74 (58) min for controls.
Neither recent nor maximum weight showed consistent
No strong effect of tobacco smoking was observed. associations with BT carcinoma (Table 3). A strong
Education had no consistent impact on the risk of BT positive association was, however, evident for BMI on
carcinoma. Alcohol consumption showed a weak positive the basis of lowest weight in adulthood with an adjusted
association. When restricted to index participants ad- OR of 2.02 (95% CI 0.95–4.32) for modest overweight
justed ORs point towards an increased risk for high (BMI 25–27) being further increased among overweight
alcohol consumption [OR 1.81 (95% CI 0.68–4.80) for and obese participants (BMI 27–30: OR 4.15; 95% CI
40–80 g/day and OR 2.12 (95% CI 0.66–6.82) for 80 + 1.60–10.73; BMI 30 + : OR 4.68; 95% CI 1.13–19.04),
g/day] being further increased when PV and NOS indicating a dose–effect relationship. Similar patterns
patients were excluded [OR 3.70 (95% CI 0.77–17.87) were seen for each subsite, however, with small numbers
and 3.91 (95% CI 0.64–23.83), respectively]. Nothing leading to unstable risk estimates for each: For GB,
modest overweight, overweight and obesity resulted in
ORs of 1.78 (95% CI 0.44–7.16), 10.96 (95% CI 2.87–
Table 2 Number of eligible patients and response proportions by 41.90) and 13.34 (95% CI 1.44–123.83), respectively. The
carcinoma site within the biliary tract corresponding ORs for PV were 1.05 (95% CI 0.24–4.69),
Eligible Percent of all Interviewed
4.20 (95% CI 1.07–16.40) and 6.35 (95% CI 1.17–34.47).
eligible patients For EBD, the OR for modest overweight was 3.34 (95%
Tumor site N % N (%)
CI 1.08–10.35) whereas no EBD patients were observed
in the upper two BMI categories. A BMI of 30 + at 35
Gallbladder 62 28.7 45 (72.6)
Extrahepatic bile duct 74 34.3 52 (70.3)
years of age also increased the risk of BT carcinoma, but
Ampulla of Vater 67 31.0 47 (70.1) the effect (OR 2.58; 95% CI 1.07–6.23) was not as strong
Overlap and other 13 6.0 9 (69.2) as for lowest adult weight. Exclusion of PV carcinomas
Total 216 100.0 153 (70.8)
changed these associations only marginally.
Table 3 Odds ratios for BT carcinoma in men in relation to indicators of overweight and obesity (only index participants, i.e. 104 patients
and 1401 controls)
BMI Patients Controls OR 1 95% CI OR 2 95% CI
N % N %
Recent weight (1–5 years ago)

18.5– < 25 39 37.5 601 42.9 1.00 — — 1.00 — —
< 18.5 — — 6 0.4 — — — — — —
25– < 27 27 26.0 334 23.8 1.25 0.74 2.10 1.30 0.77 2.21
27– < 30 23 22.1 308 22.0 1.02 0.59 1.75 1.00 0.57 1.74
30 + 13 12.5 133 9.5 1.43 0.73 2.80 1.39 0.70 2.77
Missing 2 1.9 19 1.4
Weight at age 35 years
18.5– < 25 57 54.8 860 61.4 1.00 — — 1.00 — —
< 18.5 1 1.0 12 0.9 1.41 0.17 11.88 1.27 0.14 11.42
25– < 27 21 20.2 234 16.7 1.55 0.91 2.65 1.53 0.89 2.64
27– < 30 13 12.5 147 10.5 1.66 0.87 3.18 1.63 0.84 3.15
30 + 7 6.7 64 4.6 2.56 1.08 6.08 2.58 1.07 6.23
Missing 5 4.8 84 6.0
Lowest adult weight
18.5– < 25 65 62.5 1061 75.7 1.00 — — 1.00 — —
< 18.5 4 3.8 85 6.1 0.87 0.30 2.48 0.79 0.27 2.30
25– < 27 10 9.6 73 5.2 2.36 1.14 4.92 2.02 0.95 4.32
27– < 30 7 6.7 27 1.9 4.63 1.86 11.55 4.15 1.60 10.73
30 + 3 2.9 12 0.9 4.69 1.19 18.57 4.68 1.13 19.40
Missing 15 14.4 143 10.2
Maximum adult weight
18.5– < 25 23 22.1 384 27.4 1.00 — — 1.00 — —
< 18.5 — — 2 0.1 — — — — — —
25– < 27 24 23.1 305 21.8 1.32 0.72 2.42 1.33 0.72 2.45
27– < 30 23 22.1 364 26.0 0.99 0.54 1.82 0.97 0.52 1.80
30 + 25 24.0 290 20.7 1.42 0.78 2.59 1.34 0.73 2.47
Missing 9 8.7 56 4.0
Percentages refer to all patients (100%).

OR 1 adjusted for age and country.
OR 2 adjusted for age, country and history of gallstones.
Number of patients and controls vary for different indicators due to missing values.
OR, odds ratio; CI, confidence interval; BMI, body mass index; BT, biliary tract.
Table 4 Odds ratios for BT carcinoma in men in relation to indicators of medical conditions (all interviews including next-of-kin
participants)
Medical condition Patients Controls OR 1 95% CI OR 2 95% CI
N % N %
Ever confirmed or treated by a physician

Hepatitis 30 19.6 118 8.3 2.66 1.66 4.24 2.64 1.56 4.49
Liver cirrhosis 2 1.3 9 0.6 2.18 0.46 10.47 0.88 0.15 5.28
Diabetes 13 8.5 77 5.4 1.51 0.80 2.86 1.16 0.52 2.55
Typhus/paratyphus 4 2.6 31 2.2 0.93 0.32 2.75 1.39 0.44 4.38
Gallstones 36 23.5 79 5.6 4.69 2.95 7.45 4.68 2.80 7.84
Gallstone surgery 26 17.0 43 3.0 5.79 3.34 10.06 2.62 0.98 6.99
(CCE)
Infection of gallbladder 18 11.8 32 2.3 5.51 2.88 10.52 2.69 1.30 5.56
Chronic inflammatory 2 1.3 37 2.6 0.41 0.10 1.73 0.54 0.12 2.37
bowel disease
Confirmed or treated by a physician at least 3 years ago
Hepatitis 12 7.8 113 8.0 0.91 0.48 1.73 0.76 0.36 1.59
Liver cirrhosis 2 1.3 6 0.4 3.48 0.67 17.98 1.36 0.20 9.32
Diabetes 9 5.9 63 4.4 1.26 0.60 2.66 1.00 0.40 2.48
Gallstones 19 12.4 62 4.4 2.47 1.40 4.35 2.49 1.32 4.70
(CCE)
bowel disease

