Transferencia placentaria de los anestsicos.

Dr. Juan Ramn Flores Martnez Hospital Universitario de Puebla Curso CEEA Abril 2013.

En cualquier momento durante la gestacin de una paciente los anestesilogos nos podemos ver obligados a enfrentar al reto de anestesiarla, en tales circunstancias deberemos tener en cuenta que con nuestras decisiones teraputicas estaremos incidiendo no solo sobre una paciente a la que probablemente ya conocemos y estudiamos bien, sino tambin sobre el producto de su gestacin con el cual no hemos tenido mayor interrelacin, desde luego que esto no obsta para que tengamos la mayor informacin posible a cerca de su condicin. Nuestra participacin estar condicionada por el tipo de patologa y/o tipo de intervencin al que deba someterse por lo que nos enfrentaremos a dos posibles escenarios el de la anestesia regional o bien la anestesia general. En ambas situaciones estamos obligados a conocer como est vinculada la madre con su producto y como funciona esta unidad llamada feto placentaria a travs de la cual este nuevo ser recibir no solo lo necesario para su formacin y desarrollo sino tambin todos aquellos productos que administremos a la madre como producto de nuestro accionar teraputico. Pues bien, remontndonos hasta el momento de la fertilizacin del ovulo sabemos que este una vez que ha sido fecundado por el espermatozoide inicia un proceso de mitosis que dar como resultado dos clulas las cuales iniciaran un viaje hacia la matriz, durante este viaje pasaran por diferentes fases llegando a fase de mrula (48 Hrs) y finalmente blstula (96 hrs) en este estadio el blastocisto estar formado por el trofoblasto del cual se originara la placenta y por el disco germinativo que dar origen al embrin Por su parte la cavidad uterina ya ha sido previamente cubierta desde el da 21 del ciclo menstrual por una capa de tejido(ladecidua) que proporcionara las condiciones propicias para la implantacin y nutricin del huevo fecundado. Cuando el blastocisto llega a la matriz para implantarse, el trofoblasto prolifera y se diferencia en dos capas; una capa interna citotrofoblasto y una externa sincitiotrofoblasto la cual realiza una accin citoltica sobre la decidua emitiendo unas prolongaciones llamadas vellosidades coriales las cuales son proyecciones vasculares de tejido fetal que erosionan los capilares del endometrio

materno para dar lugar a la circulacin placentaria formando lagos sanguneos(espacios inter vellosos) adems de la funcin de nutricin cada vellosidad le sirve al huevo como mecanismo de anclaje. La placenta inicia su morfognesis desde el 6 da de gestacin a partir del cual crece de manera acelerada alcanza una dimensin de 15 a 20 cm de dimetro, dos centmetros de espesor y un peso aproximado de 500 gr. Posee dos caras una materna sangrante y una fetal tapizada por epitelio que le da su aspecto brillante, en el centro de esta se localiza la insercin del cordn umbilical formado por una vena y dos arterias envueltas en tejido conectivo laxo. Como resultado de la elevacin del dbito cardaco materno, se produce un aumento sustancial del flujo uterino a travs del embarazo, que va desde 50 ml/min en primer trimestre hasta 500 ml/min hacia el trmino. La circulacin tero placentaria tiene como caracterstica el carecer de autorregulacin puesto que las arteriolas espirales no tienen terminaciones nerviosas por lo que su flujo sanguneo es directamente proporcional a la diferencia entre las presiones arterial y venosa uterina e inversamente proporcional a la resistencia vascular uterina.
FSU =

Alteraciones en el numerador o en el denominador condicionaran un desequilibrio en el aporte de la circulacin y dado que no tiene autoregulacin se limitara el paso de sustancias hacia el feto.

Este sistema circulatorio es el de alto flujo y baja presin siendo su valor aproximado de 10 mm de Hg,la presin arterial de la madre es suficiente para dirigir la sangre oxigenada desde los extremos erosionados de las arterias espirales en la decidua basal hasta los espacios inter vellosos, donde ambas sangres, materna y fetal, se ponen en contacto mediato, puesto que ambas se encuentran separadas por el epitelio de las vellosidades. Al final del embarazo el flujo sanguneo uterino representa el 10% del gasto cardiaco materno, estando destinado el 80% de este al flujo placentario y el 20% restante al miometrio. La placenta tiene funciones de sntesis y metabolismo, nutritivas, respiratorias, inmunolgicas y endocrinas para el feto.Sintetiza hormonas (estrgenos, progesterona, gonadotrofina corinica, lactgeno placentario, somatotropina corinica) y enzimas (adenilciclasa, monoamino oxidasa, pseudocolinesterasa, catecol o metiltransferasa)algunas enzimas tienen poder oxidativo aspecto importante ya que pueden reducir la exposicin a las drogas, se le ha atribuido la funcin de barrera para el intercambio se substancias, sin embargo actualmente se sabe que es una barrera imperfecta puesto que no impide el paso de todas las molculas. Los factores que condicionan el grado de permeabilidad son: Factores maternos Caractersticas fsico-qumicas de las drogas Factores placentarios Factores fetales

