Reacciones de

Hipersensibilidad.
Equipo 5:

● Cruz Maldonado Luis Diego.

● Martínez Ramírez Manuel.
● Martínez Salgado María Fernanda.
● Pérez Garfias Gustavo.
● Solís Candelas Edgar Alberto.
 CAUSAS DE LAS ENFERMEDADES POR
HIPERSENSIBILIDAD
Autoinmunidad Reacciones contra los Reacciones contra
microbios antígenos ambientales
Reacciones contra los Si las respuestas inmunitarias 20% de población
antígenos propios son excesivas o los microbios reaccionan a sustancias
(enfermedades son persistentes pueden ambientales (producen IgE
autoinmunes) causar enfermedades causando enfermedades
alérgicas)
Mecanismos Y Clasificaciones De Las
Reacciones De Hipersensibilidad
 Enfermedades
causadas por
anticuerpos
Se producen por anticuerpos que se
unen a antígenos en células o tejidos
extracelulares , o por complejos
antígeno-anticuerpo que se forman en
la circulación y se depositan en las
paredes vasculares
 Enfermedades causadas por anticuerpos contra antígenos celulares
y tisulares fijados

Los anticuerpos contra antígenos tisulares

producen enfermedades por tres
mecanismos principales:

1. Opsonización y fagocitosis.
(afectan células de la circulación)

2. Inflamación.
( lesión tisular)

3. Funciones celulares anómalas

(estimulan actividad de
neurotransmisores o la inhiben)
 Enfermedades mediadas por inmunocomplejos

Las enfermedades son sistémicas,

afectan a múltiples tejidos y
órganos ( riñones y articulaciones)

Clemens Von Pirquet en base a la

observación de reacciones de pacientes al
suero de caballos inmunizados con toxina
diftérica

Determinando que las enfermedades se

debían a una respuesta del anfitrión a
algún componente del suero
Enfermedad mal del suero
 Modelos experimentales de enfermedades mediadas por
inmunocomplejos
Enfermedad del suero Reacción de Arthus

Inyección subcutánea de antígeno

Los anticuerpos circulantes forman
La inyección de albúmina sérica bovina en un
inmunocomplejos que se depositan
conejo lleva a la producción de anticuerpos
en las paredes de las arterias
específicos y a la formación de inmunocomplejos
(vasculitis cutánea local)
 Patogenia de las enfermedades mediadas por
inmunocomplejos

Complejos antígeno-anticuerpo se producen en exceso provocan enfermedades ,

depositandose en los tejido

Complejos con antígenos catiónicos se unen a componentes de membranas basales de los

vasos sanguíneos (causan lesiones tisulares)
 Enfermedades causadas por linfocitos T
Los linfocitos T dañan los tejidos porque desencadenan la inflamación o matan
directamente a las células diana
Enfermedades por inflamación mediada por citocinas
● IL-17 promueve el reclutamiento de neutrófilos
● Interferón γ activa los macrófagos
● Factor de necrosis tumoral y las quimiocinas reclutan y activan muchos tipos de
leucocitos.
Lesión tisular se debe a los productos de los neutrófilos y macrófagos reclutados y
activados
Hipersensibilidad de tiempo retardado

Es una reacción inflamatoria perjudicial mediada por citocinas debido a la

activación de los linfocitos T CD4+
● La respuesta de HTR característica evoluciona durante 24 a 48 h.
● HTR crónica aparecen si una respuesta Th1 a una infección activa los
macrófagos, pero no puede eliminar los microbios fagocitados por lo
tanto se forman granulomas ( causan lesión tisular y un deterioro
funcional)
 Enfermedades causadas por los linfocitos T citotóxicos
Ejemplos de infecciones víricas en las que las
Principal función de CTL: eliminar los
lesiones se deben a las respuestas de CTL del
microbios intracelulares, matando a las
anfitrión son:
células infectadas.
● coriomeningitis linfocítica en los ratones.
● hepatitis vírica en los seres humanos.

Los CTL pueden contribuir a la

lesión tisular en los trastornos
autoinmunes causados por los
linfocitos T CD4+.

