Genética

GENÉTICA
Parte 1
I. Conceptos Generales
II. Genética mendeliana
III. Patrones de la herencia monosómica
IV. Patrones no clásicos de herencia monogénica
V. Ligamiento genético
VI. Genética cuantitativa
VII. Genética de poblaciones
VIII. Genética clínica
I. Conceptos generales
Genética es la ciencia que estudia los genes, la variación genética y la heredabilidiad en los
organismos vivos. La palabra genética proviene del griego genetikos que significa génesis: origen.
El padre de la genética es Gregor Mendel quien en 1865 publicó en su trabajo “experimentos sobre
hibridación de plantas” los resultados de sus estudios con la heredabilidad de los caracteres en la
planta del guisante.
Si bien todos los principios de Mendel siguen siendo prácticamente válidos hoy en día, la genética
moderna ha expandido su estudio a la función y comportamiento de los genes (mientras que Mendel
sólo alcanzó a hablar caracteres expresables).
– Gen: es una secuencia de ADN o ARN que codifica para una molécula que tiene una función.
Se considera que existen aproximadamente entre 50.000 y 100.000 genes transcritos
(expressed sequence tags o EST) sin embargo se considera que sólo 20.000 codifican
proteínas.
– Genotipo: es la parte de ADN (secuencia) de una célula, encargada de determinar las
características (fenotipo) de esa célula/organismo/individuo. Es por tanto el conjunto total de
genes que posee un organismo.
– Carácter: cada una de las particularidades observables de un organismo. Supone una
variante característica de un fenotipo.
– Fenotipo: conjunto de caracteres observables de un organismo, englobando su morfología,
desarrollo, propiedades fisiológicas y bioquímicas y comportamiento, así como los
productos de su comportamiento (ejemplo: tipo de nido que hace una especie concreta de
un ave). Es por lo tanto la expresión del genotipo sea influenciada o no por el medio
ambiente.
– Locus: es la posición concreta que ocupa una secuencia concreta de ADN en el genoma,
atendiendo a las siguientes coordenadas: número del cromosoma, brazo del cromosoma
(largo o corto), región, banda y subbanda del cromosoma. El plural es Loci.
– Alelo: es cada una de las variantes existentes para un mismo gen, un ser diploide, sólo
puede tener dos alelos en un locus determinado, los alelos pueden ser:
• Variaciones polimorfas de los ácidos nucleicos que no afectan a la expresión ni a la
función génica. Por ejemplo los polimorfimos en el DNA satélite.
• Variaciones polimorfas con pequeños efectos sobre la expresión génica y
proporcionan ciertas ventajas adaptativas.
• Variaciones alélicas, en forma de mutaciones, que afectan a la expresión de un gen.
• Alelo dominante: El que se expresa siempre, incluso aunque haya una única copia de
ese alelo, es decir, en heterocigosis.
• Alelo recesivo: sólo se expresa si no está presente un alelo dominante o si para
expresarse deben existir dos copias de alelo recesivo, es decir, homocigosis.
– Homocigoto: Individuo con dos alelos idénticos en un locus determinado.
– Heterocigoto: Individuo con dos alelos distintos en un locus determinado.
– Hemicigoto: individuo que posee una sóla copia de un gen, bien por tratarse de un gen
situado en un cromosoma sexual (XY), o bien por pérdida de uno de los alelos (normalmente
presentes en loci autosómicos)
CENTRO ESTUDIO BIR 2

– Heterocigoto compuesto: individuo que tiene dos alelos anormales y diferentes en un locus
determinado, normalmente se refiere a individuos afectados por una enfermedad
autosómica recesiva.
– Haplotipo: grupo de alelos que tienden a ser heredados juntos. Se refiere a alelos que se
encuentran próximos en el espacio dentro de un mismo cromosoma, de modo que suelen
heredarse juntos. Sirven para rastrear la transmisión de segmentos genómicos en una
familia y para detectar cualquier indicio de recombinación genética si tiene lugar un
sobrecruzamiento entre los alelos
– Familias génicas: Genes que pertenecen a familias de secuencias de ADN estrechamente
relacionados, que se reconocen como tales por la similitud en la secuencia de nucleótidos o
por la similitud en la secuencia de aminoácidos en los productos proteicos. La familia de
genes más grande del genoma humano es la superfamilia de las inmunoglobulinas que
incluyen más de cien genes que codifican para inmunoglobulinas, moléculas de HLA, TCR,
algunos genes del complemento, algunas proteínas de adhesión celular, etc. Muchas
familias génicas están formadas por genes y pseudogenes como la familia de genes de la
globina.
– Pseudogen: Secuencias de ADN similares a genes, carentes de intrones y no funcionales
por no poseer regiones promotoras. Proceden de la retrotranscripción a partir de ARNm
maduro. Los pseudogenes producidos por este mecanismo no poseen intrones y reciben el
nombre de pseudogenes procesados. También se pueden originar por duplicación de un
gen seguida de mutaciones que lo transforman en no funcional.
– Exón: secuencia de ADN que no es separada durante el proceso de corte y empalme, por
tanto se mantiene tanto en el transcrito primario como en el transcrito maduro y por tanto
codifica proteínas
– Intrón: secuencia de ADN que forma parte de la transcripción primaria del ARN, pero que a
diferencia de los exones, son eliminados del transcrito maduro, durante el proceso de corte
y empalme previamente a su traducción a proteínas (por tanto no codifican proteínas y su
información se pierde en este proceso.
– Replicación: proceso que permite al ADN duplicarse.
– Transcripción: conversión de ADN en ARN antes de la expresión a proteínas.
– Traducción: traducción de una secuencia de ARN en una secuencia de aminoácidos, por
tanto se refiere a la expresión de un ARN en proteína.
II. Genética mendeliana
Los trabajos de Mendel con los guisantes se basaban el 7 caracteres discretos, que analizaba
primero por separado en líneas puras (líneas homocigotas que se obtienen por autofecundación)
que diferían en una o más características bien definidas, y observó luego la progenie de los
apareamientos entre distintas líneas puras durante al menos dos generaciones, estableciendo tres
leyes a partir de los resultados.

A las líneas puras con las que comenzó los experimentos las llamó parentales (P), a la primera
generación de descendientes primera generación filial (F1) y a la segunda generación filial segunda
(F2) (la segunda generación se conseguía por autofecundación, no por cruzamiento).
1. Leyes de Mendel
v Primera ley o ley de la uniformidad

Si se cruzan dos líneas puras que difieren en un carácter, la F1 es uniforme y está formada por
individuos idénticos que presentan el fenotipo de uno de uno de los progenitores. Un carácter
(dominante) predomina sobre el otro (recesivo).

v Segunda ley o ley de la segregación
Los dos factores hereditarios que informan para un mismo carácter, no se fusionan o mezclan, sino
que permanecen diferenciados durante toda la vida del individuo y se segregan, es decir, se separan
y se reparten en el momento de la formación de los gametos.
La segregación/proporción genotípica es 1:2:1 y la fenotípica es 3:1.
En raras ocasiones hay excepciones a esta regla, cuando los genes alélicos no pueden separarse
debido a la no disyunción cromosómica en la primera división meiótica.
v Tercera ley o ley de la transmisión independiente

También ley de libre combinación de los caracteres hereditarios (a veces postulada con la segunda
ley, como ley de segregación independiente, pasarían a ser solamente dos leyes). Considerando
dos o más caracteres a la vez, las segregaciones de los factores genéticos no interfieren entre sí,
de forma que los miembros de diferentes pares genéticos se distribuyen en los gametos de manera
independiente unos de otros.

Representando en el gráfico de Punnet la segregación de dos caracteres independientes se obtiene
la proporción fenotípica 9:3:3:1.
Generalizando la ley de la transmisión independiente de Mendel a polihíbridos, y llamando "n" al
número de caracteres, se obtienen las siguientes reglas:
– Número de gametos posibles: 2n.
– Número de individuos posibles: 2nx2n.
– Número de genotipos distintos en la F2: 3n.
– Número de genotipos homocigotos en la F2: 2n.
– Número de genotipos heterocigotos en la F3: 3n-2n.
– Número de fenotipos distintos en la F2, si hay dominancia completa en todos los caracteres:
2 n.
– Número de fenotipos de la F2 si hay "a" caracteres dominantes e "i" caracteres con
dominancia intermedia: 2ax3i.
– Proporción de homocigotos recesivos en la F2 suponiendo dominancia completa: 1/(2n)2.
Esta ley no se cumple cuando los genes se encuentran muy próximos en el mismo cromosoma y
se heredan juntos, es decir, se encuentran ligados o cuando existen interacciones génicas.
2. Cruzamiento prueba
También retrocruzamiento. Es una forma de contrastar la ley de segregación y consiste en el
cruzamiento de los individuos de la F1 (Aa) con homocigotos recesivos (aa)
Si un alelo dominante (A) impide la expresión del recesivo (a), para saber si un individuo con fenotipo
del alelo dominante es homocigoto o heterocigoto se realiza el cruzamiento prueba.
A? x aa. Si aparecen individuos con fenotipo del recesivo, el individuo problema es Aa. Si todos son
de fenotipo del dominante es AA.
3. Variaciones del modelo mendeliano.

Aunque los estudios de Mendel siguen teniendo gran validez, pronto se descubrió que existían
numerosos mecanismos que podían modificar las probabilidades descubiertas en los seis
caracteres de la planta del guisante, mecanismos que también pueden ser explicados por la
segregación. Se deben a distintos procesos (interacción, ligamiento, etc.). Las variaciones más
importantes son: variaciones de la dominancia, epistasia, alelismo múltiple, genes letales, herencia
poligénica, herencia ligada a los cromosomas sexuales, ligamiento y recombinación. El conjunto de
estas variaciones del modelo mendeliano recibe el nombre de mendelismo complejo.
3.1. Variaciones de la dominancia

También relaciones de dominancia. Se deben a interacciones entre alelos del mismo locus. Existen
varios ejemplos:
– Pseudodominancia. Se denomina así a la expresión de un gen recesivo cuando está
presente en una sola dosis, es decir, en hemicigosis (ejemplo: cromosomas sexuales).
– Dominancia intermedia. También parcial, incompleta, semidominancia. El fenotipo del
heterocigoto es intermedio, en algún tipo de escala, entre los dos homocigotos.
– Codominancia. El heterocigoto expresa simultáneamente ambos fenotipos. Ejemplos
clásicos de codominancia son las personas con grupo sanguíneo AB, o el HLA.

