Trabajo Inflamacion y Fagocitosis
Trabajo Inflamacion y Fagocitosis
INTRODUCCIN
Ellie Metchnikoff, en 1880, descubri que la funcin de las clulas fagocticas era esencial
para la supervivencia de todas las especies del reino animal. En los organismos unicelulares
como los protozoarios, la funcin fagoctica es el nico medio por el cual estos organismos
adquieren su alimento. La funcin fagoctica de estas clulas se mejora a lo largo de la
evolucin y se mantiene en los animales ms evolucionados, aunque aqu la funcin de los
fagocitos deja de ser preponderantemente nutricional para constituirse en un eficiente
mecanismo de proteccin no especfico contra agentes infecciosos y de eliminacin de
clulas muertas o seniles.
Si un agente agresor sobrepasa las barreras naturales constituidas por la piel y las mucosas,
un segundo mecanismo de defensa entra en accin, la fagocitosis.
Esta accin es ejercida por una serie de clulas, como los macrfagos y los granulocitos,
entre los cuales los neutrfilos participan con mayor actividad en el proceso.
Existe un sistema fagocitario constituido por clulas fijas, que integran el sistema
reticuloendotelial a nivel del hgado, bazo, ganglios linfticos, mdula sea, etc.
Cada etapa del proceso fagoctico (la migracin, el reconocimiento de lo que puede y debe
ingerirse, la endocitosis y la destruccin de partculas) se descubre cada vez ms
complicada; da a da se identifican ms componentes moleculares y se establecen ms
interacciones y rutas metablicas.
OBJETIVOS
inflamatorio.
Saber cuntos tipos de inflamacin existen y cmo es que se dan.
Tener un claro concepto de fagocitosis
Conocer las etapas implicadas en un proceso de fagocitosis
Saber identificar las clulas que participan y sus caractersticas en la fagocitosis.
Conocer las clasificaciones de la fagocitosis y sus funciones.
INFLAMACIN
1. DEFINICIN:
2. MECANISMO INFLAMACIN:
El proceso inflamatorio se inicia cuando los leucocitos que viajan por el centro del torrente
sanguneo se adhieren al endotelio, atrados por molculas que produce el propio endotelio
y otras clulas inflamatorias; luego el leucocito migra entre las clulas endoteliales y llega
al foco inflamatorio, donde producir la destruccin tisular.
Su mecanismo tiene un componente local y otro sistmico. En el local participan clulas
como MAS y PMN, en el endotelio vascular y los sistemas de complemento, coagulacin y
kininas, as como la metaloproteinasa, metabolitos del cido araquidnicos y diferentes
citoquinas, que producen vasodilatacin localizada e incremento de la permeabilidad
capilar para facilitar el paso de los tejidos de lquidos, clulas y molculas.
Localmente la inflamacin genera edema, calor, rubor. La activacin del sistema de kininas
produce dolor, el componente sistmico se caracteriza por fiebre, leucocitos y produccin
por el hgado de u grupo de protenas conocidas como de la fase aguda.
De forma esquemtica podemos dividir la inflamacin en cinco etapas:
grnulos
citoplasmticos
hacia
la
membrana
celular,
producindose
grnulos,
son
principalmente
histamina,
enzimas
proteolticas,
el
factor
2.2. Efecto de los mediadores. Una vez liberadas, estas molculas producen
alteraciones vasculares y efectos quimiotcticos que favorecen la llegada de
molculas y clulas inmunes al foco inflamatorio.
Mediadores preformados:
Histamina. Es un mediador ampliamente distribuido por el organismo aunque se
detecta principalmente en el mastocito y basfilo. Deriva, por descarboxilacin, del
aminocido histidina. Actuando sobre los receptores H1 (histamina 1) de los vasos
produce vasodilatacin e incremento de la permeabilidad. Como veremos
posteriormente, cuando la histamina acta sobre receptores H2 (histamina 2)
produce efectos inhibidores o reguladores de la inflamacin.
Enzimas proteolticas. De las distintas enzimas proteolticas liberadas por el
mastocito, quizs la ms interesante sea la kininogenasa que acta sobre las
protenas procedentes de la sangre y denominadas kiningenos, produciendo su
ruptura en pptidos ms pequeos denominados kininas. Las kininas inducen
2.4. Regulacin del proceso inflamatorio. Como la mayor parte de las respuestas
inmunes, el fenmeno inflamatorio tambin integra una serie de mecanismos
inhibidores tendentes a finalizar o equilibrar el proceso.