Mafer
 ENFOQUES TERAPÉUTICOS
DE LAS ENFERMEDADES
INMUNITARIA
Los tratamientos pueden dividirse en varios grupos.

● Fármacos antiinflamatorios
● Eliminación de células y anticuerpos
● Tratamientos anticitocínicos
● Sustancias que inhiben las interacciones intercelulares y la migración de leucocitos
● IgG intravenosa
● Tratamientos con linfocitos T reguladores
 Fármacos antiinflamatorios
Corticoesteroides: Inhiben la secreción de citocinas y
de otros mediadores de la inflamación y así reducen la
inflamación asociada a respuestas inmunitarias
patológicas.
Ejemplo: prednisona.

Eliminación de células y anticuerpos

Se utilizan anticuerpos monoclonales que eliminan a todas las

células linfocíticas, solo a los linfocitos B o solo a los linfocitos
T, para tratar enfermedades inflamatorias graves.
Ejemplo: anticuerpo anti-CD20 (rituximab)
 Tratamientos anticitocínicos
Se dirigen a antagonistas específicos contra muchas citocinas y sus receptores implicados en la inflamación para
el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas mediadas por linfocitos T.
Ejemplo: forma soluble del receptor para el TNF y anticuerpos anti-TNF.
 Sustancias que inhiben las interacciones
intercelulares y la migración de leucocitos

Las sustancias que bloquean los coestimuladores B7 están aprobadas para el

tratamiento de la artritis reumatoide y el rechazo de injerto.
Los anticuerpos contra las integrinas se han usado para inhibir la migración del
leucocito a los tejidos, particularmente al sistema nervioso central (SNC).
Los anticuerpos contra el ligando del CD40 bloquean la activación mediada por
el linfocito T de los linfocitos B y de los macrófagos y han resultado útiles en los
pacientes con esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria intestinal.
 IgG intravenosa

Las dosis elevadas de IgG intravenosa (LVIG) tienen

efectos beneficiosos en enfermedades por
hipersensibilidad.

Una posibilidad es que la IgG se una al receptor para

el Fc (Fc𝜸RIIB), inhibidor situado en los macrófagos y
los linfocitos B, y así atenúe las respuestas
inflamatorias.
 Tratamientos con linfocitos T reguladores

Se están realizando numerosos ensayos

clínicos para purificar linfocitos T reguladores
(Treg) de pacientes, expandirlos y activarlos en
cultivos y transferirlos de nuevo a los
pacientes. Otro abordaje es tratar a los
pacientes con dosis bajas de IL-2, que se espera
que active y mantenga los Treg más que las
células efectoras.
Se están realizando intentos de llevar a cabo
tratamientos más específicos, como inducir
tolerancia en los linfocitos T productores de
enfermedad.
 ENFERMEDADES INMUNITARIAS SELECCIONADAS:
PATOGENIA Y ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS

● Lupus eritematoso sistémico (LES): la enfermedad mediada por inmunocomplejos

prototípica.

● Artritis reumatoide.

● Esclerosis múltiple.

● Diabetes mellitus del tipo 1.

● Enfermedad inflamatoria intestinal.

Mafer
Enfermedad autoinmune crónica que
cursa con recaídas y remisiones.

Afecta sobre todo a mujeres.

Las principales manifestaciones clínicas

son los exantemas, la artritis y la
glomerulonefritis.
Anticuerpos frecuentes:

● anticuerpos antinucleares, particularmente

contra el ADN.
● anticuerpos contra las ribonucleoproteínas, las
histonas y antígenos nucleolares.

Los inmunocomplejos formados a partir

de estos autoanticuerpos y sus antígenos
específicos son responsables de:

Artritis
 Patogenia del lupus eritematoso sistémico
Enfermedad compleja en la que factores genéticos y ambientales contribuyen a la interrupción de la
tolerancia en los linfocitos B y T autorreactivos.

Factores ambientales.
Factores genéticos.