OR 2 adjusted for age, country, next-of-kin status and history of gallstones – except in the analysis of the effect of gallstones, where OR 2 was adjusted for age, country
and next-of-kin status.
For each condition, all participants who never reported any of the conditions listed serve as the reference category. Only participants with full information on year of
diagnosis/treatment for which medical care was sought are included. Baseline number of patients and controls vary for different indicators owing to missing values. About
31% of controls and 38% of patients reporting CCE did not report the year of the event and were thus excluded from this analysis. For the same reason we excluded
2.6% of controls and 7% of patients reporting gallstones, 3.7 and 5.7% of controls and patients reporting hepatitis, and 2.6% of controls reporting hepatitis confirmed or
treated by a physician.
OR, odds ratio; CI, confidence interval; CCE, cholecystectomy; BT, biliary tract.
Table 4 displays the risks associated with selected 95% CI 1.85–11.84) and less strong for EBD (OR 2.07;
medical conditions for which a medical consultation was 95% CI 0.71–6.00) and PV (OR 1.88; 95% CI 0.61–5.75).
reported. Ever having hepatitis, gallstones, CCE and Diabetes was only associated with GB (OR 2.26; 95% CI
infection of the gallbladder led to significantly elevated 0.69–7.45).
ORs in the order of 2–5. In the lagged analysis,
prevalence of these conditions declined. Related risk
estimates completely disappeared or were reversed, Discussion
whereas for gallstones the risk remained elevated Our study confirmed gallstones as a risk factor for EBT
(OR 2.49; 95% CI 1.32–4.70), regardless of whether PV carcinoma, and revealed excess risks for overweight and
patients were excluded or not. obesity. Associations with gallbladder infections and
hepatitis were not robust in the sensitivity analyses. No
The following adjusted ORs were observed in a association was found for other medical conditions or
sensitivity analysis for gallstones (3 year lag) in sub- smoking. High alcohol consumption may cause a moder-
groups: only index-interviews 2.22 (95% CI 1.13–4.37), ate increase in risk.
only definite patients 2.59 (95% CI 1.32–5.08) and only
possible patients 2.41 (95% CI 0.59–9.79), only GB and The differential findings regarding obesity at different
EBD 2.93 (95% CI 1.38–6.19). Thus, the overall OR reference points may explain inconsistencies of previous
of 2.49 remained largely unchanged. For lowest weight, reports. Use of the recent BMI is problematic, as the
a similar analysis revealed some variation, where the disease may have caused weight loss, or weight loss may
strongest risk gradient was observed in the upper two have prompted diagnosis, both causing spurious effects. If
BMI categories after restriction to (a) index participants prolonged periods of obesity, or obesity at a specific point
[OR 4.15 (95% CI 1.60–10.73) and 4.68 (95% CI 1.13– in time exert the deleterious effect, it is plausible that
19.40)] and (b) definite patients [OR 4.30 (95% CI 1.55– the lowest weight during adulthood or weight at 35 years
11.97) and 6.04 (95% CI 1.41–25.81)]. of age showed the strongest associations, given they are
markers of lifetime obesity. The apparent dose–effect
The lagged analysis by subsite (Table 5) corroborated relationship with increasing BMI adds further credibility
gallstones as a risk factor particularly for GB (OR 4.68; to this association. Although previous researchers used
Table 5 Odds ratios for BT carcinoma in men by sub-site in relation to indicators of medical conditions by sub-site. Analysis based on
medical conditions that were confirmed or treated by a physician at least 3 years ago (all interviews including next-of-kin participants)
Patients Controls OR 1 95% CI OR 2 95% CI
Gall bladder (GB) N % N %
Hepatitis 2 4.4 113 8.0 0.62 0.14 2.66 0.20 0.03 1.41
Liver cirrhosis 0 0.0 6 0.4 — — — — — —
Diabetes 6 13.3 63 4.4 2.66 1.02 6.90 2.26 0.69 7.45
Typhus/paratyphus 0 0.0 31 2.2 — — — — — —
Gallstones 8 17.8 62 4.4 3.35 1.44 7.81 4.68 1.85 11.84
(CCE)
Infection of gallbladder 0 0.0 25 1.8 — — — — — —
bowel disease
Bile ducts (EBD)
Hepatitis 2 3.8 113 8.0 0.45 0.11 1.91 0.40 0.09 1.80
Liver cirrhosis 1 1.9 6 0.4 4.93 0.57 42.74 1.29 0.10 15.99
Diabetes 3 5.8 63 4.4 1.46 0.43 4.95 1.05 0.25 4.47
Gallstones 6 11.5 62 4.4 2.50 1.00 6.25 2.07 0.71 6.00
(CCE)
Chronic inflammatory 0 0.0 32 2.3 — — — — — —
bowel disease
Papilla of vater (PV)
Hepatitis 5 10.6 113 8.0 1.03 0.39 2.75 0.88 0.31 2.48
Liver cirrhosis 1 2.1 6 0.4 6.87 0.73 64.59 2.52 0.24 26.80
Diabetes 0 0.0 63 4.4 — — — — — —
Gallstones 4 8.5 62 4.4 1.62 0.54 4.92 1.88 0.61 5.75
(CCE)
Infection of gallbladder 0 0.0 25 1.8 — — — — — —
bowel disease