Como la mayor parte de las respuestas inmunes, el fenmeno inflamatorio se
encuentra estrechamente regulado, evitando, as una respuesta exagerada o
perjudicial. Algunos de los mediadores que producen activacin, al variar su
concentracin o actuar sobre distintos receptores, van a producir inhibicin,
consiguiendo, de esta forma, un equilibrio o modulacin de la respuesta
inflamatoria.
3. CLASIFICACION DE LA INFLAMACIN:
3.1. Segn su duracin:
inducen
una
reaccin
inmunitaria
que
se
denomina
3.2.
Segn su localizacin:
Una de las primeras respuestas del sistema inmunitario innato frente a la infeccin y el
dao tisular es la secrecin de citocinas por las clulas tisulares, que es fundamental para la
respuesta inflamatoria aguda. Las citocinas de la inmunidad innata tienen algunas
propiedades y funciones generales importantes.
Las producen sobre todo los macrfagos tisulares y las clulas dendrticas, aunque otros
tipos de clulas, como las clulas endoteliales y algunas epiteliales, tambin pueden
producirlas.
La mayora de estas citocinas actan sobre las clulas cercanas a su clula de origen
(accin paracrina). En algunas infecciones graves pueden producirse suficientes
citocinas para que entren en la circulacin y acten a distancia (accin endocrina).
Diferentes citocinas tienen acciones similares o solapadas, o tienen funciones
nicas. Una citocina puede estimular la produccin de otras, estableciendo de este
modo cascadas que amplifican la reaccin o inducen nuevas reacciones.
Las citocinas de la inmunidad innata realizan varias funciones: induccin de la
inflamacin, inhibicin de la replicacin vrica, promocin de las respuestas del
linfocito T y limitacin de las respuestas inmunitarias innatas.
Tres de las citocinas proinflamatorias ms importantes del sistema inmunitario innato son el
TNF, la IL1 y la IL-6.
modo, diferentes miembros de la familia del receptor para el TNF pueden inducir la
expresin gnica o la muerte celular, y algunos, ambas.
La produccin del TNF por los macrfagos la estimulan las PAM P y DAMP. Los TLR, los
NLR y los RLR pueden inducir la expresin del gen del TNF, en parte por la activacin del
factor de transcripcin NF-k B. Muchos productos microbianos diferentes pueden inducir,
por tanto, la produccin de TNF. Pueden producirse grandes cantidades de esta citocina
durante las infecciones por bacterias gramnegativas y grampositivas, que expresan los
Iigandos para el TLR, el LPS y el cido lipoteicoico, respectivamente, y pueden liberar
estas molculas de sus paredes celulares. El choque sptico, un trastorno peligroso para la
vida causado cuando las bacterias entran en el torrente sanguneo, est mediado en gran
parte por el TNF.
Interleucina 1 (IL-1):
La interleucina 1 (IL-1) es tambin un mediador de la respuesta inflamatoria aguda y tiene
muchas acciones muy parecidas al TNF. La principal fuente celular de IL-1, como la de
TNF, son los fagocitos mononucleares activados. Al contrario que el TNF, la IL -1 tambin
la producen muchos tipos celulares aparte de los macrfagos, como los neutrfilos, las
clulas epiteliales (p. ej., los queratinocitos) y las clulas endoteliales. Hay dos formas de
IL-1, llamadas IL-la e IL-1 p, que tienen una homologa menor del 30% entre s, pero se
unen a los mismos receptores de la superficie celular y exhiben las mismas actividades
biolgicas.
La principal forma secretada con actividad biolgica es la IL -1B.