– Sobredominancia. Poseer dos alelos distintos en un locus determinado puede originar un
fenotipo con mayor ventaja biológica que poseer los mismos alelos. La eficacia biológica del
heterocigoto es superior a la de ambos homocigotos.
3.2. Epistasia
También interacciones epistáticas o epístasis. Es un fenómeno de interacción génica entre loci
distintos para un mismo carácter, interacción entre diferentes genes al expresar un determinado
carácter fenotípico, sucede cuando la acción de un gen se ve modificada por la acción de uno o
varios genes.
El gen que suprime la expresión de otro se llama epistático y el gen suprimido o modificado
hipostático.
Los tipos de interacciones epistáticas cuando un carácter está determinado por dos loci y que
modifican la proporción fenotípica mendeliana 9:3:3:1 son:
a) Epistasia simple dominante. El alelo dominante (A) de uno de los loci suprime la expresión
de los alelos (B,b) del otro locus, obteniéndose una proporción fenotípica en la F2 de 12:3:1.
(se suman las probabilidades de uno de los heterocigotos al homocigoto dominante).
Un ejemplo es el color en las calabazas, controlado por dos locus distintos (A,a y B,b) (A:
color blanco, B: color amarillo y b: color verde). En el cruce AABB x aabb se obtiene una F1
AaBb con fenotipo blanco. En el cruce AaBb x AaBb se obtiene una F2 con 12 fenotipos
blancos (A_B_ y A_bb), 3 amarillos (aaB_) y uno verde (aabb). El alelo A (epistático) suprime
la expresión del locus B,b (hipostático)
b) Epistasia simple recesiva. El alelo recesivo (a) de uno de los dos loci suprime la expresión
de los alelos (B,b) del otro locus, obteniéndose una proporción fenotípica en la F2 de 9:3:4.
(se suman las probabilidades de uno de los heterocigotos al homocigoto recesivo).
Un ejemplo es el color de los perros labradores que puede ser negro, marrón y dorado claro.
El alelo A permite la aparición de color oscuro (marrón o negro) y el alelo a impide la
aparición de color oscuro (color dorado), el alelo B produce color negro, el alelo b color
marrón. Así en condición homocigota y heterocigota son negros (A_B _), en su condición
heterocigota son marrones (A_bb) y dorados (aaB- y aabb).
c) Epistasia doble dominante o genes duplicados. El alelo A por si solo o el alelo B por si
solo pueden producir el producto final. En la F2 se obtiene una proporción fenotípica 15:1.
(las probabilidades de ambos heterocigotos se suman al homocigoto dominante).
Un ejemplo es el color verde de las plantas, determinado por dos loci independientes (A,a y
B,b). El alelo A produce clorofila por una vía metabólica y el alelo B también pero por otra
vía distinta. El color verde aparece cuando en el genotipo aparezca uno sólo de los dos
alelos o los dos juntos. Su ausencia (aa,bb) es letal porque impide la síntesis de clorofila.
Un tipo especial de epistasia doble dominante es la de genes duplicados con efecto
acumulativo con proporciones fenotípicas: 9:6:1.
d) Epistasia doble recesiva o acción génica complementaria. Producida por la doble acción
de los alelos recesivos sobre cualquier otro alelo. La presencia en el genotipo de los alelos
recesivos en la forma aa o bb es suficiente para enmascarar a los alelos dominantes. Por
tanto para que se manifieste un determinado carácter es necesaria la presencia simultánea
de ambos alelos dominantes, el A y el B. La proporción fenotípica que se obtiene en la F2
es 9:7. (las probabilidades de ambos heterocigotos se suman al homocigoto recesivo).

Un ejemplo es el color de la flor del guisante controlado por dos loci independientes (A,a y
B,b). Se necesitan simultáneamente las enzimas producidas por los alelos A y B para formar
el color púrpura (fenotipos A_B _). La presencia de aa o bb impide esta síntesis (fenotipos
A_bb, aaB_ y aabb).
e) Epistasia doble dominante recesiva. El alelo dominante de un locus (por ejemplo el A) y
el recesivo del otro locus (por ejemplo el b) suprimen, respectivamente la acción de los otros
alelos. La proporción fenotípica en la F2 es 13:3.
Un ejemplo es el color en muchas semillas, un locus (A,a) participa en la síntesis de los
pigmentos (A color oscuro y a color claro), otro locus (B,b) controla si hay o no pigmentación
(B impide la pigmentación y b la permite). La presencia del alelo A en cualquier combinación
genotípica y bb determina la aparición de color oscuro en la semilla, todas las demás
combinaciones dan lugar a una falta de pigmentación.
Existen interacciones epistáticas entre tres o más loci, pero las proporciones fenotípicas son
de gran complejidad.
3.3. Alelismo múltiple

Un determinado gen puede tener más de dos alelos. Aunque cada individuo sólo puede tener dos
copias de cada gen, en una población pueden coexistir varios alelos de un determinado gen. El
conjunto de alelos pertenecientes a un mismo locus se denomina serie alélica y el fenómeno
alelismo múltiple Ejemplos: sistema sanguíneo ABO (determinado por tres genes), sistema HLA.
3.4. Alelos letales

Son aquellos que poseen una información deficiente para un carácter tan importante que, sin él, el
ser muere. Los alelos letales pueden producir la muerte a nivel del gameto o del cigoto, pudiendo
suceder que el individuo no llegue a nacer o bien que muera antes de alcanzar la capacidad
reproductora. Suelen ser recesivos, por lo que necesitan darse en homocigosis para manifestarse
o en hemicigosis.

En el cruce de dos heterocigotos con un alelo letal, la segregación genotípica en la descendencia
es 2/3:1/3 y toda con el mismo fenotipo.
Un ejemplo ocurre en el gen para el color
amarillo en el cuerpo de los ratones, dicho
color es la expresión fenotípica codificada por
el alelo Ay cuyo carácter es dominante para el
color y recesivo para el factor letal los ratones
genotípicamente Ay/ Ay no son viables y
mueren antes del nacimiento, en cambio los
ratones cuyo genotipo es Ay/ A son amarillos
y los ratones A/A son de color agutí normal.
En humanos tenemos la enfermedad de Tay
–Sachs enfermedad letal del sistema nervioso
por un gen letal recesivo del cromosoma 15.
El gen normal dominante codifica una
proteína que elimina los gangliosidos, sin ella,
estos se acumulan en las neuronas
cerebrales provocando la muerte.
– Alelos letales condicionales. Cuya letalidad depende de las condiciones ambientales.
– Genes dominantes con efecto letal recesivo. Sólo son letales en homocigosis, pero su
presencia en una sola dosis (heterocigosis) modifica el fenotipo del individuo.
– Alelos deletéreos. Los alelos que no provocan la muerte pero si la disminución de la
capacidad para sobrevivir o para reproducirse.
– Alelos semiletales. Provocan la muerte del 50% de los individuos homocigotos.
3.5. Pleiotropía e interacción génica

Pleiotropía es un fenómeno por el que un gen interviene en el control fenotípico de varios caracteres
aparentemente no relacionados entre si.
El caso contrario, cuando varios genes interaccionan para definir un solo carácter, es la interacción
génica.
3.6. Penetrancia
Es la proporción de individuos que, teniendo un determinado genotipo, manifiestan el fenotipo
correspondiente. Aplicándolo a las enfermedades genéticas, se define como la proporción de
individuos con un genotipo mutante que expresan tal fenotipo. Según los casos se debe a
mecanismos de interacción génica o a factores ambientales.
Si todos los portadores de una mutación concreta la expresan fenotípicamente la penetrancia es
completa. Si sólo algunos individuos portadores expresan el fenotipo alterado la penetrancia es
incompleta o disminuida.
Muchas enfermedades monogénicas autonómicas dominantes presentan dominancia incompleta,
pudiendo ocurrir el salto de generación.

3.7. Expresividad
Se llama expresividad al grado o intensidad con que se expresa un gen y por tanto la fuerza con la
que se manifiesta un fenotipo en un individuo y, como en el caso anterior, puede ser función de
interacciones génicas o de variables ambientales
La expresividad variable puede hacer referencia a la distinta gravedad del trastorno (distrofia
miotónica, drepanocitosis, etc.), a la edad de aparición de la enfermedad (enfermedad de
Huntington, distrofia miotónica, etc.) o a las distintas manifestaciones del trastorno (neoplasia
endocrina múltiple).
Ejemplo: los pacientes con distrofia miotónica difieren en la gravedad y en la edad de inicio de las
manifestaciones clínicas.
III. Patrones de la herencia monosómica
Normalmente se estudian asociados a mutaciones causantes de enfermedades.
1. Herencia autosómica dominante

Son aquellos en los que en los que está afectado exclusivamente un gen (mutación génica) en un
único alelo y se expresa tanto en homocigosis como heterocigosis.
suele tratarse de mutaciones en genes de transcendencia biológica de modo que la disminución del
producto génico causa una patología.
El fenotipo aparece en cada generación (transmisión vertical); cada individuo afectado posee un
progenitor afectado. Excepciones a esta regla son:
– Casos que se originan por mutación reciente en un gameto de un progenitor fenotípicamente
normal
– Excepciones aparentes, pero no reales, en las que el trastorno no se expresa (no penetrante)
o se expresa de manera muy leve en un sujeto que ha heredado el gen responsable.
Cualquier hijo de un progenitor afectado posee un 50% de riesgo de heredar el rasgo.
Los miembros fenotípicamente normales de una familia no transmiten el fenotipo a sus hijos.
Los varones y mujeres poseen la mima probabilidad de trasnmitir el fenotipo a sus hijos de cualquier
sexo. Puede ocurrir transimisión de varón a varón y es posible que los varones tengan hijas no
afectadas.
Suele darse en enfermedades en las que hay expansiones de tripletes como el Huntington.
v Son enfermedades con herencia autosómica dominante

Acondroplasia, enfermedad de Huntington, hipercolesterolemia familiar, deficiencia de antitrombina
III, enfermedad de von Willebrand, síndrome de Marfan, distrofia miotónica de Steiner,
neurofibromatosis tipo I y II, deficiencias de proteínas C y S (trombofilia), factor V de Leiden,
osteogénesis imperfecta tipo I, todos los tumores hereditarios producidos por mutaciones en genes
supresores de tumores (retinoblastoma, tumor de Wilms, síndrome de Li-Fraumeni, neoplasia
endocrina múltiple, etc.), deficiencia de rodopsina, ataxia espinocerebelosa I síndrome de Gilles de
la Tourette, edema angioneurótico hereditario (enfermedad de De Quincke, deficiencia de C1-
inhibidor), etc.

En el modelo de herencia autosómica dominante, es frecuente el fenómeno de anticipación, en el
cual la eclosión de la enfermedad o la severidad de sus síntomas se incrementa en generaciones
sucesivas.
2. Herencia autosómica recesiva

El fenotipo sólo se expresa en homocigotos o en heterocigotos compuestos (dos alelos patológicos
distintos en el mismo gen), por lo que es poco frecuente (excepto en casos de consanguinidad).
Son enfermedades recesivas porque en general afectan a enzimas no claves de procesos
metabólicos (principalmente rutas catabólicas) y con la mitad del producto génico es suficiente para
cubrir las funciones biológicas o existen mecanismos compensadores.
La frecuencia es más baja que las autosómicas dominantes, en algunos casos como drepanocitosis,
fibrosis quística o talasemias la frecuencia elevada se explica parcialmente por la ventaja biológica
selectiva. Estas enfermedades casi nunca se producen por mutaciones espontáneas en los alelos
recesivos.
En el estudio del árbol genealógico de estas enfermedades normalmente se observan las siguientes
características:
– Son frecuentes en casos de consanguinidad de los padres (miembros de las parejas
relacionados por descendencia) sobre todo en las enfermedades con prevalencia
poblacional baja.
– La transmisión es de tipo horizontal, es decir, los padres sanos, pero portadores, tienen uno
o más hijos enfermos. (en lugar de padre hijo nieto afectados (veritcal) sólo hermanos
afectados (horizontal)
– El 25% de los hijos de una pareja portadora serán enfermos, el 75% sanos, de los cuales
2/3 serán portadores. Cuando uno de los padres es heterocigoto (portador) y el otro
homocigoto (afectado) la probabilidad de enfermedad para cada hijo es del 50%. En este
último caso el análisis genealógico simula un modelo de herencia autosómico dominante,
proceso llamado pseudodominancia.
– Los varones y mujeres poseen la misma probabilidad de resultar afectados.
– La penetrancia suele ser completa La expresión clínica de estos trastornos es más uniforme
que los autosómicos dominantes, con expresividad poco variable.

v Son enfermedades con herencia autonómica recesiva
Fibrosis quística (mucoviscidosis), drepanocitosis, enfermedad de Wilson (degeneración
hepatolenticular), hemocromatosis, síndromes de inestabilidad cromosómica (síndrome de Bloom,
anemia de Fanconi, ataxia-telangienctasia, xerodeema pigmentosum), galactosemia, fenilcetonuria,
alcaptonuria, acidemia propiónica, deficiencia de alfa1-antitripsina, hiperplasia suprarrenal
congénita (deficiencia de 21-hidroxilasa), todas las tesaurosis excepto la enfermedad de Fabry y
enfermedad de Hunter, casi todas las enfermedades metabólicas (del metabolismo de aminoácidos,
galactosa, glucógeno, ciclo de la urea, etc.), albinismo oculocutáneo, deficiencia de piruvato quinasa
(eritroenzimopatía que provoca anemia hemolítica congénita), deficiencia de 5-alfa-reductasa,
síndrome de Kartagener, talasemias, hiperquilomicronemia familiar, fiebre mediterránea familiar,
etc.
3. Herencia recesiva ligada al X

El alelo patológico se encuentra en el cromosoma X, Los genes impolicados se encuentran en el
segmento diferencial del cromosoma X (zona del cromosoma X que no se aparea con el cromosoma
Y “hemicigosis”) de modo que un alelo hemicigoto no tiene alelo homólogo.
Las enfermedades recesivas ligadas al X se expresan clínicamente en homocigosis (mujeres
homocigotas) y en hemicigosis (todos los varones), son más frecuentes que las dominantes.
En el estudio del árbol genealógico de estas enfermedades normalmente se observan las siguientes
características:
– La mutación se expresa en mujeres homocigotas y en todos los varones que la poseen.
– El número de hombres afectados es muy superior al de mujeres.
– Las mujeres homocigotas para una de estas mutaciones tendrán un 50% de hijos varones
enfermos y la mitad de las hijas serán portadoras. Un varón afectado transmite la alteración
a todas sus hijas pero no a sus hijos.