OR 2 adjusted for age, country, next-of-kin status and history of gallstones – except in the analysis of the effect of gallstones, where OR 2 was adjusted for age, country
and next-of-kin status.
OR, odds ratio; CI, confidence interval; CCE, cholecystectomy; BT, biliary tract; EBD, extrahepatic bile duct.
slightly different definitions and mostly investigated BT carcinoma, may be due to the rarity of this condition
women, they also found obesity to be a risk factor, mainly and the inaccuracy of self-reports.
for GB carcinoma [17–19]. Oh et al. [20], however, did
not find such an association, but found a dose–effect Gallstones were associated with all subsites of BT
relationship with cholangiocarcinoma. Chow et al. [21] carcinoma. The respective risk estimates seemed to be
demonstrated obesity as a strong risk factor for EBD most increased for GB tumors (see Table 5) and less
carcinoma but not for periampullary carcinoma in a study increased for EBD and PV. For the latter two the ORs
similar to ours. As respondents tend to underestimate were not statistically significant, presumably owing to
their weight [22], the observed strength of the associa- small numbers. Although found in most studies [2,24],
tion may still be underestimated. this association needs not be causal. Gallstones are
often not apparent and early symptoms of BT
For gallstone disease, a positive association with smoking carcinoma may lead to their detection. The associa-
has occasionally been reported, whereas moderate alcohol tion was, however, robust in our lagged analysis.
consumption may be protective [2]. An effect of high Chronic irritation may be the causative mechanism, as
alcohol consumption, however, may only be observable in supported by a correlation with gallstone size [25].
men, because of usually low consumption in women. Gallstones were also, however, associated with malig-
Some data supported a role of both smoking and alcohol nancy elsewhere in the BT, where stones are not
in BT carcinoma [21,23]. Our study shows no clear impact usually present for longer periods. Cholelithiasis and
of smoking. If smoking was, in fact, a strong risk factor, we BT carcinoma seem to share several risk factors. For
would expect the cancer to be much more common. example, obesity was associated with BT carcinoma
even after adjustment for gallstones. Similar observa-
The absence of an association between chronic inflam- tions were made for dietary or hormonal factors including
matory bowel disease (primary sclerosing cholangitis) and parity [26].
Well standardized interviewing and diligence in disease hospitals and data providers such as the French Cancer
classification give strength to our findings. We have a very Registry Associated (Résion FRANCIM).
low proportion of NOS patients, whereas previous studies
reported NOS patients in up to 80%, which is problem- The European Study Group on Occupational Causes of
atic in light of the differential distribution of subsites Rare Cancers included members from Denmark (Herman
between men and women [2]. Autrup, Henrik Kolstad, Preben Johansen, Linda Kćrlev,
Elsebeth Lynge, Jørn Olsen, Stein Paulsen, Lisbeth
Some limitations of this study are apparent. The well Nørum Pedersen, Svend Sabroe, Peter Stubbe Teglbjerg,
known problem of low response proportions in population Mogens Vyberg), France (Pascal Guénel, Joëlle Fervotte
controls has been previously discussed by our study and the members of the FRANCIM association: Patrick
group [27,28]. We have tried to improve participation by Arveux, Antoine Buemi, Paule-Marie Carli, Gilles Cha-
standardizing procedures, including phone calls, letters plain, Jean-Pierre Daurès, Cécile Dufour, Jean Faivre,
and house visits. Nonparticipation in BT carcinoma Pascale Grosclaude, Anne-Valérie Guizard, Michel Henry-
patients is most likely due to poor prognosis or disease Amar, Guy Launoy, Francois Ménégoz, Nicole Raverdy,
progression. Whenever possible, proxy interviews were Paul Schaffer), Germany (Wolfgang Ahrens, Cornelia
then performed. Close relatives may be aware of the Baumgardt-Elms, Sibylle Gotthardt, Ingeborg Jahn,
recent medical history of a patient, whereas more distant Karl-Heinz Jöckel, Hiltrud Merzenich, Andreas Stang,
exposures like lowest weight are less reliable. The Christa Stegmaier, Antje Timmer, Hartwig Ziegler), Italy
strength of the association of lowest BMI with BT (Terri Ballard, Franco Bertoni, Giuseppe Gorini, Sandra
carcinoma did not, however, reveal substantial differences Gostinicchi, Giovanna Masala, Enzo Merler, Franco
in index participants alone. Merletti, Lorenzo Richiardi, Lorenzo Simonato, Paola
Zambon), Latvia (Irena Rogovska, Galina Sharkova, Aivars
We grouped cancers that were assumed to have a common Stengrevics), Portugal (Noemia Afonso, Altamiro Costa-
etiology. If this was wrong, we would have obtained Pereira, Sonia Doria, Carlos Lopes, José Manuel Lopes,
associations that are biased toward their null values for Ana Miranda, Cristina Santos), Spain (M. Adela Sanz
the etiologic relevant exposures. Our rather strong Aguado, Juan J. Aurrekoetxea, Concepciòn Brun, Alicia
associations indicate that the grouping we made has an Córdoba, Miguel Angel Martı́nez González, Francisco
etiological rationale. The distribution of anatomic sub- Guillén Grima, Rosa Guarch, Agustin Llopis González,
sites within our BT carcinoma patients was as expected Blanca Marı́n, Amparo Marquina, Maria M. Moralez-
for men [2]. Suárez-Varela, Inés Aguinaga Ontoso, J.M. Martı́nez
Peñuela, Ana Puras, Francisco Vega, Maria Aurora
Lastly, the reliance on interview information may be Villanueva Guardia), Sweden (Mikael Eriksson, Lennart
problematic for medical conditions. Lagged analysis Hardell, Irene Larsson, Hakan Olson, Monica Sandström,
should avoid a mixing up of reported medical conditions Gun Wingren), Switzerland (Jean-Michel Lutz) and
with current disease. For example, CCE was a strong risk United Kingdom (Janine Bell, Ian Cree, Tony Fletcher,
factor in the nonlagged analysis. As CCE usually involves Alex JE Foss).
removal of the gallbladder, this was presumably an artifact
that disappeared in the lagged model. Although desirable
to avoid such artifacts, review of diagnoses reaching References
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Anhang D: Daten
Im Rahmen des Bundesgesundheitssurveys 1998 des Robert Koch-Instituts wurden Daten
von insgesamt n = 7.124 repräsentativ ausgewählten Studienteilnehmern erfasst. Das Robert
Koch-Institut stellt diese Daten als so genanntes "Public-use-File" zur Verfügung (vgl. RKI,
BGS98).
Im Anhang S wurde ein Auszug aus dieser epidemiologischen Querschnittsuntersuchung zur