La produccin de IL-1 suele precisar dos seales distintas, una que activa la transcripcin
gnica y la produccin de un precursor polipeptdico de 33 kDa p ro-IL-ip, y una segunda
seal que activa al inflamasoma para que escinda mediante protelisis al precursor para
generar la protena madura de 17 kDa IL -1B . La transcripcin del gen de la IL-1 p la
inducen el TLR y la va de transmisin de seales de NLR, que activan NF-kB, mientras
que la escisin de p ro -IL -ip est mediada por el inflamasoma NLRP3. La IL -1 se secreta
La IL- 6 es otra citocina importante de las respuestas inflamatorias agudas que tiene efectos
locales y sistmicos. Induce la sntesis heptica de otros mediadores inflamatorios en el
hgado, estimula la produccin de neutrfilos en la mdula sea y promueve la
diferenciacin de linfocitos T cooperadores productores de IL-17. La IL- 6 la sintetizan los
fagocitos mononucleares, las clulas endoteliales vasculares, los fibroblastos y otras clulas
en respuesta a los PAM P y en respuesta a la IL -1 y el TNF, La IL- 6 es un homodmero de
la familia de citocinas polipeptdicas del tipo I. El receptor para la IL- 6 consta de una
cadena polipeptdica ligadora de citocinas y una subunidad transductora de seales
el fenotipo de pacientes poco frecuentes con mutaciones en el receptor para IL-12 apoyan la
conclusin de que la IL -12 es importante para la produccin de IFN- 7 por los linfocitos N
K y los linfocitos T y para la resistencia del anfitrin frente a bacterias intracelulares y
algunos virus. Por ejemplo, se han descrito pacientes con mutaciones en la subunidad p 1
del receptor para la IL -12, y son muy proclives a las infecciones por bacterias
intracelulares, sobre todo Salmonella y micobacterias atpicas. La IL -12 secretada por las
clulas dendrticas durante la presentacin del antgeno a los linfocitos T CD4+ vrgenes
promueve su diferenciacin en el subgrupo Th1 de linfocitos T cooperadores, que son
importantes para la defensa frente a las infecciones intracelulares. Esta es una forma clave
por la que la inmunidad innata moldea las respuestas inmunitarias adaptativas.
La IL-18 refuerza las funciones de los linfocitos NK, de forma similar a la IL -12. Recuerde
que la produccin de IL -18, como la de IL-1, depende del inflamasoma. Adems, como la
IL-1, la IL-18 se une a un receptor que enva seales a travs de un dominio TIR.
La IL -1 5 realiza funciones importantes de estmulo del crecimiento y de la supervivencia
de los linfocitos N K y de los linfocitos T. La IL -15 tiene una estructura homologa a la IL2, un factor de crecimiento del linfocito T, y el receptor heterotrimrico para la IL -15
comparte dos subunidades con el receptor para la IL-2. Una caracterstica interesante de la
IL-15 es que puede expresarse en la superficie celular unida a la cadena a de su receptor y
de esta forma puede presentarse a las clulas cercanas y estimularlas para que expresen un
receptor compuesto de las otras dos cadenas (P y 7). La IL-15 presentada de esta forma por
las clulas dendrticas a los linfocitos N K en los ganglios linfticos activa las vas
transmisoras de seales que promueven la produccin de IF N - 7 por el linfocito NK. La IL
-15 tambin sirve de factor de supervivencia para los linfocitos N K y T CD8 + memoria.
La IL-25 y la IL-33 son citocinas sin relacin estructural que estimulan a las ILC del grupo
2, los linfocitos TH2 y los mastocitos para que produzcan IL-4, IL-5 e IL -13. Las ltimas
citocinas son importantes para la defensa frente a los helmintos, pero tambin contribuyen a
las enfermedades alrgicas.
5. FUNCIONES DE LA INFLAMACION:
Se trata de una respuesta inespecfica frente a las agresiones del medio, y est generada por
los agentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre solo en tejidos conectivos
vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente daino, as como
reparar el tejido u rgano daado. Se considera por tanto un mecanismo de inmunidad
innata, estereotipado, en contraste con la reaccin inmune adaptativa, especfica para cada
tipo de agente infeccioso.
Sus principales funciones son:
1. Destruir, atenuar o mantener localizado al agente patgeno.
2. Iniciar una cadena de acontecimientos que ayuden a curar y reconstruyan el tejido
lesionado.
3. Evitar que las infecciones se propaguen de forma incontrolada.
FAGOSITOSIS
1. DEFINICIN:
La fagocitosis es un tipo de endocitosis por el cual algunas clulas rodean con su membrana
citoplasmtica a una sustancia extracelular y la introducen al interior celular para crear lo
que se conoce como un fagosoma o vacuola de alimento, este a su vez, se pasa a la celda
para la absorcin por los lisosomas, pasando los compuestos tiles a otras estructuras en la
clula y retirar el material de desecho.
2. MECANISMO DE LA FAGOCITOSIS:
Al reconocer un cuerpo extrao, los fagocitos inician vas de sealizacin que van activar el
citoesqueleto para facilitar el desplazamiento y la fusin de los grnulos citoplasmticos o
lisosomas, al fagosoma donde se encuentra el germen fagocitado.