● Exposición a la luz ultravioleta

(UV). ● Herencia de alelos particulares del HLA
(HLA-DR2 o HLA-DR3 es de 2 a 3 y, si están
presentes los dos haplotipos de 5).
● Deficiencias genéticas de las proteínas de la vía
clásica del complemento (C1q , C2 o C4, en
Nuevas hipótesis.
alrededor del 5 % de los pacientes con LES).
● Polimorfismo en el receptor para el Fe inhibidor
- células sanguíneas con exposición al IFN-∝ llamado Fc𝜸RIIB en algunos pacientes.
- receptores del tipo toll (TLR) desempeñan una función ● Mutaciones en TREX1.
importante en la activación de los linfocitos B
específicos frente a antígenos nucleares propio
 Nuevos tratamientos para el lupus
eritematoso
Se están realizando ensayos clínicos para verificar la eficacia de los anticuerpos anti-IFN-∝ en la
enfermedad, y se están considerando intentos de inhibir las señales del TLR.

Se ha producido un gran interés en eliminar los linfocitos B mediante el uso de un anticuerpo

contra la proteína de superficie del linfocito B CD20.

Ahora se ha aprobado un anticuerpo que bloquea el factor de crecimiento del linfocito B BAFF.
 Artritis
reumatoide

Enfermedad inflamatoria que afecta a las

articulaciones pequeñas y grandes de las
extremidades, incluidos los dedos, las
muñecas, los hombros, las rodillas y los
tobillos.
Se caracteriza por una inflamación de la
sinovial asociada a una destrucción del
cartílago articular y del hueso.
Con cuadro morfológico indicativo de
una respuesta inmunitaria local.

Las respuestas inmunitarias celulares y

humorales pueden contribuir al desarrollo
de la sinovitis.
Patogenia de la artritis reumatoide
Factores genéticos y ambientales contribuyen a
la interrupción de la tolerancia frente a los
antígenos propios.
Las lesiones ambientales, como el
La propensión a la AR está ligada al haplotipo tabaquismo y algunas infecciones,
HLA-DR4. inducen la citrulinación de
proteínas propias, lo que lleva a la
Estudios de ligamiento y asociación creación de nuevos epítopos
pangenómicos han revelado un gran número de antigénicos.
genes cuyos polimorfismos se asocian a la AR.
Hay una asociación al gen que codifica una
tirosina fosfatasa, PTPN22
Nuevos tratamientos para la artritis
reumatoide
● Los principales entre los tratamientos nuevos son los antagonistas del TNF, que han
transformado el curso de la enfermedad a una inflamación crónica lenta pero tratable.

● El bloqueo de otras citocinas diferentes al TNF ha resultado eficaz, incluidos un

anticuerpo que bloquea el receptor para la IL-6, un antagonista de la IL-1 y una
pequeña molécula que inhibe las señales de JAK.

● La inhibición de la activación del linfocito T se ha conseguido mediante el bloqueo de

la coestimulación B7:CD28 con CTLA4-Ig, una proteína de fusión realizada con un
dominio extracelular del CTLA-4 y la porción Fc de la IgG que se une al B7.

● La eliminación de linfocitos B con anticuerpos anti-CD20

 Esclerosis
múltiple
Enfermedad autoinmune del SNC en la que subgrupos TH1 y
TH17 de los linfocitos T CD4+ reaccionan contra antígenos de la
mielina propios, lo que da lugar a una inflamación del SNC con
activación de macrófagos alrededor de los nervios en el
encéfalo y la médula espinal, una destrucción de la mielina,
alteraciones de la conducción nerviosa y deficiencias
neurológicas.
Anatomopatología: hay una
inflamación en la sustancia blanca
del SNC con una desmielinización
secundaria.

La esclerosis múltiple se
manifiesta en la clínica por
debilidad, parálisis y síntomas
oculares, entre otros, con
exacerbaciones y remisiones
 Patogenia de la esclerosis múltiple
Se ha indicado que una infección (vírica)
Se cree que la EM se debe a
activa los linfocitos T reactivos frente a la
linfocitos TH1 y TH17 específicos
mielina propia por el fenómeno de la
frente a la mielina.
imitación molecular.
La tolerancia frente a lo propio puede
Sigue siendo un enigma cómo se
fallar debido a la herencia de genes de
activan estas células.
predisposición.