– Las mujeres que presentan la enfermedad pueden ser homocigotas (con padre enfermo y
madre portadora) y algunas heterocigotas con gravedad variable debido a inactivación
estocástica preferente del cromosoma X portador del alelo sano, en suficiente proporción de
células como para manifestarse la alteración.
v Son enfermedades ligadas al cromosoma X recesivas

Hemofilias A y B, distrofia muscular de Duchenne y de Becker, enfermedad granulomatosa crónica,
síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de Menkes (trastorno del metabolismo del cobre), síndrome
de Fabry, enfermedad de Bruton (agammaglobulinemia ligada al X), síndrome hiper lgM, síndrome
de Lesch-Nyhan, síndrome de X frágil, daltonismo, deficiencia de glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa
(anemia hemolítica congénita), distrofia de Emery-Dreifuss, enfermedad granulomatosa crónica
(falta de capacidad bactericida de los fagocitos por una alteración en al activación de la enzima
NADPH-oxidasa), ictiosis ligada al X, etc.
4. Herencia dominante ligada al X

El alelo patológico se encuentra en el cromosoma X y se expresa clínicamente en heterocigosis.
Las enfermedades con este patrón de herencia son muy poco frecuentes.
En el estudio del árbol genealógico normalmente se observan las siguientes características:
– Existe una relación de mujeres/hombres afectados aproximadamente de 2:1.
– La enfermedad es transmitida por mujeres enfermas heterocigotas, siendo normalmente
letal en varones, en los que la mutación suele ser abortiva. Si no es letal, en varones la
enfermedad es más virulenta.
– La expresión de la enfermedad en las mujeres es variable y depende de la inactivación
preferencial del cromosoma X portador del alelo mutante o el X portador del alelo sano.
– En el caso de que existan varones enfermos viables y tengan descendencia con una pareja
sana, los hijos serán siempre sanos y todas las hijas presentarán la enfermedad.
– Tanto la descendencia femenina como la masculina de las portadoras poseen un 50% de
riesgo de heredar el fenotipo, igual que en el patrón genealógico autosómico dominante.

v Son enfermedades ligadas al cromosoma X dominantes
Raquitismo hipofosfatémico ligado al X (o resistente a vitamina D), deficiencia de ornitin-
transcarbamilasa, síndrome de Rett, incontinencia pigmenti, síndrome orofaciodigital.
5. Herencia ligada al cromosoma Y u holándrica

Sólo los varones pueden padecer una alteración transmitiéndola a todos sus hijos pero a ninguna
de sus hijas.
Se conocen pocos genes responsables, estos se encuentran en el segmento diferencial del
cromosoma Y. Un ejemplo es la disgenesia gonadal XY
IV. Patrones no clásicos de herencia monogénica
1. Herencia mitocondrial
Una característica del ADN mitocondrial (ADNmt) es que no se recombina y se hereda sólo por línea
materna, puesto que las mitocondrias de un cigoto son las proporcionadas por un ovocito
secundario.
Se llama herencia materna la que depende de genes localizados en las mitocondrias. Una mujer
transmite su ADNmt a toda su descendencia. Sus hijas lo transmiten a su vez, pero sus hijos no.
Puesto que el ADNmt codifica para 13 polipéptidos componentes de la cadena transportadora de
electrones, las mutaciones en estos genes afectan a la fosforilación oxidativa disminuyendo la
producción de ATP, generando radicales libres e induciendo apoptosis. El espectro de estas
enfermedades incluye miocardiopatías y encefalopatías puesto que los tejidos miocárdico y
nervioso dependen netamente de la fosforilación oxidativa.

En las enfermedades mitocondriales la proporción de mitocondrias con ADN mutado o normal es
muy variable, y además puede variar entre células y tejidos diferentes. Esta heterogeneidad recibe
el nombre de heteroplasmia y es responsable de la gran variabilidad tanto en la edad de comienzo,
en los síntomas y en la evolución clínica.
Ejemplos de síndromes genéticos mitocondriales
– Neuropatía óptica hereditaria de Leber
– Síndrome MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidente cerebrovascular)
– Síndrome de Kearns-Sayre, con oftalmoplejia, degeneración pigmentaria de la retina y
miocardiopatía
– Síndrome de Pearson, con insuficiencia de médula ósea y pancreática
– Síndrome MERRF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas)
– Algunas mutaciones somáticas adquiridas en la mitocondria intervienen en algunos
trastornos degenerativos dependientes de la edad que afectan principalmente a músculos y
sistema nervioso, como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson.
2. Quimerismo
Las quimeras se definen como la presencia de dos o más líneas celulares genéticamente distintas
procedentes de más de un cigoto. En humanos pueden ser de dos tipos:
– Quimeras dispérmicas. Se producen como consecuencia de una doble fecundación por
dos espermatozoides que fecundan a dos ovocitos, dando dos cigotos que se fusionan para
formar un embrión. Si los dos cigotos son de diferente sexo, el embrión quimérico puede
desarrollarse dando lugar a un hermafroditismo verdadero.
– Quimeras sanguíneas. Resultan del intercambio de células por vía placentaria entre
gemelos bivitelinos en el útero.
3. Mosaicismo
Es la presencia en un individuo o en un tejido de al menos dos líneas celulares genéticamente
distintas, pero derivadas de un mismo cigoto. Puede ser cromosómico o molecular:
– Mosaicismo cromosómico. Líneas celulares con distinta dotación cromosómica. Se
originan normalmente como resultado de la no disyunción en las primeras divisiones
mitóticas del cigoto. Porcentajes bajos de algunas aneuploidías (dotación aberrante de
cromosomas) como el síndrome de Down, síndrome de Turner, etc.) son mosaicos. También
las cromosomopatías estructurales en líneas celulares sanguíneas asociadas a neoplasias
hematológicas.
– Mosaicismo molecular. Cuando ocurren mutaciones génicas (sin alteración cromosómica).
Pueden ser de dos tipos:
• Somáticos. Mutación que afecta a la morfogénesis y ocurre durante el desarrollo
embrionario. Algunas formas clínicas de neurofibromaosis tipo I o distrofia muscular
de Duchenne pueden seguir este patrón.
• Germinales. Mutación somática en una célula de la línea germinal (o en una célula
precursora) de uno de los padres, durante el desarrollo prenatal temprano; que persiste
en los descendientes clonales de dicha célula, afectando así a una proporción de los
gametos y por tanto a la descendencia.

4. Inactivación del cromosoma X (Lyonización)
Durante muchos años la expresión de los genes ligados al cromosoma X suponía un misterio,
debido a dos observaciones: en primer lugar, el producto formado por un solo alelo en el varón es
equivalente al formado por un par de alelos en la mujer , por tanto debe existir un mecanismo de
compensación de dosis.
En segundo lugar ,Mary Lyon en 1961 observó que el número de masas de cromatina sexual
(corpúsculo de Barr) en células humanos en la interfase es siempre uno menos que la cifra de
cromosomas X en la metafase.
La explicación de estos fenómenos viene explicada por la hipótesis de Lyon (actualmente
confirmada), que se resume en:
– En las células somáticas de las hembras de mamífero sólo un cromosoma. X es activo. El
otro permanece condensado e inactivado, es de replicación tardía, y aparece en las células
en interfase como masas de cromatina sexual llamadas corpúsculos de Barr.
– El número de corpúsculos de Barr en células humanas en interfase es siempre uno menos
que la cifra de cromosomas X en metafase.
– La inactivación ocurre al principio de la vida embrionaria. Comienza en la etapa de mórula
hacia el tercer día después de la fecundación, pero no se completa hasta el final de la
primera semana de desarrollo.
– En cada una de las células somáticas femeninas, el X inactivo puede ser el paterno o el
materno, hecho que ocurre al azar. Pero una vez inactivado, todas las células descendientes
poseen el mismo X inactivo.
La desactivación de un cromosoma X ocurre por metilación diferencial (epigenética) y se inicia por
el producto del gen Xist (X inactivation specific transcript) situado en Xq13.3. La inactivación no
afecta a la totalidad del cromosoma, así los genes de la región pseudoautosómica en el extremo
del brazo corto permanecen activos (deben estar duplicados fisiológicamente para un correcto
desarrollo del sexo gonadal y genital femenino), y también loci en el extremo del brazo largo como
el del gen Xist. Si todos los loci estuvieran inactivados todas las mujeres tendrían fenotipo de
síndrome de Turner y un genotipo XXY o XXX no tendrían efecto clínico.
v La inactivación del cromosoma X tiene varias consecuencias

– Compensación de dosis. Las mujeres con dos cromosomas X normales tienen los mismos
niveles séricos de productos proteicos de genes
del cromosoma X que los hombres normales,
por ejemplo el factor VIII de la coagulación. Una
excepción es el nivel de sulfatasa esteroidea en
suero que es el doble en mujeres que en
hombres, dado que el gen se localiza en la
región pseudoautosómica del cromosoma X.
Una deficiencia genética de sulfatasa
esteroidea provoca ictiosis recesiva ligada al X
(enfermedad genética de la piel que provoca
excesiva queratinización. Existen otros tipos de
ictiosis con otros tipos de herencia).
– Variabilidad de expresión en mujeres
heterocigóticas y mosaicismo, puesto que
poseen dos poblaciones celulares.

5. Impronta genómica (imprinting)
La impronta o impresión genómica es un fenómeno que explica la diferente expresión de algunos
alelos según el origen paterno o materno de los mismos. Esta expresión diferencial implica
activación/desactivación de alelos que ocurren por fenómenos epigenéticos.
En algunos trastornos genéticos, la expresión del fenotipo de la enfermedad depende de si se ha
heredado del padre o de la madre. La impronta también puede explicar que una misma mutación
en un gen provoque síndromes distintos:
- La forma grave de distrofia miotónica con inicio temprano ocurre cuando el gen mutante es
heredado por vía materna.
- El inicio temprano de la enfermedad de Huntington se produce cuando la mutación se hereda
por vía paterna.
- La gravedad de la neurofibromatosis tipo I es mayor si la mutación se hereda de la madre.
- El inicio temprano y las manifestaciones más graves de la ataxia espinocerebelosa
autonómica dominante, están relacionadas con la herencia paterna.
La diferencia fenotípica entre los síndromes de Angelman y Prader-Willi siendo la misma mutación
(deleción en una región del cromosoma 15) común a los dos.
6. Disomía uniparental
Individuos que contienen los dos cromosomas homólogos de uno de los progenitores.
Si un individuo hereda dos copias del mismo homólogo de uno de sus progenitores, a través de un
error en la meiosis II, se llama isodisomía uniparental.
Si un individuo hereda los dos homólogos diferentes de un progenitor a través de un error en la
meiosis I, se llama heterodisomía uniparental.
En ambos casos el cigoto formado tras la fecundación es trisómico, en algunos casos, uno de los
cromosomas extra se pierde por no-disyunción mitótica (rescate trisómico) en las primeras mitosis
postcigotas originando células con disomía uniparental.
Con poca frecuencia también se producen por la unión de un gameto nulisómico (con un cromosoma
menos) con un gameto disómico (con un cromosoma más). Ambos producidos en fenómenos de
no-disyunción meiótica. Esta probabilidad es muy pequeña.
La disomía uniparental es la explicación de que un varón con hemofilia A tenga un hijo afectado, no
presentando la madre la mutación. También explica que un niño con fibrosis quística haya nacido
de una pareja en la que sólo la madre era portadora (con paternidad comprobada). También se han
observado casos en los síndromes de Prader-Willi y de Angelman.