Demonstration diverser statistischer Methoden verwendet. Hierzu wurden 200 Studienteil-
nehmer aus dem BGS98 ausgewählt. Da der Bundesgesundheitssurvey nicht gemäß einer
einfachen Zufallsauswahl, sondern mit einem komplexen Stichprobendesign durchgeführt
wurde (siehe Abschnitt 1.2), sind die Auswahlwahrscheinlichkeiten für die einzelnen Stu-
dienteilnehmer nicht identisch. Daher gibt das Robert Koch-Institut hier Gewichtungsgrößen
an. Für die Auswahl der 200 Studienteilnehmer haben wir uns auf Studienteilnehmer mit
Gewichten von etwa eins beschränkt, so dass für diese Auswahl eine Berücksichtigung der
Gewichtung nicht erforderlich ist. Aus diesem Grund stimmen die Auswertungen im Anhang
S aber nicht mehr mit den Daten des BGS98 überein.
Die nachfolgende Tab. D.1 zeigt die Daten der ausgewählten 200 Studienteilnehmer:
466 Anhang D: Daten
Tab. D.1: Erhebungsdaten des BGS98 – Auszug von n = 200 Studienteilnehmern (Quelle: Public-Use-File
BGS98)
syst. diast.
Bluthoch-
lfd. Nr. Geschlecht Alter BMI Rauchgewohnheiten Blut- Blut-
druck
druck druck
9 weiblich 28 29,593 habe noch nie geraucht nein 128 89
10 männlich 56 30,157 ja, täglich ja 141 96
11 männlich 57 27,358 habe noch nie geraucht ja 156 98
12 männlich 57 27,148 habe früher geraucht nein 147 94
19 männlich 57 29,330 ja, täglich weiß nicht 188 96
24 weiblich 43 27,795 habe noch nie geraucht weiß nicht 113 78
30 männlich 55 25,870 ja, täglich weiß nicht 145 80
31 weiblich 18 23,216 ja, gelegentlich nein 113 71
33 weiblich 60 40,348 ja, täglich ja 151 82
38 männlich 44 26,155 habe noch nie geraucht weiß nicht 154 109
Anhang D: Daten 467
BGS98)
syst. diast.
Bluthoch-
druck
druck druck
58 weiblich 42 26,026 keine Angabe weiß nicht 127 85
79 männlich 41 40,680 habe i.d.letzt. 12 Mon. aufgehört ja 163 96
468 Anhang D: Daten
BGS98)
syst. diast.
Bluthoch-
druck
druck druck
101 männlich 36 28,439 habe i.d.letzt. 12 Mon. aufgehört nein 136 84
108 männlich 48 36,753 keine Angabe nein 140 89
118 männlich 47 26,076 keine Angabe weiß nicht 160 120
122 weiblich 52 20,601 ja, täglich weiß nicht 141 79
125 männlich 72 29,438 habe früher geraucht weiß nicht 154 65
133 männlich 20 19,063 keine Angabe weiß nicht 114 77
150 männlich 42 24,052 ja, gelegentlich ja 129 98
Anhang D: Daten 469
BGS98)
syst. diast.
Bluthoch-
druck
druck druck
166 weiblich 20 29,936 ja, gelegentlich weiß nicht 124 85
174 männlich 18 24,623 ja, gelegentlich weiß nicht 118 76
188 weiblich 29 38,146 keine Angabe weiß nicht 150 85
193 männlich 54 29,933 ja, gelegentlich ja 173 97
194 männlich 38 24,576 habe früher geraucht weiß nicht 112 74
Anhang T: Verteilungstafeln
Inhalt
T1 Quantile der Standardnormalverteilung 472
T2 Quantile der F2-Verteilung mit k Freiheitsgraden 473
T3 Quantile der t-Verteilung mit k Freiheitsgraden 474

472 Anhang T: Verteilungstafeln
T1 Quantile der Standardnormalverteilung
Ablesebeispiel:
Falls Z ~ N(0,1), so gilt Pr (Z d 1,6449) = 0,95
1–Į u1Į 1–Į u1Į 1–Į u1Į 1–Į u1Į

0,9999 3,7190 0,9975 2,8070 0,965 1,8119 0,83 0,9542
0,9998 3,5401 0,9970 2,7478 0,960 1,7507 0,82 0,9154
0,9997 3,4316 0,9965 2,6968 0,955 1,6954 0,81 0,8779
0,9996 3,3528 0,9960 2,6521 0,950 1,6449 0,80 0,8416
0,9995 3,2905 0,9955 2,6121 0,945 1,5982 0,79 0,8064
0,9994 3,2389 0,9950 2,5758 0,940 1,5548 0,78 0,7722

0,9993 3,1947 0,9945 2,5427 0,935 1,5141 0,76 0,7063
0,9992 3,1559 0,9940 2,5121 0,930 1,4758 0,74 0,6433
0,9991 3,1214 0,9935 2,4838 0,925 1,4395 0,72 0,5828
0,9990 3,0902 0,9930 2,4573 0,920 1,4051 0,70 0,5244
0,9989 3,0618 0,9925 2,4324 0,915 1,3722 0,68 0,4677

0,9988 3,0357 0,9920 2,4089 0,910 1,3408 0,66 0,4125
0,9987 3,0115 0,9915 2,3867 0,905 1,3106 0,64 0,3585
0,9986 2,9889 0,9910 2,3656 0,900 1,2816 0,62 0,3055
0,9985 2,9677 0,9905 2,3455 0,890 1,2265 0,60 0,2533
0,9984 2,9478 0,9900 2,3263 0,880 1,1750 0,58 0,2019