Entre los polimorfismos génicos asociados a la EM está el locus del HLA, y

el ligamiento más fuerte es con el HLA-DRB1*1501.

Los estudios de asociación pangenómicos y otros análisis genómicos han

revelado unas 100 variantes genéticas que contribuyen al riesgo de la
enfermedad; la mayoría de ellas se sitúan en genes implicados en la
función inmunitaria.
Otros estudios han indicado que el
mantenimiento periférico de linfocitos T
reguladores es defectuoso en los
pacientes con EM, pero se desconoce
cómo contribuye esto al fallo de la
autotolerancia.

Una vez que se activan los linfocitos T

específicos frente a la mielina, migran al
SNC, donde se encuentran con proteínas de
la mielina y liberan citocinas que reclutan y
activan macrófagos y más linfocitos T, lo
que conduce a la destrucción de la mielina.
 Nuevos tratamientos para la
esclerosis múltiple
La inmunoterapia con la administración de
interferón β, que puede modificar las
respuestas de citocinas, y el tratamiento con
un polímero aleatorio de cuatro
aminoácidos, que se cree que se une a
moléculas del HLA y bloquea la presentación
del antígeno.
Tratamientos modificadores de la
inmunidad.

● Anticuerpo contra la integrina VLA-4,

que bloquea la migración del
leucocito al SNC.
● El fármaco fingolimod (FTY720),
bloquea la vía de salida del linfocito
T del tejido linfático mediada por la 1
-fosfato de esfingosina.
● Anticuerpos anti-CD20 (Rituximab).
 Diabetes
mellitus del
tipo 1
Enfermedad metabólica multisistémica
debida a la alteración en la producción de
insulina
La enfermedad se caracteriza por
hiperglucemia y cetoacidosis.

Las complicaciones crónicas son la

ateroesclerosis progresiva de las
arterias, que puede producir una
necrosis isquémica de las
extremidades y de los órganos
internos, y una obstrucción
microvascular que daña la retina,
los glomérulos renales y los
nervios periféricos.
 Patogenia de la diabetes del tipo 1
Varios mecanismos pueden contribuir
a la destrucción de la célula β, como la Múltiples genes se asocian a la
inflamación mediada por los linfocitos diabetes del tipo 1.
CD4+ Th1 reactivos con antígenos del Entre el 90 y el 95% de los sujetos
islote (incluida la insulina), la lisis de raza caucásica con diabetes del
mediada por los CTL de las células de tipo 1 tienen el HLA-DR3, el DR4 o
los islotes, la producción local de ambos.
citocinas (TNF e IL-1) que dañan las
células de los islotes y los
autoanticuerpos contra las células de
los islotes.
Nuevos tratamientos para la diabetes
mellitus tipo 1
Las estrategias terapéuticas
nuevas de mayor interés para la
diabetes del tipo 1 se centran en la
inducción de tolerancia con
péptidos diabetógenos
procedentes de antígenos del
islote (como la insulina), o la
generación o administración de
linfocitos T reguladores.
 Enfermedad
inflamatoria
intestinal
Consiste en dos trastornos, la enfermedad de Crohn y la colitis
ulcerosa, en los que una inflamación mediada por linfocitos T
causa una lesión intestinal.
 La enfermedad de Crohn se caracteriza por una
inflamación crónica y una destrucción de la
pared intestinal, con la formación frecuente de
fístulas.

En la colitis ulcerosa, las lesiones se limitan en

gran medida a la mucosa y consisten en úlceras
con focos subyacentes de inflamación.

Los tratamientos nuevos para estas

enfermedades son los anticuerpos contra el
TNF y la cadena p40 de la IL-12 y la IL-23.
 Diversas enfermedades humanas se deben a respuestas
inmunitarias frente a antígenos ambientales no microbianos

Participan: linfocitos T cooperadores productores de IL-4, IL-5

e IL-13, la inmunoglobulina E (IgE), mastocitos y eosinófilos.

permeabilidad vascular, produce vasodilatación

se activan y liberan mediadores
y contraen el músculo liso bronquial y visceral.