Factores Maternos
La cantidad de droga administrada a la madre es de importancia fundamental pues a mayor cantidad habr mayor exposicin y acumulacin en el feto, as como tambin la va de administracin tiene significancia ya que a mayor gradiente de concentracin la transferencia placentaria ser mayor, dentro de las vas de administracin que nosotros utilizamos se encuentra la epidural la cual posee un rea de elevada absorcin para los medicamentos, a diferencia de la va subaracnoidea en la que la absorcin es mnima o nula. Farmacocintica del frmaco. Se define como biodisponibilidad a la cantidad de frmaco que alcanza la circulacin sistmica sin cambios y est disponible para ejercer el efecto, por lo que debemos tener en cuenta que la administracin de un bolo en inyeccin rpida har que se encuentre con mayor biodisponibilidad placentaria del frmaco antes de que exista una distribucin uniforme de la droga en la sangre. Flujo sanguneo tero-placentario. El tiempo de exposicin al frmaco es otro factor a considerar, pues a mayor tiempo de exposicin se encontraran mayores niveles plasmticos al otro lado de la barrera, se sabe que las contracciones uterinas reducen el flujo sanguneo uterino y tericamente disminuira el paso de frmacos hacia el feto pero esto se dara solo de manera transitoria pues en cuanto cesa la contraccin volvera la exposicin al frmaco. Otro aspecto importante a considerar es el Ph plasmtico materno puesto que modifica la ionizacin de las drogas influenciando su farmacocintica y farmacodinamia. Caractersticas fsico qumicas de las drogas. Entre los factores que determina el paso de frmacos a travs de las membranas por difusin pasiva se encuentran: Tamao (peso molecular) Liposolubilidad (coeficiente de particin lpido/agua) Ionizacin Pk Atrapamiento inico Peso molecular. Drogas con peso molecular inferior a 500 (Da) atravesaran fcilmente la placenta Drogas con peso molecular entre 500 y 1000 (Da) la atravesaran lentamente y aquellas con peso superior a 1000 (Da) no lo harn. Liposolubilidad. Segn la ley de de difusin de Fickla velocidad con la que pasa una droga por una membrana ser mayor cuanto mayor sea el gradiente de concentracin del frmaco, cuando el tamao de la molcula sea menor y su liposolubilidad sea mayor, a su vez la liposolubilidad depende del grado

de ionizacin, las formasno ionizadas difundirn fcilmente a travs de las membranas biolgicas hasta que se equilibre la concentracin a ambos lados de la membrana, mientras que las formas ionizadas difundirn de manera dificultosa o bien no lo harn. La liposolubilidad es el resultado del cociente entre la concentracin de una droga diluida en una solucin no polar (substancias de tipo orgnico) y una polar (agua) a este cociente se le denomina coeficiente de particin lpido/agua y cuanto ms alto es el coeficiente de particin mayor es la liposolubilidad de una droga. Por lo que corresponde a la ionizacin esta es un fenmeno mediante el cual un tomo o molcula es cargado elctricamente y en base a su exceso o falta de electrones se le clasifica en anin cuando tiene ms electrones que un tomo o molcula neutra siendo su carga neta negativa, en cambio si tiene menos electrones que un tomo o molcula neutra se le denomina catin teniendo una carga positiva neta. La mayora de las drogas anestsicas son cidos o bases dbiles, que se presentan en parte ionizadas y en parte no, las molculas ionizadas o polares se caracterizan por ser ms hidrosolubles, mientras que las no ionizadas o no polares son ms liposolubles. Se llama cido fuerte al que se disocia completamente en una solucin, un cido dbil es aquel que no est totalmente disociado cuando se le pone en una solucin, sino que est en equilibrio tanto en el nmero de molculas disociadas como las que no lo estn. La constante de disociacin o pKa de una droga es el Ph al cual el 50% se encuentra ionizado y el restante 50% no lo est, el grado de ionizacin de una droga depender del Ph del medio en el que se encuentre. Un cido dbil aumentara el numero de sus molculas no ionizadas a medida que el Ph del medio tiende a incrementar su acidez es decir a medida que el Ph del medio sea inferior a su pKa Ej. El tiopental que es un acido dbil tiene una pKa de 7.6 de modo que a ese Ph el 50% de la molcula estar ionizada y el 50% no pero al encontrarse con el Ph plasmtico normal de 7.4 el nmero de sus molculas no ionizadas ser de 61% por lo que se har aun mas liposoluble. Por el contrario si se encuentra con un Ph en el medio superior a su pKa aumentara el nmero de molculas ionizadas. Las bases dbiles por el contrario tendrn una tendencia opuesta o sea aumentarn el numero de sus molculas no ionizadas a medida que el Ph del medio sea superior a su pKa y aumentara su nmero de molculas ionizadas a medida que el Ph sea inferior a su pKa. Ej. La lidocana es una base dbil con un pKa de 7.8 y bien a ese Ph el 50% estar ionizado mientras que el 50% no, pero a un Ph de 7.2 aumentara el numero de molculas ionizadas, todos estos datos son importantes para el entendimiento del concepto de atrapamiento inico. Atrapamiento inico. Cuando se coloca una droga en un compartimento separado por una membranay se dispone de un Ph diferente a cada lado de esta, el grado de ionizacin que sufrir la droga ser diferente a cada lado, si sabemos que la membrana solo permite el paso a la fraccin no ionizada, la cantidad de frmaco con esta caracterstica difundir por la membrana hasta alcanzar un equilibrio en ambos lados pero una vez en el lado con Ph diferente el grado de ionizacin variara pudiendo aumentar la fraccin ionizada misma que ya no se le permitir difundir hacia el exterior, el resultado final ser