7. Trastornos por expansión de repeticiones de nucleótidos
Existen varias enfermedades genéticas asociadas con un incremento del número de repeticiones
nucleotídicas por encima de un umbral determinado. Las repeticiones se pueden localizar en la
región codificadora del gen o en las secuencias reguladoras.
Si se produce una expansión, el fragmento de ADN se desestabiliza y tiende a expandirse a un más
durante la división celular. La longitud de los nucleótidos repetidos se correlaciona con la gravedad
de la enfermedad. Cuando la longitud de la repetición se incrementa de una generación a otra, las
manifestaciones de la enfermedad se agravan o suceden a una edad más temprana (fenómeno de
anticipación).
7.1. Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXA)

El SXF es la segunda causa de retraso mental detrás del síndrome de Down y la primera causa de
retraso mental hereditario. Es una enfermedad con herencia monogénica ligada al X, con
penetrancia incompleta y expresividad variable. También tiene expresión citogenética.
Las manifestaciones clínicas son muy variables, dependiendo de la edad y del sexo. El varón
afectado presenta retraso mental, cara alargada, orejas grandes y aladas y macroorquidismo. Las
mujeres no presentan ningún rasgo físico característico, manifiestan un retraso mental ligero, con
trastornos de conducta, aislamiento y angustia social.
En el cariotipo se observa fragilidad citogenética en el cromosoma X, en la banda Xq27.3, cuando
se exponen las células a condiciones de cultivo pobres en ácido fólico. Dicho punto frágil se
denomina FRAXA.
La alteración molecular en el gen FMR1 es una expansión aumentada del triplete CGG, en el primer
exón del gen, acompañada de una hipermetilación de la isla CpG adyacente, que da lugar a la
inactivación del gen e impide la síntesis de proteína FMRP. El número de repeticiones CGG es
variable en los individuos de la población general (entre 6 y 50 repeticiones). Cuando el número de
repeticiones se sitúa entre 50 y 200, el gen se encuentra en un estado de premutación y el individuo
(mujer o varón) es portador asintomático, pero con riesgo de tener descendencia afectada. A partir
de las 200 repeticiones, el gen pasa a una situación de mutación completa, la isla CpG se
hipermetila, el gen FMR1 deja de transcribir la proteína y el individuo (principalmente varones)
manifiesta el síndrome.
7.2. Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXE)

Es muy similar al anteríor, en los aspectos clínico, citogenético y molecular. La clínica es variable
con retraso mental, dismorfias y dificultades en el área del aprendizaje, aunque no hay ninguna
característica constante. Citogenéticamente se asocia a fragilidad cromosómica del brazo largo del
cromosoma X, en la banda q28 llamada región FRAXE. El defecto molecular se debe a una
expansión en el trinucleótido GCC en el gen FMR2. Los individuos normales tienen entre 6 y 25
copias, y los afectados más de 200. La prevalencia del FRAXE es mucho menor.
V. Ligamiento genético
1. Teoría cromosómica de la herencia

Enunciada por Walter Sutton en 1903 reinterpretó el significado de la meiosis y la fecundación y
relacionó las observaciones citológicas (comportamiento cromosómico) con los factores
hereditarios (genes) propuestos por Mendel. Refería que el comportamiento de los cromosomas
permitía explicar las leyes de Mendel y por tanto los genes deberían estar localizados en los
cromosomas.
Los puntos principales de esta teoría son:
– Los genes están situados en los cromosomas.
– La ordenación de los genes en los cromosomas es lineal. El lugar que ocupa un determinado
gen en el cromosoma es lo que se denomina locus (plural loci), dos loci están ligados cuando
sus correspondientes genes están situados en el mismo cromosoma.
– El fenómeno citológico del sobrecruzamiento e intercambio de segmentos cromosómicos es
la causa del fenómeno genético de la recombinación.
2. Recombinación genética
Consiste en el entrecruzamiento entre moléculas homólogas de ADN, que ocurre durante la primera
fase de la meiosis paquiteno Cuando los cromosomas homólogos aparean durante la meiosis, se
produce ocasionalmente un intercambio de información genética entre dos cromátidas hermanas
en un proceso denominado sobrecruzamiento o entrecruzamiento.
Es un proceso meiótico que incluye sólo dos de las cuatro cromátides obteniéndose cuatro
productos, dos de los cuales son recombinantes (no parentales) y dos no recombinantes
(parentales).
Considerando de manera conjunta cromosomas y genes, existen tres modos posibles de
segregación de los pares de alelos en la meiosis:
– Los alelos en loci de cromosomas diferentes se distribuyen independientemente en la
meiosis (tercera ley de Mendel).

– Los genes muy cercanos en el mismo cromosoma se transmiten juntos prácticamente
siempre. La distribución alélica (para esos genes) en la descendencia no es independiente
y no se observa recombinación alguna.
– Los alelos en dos loci que se encuentran en el mismo cromosoma, pero están separados,
tienden a transmitirse juntos, a menos que una recombinación meiótica entre ellos produzca
una combinación nueva y los separe.
La probabilidad de que se produzca sobrecruzamiento entre dos genes
situados en el mismo cromosoma es proporcional a la distancia que los
separa.
El modelo de recombinación aceptado hoy en día fue propuesto por R.
Holliday, el primer paso consiste en la rotura de dos dobles hélices
homólogas, en el mismo lugar de una sola cadena en cada doble hélice
(zonas específicas denominadas sitios chi)
A continuación se empareja cada cadena rota pcon su complementaria
de la otra doble hélice y los extremos libres se unen mediante enlaces
covalentes.
El punto de entrecruzamiento puede deslizarse a lo largo de dobles
hélices, proceso conocido como migración de la intersección, tras el cual
se produce una estructura típica con forma de cruz observable al
microscopio electrónico, llamada intermediario de Holliday.
Es necesario un segundo corte en cada doble hélice para liberar las dos
moléculas entrecruzadas.
Apra este segundo corte existen dos alternativas que originan productos
de recombinación completamente distintos.

3. Ligamiento
Dos loci están ligados cuando se encuentranen el mismo cromosoma y se heredan de forma
conjunta (no se produce un sobrecruzamiento en la región que separa ambos loci), todos aquellos
loci que se encuentran situados sobre el mismo cromosoma forman un grupo de ligamiento.
El ligamiento genético se define como la tendencia de dos loci muy cercanos en el mismo
cromosoma (loci sinténicos) a transmitirse juntos como una unidad intacta en la meiosis. La
ausencia de ligamiento genético implica que los loci están muy alejados en el mismo cromosoma o
se localizan en cromosomas distintos.
Cuanto más alejados se encuentran dos loci ligados (A,a y C,c) más probable es que se dé
sobrecruzamiento entre ellos. Cuanto más cerca están dos loci ligados (A,a y B,b) menos probable
es que se dé sobrecruzamiento entre ambos.
Dos loci ligados pueden estar en fase de acoplamiento o cis AB/ab (los dos alelos dominantes sobre
el mismo cromosoma, y los dos recesivos sobre el cromosoma homologo) o en fase de repulsión o
trans Ab/aB (un alelo dominante y otro recesivo sobre cada cromosoma).

4. Fracción de recombinación y probabilidad de sobrecruzamiento
La fracción de recombinación (p o θ) entre dos loci es el número de gametos recombinantes dividido
entre el número de gametos totales. Los valores oscilan entre 0 y 0,5.
Si dos loci en el mismo cromosoma están suficientemente alejados para que ocurra una
recombinación entre ambos, se dice que no están ligados y la fracción de recombinación es 0,5
(50%).
Si dos loci en el mismo cromosoma están muy juntos de forma que no ocurre sobrecruzamiento
entre ambos, se dice que están ligados y la fracción de recombinación es 0. No se obtienen gametos
recombinantes.
Si los dos loci están a una distancia tal que en la mitad de las meiosis hay sobrecruzamiento y en
la otra mitad no hay sobrecruzamiento, la fracción de recombinación sería de 0,25 (25%) e indica
que el 25% de los gametos son recombinante s.
Ante un valor de p menor de 0,5 siempre se cumple que los gametos parentales aparecen con
mayor frecuencia que los recombinantes.
La probabilidad de sobrecruzamiento (2p) indica cuanto de probable es que ocurra un
sobrecruzamiento entre dos loci que están en el mismo cromosoma. Su valor oscila entre 0 y 1.
Entre dos loci que se localizan en el mismo cromosoma la probabilidad de que ocurra un
sobrecruzamiento entre ellos depende de la distancia:
Si están muy alejados la probabilidad de sobrecruzamiento es de uno (100%) y en este caso la
fracción de recombinación era 0,5 (50%).
Si la distancia es tal que la probabilidad de sobrecruzamiento es del 50% se producía una fracción
de recombinación del 25%.
Se deduce por tanto que la fracción de recombinación es un indicador de la probabilidad de que
ocurra un sobrecruzamiento entre ambos loci, de forma que la fracción de recombinación (p) es la
mitad que la probabilidad de sobrecruzamiento (2p).
Ejemplos:
– Una fracción de recombinación de p = 0,09 indica una probabilidad de sobrecruzamiento 2p
= 0,18.
– Si p = 0,05 (5%), 2p = 0,1 (10%) significa que de cada 100 meiosis sólo hay recombinación
en 10, por tanto los alelos sinténicos segregarán juntos en el 90% de las meiosis.
5. Análisis del ligamiento
5.1. Mapeo genético

Cada conjunto de cromosomas homólogos, se aparean durante la meiosis I y sufren varias
recombinaciones intercambiando secciones homólogas creando nuevas combinaciones de alelos.
Cuanto mayor es la distancia entre genes ligados, mayor es la probabilidad de que tenga lugar un
sobrecruzamiento entre cromátidas no hermanas dentro de la región comprendida entre dos genes,
y por tanto, mayor la proporción de recombinantes que se obtienen. Así, se puede obtener una
medida de la distancia entre los genes, mediante la determinación de la frecuencia de
recombinantes (p). Con las distancias se pueden ubicar los genes y cartografiar los cromosomas.

La distancia genética (d) se define como el valor de la fracción de recombinación en tanto por cien
y la unidad que se emplea para medirla es el centiMorgan (cM) o unidad de mapa. Un cM o una
unidad de mapa equivale a una fracción de recombinación de 0,01 o 1%. El cM es el valor la fracción
de recombinación expresada en porcentaje.
Por ejemplo, una fracción de recombinación de p = 0,09, indica una distancia genética de d = 9
unidades de mapa o 9 cM y una probabilidad de sobrecruzamiento 2p = 0,18 (18%).
La longitud total del genoma humano, observando el número medio de quiasmas en meiosis I, es
de unos 3000 cM. Como el genoma corresponde a una longitud física haploide de unos 3x109 pb,
un cM equivale aproximadamente 106 pb (1 Mb). Este cálculo se traduce entre 100-300 cM de
longitud por cromosoma. Por tanto el centiMorgan es un reflejo de la distancia física, pero como la
frecuencia de recombinación no es constante a lo largo del genoma, la distancia genética (que se
mide como fracción de recombinación o porcentaje de sobrecruzamiento) y la distancia física (que
se mide en pares de bases o bandas cromosómicas), son dos parámetros distintos.
5.2. Puntuación Lod Score