Hipersensibilidad inmediata

Reacción de fase tardía

r(x) se llaman Alergia o Atopia; enfermedades se
(componente inflamatorio)
acumulación de neutrófilos llaman alérgicas, atópicas o de hipersensibilidad
eosinófilos, macrofagos inmediata; los antígenos causantes se llaman
alérgenos
 Generalidades de las R(x) inmunitarias dependientes de la IgE
Todas las R(x) alérgicas comparten características comunes

La producción de anticuerpos IgE, que La secuencia típica de acontecimientos

dependen de la activación de los linfocitos en la hipersensibilidad inmediata
T cooperadores productores de IL-4

La alergia es mediada por los linfocitos Th2 o TFH

Las manifestaciones clínicas consisten en r(x)

vasculares y del músculo liso que aparecen
rápidamente tras la exposición repetida al alérgeno
con una reacción inflamatoria
Las reacciones alérgicas se
manifiestan de diferentes formas

El desarrollo de las
enfermedades alérgicas es el
resultado de interacciones
complejas y poco entendidas
entre los genes y el ambiente
 Producción de IgE
Los sujetos atópicos producen cantidades elevadas de
IgE en respuesta a alérgenos ambientales

La cantidad de IgE sintetizada IgE es responsable de la

depende de la propensión de un sujeto sensibilización de los mastocitos
a generar linfocitos T cooperadores (cadena pesada ε se une a
específicos frente a alérgenos que receptores para Fc en los
produzcan IL-4 e IL-13 mastocitos)
 Naturaleza de Alérgeno
Dos importantes características de los alérgenos:

1) los sujetos se exponen a ellos de forma repetida;

2)No estimulan, generalmente, las respuestas inmunitarias innatas que se asocian a la secreción por el
macrófago y la célula dendrítica de citocinas inductoras de TH1 y TH17.

Características estructural:

-Masa molecular de baja a media (5 a 70 kDa), la estabilidad, la glucosilación y la elevada solubilidad en

los líquidos corporales
 Activación de linfocitos T cooperadores productores de IL-4
Células dendríticas del epitelio capturen los antígenos, los transporten a los ganglios linfáticos, los
procesan y presentan los péptidos a los linfocitos T vírgenes CD4+.

● La IL-4 estimula el desarrollo

del subgrupo TH2;
Los linfocitos T se diferencian: linfocitos TH2 ● Linfopoyetina estromal tímica
o en linfocitos T cooperadores foliculares potencia la capacidad de las
(TFH), que secretan citocinas TH2. células dendríticas tisulares y
las células linfocíticas innatas
de promover la diferenciación
TH2.

Linfocitos TH2 diferenciados migran a los tejidos en que hay exposición al alérgeno
(contribuyen a fase efectora inflamatoria de r(X) alégicas); TFH permanecen en órganos
linfáticos ayudando a linfocito B
 Activación linfocitos B y cambio a la IgE
Linfocito B se activa por las citocinas del Linfocito TFH en órganos linfáticos

linfocito B sufre cambio de isotipo en cadena pesada y producen IgE en [1microg/mL] en

plasma; en patología incrementa la [1000microg/mL] esto en respuesta al ligando del CD40 y
sobre todo la IL-4

IgE entra en la circulacion y se une a receptores para Fc de mastocitos tisulares (lo que los
sensibiliza y prepara para R(x) con alérgeno) basófilos circundantes también son capaces de
ligar la IgE
Papel de los linfocitos TH2, los mastocitos, basófilos y eosinófilos en las reacciones alérgicas

● Son las principales células efectoras de las reacciones de hipersensibilidad inmediata y de las
enfermedades alérgicas.

● Tienen gránulos citoplásmicos (menos linfocitos TH2) que contienen aminas y enzimas
preformadas, y los tres tipos celulares producen mediadores lipídicos y citocinas que inducen la
inflamación

● La IL-4 secretada por los linfocitos TH2 induce la expresión del VCAM-1 endotelial que promueve
el reclutamiento de eosinófilos y otros linfocitos TH2 en los tejidos.

● La IL-5 secretada por los linfocitos Th2 activa a los eosinófilos.