0,9983 2,9290 0,9850 2,1701 0,870 1,1264 0,56 0,1510
0,9982 2,9112 0,9800 2,0537 0,860 1,0803 0,54 0,1004
0,9981 2,8943 0,9750 1,9600 0,850 1,0364 0,52 0,0502
0,9980 2,8782 0,9700 1,8808 0,840 0,9945 0,50 0,0000
Anhang T: Verteilungstafeln 473
T2 Quantile der F2-Verteilung mit k Freiheitsgraden
Ablesebeispiel:
Falls X ~ F2k und k = 3, so gilt Pr (X d 7,815) = 0,95
1–Į
k
0,995 0,990 0,975 0,950 0,900 0,750 0,500
1 7,879 6,635 5,024 3,841 2,706 1,323 0,455
2 10,60 9,210 7,378 5,991 4,605 2,773 1,386
3 12,84 11,34 9,348 7,815 6,251 4,108 2,366
4 14,86 13,28 11,14 9,488 7,779 5,385 3,357
5 16,75 15,09 12,83 11,07 9,236 6,626 4,351
6 18,55 16,81 14,45 12,59 10,64 7,841 5,348
7 20,28 18,48 16,01 14,07 12,02 9,037 6,346
8 21,95 20,09 17,53 15,51 13,36 10,22 7,344
9 23,59 21,67 19,02 16,92 14,68 11,39 8,343
10 25,19 23,21 20,48 18,31 15,99 12,55 9,342
11 26,76 24,72 21,92 19,68 17,28 13,70 10,34
12 28,30 26,22 23,34 21,03 18,55 14,85 11,34
13 29,82 27,69 24,74 22,36 19,81 15,98 12,34
14 31,32 29,14 26,12 23,68 21,06 17,12 13,34
15 32,80 30,58 27,49 25,00 22,31 18,25 14,34
16 34,27 32,00 28,85 26,30 23,54 19,37 15,34
17 35,72 33,41 30,19 27,59 24,77 20,49 16,34
18 37,16 34,81 31,53 28,87 25,99 21,60 17,34
19 38,58 36,19 32,85 30,14 27,20 22,72 18,34
20 40,00 37,57 34,17 31,41 28,41 23,83 19,34
30 53,67 50,89 46,98 43,77 40,26 34,80 29,34
40 66,77 63,69 59,34 55,76 51,81 45,62 39,34
50 79,49 76,15 71,42 67,50 63,17 56,33 49,33
60 91,95 88,38 83,30 79,08 74,40 66,98 59,33
70 104,2 100,4 95,02 90,53 85,53 77,58 69,33
80 116,3 112,3 106,6 101,9 96,58 88,13 79,33
90 128,3 124,1 118,1 113,1 107,6 98,65 89,33
100 140,2 135,8 129,6 124,3 118,5 109,1 99,33
200 255,3 249,4 241,1 234,0 226,0 213,1 199,3
300 366,8 359,9 349,9 341,4 331,8 316,1 299,3
400 476,6 468,7 457,3 447,6 436,6 418,7 399,3
500 585,2 576,5 563,9 553,1 540,9 521,0 499,3
750 853,5 843,0 827,8 814,8 800,0 775,7 749,3
1000 1118,9 1107,0 1089,5 1074,7 1057,7 1029,8 999,3
474 Anhang T: Verteilungstafeln
T3 Quantile der t-Verteilung mit k Freiheitsgraden
Ablesebeispiel:
Falls t ~ tk und k = 4, so gilt Pr (t d 2,132) = 0,95
1–Į
k
0,990 0,975 0,950 0,900
1 31,821 12,706 6,314 3,078
2 6,965 4,303 2,920 1,886
3 4,541 3,182 2,353 1,638
4 3,747 2,776 2,132 1,533
5 3,365 2,571 2,015 1,476
6 3,143 2,447 1,943 1,440
7 2,998 2,365 1,895 1,415
8 2,896 2,306 1,860 1,397
9 2,821 2,262 1,833 1,383
10 2,764 2,228 1,812 1,372
11 2,718 2,201 1,796 1,363
12 2,681 2,179 1,782 1,356
13 2,650 2,160 1,771 1,350
14 2,624 2,145 1,761 1,345
15 2,602 2,131 1,753 1,341
16 2,583 2,120 1,746 1,337
17 2,567 2,110 1,740 1,333
18 2,552 2,101 1,734 1,330
19 2,539 2,093 1,729 1,328
20 2,528 2,086 1,725 1,325
30 2,457 2,042 1,697 1,310
40 2,423 2,021 1,684 1,303
50 2,403 2,009 1,676 1,299
60 2,390 2,000 1,671 1,296
70 2,381 1,994 1,667 1,294
80 2,374 1,990 1,664 1,292
90 2,368 1,987 1,662 1,291
100 2,364 1,984 1,660 1,290
200 2,345 1,972 1,653 1,286
300 2,339 1,968 1,650 1,284
400 2,336 1,966 1,649 1,284
500 2,334 1,965 1,648 1,283
750 2,331 1,963 1,647 1,283
1000 2,330 1,962 1,646 1,282
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Verzeichnis der Abkürzungen
Im Folgenden werden häufig verwendete Abkürzungen epidemiologischer Begriffe aufge-
führt und deren Bedeutungen kurz erläutert. Die angegebene Seitenzahl weist auf das erste
Zitat bzw. die Definition des Ausdrucks hin.
ARE attributables Risiko der Exponierten = Anteil der auf die Exposition zurückführbaren Erkran-
kungen bei den Exponierten, 51
CAPI computer assisted personal interview, 215
CATI computer assisted telephone interview, 215
CI (kumulative) Inzidenz = Anteil Neuerkrankter während einer Periode, 17
CMF Comparitive Mortality Figure = Quotient von Mortalitätsraten bei direkter Standardisierung, 37
EZ Erkrankungszeit = erwartete Zeit, bis die Erkrankung erstmalig auftritt, 25
FR Fruchtbarkeitsrate = Anzahl Lebendgeborener bezogen auf Frauen im gebärfähigen Alter, 31
GD Genesungsdichte = Genesende bezogen auf die Gesamtsumme der individuellen Krankheitszei-
ten, 26
GR Geburtenrate = Anzahl Lebendgeborener bezogen auf die Gesamtbevölkerung, 31
ICD International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 77
ID Inzidenzdichte = Neuerkrankungen bezogen auf Risikozeit, 24
LR Letalitätsrate = Anzahl Verstorbener bezogen auf die Population der Kranken, 31
MR Mortalitätsrate = Anzahl Verstorbener bezogen auf die Gesamtbevölkerung, 31
MRk altersspezifische Mortalitätsrate = Anzahl Verstorbener bezogen auf die Gesamtbevölkerung
einer Alterklasse k, 31
MRst direkt standardisierte Mortalitätsrate = Mortalitätsrate bei als gleich unterstellter Altersstruktur,
35
MRerw indirekt standardisierte Mortalitätsrate = Mortalitätsrate bei als gleich unterstelltem Sterbeverhal-
ten, 37
OR Odds Ratio = Quotient der Odds zu erkranken bei Exposition und Nichtexposition, 45 bzw. Quo-
tient der Odds exponiert zu sein bei Kranken und Gesunden, 45
P Prävalenz = Anteil Erkrankter an einem Stichtag, 17
PAR populationsattributables Risiko = Anteil der auf die Exposition zurückführbaren Erkrankungen in
der Bevölkerung, 48
P' (Gesamt-) Risikozeit = Summe der individuellen Personenzeiten unter Risiko, 24
PP Periodenprävalenz = Erkrankte und Neuerkrankte in einer (kurzen) Periode, 19
PR Prävalenzratio = Quotient der Prävalenzen bei Exponierten und Nichtexponierten, 85
RD Risikodifferenz = Differenz der Risiken bei Exponierten und Nichtexponierten, 47
RR relatives Risiko = Quotient der Risiken bei Exponierten und Nichtexponierten, 43
RRD relative Risikodifferenz = Differenz der Risiken bei Exponierten und Nichtexponierten bezogen
auf Nichtexponierte, 48
SMR standardisiertes Mortalitätratio = Verhältnis von Mortalitätsraten bei indirekter Standardisierung,
38
SOP Standard Operating Procedure, 203