Las vas se sealizacin que llegan al ncleo, activan genes que codifican para enzimas
microbicidas.
El proceso de fagocitosis, se cumple en las etapas siguientes:
Paso del torrente circulatorio a los tejidos: El fagocito se adhiere al endotelio
vascular, controlado por diferentes quimioquinas y otras molculas reguladores de la
respuesta inmune. Para los PMNs actan varias de ellas, especialmente CXL8. Los
Mons son atrados por diferentes quimioquinas, segn a la subpoblacin a las que
pertenezcan CXCL14 (patrullaje) y CCL2, CXCL1 y CCL3 para los inflamatorios. El
endotelio responde con la produccin de molculas de adherencia.
Bsqueda del antgeno: En la ausencia de factores quimiotcticos, los movimientos
de los monocitos son sin direccin fija. Si los monocitos se someten al influjo de una
gradiente del factor quimiotctico, su desplazamiento se hace unidireccional y su
velocidad aumenta.
Respuesta quimiotctica: Tanto los PMN como los M responden a molculas que
se forman en el tejido daado, quimioquinas (MCP-1 o molcula quimio atrayente)
para los macrfagos e IL-8 para los PMN. Los fagocitos poseen en su membrana
receptores, para sustancias quimiotcticas del sistema de quininas y del sistema de
fibrinlisis para C5a, C3a y C4a.
Reconocimiento del antgeno: Una vez que la clula fagocitara llega al sitio de
mayor concentracin de factores quimiotcticos, debe identificar la partcula extraa.
La fagocitosis se acelera si el microorganismo est recubierto por opsonina
(anticuerpos o factores del complemento).
Adhesin e Ingestin: Los fagocitos se adhieren a los microorganismos por: TLRs
(Receptor de Tipo Toll) y receptores para factores de complemento.
La interiorizacin del microorganismo se inicia con la interaccin de los receptores
descritos anteriormente y sus ligandos.
Este proceso la membrana plasmtica rodea al microorganismo, formando una
vacuola fagoctica o fagosoma.
Degranulacin: Cuando se forma la vacuola fagocitaria, los movimientos dentro del
citoplasma se activan y los lisosomas sea aproximan a la membrana del fagosoma. Se
fusionan con l y vierten su contenido enzimtico al interior e iniciar el proceso de
destruccin e ingestin del germen o molcula fagocitada. El contenido enzimtico de
las distintas clulas fagocitarias es diferente, los PMNs tienen mieloperoxidasa,
mientras que los macrfagos no. Por tanto hay algunos grmenes que pueden ser
destruidos y otros no.
Muerte y destruccin del microorganismo : Una vez producida la de granulacin
interna, los procesos qumicos que se desencadenan, se dividen en dos grandes
grupos:
a) Los oxigeno independientes.
b) Los oxigeno dependientes.
3. TIPOS DE FAGOCITOSIS:
En los mamferos est a cargo de clulas especializadas, principalmente por los
polimorfonucleares
Se inicia a raz del contacto de esta clula con factores quimiotcticos endgenos o
elaborados por microorganismos (N-formilpptidos), proceso por el cual ocurre lo
siguiente:
1. Esta unin permite la migracin direccional del fagocito hacia el agente extrao
y activo el metabolismo oxidativo celular. El reconocimiento y contacto con
material a ser fagocitado est mediado por opsoninas que pueden ser anticuerpos
o el fragmento C3b del complemento
2. La unin de la opsonina con la membrana celular gatilla la formacin de
vacuolas fagocticas y activa la enzima NADPH oxidasa la cual comienza a
generar radicales libres tales como anin superxido, ion hidroxilo y perxido
de hidrgeno. Esto sucede cuando se est formando el fagosoma
3. Posteriormente, se produce la fusin del fagosoma con lisosomas celulares
constituyndose el fagolisosoma
4. Al verter su contenido al fagosoma, estos organelos aportan mieloperoxidasa
que genera hipoclorito o hipoyodito a partir del perxido de hidrgeno. El anin
superxido, el ion hidroxilo, el perxido de hidrgeno y el hipoclorito son parte
de los mecanismos bactericidas oxgeno-dependientes. Actan sobre la
membrana bacteriana produciendo peroxidacin de lpidos, rompimiento de
protenas de membrana y de uniones disulfuro entre ellas y formacin de
uniones cruzadas entre lpidos.