● La IL-13 estimula a las células epiteliales (p. ej., en las vías respiratorias)

● En pacientes atópicos hay mayor cantidad de linfocitos T secretores de IL-4 que también
producen más IL-4
Propiedades de los
mastocitos, los
basófilos y los
eosinófilos
Se presentan microfotografias de: mastocitos dérmicos perivasculares (A, flechas), un basófilo de la sangre
periférica (B) y un eosinófilo de la sangre periférica (C)
Unión de la IgE a los mastocitos y los basófilos: el receptor para el Fcε

● Los mastocitos y los basófilos expresan un

receptor de afinidad alta para el Fc específico de
las cadenas pesadas ε, llamado FcεRI, que se
une a la IgE.
● FcεRI está compuesta de una cadena α que se
une a la región Fc de la IgE, una cadena β y dos
cadenas γ que son responsables del envío de
las señales.
● La cadena β del FceRI contiene una sola
estructura tirosínica de activación del receptor
inmunitario (ITAM) en el dominio carboxilo
terminal citoplásmico. Las cadenas γ contiene
un ITAM. La fosforilación de las tirosinas de la
ITAM de las cadenas inicia la cascada de
señales en el receptor requerida para la
activación del mastocito
 ACTIVACIÓN DE LOS MASTOCITOS
Los mastocitos se activan por el entrecruzamiento de moléculas de
FcƐRI, lo que ocurre por la unión de antígenos multivalentes a las
moléculas de IgE unidas a los receptores para el Fc
 En un sujeto alérgico a un antígeno particular,
una gran proporción de la IgE unida al FceRI en
la superficie de los mastocitos es específica
frente a ese antígeno
La exposición al antígeno entrecruzará
suficientes moléculas de IgE como para activar al
mastocito

Ningún antígeno aislado entrecruzará suficientes

moléculas de IgE como para activar el mastocito

En los sujetos no atópicos, las moléculas de IgE unidas a

los mastocitos son específicas frente a muchos
antígenos diferentes, todos los cuales pueden haber
inducido una producción baja de IgE
La activación de los mastocitos da lugar a tres tipos de respuestas
biológicas: la secreción del contenido preformado del gránulo por
exocitosis (desgranulación), la síntesis y secreción de mediadores
lipídicos, y la síntesis y secreción de citocinas.

Las cascadas de transmisión de señales iniciadas

por el entrecruzamiento del FcƐRI mediado por
el alérgeno son similares a los inducidos por la
unión del antígeno a los linfocitos
 Al entrecruzar el antígeno a las
La tirosina cinasa Lyn se
moléculas de FcƐRI, la tirosina
asocia de forma constitutiva
cinasa Lyn fosforila a la ITAM en Se recluta la tirosina cinasa
a la cola citoplásmica de la
los dominios citoplásmicos de las Syk en la ITAM de la cadena γ,
cadena β del FcƐRI
cadenas β y γ del FcƐRI se activa y fosforila y activa
otras proteínas de la cascada
El ligador para la activación de los linfocitos T es una de las de señales
proteínas adaptadoras necesarias para la activación del mastocito y
una de las enzimas reclutadas por LAT es la fosfolipasa Cγ (PLCγ)
específica del fosfatidilinositol

Una vez unido al LAT, la PLCγ

se fosforila y cataliza la El IP3 eleva las
escisión del difosfato de concentraciones plasmáticas
fosfatidilinositol para de caldo y el DAG activa la
obtener trifosfato de inositol proteína cinasa C (PKC)
(IP3) y diacilglicerol (DAG)
 Degranulación
interactúan para formar un
La membrana del gránulo del complejo multimérico que
La PKC activada fosforila la mastocito se fusiona con la cataliza la fusión
cadena ligera de la miosina membrana plasmática, un
de los complejos de proceso mediado por miembros
La formadón de complejos SNARE
actina-miosma localizados de la familia de proteínas SNARE,
está regulada por varias
por debajo de la membrana
moléculas accesorias, como las
plasmática, lo que desmonta
guanosina trifosfatasas Rab3, y
el complejo
las dnasas y fosfatasas asodadas
a Rab