El análisis del ligamiento puede mejorarse utilizando un análisis estadístico llamado puntuación lod
score (log odds o probabilidades logarítmicas) que mide la probabilidad de que dos loci estén ligados
y es una relación entre dos probabilidades opuestas:
– Que los dos loci se encuentren ligados a una fracción de recombinación determinada (θ <
0,5).
– Que no exista ligamiento (θ = 0,5)
La fracción de estas probabilidades (odds ratio) es la posibilidad de que los loci se encuentren
ligados. Para facilitar el cálculo se utiliza el logaritmo decimal de esta fracción, llamado lod score o
Z(θ).
Probabilidad del resultado observado si θ = X
Z θ = log
Probabilidad del resultado observado si no hay ligamiento (θ = 0,5)
Es el logaritmo de la probabilidad de una frecuencia recombinante divida por la probabilidad de no
ligamiento. El valor θ para el que se obtiene el Z máximo es una estimación de la frecuencia de
recombinación.
Los valores positivos de Z sugieren que los dos loci están ligados, mientras que los valores
negativos sugieren que el ligamiento es menos probable (para ese valor de 0) que la posibilidad de
que los dos loci no estén ligados. Por convenio:
– Una puntuación lod de +3 o mayor (103 veces más probable que la segregación
independiente o 100:1 odds a favor del ligamiento), se considera una prueba definitiva de
que los loci están ligados.
– Una puntuación lod inferior a -2 se rechaza que hay ligamiento.
5.3. Cruzamiento de dos puntos

se trata de un cruzamiento en el que están implicados dos loci. Analizando un dihíbrido. Analizando
un diheterocigoto se puede conocer cuantas clases de gametos se producen y en que proporción
cuando están en fase de acoplamiento “cis” (AB/ab) o en fase de repulsión “trans”(Ab/aB).
Si los dos loci están en el mismo cromosoma puede ocurrir que haya sobrecruzamiento entre ambos
(probabilidad de sobrecruzamiento 2p o 2r) o que no haya sobrecruzamiento entre ambos
(probabilidad de que no haya sobrecruzamiento 1-2p o 1-2r). Teniendo en cuenta las dos
posibilidades la frecuencia de gametos en acomplamiento es:
Si están en repulsión la frecuencia gamética es igual pero los que antes eran gametos de tipo
parental ahora son recombinantes:
Acoplamiento Repulsión
AB (parental): (1-p)/2 ab (recombinante): p/2
aB (recombinante): p/2 aB (parental): (1-p)/2
Ab (recombinante): p/2 Ab (parental): (1-p)/2
ab (parental): (1-p)/2 AB (recombinante): p/2
Como ya se estudió la frecuencia de recombinación (p) siempre es 0<p<0.5, cuando p = 0,5

(siempre hay sobrecruzamiento) la fracción de gametos es 1/4, es decir, los loci son independientes
(no están ligados). Cuando p = 0 (nunca hay sobrecruzamiento entre los dos loca) los loci no son
independientes (están ligados), por lo que siempre aparecerán los parentales con una frecuencia
de 1/2.
Ejemplo:
Si la frecuencia de recombinación entre dos loci autosómicos ligados es p = 0,2, ¿qué frecuencias
fenotípicas se esperaría en la descendencia del cruzamiento AB/ab x ab/ab?
Se trata de un diheterocigoto en fase de acoplamiento y un homocigoto recesivo que siempre
produce el mismo tipo de gametos. En la siguiente tabla se resumen los diferentes gametos que se
producen en el cruzamiento prueba AB/ab x ab/ab indicando su frecuencia para un valor de p=0,2.

Frecuencia de gametos del individuo AB/ab (ya se vio arriba), la frecuencia gamética del doble
recesivo es 1 (siempre produce gametos iguales de tipo ab), la frecuencia genotípica es el producto
de las frecuencias alélicas y las frecuencias fenotípicas la suma de las frecuencias genotípicas que
originan mismo fenotipo:
El genotipo de descendientes y frecuencias:
AB/ab = 1/2(1-p)
Ab/ab = 1/2 p
aB/ab = 1/2 p
ab/ab = ½ (1-p)
El fenotipo y frecuencias fenotípicas:
AB = 0,4
Ab = 0,1
aB 0,1
ab = 0,4
5.4. Sobrecruzamiento doble

Cuando dos Ioci se comportan como ligados, pueden darse entre ellos uno, dos tres o más
sobrecruzamiento. Suponiendo que no exista interferencia cromatídica, estos múltiples
sobrecruzamientos se darán con la misma probabilidad.
Los sobrecruzamientos dobles en un individuo diheterocigoto en fase de acoplamiento se pueden
dar de distintas maneras:
a) Recíprocos. El segundo sobrecruzamiento afecta a las mismas cromátidas a las que afectó
el primero. Todos los gametos producidos son de tipo parental (1/2 AB y 1/2 ab), la
frecuencia de los gametos recombinantes es cero.
b) Diagonales tipo I. El segundo sobrecruzamiento afecta a una de las cromátidas a las que
afectó el primero y a otra diferente. Se originan cuatro gametos con igual frecuencia, dos
parentales (AB y ab) y dos recombinantes (Ab y aB). Por tanto, la frecuencia de gametos
recombinantes es 0,5 (p).
c) Diagonales tipo II. Es similar al anterior y las frecuencias gaméticas iguales.
d) Complementarios. El segundo sobrecruzamiento afecta a las cromátidas a las que no
afectó el primero. Todos los gametos que se forman son recombinantes (Ab y aB). Por
consiguiente, la frecuencia de gametos recombinantes es 1 (2p).

Se concluye que las consecuencias de los dobles sobrecruzamientos recíprocos es que no dan
lugar a gametos recombinantes, por tanto, es como si p = O (como si los loci estuvieran ligados).
En ambos tipos de dobles sobrecruzamientos diagonales, la mitad de los gametos son
recombinantes, es decir, el resultado es el mismo que si solamente se hubiera dado un
sobrecruzamiento, por tanto el valor de p se mantiene. En el caso de los dobles sobrecruzamientos
complementarios todos los gametos originados son de tipo recombinante, por consiguiente, es
como si el valor de p se duplicara.
Suponiendo que todos los tipos de sobrecruzamientos dobles son igualmente frecuentes (1/4 cada
tipo), es decir, que no haya interferencia cromatídica, la frecuencia de p se obtiene:
¼ 0 + ¼ p + ¼ p+ ¼ 2p = p
Por tanto la frecuencia de recombinación entre los dos loci sigue siendo p independientemente de
si se ha dado uno o dos sobrecruzamientos.
5.5. Cruzamiento de tres puntos

Suponiendo los tres loci ligados, la frecuencia de
recombinación será p1 para A y B y p2 para B y C.
Si no existe interferencia la fracción de
recombinación es: p = p1 + p2.
Si existe interferencia la fracción de recombinación
es: p= p1 + p2 - 2p1p2I
Se denomina interferencia (I) al fenómeno por el
que un sobrecruzamiento en una región dada
aumenta (interferencia negativa) o disminuye
(interferencia positiva) la probabilidad de que se dé
un segundo sobrecruzamiento en una región
próxima a la anterior. Se calcula a partir del
coeficiente de coincidencia:
Fracción dobles sobrecruzamientos observados
𝑐 =
Fracción dobles sobrecruzamientos esperados
El coeficiente de coincidencia (c) permite saber si se da interferencia cromosómica mediante la
fórmula siguiente:
I=1-c
– La interferencia es positiva (0< I <1) cuando c es menor que uno.
– La interferencia es negativa (I < 0) cuando c es mayor que uno.
– La interferencia es uno (I = 1) cuando c es igual a 0 y no se observan dobles recombinantes.
VI. Genética cuantitativa
La genética cuantitativa estudia la herencia multifactorial, es decir, la herencia que está controlada
por muchos genes (poligénica) e incluso por factores ambientales.
En genética se estudian dos tipos de caracteres: caracteres discretos o cualitativos y caracteres
cuantitativos o continuos.
Son Caracteres discretos o cualitativos. Aquellos para las cuales es posible clasificar a los
individuos en unas pocas clases, identificables fácilmente, que corresponden con genotipos
concretos.
Son Caracteres continuos o cuantitativos o métricos. Aquellos que muestran una distribución
continua de fenotipos; por Io tanto, no existe una única clasificación fenotípica sino que ésta se
realiza agrupando los distintos valores en clases establecidas arbitrariamente según la unidad de
medida. Su representación sigue una distribución normal o tipo Gauss.
Incluyen características que se miden (longitud, peso, producción de una sustancia, etc.) o se
cuentan (número de hijos por parto, número de huevos puestos al día, etc.); a estos últimos se les
Lama caracteres merísticos.

Los caracteres cuantitativos pueden ser el producto de varios genes de tipo mendeliano o de
influencias ambientales.
1. Base mendeliana de la variación continua

Los genes que participan en los fenotipos cuantitativos no siguen modelos de herencia distintos que
los demás genes. El que sean cuantitativos puede ser porque son productos de varios genes de
tipo mendeliano o porque están influenciados por el medio ambiente. A estas dos conclusiones
llegaron Nilsson-Ehle y Johansen respectivamente.
W. Johansen (1903) y su "teoría de las líneas puras" Obtuvo líneas puras de la judía común y analizó
el carácter peso de la semilla observando diferencias en el tamaño. Con diversos experimentos
llegó a la conclusión que valor fenotípico de un individuo es la suma del valor de su genotipo (valor
genotípico) más un efecto del ambiente (desviación ambiental) o dicho de otra manera: el fenotipo
es la expresión del genotipo en un ambiente determinado
Fenotipo (P) = Genotipo (G) + Ambiente (E)
Nilsson-Ehle (1908) y su "teoría de los factores polímeros". Analizó dos caracteres en las plantas
de trigo y tras distintos experimentos concluyó que los caracteres cuantitativos estaban
determinados por muchos genes mendelianos, con efectos pequeños y aditivos a los que llamó
factores polímeros o poligenes, y que el valor fenotípico del individuo resultaba de la suma de los
valores de sus genes más una desviación producida por el ambiente.
2. Varianza fenotípica y genotípica

La cantidad de variación se mide y se expresa con la varianza (media de las desviaciones al
cuadrado con respecto a la media).
La varianza fenotípica se descompone en varianza genotípica y ambiental.
Vp = Vg + Ve
La varianza ambiental (Ve) es todo aquello que no es varianza genética. Los factores nutricionales
y climáticos son las causas más comunes de variación ambiental en los seres vivos. La varianza
ambiental debido a causas desconocidas se llama variación intangible.
La varianza genotípica se descompone en varianza aditiva (varianza del valor genotípico aditivo,
es decir, el genotipo debido a todos los loci que participan en el rasgo), varianza de dominancia
(varianza de la desviación dominante, es decir, todos los loci que presentan dominancia) y varianza
epistática o de interacción (varianza de los efectos de interacción entre loci distintos).
Vg = Va + Vd + Vi
De todas, la varianza aditiva (Va) es la más importante en los caracteres cuantitativos, la varianza
de interacción (Vi) es pequeña
3. Heredabilidad
La heredabilidad en sentido amplio (H2) es la medida del grado en que la varianza de una
distribución fenotípica se debe a causas genéticas, o proporción de variación total que se debe a la
variación genética. Matemáticamente es la proporción entre varianza genotípica y fenotípica:
H2 = Vg/Vp = Vg/(Vg+Ve)

La heredabilidad en sentido estricto (h2) es el cociente entre la varianza genética aditiva y la
fenotípica:
h2 = Va/Vp = Va/(Va + Vd + Vi + Ve)
El rango va de 0 a 1 pero se suele expresar en porcentaje.
3.1. Valores de la heredabilidad

Cualquier cambio en cualquiera de las varianzas afecta a la heredabilidad. Los valores posibles de
heredabilidad van de 0 a 1, normalmente se expresa en porcentaje:
– Si toda la variabilidad fenotípica de un carácter es de naturaleza genética, como en los
caracteres mendelianos clásicos, la heredabilidad = 1.
– Si toda la variabilidad fenotípica de un carácter es de naturaleza ambiental, como en el caso
de una línea homocigoto, la varianza genotípica es cero y la heredabilidad = 0.
En general se acepta que:
0 < h2 < 0,25 → baja heredabilidad
0,25 < h2 < 0,5 → heredabilidad media
0,5 < h2 < 1 → alta heredabilidad
3.2. Estimación de la heredabilidad

La heredabilidad puede estimarse por varios métodos. El más útil es mediante medición de
componentes de la varianza.
Es el método más directo y consiste en estimar la varianza ambiental extrayendo líneas
homocigotas en la población, cruzándolas por pares para producir heterocigotos y midiendo la
varianza fenotípica. Al no haber varianza genotípica, las variaciones se deben al ambiente. Estas
variaciones son una estimación de la varianza ambiental. Se puede restar este valor de la varianza
fenotípica de la población original (con apareamientos aleatorios) para obtener la varianza genética
4. Correlación entre parientes

Para rasgos con variación continua, la correlación teórica entre parientes de primer grado
(progenitor-hijo o hermano-hermano) es de 0,50. En términos generales, la correlación entre
familiares es proporcional a sus genes comunes, es decir, a la proporción de genes en común que
han heredado de la misma fuente ancestral. Así:
c = h2 x P
Siendo c el coeficiente de correlación, h2 la heredabilidad y P la proporción de genes en común.