Sachverzeichnis
Information 172
Abhängigkeit Interviewer 172
lineare 393 Membership - 169
Accuracy 130 Migration 169
Adjustierung 315 Non-Response 167
Aggregation 84 Prävalenz-Inzidenz- (Neyman-) 170
Alternative Recall 173
einseitig 445 Selection 157
zweiseitig 446 Survival 171
Alternativhypothese 438 Bindungen 396
Altersverteilung 31 Binomialverteilung 418
Anonymisierung 246 Blockdiagramm 408
Antagonismen 197 Box-Plot 412
Assoziation
Konsistenz der 61 CAPI 221
Stärke der 61 CATI 221
Spezifität der 61 Chance 45
Assoziationskoeffizienten Cluster-randomisierte Studie 112
nach Yule 399 comparative mortality figure 38
Ätiologische Fragestellung 55 Confounding 5, 57
ätiologisches Diagramm 58 Adjustierung 349
Ausfälle Definition 193
1. Art 158 zufälliges 196
2. Art 158 Adjustierung bei 280
neutrale 158 Convenience Sample 239
nicht-neutrale 158
Ausfallgrund 233
Datenmanagement 234
Ausschlusskriterien 134
Deklaration von Helsinki 241
Auswahl
Demographie 30
aufs Geratewohl 139
Deviance 328
nach Geburtstagen 144
Diagnosezuverlässigkeit 81
nach Namensanfang 144
Dichtefunktion 417
nicht-zufällige 139
diskordante Paare 298
Quoten 142
Dosis-Effekt-Beziehung 61
systematische 139
Dosis-Wirkungs-Beziehung 256
zufällige 136
Dummy-Variable 316
Auswahlverzerrung 157
Dynamik
Auswertungsplan 212
externe 22, 23
interne 22, 23
backward procedure 348
Baseline 256
Effekt-Modifikationen 197
Baseline-Survey 113
Einfluss
Befragung 220
protektiver 45
Behrens-Fisher-Problem 450
schädigender 45
Beobachtungsstudie 84
Einflussfaktor 4, 56
Bestandszeit 25
Einschlusskriterien 134
Bestimmtheitsmaß
Ein-Stichproben-Problem 445
einfaches 404
Einverständniserklärung 243
multiples 406
Einwilligung
Beurteilungsstichproben 139
freiwillige, informierte 242
Bias 4, 66, 130
Epidemiologie 1
Admission-Rate 171
analytische 2, 41
Confounding 192
deskriptive 2
Detection 172
Ereignis 414
Diagnostic Suspicion 174
Erhebung

488 Sachverzeichnis
bei Ärzten 75 Haupteffekt-Modell 349

schulärztliche 76 Hazardrate 26
Erkrankungsgeschwindigkeit 26 Healthy Worker Effect 169
Erwartungswert 417 Histogramm 31, 410
Ethikkommission 242 hypergeometrische Verteilung 420
Exponentialverteilung 29, 427
Exposition 42 ICD-Codierung 80
Expositions-Effekt-Beziehung 307 immortal Person-Time 103
multiple 314 Incentives 229
Indexzahl
Fall-Kontroll-Studie 91 zusammengesetzte 41
auswahlbezogene 94 Informationsverzerrung 172
eingebettet 104 Interaktionen 197
Nachteile von 99 Interaktionsplots 198
nested 104 Inter-Observer Variabilität 238
populationsbezogene 93 Interventionsstudie 83, 110
Schätzer in der 252 Nachteile von 118
Vorteile von 98 Vorteile von 117
Feasibility-Studie 239 Interview 221
Fehler Intra-Oberver Variabilität 238
1. Art 439 Inzidenz 23
2. Art 439 -dichte 25
Gesamt- der Untersuchung 65 konstante 29
systematischer 66 kumulative 18
Zufalls- 65 -proportion 18
Fehlklassifikation 174 -quote 18
differentielle 190 Schätzer für die -rate 340
in der Response-Variable 184 Item-Non-Response 159
in der Vierfeldertafel 184
nicht-differentielle 186 Kausalfaktoren 2
Fertilität 22 Kausalität 60
Follow-up-Studie 100 Kausalkette 80
Forschungsplan 210 Kohorten
forward procedure 348 geschlossene 102
Fragebogen 221 Inzeption 102
Fragen offene 102
geschlossene 224 Kohortenstudie 100
offene 224 historische 103
Fruchtbarkeitsrate 32 mit externer Vergleichsgruppe 101
mit interner Vergleichsgruppe 101
Geburtenrate 32 Nachteile von 109
Geburtenziffer 32 Schätzer in der - 253, 339
Genesung 22 Vielzweck 103
Genesungsdichte 27 Vorteile von 108
Gliederungszahl 18 Konfidenzintervall
goldener Standard 176 bei logistischer Regression 323
Grenzwertsatz bei log-linearer Poisson-Regression 337
von Moivre-Laplace 426 bei Matching 301
zentraler 427 bei Normalverteilung 435
Grundgesamtheit 21, 62 exaktes - bei Schichtung 287
Grundleiden 80 exaktes - für das Odds Ratio 264
Gültigkeit 126 für das Odds Ratio nach Cornfield 259
Gute epidemiologische Praxis 355 für das Odds Ratio nach Woolf 259
Gütemaß für den Erwartungswert bei
für die Regression 403 Normalverteilung 436
nach Youden 177 für die Prävalenz 437
nach Cornfield bei Schichtung 284
Sachverzeichnis 489
nach Mantel-Haenszel bei Schichtung 285 arithmetisches 385