Tras la fusión de la
membrana, el contenido de
los gránulos del mastodto se Tras el entrecruzamiento del FceRI, el
libera al ambiente aumento resultante de las concentradones
extracelular dtoplásmicas de caldo y la activadón de la
PKC bloquean las fundones reguladoras de
las moléculas accesorias
 Producción de mediadores lipídicos
La ERK se activa
como consecuencia
Está controlada por la enzima
Dos señales: el aumento del de una cascada de
citosóiica fosfoiipasa A 2 (PLA2)
calcio citoplásmico y la cinasas iniciada a
fosforilación catalizada por una través de la ITAM del
proteína cinasa activada por el receptor
mitógeno (M AP) como la cinasa
extracelular activada por el
receptor (ERK)

Una vez activada, la PLA2

El principal sustrato es el ácido hidroliza fosfolípidos
araquidónico, que es convertido membranarios para liberar
por la ciclooxigenasa o la sustratos que son convertidos
lipooxigenasa en diferentes por cascadas enzimáticas en los
mediadore últimos mediadores
 así como a la activación de la
Producción de citocinas proteína de activación 1 (A P
-1) por proteína cinasas como
la cinasa N terminal c-Jun
translocación nuclear del factor
nuclear de los linfocitos T Estos factores de transcripción
Es una consecuencia de la activados y del factor nuclear kB estimulan la expresión de varias
transcripción recién inducida citocinas (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 y
de genes de citocinas factor de necrosis tumoral [TNF
 La activación del mastocito a través de la vía del FceRI está regulada por varios
receptores inhibidores, que contienen una estructura tirosínica de inhibición del
receptor inmunitario (ITIM) dentro de sus colas citoplásmicas

el Fc-yRIIB, que se agrega junto con el FceRI durante la

activación del mastocito

Lyn fosforila la ITIM del FC7 RIIB y esto lleva al reclutamiento de

la fosfatasa llamada inositol 5 fosfatasa con un dominio SH2

y a la inhibición de las señales del FceRI

Experimentos realizados en ratones indican que el FC7 RIIB regula la desgranulación del
mastocito en vivo.
 Los mastocitos pueden activarse a través de diversas sustancias biológicas
independientes del entrecruzamiento mediado por el alérgeno de los FceRI, como
compuestos polibásicos, péptidos, quimiocinas y anafilotoxinas derivadas del
complemento (C3a, C4a, C5a)

Las anafilotoxinas derivadas del complemento, especialmente

C5a, se unen a receptores específicos situados en los
mastocitos y estimulan la desgranulación.

la activación del mastocito y la liberación de mediadores

pueden amplificar las reacciones inflamatorias independientes
de la IgE
Los mastocitos también expresan receptores para el Fe para las
cadenas pesadas de la IgG y las células pueden activarse
mediante un entrecruzamiento de la IgG unidac

Sin embargo, la IgE es el principal isotipo de anticuerpo

implicado en la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad
inmediata.
 Mediadores derivados de los mastocitos

Las funciones efectoras de los mastocitos están mediadas por moléculas solubles
liberadas de las células activadas

Estos mediadores pueden dividirse en mediadores preformados :

● :Aminas biogenas
● Macromoléculas del gránulo

Y mediadores recién sintetizados

● mediadores lipídicos
● citocinas
 Aminas biógenas
se liberan de los gránulos citoplásmicos y actúan sobre los vasos sanguíneos y el músculo Uso

son compuestos de masa molecular baja que contienen un

grupo amino

En los mastocitos humanos, el principal mediador de esta

clase es la h istam ina

La histamina actúa uniéndose a receptores celulares diana, y diferentes tipos

celulares expresan distintas clases de receptores para la histamina (p. ej., H¡,
H2, H3) que pueden distinguirse por su sensibilidad a diferentes inhibidores
farmacológicos.
 La histamina también estimula las células endoteliales para que sinteticen
relajantes de la célula muscular lisa vascular, como la prostaciclina (PGI2) y el
óxido nítrico, que causan una vasodilatation.