5. Selección
En una población se pueden cambiar de manera artificial las frecuencias alélicas, con el fín de
mejorar ciertos caracteres. En la selección artificial se eligen los individuos que van a usarse como
progenitores y se elige la forma de apareamiento (endogamia o cruzamientos).
El cambio, producido en una selección, que más interesa es el que afecta a la media de la población,
esto se define como respuesta de selección (R), que significa la diferencia entre el valor fenotípico
medio de la descendencia obtenida por selección y el valor fenotípico medio de los parentales antes
de la selección.
Para medir la selección aplicada se utiliza el diferencial de selección (S) que es una medida de la
superioridad de los progenitores seleccionados. Es la desviación con respecto a la media del
fenotipo medio de la población seleccionada y de la población progenitora no seleccionada.
Matemáticamente se demuestra que R = h2 x S o también se puede expresar como:
R = (x1-x0) = h2 (xs-xo)
Siendo x1 el rendimiento medio de la descendencia, xo el rendimiento medio de la población base y
xs el rendimiento medio de los progenitores.
Ejemplo: Una población de cerdos de cinco meses tiene un peso medio de 85 kilos. En esta
población se selecciona a un grupo de cerdos que presenta un peso medio de 95 kilos para
reproducirse y formar la generación siguiente. Si la heredabilidad del carácter peso en esta
población es del 40%, ¿cuál será el peso medio esperado en los descendientes?
R = (x1-x0) = h2 (xs-xo)
Teniendo en cuenta que x0 = 85, h2 = 0.4, y xs = 95:
(x1-85) = 0.4 (95-85)
xi=89
Por tanto, la respuesta de selección R = x1-xo = 89-85 = 4 kilos
VII. Genética de poblaciones
Estudia la distribución de los genes en las poblaciones y la manera en que frecuencias de genes y
genotipos se mantienen o cambian.
En términos genéticos, una población se define como un conjunto de individuos que pertenecen a
una especie dotada de- reproducción sexual que constituyen una unidad reproductiva, es decir, que
se reproducen mediante cruzamientos entre sus miembros.
1. Frecuencias genotípicas y génicas

– Frecuencias genotípicas de una población son las proporciones o porcentajes de
individuos de cada genotipo que están presentes en la población (número de individuos de
un genotipo/número de genotipos totales). La suma total es uno.
– Frecuencias génicas o alélicas son las proporciones de alelos de un gen en la población
(número de alelos de un gen/número totales de alelos de ese gen en la población). La suma
total es uno. Se llama acervo génico o alélico al conjunto de los alelos presentes en cada
uno de los loci y sus respectivas frecuencias.

Las frecuencias alélicas determinan las frecuencias genotípicas y pueden calcularse a partir de
éstas. Las frecuencias genotípicas no pueden calcularse a partir de las frecuencias alélicas.
Suponiendo un locus A, con dos alelos posibles A1 y A2.
– Se llama p a la frecuencia del alelo A1
– Se llama q (= 1-p) a la frecuencia del alelo A2
– Tras la segregación la proporción genotípica es A1A1:2A1A2:A2A2. La frecuencia de estos
genotipos (A1A1, A1A2 y A2A2) es p2, 2pq y q2 respectivamente o D, H y R
La descripción del acervo alélico es la siguiente:
p y q se pueden calcular a partir de las frecuencias genotípicas, pero no a la inversa:

p = (2n1 + n2):2N = D + ½ H
q = (2n3 + n2):2N = R + ½ H
2. Ley de hardy-weinberg. Equilibrio de poblaciones

En una población panmíctica (con apareamiento al azar), suficientemente grande y no sometida a
migración, mutación, deriva génica o selección, las frecuencias génicas y genotípicas se mantienen
constantes de generación en generación. En este caso se dice que la población está en equilibrio
de Hardy-Weinberg.
De nuevo, suponiendo un gen A bialélico (A1 y A2) p (frecuencia del alelo A1) y q (frecuencia del
alelo A2), la formación de cigotos equivale a la unión de gametos al azar, obteniéndose una
proporción de genotipos: A1A1: 2A1A2: A2A2.
La frecuencia relativa de estos genotipos era D, H y R respectivamente o lo que es lo mismo p2, 2pq
y q 2.
En una población en equilibrio de H-W se cumple que:
– p2 2pq q2 = 1
– Que esta proporción alélica no se modifica en las sucesivas generaciones.

Esta ley de equilibrio se cumple con varias hipótesis que no siempre resultan verdaderas para las
poblaciones humanas reales:
1. La población se caracteriza por unión aleatoria (panmixis), con poca o ninguna
estratifícación, uniones dirigidas o endogamia.
2. El locus considerado tiene una tasa de mutación constante, y los alelos mutantes que se
pierden por muerte se reemplazan con nuevas mutaciones.
3. No hay selección a favor o en contra de un fenotipo particular, todos los genotipos en un
locus son viables por igual.
4. La población es lo suficientemente grande como para que no exista fluctuación no aleatoria
de frecuencias como resultado de la transmisión de cualquier genotipo sólo por azar.
5. No ha existido cambio en la estructura poblacional por migración, que pueda alterar de
manera gradual las frecuencias génicas al incrementar o disminuir el número de individuos
con genotipo particular.
Las fuentes de variación en una población son la mutación, la recombinación y la inmigración de
genes.
3. Factores que alteran el equilibrio Hardy-Weinberg

Lo anterior se basa en una situación ideal que no siempre se cumple y que alteran el equilibrio de
H-W. Estos factores son:
v Mutación
Las mutaciones, junto con la recombinación meiótica, son causa de variación en las poblaciones.
Las mutaciones aparecen en todos los loci, aunque a diferentes tasas, pero el efecto de su
introducción suele estar compensado por la pérdida de alelos mutantes debido a la menor viabilidad
de los mutados (equilibrio HW). Si una mutación en un loci aumenta por cualquier causa, siendo su
aparición superior a su eliminación de la población se altera la situación de equilibrio.
v Selección
Frente a las nuevas mutaciones la selección determina si se pierde inmediatamente, sobrevive
durante unas generaciones, o se convierte finalmente en al alelo predominante en el locus en
cuestión. De este modo, la selección puede alterar el equilibrio de HW.
Frente a un genotipo determinado puede darse selección negativa provocando en los individuos
una aptitud reproductiva o eficacia biológica (proporción relativa de descendientes con que
contribuye un individuo a la generación siguiente) disminuida. Por ejemplo en muchas
enfermedades genéticas. Si esta selección no ocurre se altera el equilibrio.
La selección puede ser positiva aumentando las aptitudes reproductivas del individuo. Por ejemplo,
en algunas enfermedades autosómicas recesivas puede haber un aumento de la aptitud biológica
de los heterocigotos frente a los homocigotos (no afectados o afectados). Un ejemplo es la anemia
de células falciformes en la que los heterocigotos presentan ventaja sobre los homocigotos sanos
(que son menos resistentes al paludismo) y sobre los homocigotos con mutación (que presentan
anemia grave y estado salud deteriorado). Esta situación provoca alteración de HW.
De forma general Tos alelos mutantes que se expresan en heterocigosis están más expuestos a la
selección que los alelos mutados que se expresan sólo en homocigosis, ya que la mayor parte de
ellos se encuentran "escondidos".
v Deriva genética
Es el cambio en la frecuencia alélica de una generación a otra dentro de una población como
consecuencia de un tamaño pequeño de esa población. En esta situación es posible que por
fluctuación estadística al azar un alelo se transmita con mayor proporción a la descendencia que
otros aleles, alterándose el equilibrio HW. Cuanto menor es la población, mayor es la deriva
genética, con el resultado de la pérdida de algunos alelos y de la reducción de la diversidad genética
Si un alelo se pierde por completo se dice que se ha extinguido y el otro alelo ha quedado fijado.
v Deriva meiótica
También desviación meiótica. Se define como cualquier anomalía en la meiosis que provoca que
un que un determinado alelo o cromosoma esté sobrerrepresentado en una población de gametos.
También se define como la situación en la que una o más clases de gametos son inhibidos
específicamente en la formación de cigotos, produciéndose una distribución no aleatoria de los
cromosomas. Dicho de otra manera la distribución no aleatoria de los cromosomas en los gametos.
v Flujo genético (migración)

Es la difusión lenta de alelos a través de una barrera racial o geográfica. Si se introducen nuevos
alelos en una población como consecuencia de la migración y se producen uniones entre esos
individuos, se producirá un cambio en la frecuencia de alelos y cambio en el equilibrio HW.
Un ejemplo muy característico es el aumento de la frecuencia del alelo B del grupo AB0 a través
del mundo, el cual se cree que se originó en Asia.

v Uniones no aleatorias
La unión no al azar puede alterar la frecuencia de equilibrio, por ejemplo producir un aumento de la
frecuencia de homocigotos afectados. Estas uniones no aleatorias pueden ocurrir por:
– Estratificación. Se denomina población estratificada a la que contiene varios subgrupos
que se han mantenido genéticamente diferenciados a lo largo de las generaciones.
– Unión dirigida o unión avenida. Elección de parejas porque tiene algún rasgo particular o
con los que se comparte alguna característica (altura, inteligencia, origen racial, etc.)
– Cosanguinidad o endogamia. Cruzamiento entre individuos genéticamente relacionados
con al menos un ancestro común no más alejado de tatarabuelo. Si la cosanguinidad está
muy extendida se producirá un aumento de la frecuencia relativa de homocigotos afectados
de una enfermedad, con una disminución relativa de la frecuencia de heterocigotos.
4. Coeficiente de endogamia
Es la probabilidad de que dos alelos de un individuo en un locus dado sean idénticos por
descendencia. El coeficiente de endogamia (F) oscila desde 0 cuando no hay endogamia, hasta 1,
cuando un individuo es autocigoto con seguridad (es decir, sus dos alelos son idénticos por
descendencia). Por consiguiente, las proporciones del equilibrio de H-W en una población con
endogamia, varían en función del coeficiente de endogamia F.
4.1. Cálculo del coeficiente de endogamia en una población

Ejemplo. En una población pequeña, en un determinado locus se han encontrado los siguientes
individuos: 28AA, 24Aa y 48aa.
Suponiendo que la cosanguinidad es la única causa de cualquier desviación de las frecuencias de
equilibrio, calcular el coeficiente de cosanguinidad.
a) Las frecuencias genotípicas en una población con endogamia son:
p2 + pqF para el genotipo AA
2pq - 2pqF para el genotipo Aa
q2 + pqF para el genotipo aa
b) Las frecuencias génicas p y q serán:

2x28 + 24 (2x48) + 24
𝑝 = = 0,4 𝑞 = = 0,6
2x 28 + 24 + 48 2x(24 + 28 + 48)
c) Las frecuencias genotípicas observadas y las esperadas en caso de equilibrio se muestran

en la siguiente tabla:

d) Tornando cualquiera de las ecuaciones de la última fila de la tabla se despeja F. Por ejemplo:
2pqFx100=24; F= 24/(2pqx100) = 0.5
4.2. Cálculo del coeficiente de endogamia entre dos individuos emparentados