una mayor cantidad de droga en el interior por lo que se dice que la droga quedo atrapada en ese compartimento del cual no puede difundir, en otras palabras el atrapamiento inico es un fenmeno que ocurre cuando la fraccin no ionizada de una droga difunde por la membrana de una clula y luego dentro de esta, al cambiar el Ph predomina su forma ionizada, no permitindole volver a pasar a travs de la membrana, producindose el atrapamiento inico. Factores Placentarios. Mediante la difusin simple muchos gases y drogas cruzan la placenta, la tasa de transferencia se explica por la ecuacin de Fick Q/T =
( )

Q/T = cantidad transferida por unidad de tiempo K = Constante de difusin de la droga, la cual est determinada por sus caractersticas fsico-qumicas siendo las caractersticas ms importantes la ionizacin y la liposolubilidad A = rea disponible para el intercambio. C = gradiente de concentracin entre la madre (Cm) y el feto (Cf) D = grosor de la membrana

El rea de la placenta humana a trmino es de 11 metros cuadrados y se puede encontrar disminuida en situaciones como desprendimiento prematuro de placenta, zonas de microinfarto como en la preeclampsia, diabetes, etc. Formas de transporte a travs de la placenta Difusin Simple, la transferencia se hace nicamente por el gradiente de concentracin y no requiere gasto de energa. Utilizado para el transporte de medicamentos,O2, CO2 Difusin Facilitada, mecanismo mediado por un transportador (carrier) pero no es dependiente de energa. Utilizado para el transporte de glucosa pero no medicamentos Transporte activo mecanismo que requiere adems de un transportador el uso de energa para transportar compuestos contra un gradiente de concentracin. Transporta nutrientes como aminocidos y calcio. Pinocitosis, algunas molculas grandes como las inmunoglobulinas son transportadas de esta manera

Un dato interesante es que la presin del oxigeno arterial fetal nunca sobrepasara los 50 o 60 mmhg aunque la madre reciba una FiO2 de 1 esto se puede deber a que la placenta tiene un alto consumo de oxigeno, otra causa podra ser los corto circuitos fetales y finalmente la alta concentracin de hemoglobina fetal la cual posee una alta afinidad por el oxigeno Factores fetales. De ellos los ms importantes son:

Flujo sanguneo umbilical Metabolismo Excrecin renal Particularidades de la circulacin fetal

Las caractersticas de la circulacin fetal modifican la distribucin de los frmacos, la sangre venosa umbilical procedente de la placenta irriga el hgado y parte puede eludirlo fluyendo por el conducto venoso de Arancio dirigindose directamente a la circulacin cerebral fetal por lo que no es difcil que cuando se administra a la madre una inyeccin rpida de determinado agente este alcance el cerebro fetal a concentraciones tan altas como las que llegan al cerebro del adulto. Ya ha sido sealado que las particularidades del pH sanguneo fetal, la concentracin de protenas plasmticas y el hematocrito juegan un papel importante, determinando la cuanta de la transmisin placentaria de frmacos. La actividad enzimtica del hgado suele ser menor en el feto que en el adulto sin embargo existen niveles significativos de citocromo P 450, de fosfato dinucletido de nicotinamida adenina (NADPH) y citocromo C reductasa desde la semana 14 de la gestacin, Sin embargo la actividad de las enzimas oxidativas y de la enzima conjugante glucoronil transferasa es ms baja que en el adulto. El hecho de que el feto tenga relativamente poca capacidad para metabolizar ciertos frmacos, sugiere que tales agentes, cuando entran en el feto, permanecen en los tejidos fetales como substancias activas durante ms tiempo, ejerciendo un efecto mayor de lo esperado, por otro lado los metabolitos de algunos frmacos son considerablemente menos liposolubles que los compuestos originales y por lo tanto su eliminacin seria ms dificultosa.

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