nach Woolf bei Schichtung 284 geometrisches 387
testbasiertes - für das Odds Ratio 262 ML-Methode 433
konkordante Paare 298 Modalwert 387
Kontaktprotokoll 232 Modus 387
Kontingenzkoeffizient Momenten-Schätzung 432
nach Pearson 399 Monitoring 240
Kontingenztafel 396 Morbidität 15
Korrelation 417 Mortalität 22
Korrelationskoeffizient Mortalitäts Ratio
nach Bravais-Pearson 392 standardisiertes 39
Rang- nach Spearman 395 Mortalitätsquotient 40
Krankenhauskontrollen 95 Mortalitätsrate 32
Krankenkassen 73 altersspezifische 33
Krankheiten erwartete 39
Infektions 72 standardisierte 36
Krankheitsdauer 20 unbereinigte 36
Krankheitsstärke 26 Mortalitätsratenquotient
Kreisdiagramm 408 einfacher 38
kritischer Wert 442 Multinomialverteilung 420
Musterungen 76
Lagemaße 385
Lebensdauer 427 Nachbarschaftskontrollen 145
Letalitätsrate 32 Non-Response Bias 157
Likelihood-Funktion 321, 433 Normalverteilung 423
logistische Funktion Nullhypothese 438
(allgemeine) lineare 307, 314
Logit 306 Odds 45
Logit-Limits 259 Odds Ratio 45
Log-Likelihood-Funktion 321, 434 bei stetigen Variablen 310
Longitudinalstudie 100 der Auswahlanteile 165
Lungenkrebs 6 der Erkrankung 46
der Exposition 46
Machbarkeitsstudie 239 Invarianzeigenschaft des 166
Mantel-Haenszel-Schätzer 279 Offset
Matching 205, 298 in der Poisson-Regression 340
Häufigkeits- 207, 304 Ökologische Relationen 84
individuelles 207 Operationshandbuch 209, 214
Over- 208 Overdispersion
Maximum-Likelihood-Methode 433 bei der Poisson-Verteilung 344
McNemar-Schätzer
für das Odds Ratio 300 Packungsjahre 309
Median 386 Periodenlänge 19
Meilenstein 211 Periodenprävalenz 20, 72
Meldepflicht 77 Personenzeit 25
Merkmalswerte Perzentil 388
dichotome 384 Pilotstudie 211, 239
diskrete 383 Plausibilität
metrische 383 biologische 62
nominale 384 Poisson-Modell
ordinale 383 log-lineares 334
semi-quantitative 383 Poisson-Verteilung 422
stetige 383 Population
Methode der kleinsten Quadrate 402 Auswahl- 64
Migration 22 Bezugs- 21, 62
Mikrozensus 72 dynamische 21
Mittel externe 65
490 Sachverzeichnis
im Gleichgewicht 27 Rang
stabile 19 einer Beobachtung 395
Standard- 35 Range 390
Stichproben- 63 Rate 26
Studien- 63 Referenzexposition 311
unter Risiko 16, 21, 32, 62 Referenzgruppe 256
Untersuchungs- 63 Register 75
Ziel- 21, 62 Regression 400
Power einfache lineare 401
eines statistischen Tests 439 logistische 306
prädiktiver Wert multiple logistische 313
negativer 181 Regressionsgerade
positiver 181 angepasste 402
Prävalenz 16 Rekurrenz 22
apparente 178 Relevanz 152
scheinbare 178 Reliabilität 129
Sero- 178 Reliabilitätsprüfung 130
Test- 178 Reliabilitätsstudien 238
Prävalenz Quotient 89 Repräsentativität 127
Prävalenz-Inzidenz Response
Zusammenhang 20, 27 bereinigter 160
Prävalenzquote 18 roher 159
Prävalenzstudie 87 Richtigkeit 130
Präventionsstudie 112 Risiko 41
Präventionsstudie absolute -differenz 49
kommunale Ebene 113 akzeptierbares zusätzliches 155
Individualebene 113 attributables 48
attributables unter den Exponierten 52
Präzision 129 bedingtes 43
Pretest 237 exzess 49
Pretest der Untersuchungsinstrumente 211 -faktor 42, 43
Primärdaten 67 Grund- 311
Primärprävention 112 populationsattributables 49
Proportion 18 populationsattributables für eine
Proportionalitätshypothese 271 durchschnittliche Expoition 53
Proportional-Odds-Modell 331 -quotient 44
Prozentzahl 18 relative -differenz 49
Pseudonymisierung 246 relatives 44
Punktwahrscheinlichkeit 417 -vergleich 42
p-Werte 443 Risikofaktor 56
Risikofaktoren
Qualitätskontrolle 236 mehrere 256, 313
Qualitätssicherung 236 Risikovektor 313
Quantil 388 Risikozeit 25
Quartil
oberes 388 saturiertes Modell 347
unteres 388 Scheinassoziation 57
Quartilsabstand 390 Schichtung 200
Querschnittsstudie 87 heterogene 202
Auswertung der 88 homogene 202
Nachteile von 90 Schichtungsvariable 200
Schätzer in der - 251 Segis Weltbevölkerung 35
Vorteile von 90 Sekundärdaten
Sekundärdaten 68
Randomisierung 136 Grenzen von 82
Random-Route 145 Nachteile von 68
Random-Walk 145 Möglichkeiten von 82
Sachverzeichnis 491
Nutzung von 77 Ein-Stichproben-Binomial- 448

Vorteile von 68 exakter - in geschichteten Vierfeldertafeln
Sensitivität 175 290
Sentinel 75 exakter bei Matching 304
Sick Worker Effect 170 Gauß- bei Normalverteilung 446
sigma-Regel 424 Likelihood-Ratio- 328
Signifikanzniveau Mantel-Haenszel- 288
eines statistischen Tests 439 McNemar - auf Symmetrie 303
Signifikanztest 440 statistischer 438
Skalenniveau 382 t- bei Normalverteilung 446
Spannweite 390 vom Wald-Typ 324
Spezifität 175 Zwei-Stichproben-Gauß- 267, 449
Stabdiagramm 409 Zwei-Stichproben-t- 450
Standard Operating Procedure 209 Teststatistik 441
Standardabweichung 391 Testverfahren
Standardisierung 77 multiple 443
direkte 35 simultane 443
indirekte 39 Therapiestudie 83, 136
Sterbeindex Todesbescheinigung 77
standardisierter 41 Trend, linearer 296
Sterberate Trend, monotoner 296
altersspezifische 36
Sterbeziffer 32 Überdispersion 344
altersspezifische 33 Überlebenszeiten 29
Stichprobe 382, 414 Überschätzung 131
bereinigte 158 Überschreitungswahrscheinlichkeit 443
Brutto- 158 Überschreitungswahrscheinlichkeiten des
geplante 158 exakten Tests von Fisher 275
Netto- 158 Unterschätzung 131
realisierte 158 Untersuchungseinheiten 382
Stichprobenumfang, notwendiger Untersuchungsmerkmale 382
bei Angabe eines Konfidenzintervall 149 Untersuchungsvariable 382
bei Fall-Kontroll-Studien 153 Unverzerrtheit 130
bei Prävalenzschätzung 150 Ursachenfaktor 56
beim Zwei-Stichproben-Gauß-Test 152 Ursachenkette 77
Störfaktor 57 Ursache-Wirkungs-Beziehung 56
Streudiagramm 394
Studie Validierungsstudien 237
Grundlagen- 113 Validität 126
klinische 110 externe 127
prospektive 100 interne 126
randomisierte kontrollierte 110 Variable
Studienplan 210 abhängige 402
Studienprotokoll 209 unabhängige 402
Symmetriehypothese 303 Variablenselektion 348
Synergismen 197 Varianz 390, 417
Variationskoeffizient 391
Teilnahmequote Vergleichbarkeit 35
bereinigte 160 Versuchsaufbau
rohe 160 zweiarmig 110
Test Verteilung
allgemeiner - auf Homogenität 292 Binomial- 418
auf Gleichheit der Chi-Quadrat- 429
Erkrankungswahrscheinlichkeiten 272 diskrete 415
auf Trend 273 einer Zufallsvariable 415
Breslow-Day - auf Homogenität 293 Exponential- 29
Breslow-Day - auf Trend 295 hypergeometrische 420
492 Sachverzeichnis
Multinomial- 420 Woolf-Schätzer 281