La F (probabilidad de que un homocigoto haya
recibido ambos alelos de un par de una fuente
ancestral idéntica) es variable según el grado de
parentesco entre los progenitores. Por ejemplo, en el
siguiente árbol genealógico el individuo IV-1
(probando) es descendiente de una unión entre
primos hermanos. Considerando por ejemplo el alelo
A1 del locus, la probabilidad de que ese alelo se
encuentre en homocigosis en el probando es 1/64 (½
x ½ x ½ x ½ x ¼). Como el locus tiene cuatro alelos
posibles, la probabilidad de que el probando sea
homocigoto para cualquiera de los cuatro alelos es 4
x 1/64 = 1/16, por tanto F=1/16.
VIII. Genética clínica
1. Mutaciones
Una mutación se define como una alteración en el material genético por un cambio en la secuencia
de nucleótidos o en la disposición del ADN en el genoma.
Pueden ocurrir de forma espontánea (cuando se desconoce la causa que la provoca) o inducidas
(por exposición a agentes mutagénicos físicos o químicos), por errores en los mecanismos de
reparación y replicación del ADN, por errores en la transcripción, por errores en la meiosis, etc.
Pueden afectar a regiones codificantes (generalmente con expresión fenotípica) o regiones no
codificantes.
Las mutaciones pueden ser causa de enfermedades, representar una ventaja evolutiva o ser causa
de diversidad biológica, en este caso se habla de polimorfismos (variaciones normales en la
secuencia de ADN).
Las mutaciones se pueden clasificar según diferentes criterios:
– Según el tipo celular al que afectan:
• Mutaciones germinales, si tienen lugar en las células germinales (espermatozoides u
ovocitos) y se transmiten a la descendencia, generando enfermedades hereditarias.
• Mutaciones somáticas, si afectan a cualquier tejido no germinal, ya sea en la
embriogénesis, desarrollo fetal o vida postnatal, generando enfermedades genéticas
no hereditarias, entre ellas el cáncer.
– Según impliquen cambio o no en la cantidad de material genético:

• Mutaciones sin modificación de la cantidad de material genético. Pueden ser
sustituciones de una un nucleótido por otro, cambios en la posición del material
genético como los reordenamientos cromosómicos o alteraciones epigenéticas
(modificaciones hereditarias que no incluyen cambios en las secuencias del gen que
pueden influir en la expresión génica o facilitar el daño de genes).
• Mutaciones que implican cambio en la cantidad de material genético. Puede haber
ganancia (adiciones) ya sea a nivel de nucleótidos o fragmentos cromosómicos, o
pérdida de material genético (deleciones) a nivel de nucleótidos (deleción molecular)
o fragmentos cromosómicos (deleción cromosómica, microdeleción).
– Desde el punto de vista estructural las mutaciones pueden afectar a uno o unos pocos
genes, o bien, a nivel cromosómico o genómico:
• Mutaciones génicas. Son las que implican cambios en uno (monogénicas) o unos
pocos genes (poligénicas).
• Mutaciones cromosómicas. Son las que afectan a la estructura del cromosoma
(duplicaciones, deleciones, cromosomas en anillo, translocaciones, inversiones, etc.)
• Mutaciones genómicas. Son las que afectan al número de cromosomas (monosomías,
triploidías, trisomías, etc.)
1.1. Mutaciones génicas

Los factores de riesgo para que un gen sufra una mutación son: tamaño del gen, secuencia del gen
(expansiones, dinucleótidos CG), edad paterna, presencia de enfermedad genética con deficiencia
en los sistemas de reparación y enfermedad por inestabilidad en el genoma).
Las mutaciones génicas pueden deberse a cambios en la secuencia de nucleótidos, a pérdida o
ganancia de nucleótidos.

Pueden afectar a secuencias exónicas, a secuencias reguladoras de los genes, que reducen la
transcripción génica, o a zonas de unión intrón-exón destruyendo o creando lugares para los
mecanismos de corte y empalme.
Pueden afectar a un solo nucleótido o a una secuencia nucleotídica determinando un cambio en la
secuencia de nucleótidos o una modificación en la cantidad total de material genético.
1.1.1. Mutaciones que afectan a un solo nucleótido

También se llaman mutaciones mínimas, sencillas o puntuales. Hay sustitución de un solo
nucleótido en la secuencia del ADN.
Los cambios que implican la sustitución de una purina por otra (A ↔ G), o una pirimidina por otra
(C ↔T), se denominan transiciones, mientras que los cambios de una purina por una pirimidina o
viceversa, se denominan transversiones. Las transiciones son más frecuentes que las
transversiones, debido a la alta frecuencia de cambios C → T (o G → A en la hebra contraria) debido
a la frecuente mutilación de la citosina en los dinucleótidos CG, lo que provoca la desaminación
espontánea de esta citosina, su transformación en uracilo y posterior sustitución por timina. Los
dinucleótidos CG (también CpG) se denominan "puntos calientes o críticos" en el genoma. Las
secuencias poli-T son regiones sensibles a radiación ultravioleta, apareciendo dímeros de timina
que si no se corrigen producen mutaciones durante la replicación y transcripción.
Las consecuencias de esta mutación puntual son:
– Si la mutación no provoca el cambio de aminoácido no se altera el polipéptido y se llama
mutación silenciosa o silente. Este hecho ocurre normalmente cuando la sustitución de un
par de bases afecta a la tercera posición de un codón. En ocasiones estas mutaciones
pueden afectar a la estructura del mensajero en lugares críticos para su procesamiento y
ensamblaje (en los enlaces intrón/exón) pudiendo delecionarse exones enteros.
– Si la mutación provoca el cambio de un aminoácido por otro se llama mutación de lectura
errónea o sentido erróneo. No siempre provocan la aparición de patologías.
– Si la mutación provoca el cambio de un codón codificante por un codón de stop se llama
mutación sin sentido. En la mayoría de los casos da como resultado una terminación
prematura de la traducción originando una proteína más corta y no funcional.
1.1.2. Deleciones y adiciones génicas

Hay ganancia (adición o inserción) o pérdida (deleción) de una secuencia nucleotídica. Pueden
involucrar a uno o pocos pares de bases, siendo detectables por secuenciación, o bien a genes
enteros, siendo necesario para su detección técnicas como el Southern blot.
Cuando el número de bases insertadas o delecionadas no es múltiplo de tres, se provoca la síntesis
de una secuencia de aminoácidos distinta a la original a partir del lugar de la mutación, son las
mutaciones por cambio de marco de lectura.
1.1.3. Mutaciones dinámicas o inestables

Se producen por repeticiones trinucleotídicas (mutaciones por expansión de trinucleótidos) que
originan secuencias inestables de ADN. Son secuencias de repeticiones de tripletes que en las
personas afectadas, aparecen en un número mayor de copias que en la población general.
La expansión o amplificación de las secuencia trinucleotídica ocurre por un error de apareamiento
originando una recombinación desigual debido a un deslizamiento de una de las hembras.

Enfermedades genéticas cuya base genética es este tipo de mutaciones y la secuencia
trinucleotídica son: síndrome del cromosoma X frágil (tripletes variables), enfermedad de Huntington
(CAG), distrofía miotónica (CTG), atrofia muscular espinobulbar ligada al X, algunas ataxias
espinocerebelosas (CAG), ataxia de Friedreich (GAA).
1.2. Efectos funcionales de las mutaciones

Las mutaciones se pueden clasificar, atendiendo a su función, en dos grupos: mutaciones con
pérdida de función y mutaciones con ganancia de función (más raras, ocurre por ejemplo en algunas
mutaciones del gen p53 en muchos tumores).
En las mutaciones con pérdida de función hay pérdida o reducción de la actividad de un gen. El
nivel del producto de un gen se puede reducir porque no se sintetice o porque, a pesar de su
síntesis, tenga una actividad reducida o menor estabilidad. Pueden tener carácter recesivo y el
individuo es homocigoto o heterocigoto compuesto y pueden tener carácter dominante cuando la
mutación de un solo alelo provoca alteración o enfermedad por:
– Haploinsuficiencia. Situación en la cual la proteína producida por una sola copia de un gen
normal, no es suficiente para garantizar una función normal. Ocurre cuando el producto de
un gen es la mitad del nivel normal. Esto puede ocurrir por que una de las dos copias de un
gen falte como producto de una deleción o por una mutación en el gen, que altera su
estabilidad a nivel de ARN mensajero afectando al producto proteico. Son ejemplos de
enfermedad por haploinsuficiencia, la hipercolesterolemia familiar y la osteogénesis
imperfecta.
– Efecto dominante negativo. El producto del gen mutante en heterocigosis origina la pérdida
de actividad/función del producto génico normal del otro alelo. Son frecuentes en las
proteínas multiméricas como por ejemplo en el colágeno.

Una mutación que conduce a una pérdida funcional completa de un gen se llama mutación knockout
o alelo nulo.
1.3. Epigenética
La epigenética estudia los cambios reversibles en el ADN y genes que no son debidos a cambios
en la secuencia nucleotídica. Estos cambios se producen porque alrededor del ADN existen
mecanismos que controlan la expresión de los genes sin alterar la secuencia de nucleótidos.
Estos cambios pueden permanecer a través del ciclo de vida de una célula y pasar a generaciones
siguientes, es lo que se llama herencia epigenética. Pueden ocurrir alteraciones en estos
mecanismos que provocan enfermedades, son las mutaciones y enfermedades epigenéticas.
Son ejemplos de fenómenos epigenéticos:
– Diferenciación celular desde un cigoto pluripotente hasta células diferenciadas. Estos
fenómenos ocurren por inactivación de genes y activación de otros.
– Impronta genética. Un conjunto significativo de genes están marcados de forma que su
expresión es totalmente distinta si provienen de la madre o del padre.
– Inactivación del cromosoma X
– Influencia de factores ambientales en el desarrollo del cáncer.
Los mecanismos moleculares que explican estos mecanismos son:
– Metilación del ADN. Es una modificación del ADN, en la que un grupo metilo es trasferido
desde S-adenosilmetionina a una posición C-5 de citosina por una ADN-5 metiltransferasa.
La metilación del ADN ocurre, casi exclusivamente, en dinucleótidos CpG, teniendo un
importante papel en la regulación de la expresión del gen.
– Modificación de histonas, incluyendo acetilación, metilación y fosforilación. Esta modificación
altera la estructura de la cromatina para influir en la expresión del gen. En general, la
cromatina fuertemente doblada tiende a ser desactivada, o no expresada, mientras que la
cromatina más laxa es funcional o expresada.
Varios defectos del epigenoma conducen a enfermedad (enfermedades epigenéticas). Entre ellos
están los trastornos en la metilación del ADN, la incorrecta modificación de histonas, la distribución
alterada de las proteínas que modifican la cromatina o la alteración de su función. Estas alteraciones
tienen papel importante en el desarrollo de enfermedades como diabetes, esquizofrenia, trastorno
bipolar, cánceres y en el propio envejecimiento.
2. Polimorfismos genéticos
Todos los individuos de la especie humana son idénticos entre sí en un 99,98% de su ADN y en el
0,02% restante (unos 600.000 nucleótidos) están las diferencias entre unos y otros (excepto en
gemelos univitelinos que son genéticamente idénticos). Esta proporción de ADN distintivo constituye
las regiones hipervariables o polimórficas.
Un polimorfismo se define como la presencia de múltiples alelos en un locus, en el que al menos
dos alelos aparecen con frecuencias mayores del 1%. Los alelos con frecuencias menores del 1%
se llaman variantes raras.
Los polimorfismos pueden afectar a regiones codificantes del genoma (2% del genoma) con efectos
fenotípicos, a regiones no codificantes (gran parte es ADN altamente repetido) sin efectos
fenotípicos, donde los polimorfimos son mucho más frecuentes por ser regiones menos sometidas
a presión selectiva, con mayor número de mutaciones, y también pueden afectar al ADN

mitocondrial (especialmente en la región D-loop o asa de desdoblamiento. Es la principal región no
codificante de 1,2 Kb implicada en procesos de replicación del ADNmt).
Se llama índice de heterocigosis del ADN a la proporción total de posiciones de bases polimórficas,
es de 1/270 aproximadamente en regiones no codificantes y de 1/2500 aproximadamente en las
regiones codificantes.
2.1. Polimorfismos en regiones codificantes

Los polimorfismos en las regiones codificantes (genes) tienen lugar por los mismos mecanismos
que producen las mutaciones. Pueden ser sustituciones de bases, deleciones, inserciones,
repeticiones de secuencias nucleotídicas, etc.
También aparecen polimorfismos por existencia de SNPs (single nucleotide polymorphism),
polimorfimos por cambio de una única base en regiones exónicas y que no tienen efecto deletéreo
pero determinan la identidad genética de cada individuo (son la principal fuente de variabilidad del
fenotipo). Aparecen por mutaciones puntuales que son introducidas en las poblaciones,
normalmente son de tipo bialélico. También aparecen en regiones no codificantes.
2.2. Polimorfismos en regiones no codificantes