5. Los grnulos especficos y azurfilos de los polimorfonucleares aportan tambin
diversas protenas con capacidad bacteriosttica y bactericida. Entre las primeras
se encuentran la lisozima que ataca la murena de la pared bacteriana y la
lactoferrina que priva a las bacterias de un elemento esencial para su vida cual es
el fierro. Los grnulos azurfilos aportan las protenas catinicas microbicidas
CAP 57 y CAP 37 que rompen la membrana externa de bacterias gramnegativas. Adems, vierten al fagosoma las enzimas proteolticas catepsina G y
elastasa as como la lisozima. Este grupo de elementos microbicidas conforman
los mecanismos bactericidas oxgeno-independientes.
6. Finalmente, las enzimas hidrolticas de los lisosomas digieren a los
microrganismos muertos.
Durante la fagocitosis se produce frecuentemente liberacin de enzimas lisosmicas
tales como las proteasas neutras las que contribuyen a la fluidificacin de la matriz
extracelular. Asimismo aporta mediadores qumicos de la inflamacin tales como las
protenas catinicas. Estos mediadores aumentan la permeabilidad vascular en
forma directa o induciendo la liberacin de histamina en la clula cebada. Tambin
neutrfilos
difiriendo
de
esta
en
que
carecen
de
entre ellos VCAM-1 e ICAM-1. La expresin de estos ligandos sobre la superficie del
fagocito es regulada por protenas inflamatorias, como el TNF y la IL-1.
Es en ese punto de movilizacin lenta cuando los fagocitos, atrados por gradientes de
concentracin de las quimiocinas, atraviesan el epitelio vascular hacia el foco de infeccin
patgena.
ADHERENCIA
Otros receptores sobre la membrana de los leucocitos y otros fagocitos actan como
mecanismos de adherencia sobre los microorganismos, sea a productos microbianos
especficos o sobre opsoninas del sistema inmune del hospedador.
Receptor de manosa. Este receptor tiene afinidad por los componentes de manosa
de LDL modificadas.
CD14. Es un ligando con preferencia especfica al lipopolisacrido presente en
INGESTIN
La unin a receptores de adherencia promueve seales de comunicacin intracelular que
resultan en la evaginacin de la membrana del fagocito rodeando al receptor y su ligando
patognico. Al rodear por completo al complejo receptor: molcula, la membrana se une en
sus extremos y libera al interior de la clula un fagosoma. Esto puede ocurrir en ms de un
punto de la membrana celular.
DIGESTIN
Una vez que el fagosoma est en el citoplasma comienza la desintegracin del mismo,
proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes de oxgeno. El
primero se da tras activarse rutas metablicas que consumen oxgeno, lo cual produce la
liberacin de radicales libres del oxgeno, que son txicos para los microorganismos. En el
segundo caso es donde intervienen los lisosomas, los cuales se unen al fagosoma
conformando un fagolisosoma, y liberando enzimas hidrolticas que destruirn al antgeno.
EXCRECIN
En el proceso de digestin queda una vescula que contiene desechos (o el mismo antgeno,
ya que no siempre puede ser desintegrado), por lo que debe estar fuera de la clula para no
traer futuros inconvenientes. La forma de deshacerse de estos residuos es mediante la
exocitosis.
Un ejemplo de esto se da cuando esputamos o tosemos, dado que lo que estamos haciendo
en verdad es deshacernos de clulas que contienen un antgeno que no pueden degradar.
Dichas clulas son los macrfagos alveolares, que al entrar una partcula exgena y no
poder degradarla se vuelven una amenaza para el organismo, por lo que es conveniente
deshacerse de ella en algunos casos no muy estrictos. Es la traduccin de partculas como:
bacterias, virus, desechos, etc.
5. FUNCIONES DE FAGOCITOSIS
Las ms importantes son:
1. Fagocitar y destruir microorganismos
2. Producir quimioquinas para atraer Mons y PMNs al lugar en donde sean
requeridos.
3. Producir varias citoquinas
4. Presentar Ags a los LsT por medio de las molculas HLA-I y HLA-II como
primer paso para inducir la respuesta inmune especifica.
5. Producir factores de crecimiento para fibroblastos y clulas endoteliales
necesarios para reparar heridas y formar nuevos vasos.
ANEXOS
1. INICIO DEL PROCESO INFLAMATORIO LOCAL. (imagen extrada de
Inmunologa de Kuby)
2.
PROCESO DE FAGOCITOSIS.