Normal- 423
Poisson 422 Zentralwert 386
stetige 415 Zielgröße 56
Verteilungsfunktion 416 Zielvariable 3
Verursachungszahl 25 Ziffer 26
Verweildauer 19 Zufall 3
Verzerrung 66 Zufallsexperiment 413
Veterinärepidemiologie 7 Zufallsfehler 129
Vierfeldertafel 56, 397 Zufallsstichprobe
Vollerhebung 63 einfache 136
Vorhersagewert geschichtete 137
negativer 181 mehrstufige 137
positiver 181 Zufallsvariable
Vorsorgeuntersuchungen 76 standardisierte 425
Zusatzvariable 59
Wahrscheinlichkeit Zuverlässigkeit 129
für den Fehler 1. Art 439 Zwei-Stichproben-Problem 445
für den Fehler 2. Art 439 F2-Test
Wechselwirkungen 197 auf Homogenität bzw. Unabhängigkeit 268
Wiederholbarkeit 129
Wirkungsgröße 56

Prof. Dr. Lothar Kreienbrock, Prof. Dr. Iris Pigeot, Prof. Dr. Wolfgang Ahrens (Auth.) - Epidemiologische Methoden (2012, Springer Spektrum) (10.1007 - 978!3!8274-2334-4)

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Epidemiologische Methoden

Lothar Kreienbrock Iris Pigeot Wolfgang Ahrens

Prof. Dr. Iris Pigeot

Prof. Dr. Wolfgang Ahrens

Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie;

1. Aufl.: © Gustav Fischer Verlag 1995

Planung und Lektorat: Ulrich G. Moltmann, Meike Barth

Gedruckt auf säurefreiem und chlorfrei gebleichtem Papier

Springer Spektrum ist eine Marke von Springer DE.

Diese Passagen dürfen allerdings nicht als getrennte Problembereiche epidemiologischer

Insgesamt wurde der statistisch-methodische Schwerpunkt der Darstellung beibehalten, je-

Hannover und Bremen, im Dezember 2011 Lothar Kreienbrock

Danksagung ................................................................................................. vii

1.1 Besonderheiten epidemiologischer Methoden ................................................ 1

1.2 Anwendungsgebiete epidemiologischer Forschung ........................................ 5

1.3 Überblick über den weiteren Inhalt ............................................................... 11

2 Epidemiologische Maßzahlen ..................................................................... 15

2.1 Maßzahlen der Erkrankungshäufigkeit ......................................................... 15

2.2 Demographische Maßzahlen ......................................................................... 29

2.3 Vergleichende epidemiologische Maßzahlen ................................................ 40

2.4 Maßzahlen der Risikodifferenz ..................................................................... 47

3 Design epidemiologischer Studien ............................................................. 53

3.1 Die ätiologische Fragestellung ...................................................................... 53

3.2 Datenquellen für epidemiologische Häufigkeitsmaße .................................. 64

3.3 Typen epidemiologischer Studien ................................................................. 80

4 Planung epidemiologischer Studien ........................................................ 121

4.1 Qualität epidemiologischer Studien ............................................................ 121

4.2 Auswahl der Studienpopulation .................................................................. 129

4.3 Kontrolle zufälliger Fehler .......................................................................... 140

4.4 Systematische Fehler (Bias) ........................................................................ 151

4.5 Kontrolle systematischer Fehler ................................................................. 192

5 Durchführung epidemiologischer Studien .............................................. 203

5.1 Studienprotokoll und Operationshandbuch ................................................. 203

5.2 Befragungen ................................................................................................ 214

5.3 Rekrutierung von Studienteilnehmern ......................................................... 222

5.4 Datenmanagement und -dokumentation ...................................................... 227

5.5 Qualitätssicherung und -kontrolle ............................................................... 229

5.6 Ethik und Datenschutz ................................................................................. 234

6 Auswertung epidemiologischer Studien .................................................. 243

6.1 Einführung ................................................................................................... 243

6.2 Einfache Auswertungsverfahren ................................................................. 244

6.3 Geschichtete Auswertungsverfahren ........................................................... 270

6.4 Auswertungsverfahren bei Matching .......................................................... 291

6.5 Logistische Regression ............................................................................... 298

6.6 Poisson-Regression ..................................................................................... 325

6.7 Strategien bei der Modellbildung ............................................................... 336

7 Bewertung epidemiologischer Studien .................................................... 347

7.1 Leitlinien für gute epidemiologische Praxis ............................................... 347

7.2 Aufbau und Inhalt einer epidemiologischen Publikation ........................... 358

7.3 Kritisches Lesen einer epidemiologischen Publikation .............................. 362

Anhang S Statistische Grundlagen ............................................................................ 373

Anhang L Logarithmus und Exponentialfunktion .................................................. 441

Anhang GEP Leitlinien Gute Epidemiologische Praxis

Anhang P Publikation Ahrens et al. (2007) .............................................................. 457

Anhang D Daten .......................................................................................................... 465

Anhang T Verteilungstafeln ....................................................................................... 471

T1 Quantile der Standardnormalverteilung ...................................................... 472

Literaturverzeichnis .......................................................................................................... 475

CI = Pr(t1 d krank t2) = 1 – exp(–ID·').

Da für die altersspezifischen Sterberaten MR k = ( M k / N k )100.000, k = 1, ..., K, gilt, kann