Son marcadores moleculares ya que el análisis de estos polimorfismos tiene mucha utilidad en
genética de poblaciones, en genética clínica y asesoramiento genético realizando análisis de
ligamiento entre estas regiones y una mutación en un gen y en genética forense identificando restos
cadavéricos, análisis de paternidad, identificación de indicios, etc.
Los polimorfismos de las regiones no codificantes pueden ser de dos tipos: de longitud y de
secuencia.
– Polimorfismos de secuencia. Para un fragmento equivalente de ADN, la secuencia de
nucleótidos es distinta. Pueden ser de varios tipos según la causa de la variación:
• SNP. Los polimorfismos tanto de regiones codificantes como no codificantes aparecen
en el genoma con una frecuencia de 1/250 — 1/1.200 pb (aproximadamente 10 x 106
SNPs).
• Sustituciones de varias bases. Los alelos se diferencian en su secuencia en varios
nucleótidos. Son los polimorfismos de secuencia clásicos. También pueden aparecer
en regiones codificantes como en el alelo DQA1 del sistema HLA.
• Inserciones o deleciones de una secuencia completa. Los dos alelos se diferencian
por la suma o resta de un grupo de nucleótidos.
– Polimorfismos de longitud. Son muy frecuentes en las regiones repetidas en tándem, por
tanto también se llaman polimorfimos de repetición. Para un fragmento equivalente de ADN
el número de veces que se repite una secuencia núcleo es diferente.
Las secuencias repetidas en tándem están constituidas por una secuencia determinada que
se repite consecutivamente una detrás de otra un número variable de veces. Estas regiones
repetitivas, repartidas por el genoma, tienen una localización cromosómica preferentemente
en los centrómeros y en los telómeros.
Atendiendo al tamaño de la unidad de repetición, estas secuencias se denominan:
• Satélites. La unidad de repetición oscila entre 1.000-10.000 nucleótidos. Se llama así

porque forma bandas satélites cuando el ADN fraccionado en centrifuga en gradiente
de cloruro de cesio.

• Minisatélites o polimorfismos VNTR (variable number of tandem repeat). La unidad de
repetición es mayor (normalmente 7-100 nucleótidos). Así, según el número de
repeticiones de esta secuencia base, los polimorfismos de longitud VNTR oscilan entre
500 y 10.000 nucleótidos.
• Algunos minisatélites no están formados por unidades de repetición con secuencia
idéntica, por tanto poseen dos polimorfismos: uno de longitud (que depende del
número de repeticiones, VNTR) y otro de secuencia (por diferencias en la secuencia
de la unidad de repetición) que se llama polimorfismo MVR (minisatellite variant
repeat).
• Microsatélites o polimorfismos STR (short tandem repeat) o marcadores
microsatélites. La unidad de repetición está formada por menos de 7 nucleótidos (de
2 a 6 nucleótidos). Así, según el número de repeticiones de esta secuencia base, los
polimorfismos de longitud STR oscilan entre 100 y 500 nucleótidos. Su análisis tiene
gran utilidad en las pruebas de identificación de incidios, restos cadavéricos, etc., de
paternidad y parentesco y de asesoramiento genético mediante análisis de ligamiento.
Corno en los anteriores, en los polimorfismos STR también pueden ocurrir
microvariaciones en la secuencia de la unidad de repetición.
2.3. Polimorfismos de longitud de los fragmentos de restricción (RFLP)

El método de análisis de polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción o RFLP (Restriction
Fragment Length Polymorphism) se basa en la utilización de enzimas de restricción o restrictasas
que cortan el ADN de forma específica en determinadas secuencias que han reconocido
previamente. Las posibles diferencias en la secuencia del ADN entre dos individuos hacen que,
para cada marcador, el tamaño de los fragmentos de ADN generados pueda ser distinto.
Los fragmentos de ADN resultantes pueden separarse en función de su tamaño mediante
electroforesis en gel.
Estos polímorfismos se han utilizado y se utilizan para el análisis de los distintos tipos de
polimorfismos VNTR y para diagnóstico de algunas enfermedades monogénicas .
2.4. ADN repetitivo disperso

Además del ADN repetido en tándem que forma los polimorfismos de longitud (satélites,
microsatélites y minisatélites), otra clase importante de ADN repetitivo forma secuencias repetidas
y dispersas a lo largo de todo el genoma con posibilidad de transposición. Las más conocidas son
las secuencias SINE (Short Interspersed Nuclear Elements), y de éstas las más importantes son las
secuencias Alu, y secuencias LINE (Long Interspersed Nuclear Elements), siendo las más
importantes son las secuencias LINE1 o L1. También se incluyen dentro del ADN disperso la familia
génica para ARN ribosómico.
Secuencias Alu. Con una longitud de unos 300 pares de bases con secuencias parecidas (no
idénticas) repetidas unas 750.000 veces representan el 3-5% del genoma humano. Tienen
homología con el gen para el ARN ribosómico 7S que forma parte de la proteína SRP (proteína que
reconoce la señal). Están implicadas en algunas enfermedades genéticas cuando se insertan en
regiones codificantes, normalmente en intrones, o por recombinación no homóloga entres estas
secuencias que pueden originar deleciones o duplicaciones.
Secuencias L1. Secuencia de 6 kb repetida unas 10.000 veces de modo disperso por todo el
genoma (representan aproximadamente el 3% del genoma). La gran mayoría de las copias son
incompletas al presentar el extremo 5' truncado por una retrotranscripción incompleta. Así, se estima

que hay unas 5.000 copias completas de L1, sólo 90 de las cuales son activas, estando el resto
inhibidas por metilación de su promotor.
Se localizan preferentemente en las bandas G de los cromosomas. Poseen además un promotor
de la ARN polimerasa II.
Los elementos LINE completos son codificantes. En concreto LINE-1 codifica dos proteínas por dos
marcos de lectura diferentes: proteína de unión a ARN y enzima con actividad retrotranscriptasa
(transcriptasa inversa) y endonucleasa. Por lo tanto, se consideran retrotransopsones autónomos,
ya que codifican las proteínas que necesitan para propagarse. La ARN polimerasa II transcribe el
LINE, y este ARNm se traduce en ambos marcos de lectura produciendo una retrotranscriptasa que
actúa sobre el ARNm generando una copia de ADN del LINE, potencialmente capaz de insertarse
en el genoma.
Los genes próximos a LINE presentan un nivel de expresión inferior. El 80% de los genes del
genoma humano contiene algún elemento L1 en sus intrones.
Los genes que codifican para ARN ribosómico también forman una familia génica de ADN repetitivo
agrupado y disperso (mixto).
3. Heterogeneidad
Las enfermedades genéticas son muy heterogéneas, de forma que pueden aparecer enfermedades
similares o misma enfermedad por causas genéticas distintas o, al revés, fenotipos muy distintos
por factores genéticos similares. Este fenómeno, que puede complicar los diagnósticos y los
cálculos de riesgo, se llama heterogeneidad. Conceptualmente existen tres tipos:
– Heterogeneidad no alélica o de locus o heterogeneidad genética. Presencia del mismo
o similar fenotipo por mutaciones en distintos loci genéticos (genes). El conjunto de estas
enfermedades reciben el nombre de genocopias. Puede ocurrir cuando existe más de un
producto génico que sintetiza distintas subunidades de un complejo o cuando están
alterados distintos genes cuyos productos participan en los mismos procesos bioquímicos.
Son ejemplos: osteogénesis imperfecta que puede deberse a mutaciones en dos genes
distintos de procolágeno (COL1A1 o COL1A2) situados en cromosomas distintos, ataxias
cerebelosa, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, esferocitosis hereditaria, retinosis
pigmentaria, etc. Esta heterogeneidad explica porque algunas enfermedades genéticas
tienen patrón de herencia variable.
– Heterogeneidad alélica. Distintas mutaciones en el mismo locus genético (gen) originan
enfermedades con fenotipo idéntico o similar. Mutaciones diferentes en el locus de la globina
beta originan beta-talasemia. Mutaciones diferentes en el locus de la distrofina originan
distrofia muscular de Deuchenne.
– Heterogeneidad alélica clínica o heterogeneidad fenotípica. Distintas mutaciones en el
mismo locus genético (gen) originan trastornos clínicos bien diferenciados. Mutaciones en el
gen de la alfa-L-iduronidasa originan mucopolisacaridosis de Hurler o Scheie. Mutaciones
en el gen de la distrofina pueden originar distrofia muscular de Deuchenne o distrofia
muscular de Becker.
– Fenocopia. Hace referencia a la circunstancia en la que una enfermedad no genética simula
un trastorno genético, es decir, mismo fenotipo debido a causas ambientales. Algunos
síndromes neurológicos inducidos por tóxicos, fármacos o drogas se asemejan a los que
aparecen en la enfermedad de Huntington. La demencia por vasculopatía se asemeja a las
formas familiares de enfermedad de Alzheimer. La mayoría de los casos de ataxia
cerebelosa son casos aislados, no hereditarios, con el mismo fenotipo que los de herencia
autosómica dominante. El enfisema asociado a tabaquismo es similar al enfisema en los
homocigotos para mutaciones en el gen de la alfa1-antitripsina.

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CENTRO ESTUDIO BIR 2

II. Genética mendeliana

CENTRO ESTUDIO BIR 3

v Primera ley o ley de la uniformidad

CENTRO ESTUDIO BIR 4

v Tercera ley o ley de la transmisión independiente

CENTRO ESTUDIO BIR 5

3. Variaciones del modelo mendeliano.

3.1. Variaciones de la dominancia

CENTRO ESTUDIO BIR 6

CENTRO ESTUDIO BIR 7

3.3. Alelismo múltiple

3.4. Alelos letales

CENTRO ESTUDIO BIR 8

3.5. Pleiotropía e interacción génica

CENTRO ESTUDIO BIR 9

III. Patrones de la herencia monosómica

Normalmente se estudian asociados a mutaciones causantes de enfermedades.

1. Herencia autosómica dominante

v Son enfermedades con herencia autosómica dominante

CENTRO ESTUDIO BIR 10

2. Herencia autosómica recesiva

CENTRO ESTUDIO BIR 11

3. Herencia recesiva ligada al X

CENTRO ESTUDIO BIR 12

v Son enfermedades ligadas al cromosoma X recesivas

4. Herencia dominante ligada al X

CENTRO ESTUDIO BIR 13

5. Herencia ligada al cromosoma Y u holándrica

IV. Patrones no clásicos de herencia monogénica

CENTRO ESTUDIO BIR 14

CENTRO ESTUDIO BIR 15

v La inactivación del cromosoma X tiene varias consecuencias

CENTRO ESTUDIO BIR 16

CENTRO ESTUDIO BIR 17

7.1. Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXA)

7.2. Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXE)

1. Teoría cromosómica de la herencia

CENTRO ESTUDIO BIR 19

CENTRO ESTUDIO BIR 20

CENTRO ESTUDIO BIR 21

5. Análisis del ligamiento

5.1. Mapeo genético

CENTRO ESTUDIO BIR 22

5.2. Puntuación Lod Score

5.3. Cruzamiento de dos puntos

Como ya se estudió la frecuencia de recombinación (p) siempre es 0<p<0.5, cuando p = 0,5

CENTRO ESTUDIO BIR 24

5.4. Sobrecruzamiento doble

CENTRO ESTUDIO BIR 25

5.5. Cruzamiento de tres puntos

VI. Genética cuantitativa

CENTRO ESTUDIO BIR 27

1. Base mendeliana de la variación continua

2. Varianza fenotípica y genotípica

CENTRO ESTUDIO BIR 28

3.1. Valores de la heredabilidad

0 < h2 < 0,25 → baja heredabilidad

0,25 < h2 < 0,5 → heredabilidad media

0,5 < h2 < 1 → alta heredabilidad

3.2. Estimación de la heredabilidad