puede contribuir al aumento del peristaltismo y al broncoespasmo asociados

a los alérgenos ingeridos e inhalados, respectivamente
 Enzimas y proteoglucanos del gránulo
Las serina proteasas neutras, incluidas la triptasa y la quimasa, son los constituyentes
proteínicos más abundantes de los gránulos secretores del mastocito y contribuyen a la lesión
tisular en las reacciones de hipersensibilidad inmediata

La triptasa está en todos los mastocitos humanos

la presencia de triptasa en los líquidos

biológicos humanos se interpreta como un
marcador de la activación del mastocito
La quimasa se encuentra en algunos mastocitos
humanos y su presencia o falta es un criterio
para caracterizar subgrupos de mastocitos
humanos

Puede convertir la angiotensina I en angiotensina

II, degradar las membranas basales epidérmicas
y estimular la secreción de moco.
Los proteoglucanos, incluidos la heparina y el
sulfato de condroitina, son también
constituyentes importantes de los gránulos del
mastocito y del basófilo

Estas moléculas están compuestas de un núcleo

polipeptídico y de múltiples cadenas laterales de
glucosaminoglucanos no ramificadas que
imparten una carga negativa neta fuerte a las
moléculas

los proteoglucanos sirven de matrices para el

depósito de las aminas biógenas, las proteasas y
otros mediadores con carga positiva, y para
impedir su acceso al resto de la célula
 Mediadores lipídicos
Los más importantes de estos mediadores
derivan del ácido araquidónico, que se genera
por la hidrólisis de fosfolípidos de membrana
mediada por la PLA2,
El principal mediador derivado del ácido
araquidónico producido por la vía de la
ciclooxigenasa en los mastocitos es la p r o s t a g
l a n d i n a D 2 (PGD2).

La PGD2 liberada se une a receptores situados en

las células musculares lisas y actúa como
vasodilatador y broncoconstrictor.
Los principales mediadores derivados del ácido araquidónico
que producen la vía de la lipooxigenasa son los l e u c o tr ie n
o s , especialmente el LTC4 y sus productos de degradadón
LTD4 y LTE4.

Un tercer tipo de mediador lipídico producido

por los mastocitos es el f a c t o r a c t i v a d o r
de la s p l a q u e t a s (PAE)

El PAF tiene acciones broncoconstrictoras

directas. También provoca la retracdón de las
células endoteliales y puede relajar o el músculo
liso vascular
 Citocinas
Los mastocitos producen muchas citocinas diferentes que
contribuyen a la inflamación alérgica

Estas citocinas son el TNF, la IL-1, la IL-4, la IL-5, la

IL-6, la IL-13, el CCL3, el CCL4 y varios factores
estimuladores de colonias, como la IL-3 y el
factor estimulador de colonias de granulodtos y
monocitos (GM-CSF).

Además de la inflamación alérgica, las citocinas

del mastocito también contribuyen
aparentemente a las respuestas inmunitarias
innatas a las infecciones.
 PROPIEDADES DE LOS EOSINÓFILOS
Los eosinófilos son granulocitos derivados de la médula ósea
que abundan en los infiltrados inflam atorios de las
reacciones de fase tardía y participan en muchos de los
procesos patológicos de las enfermedades alérgicas

Los eosinófilos se desarrollan en la médula ósea

y, después de madurar, circulan en la sangre

Los eosinófilos están presentes normalmente en

los tejidos periféricos, especialmente en los
recubrimientos mucosos de los sistemas
respiratorio, digestivo y genitourinario, y su
número puede aumentar por el reclutamiento en
el marco de la inflamación.
 Los eosinófilos liberan proteínas de los gránulos que son tóxicas para los
parásitos helmínticos y pueden dañar el tejido norma

Los eosinófilos expresan receptores para el Fe de

la IgG, la IgA y la IgE

El FceRI de los eosinófilos humanos carece de la

cadena (3, un componente transmisor de señales
del receptor

El contenido del gránulo de los eosinófilos

consta de hidrolasas Iisosómicas que se
encuentran en otros granulodtos, así como de
proteínas espedficas del eosinófilo que son
particularmente tóxicas para los helmintos
REACCIONES DEPENDIENTES DE LA IgE Y DEL
MASTOCITO
La reacción inmediata
Los cambios vasculares tempranos que se producen durante las reacciones de
hipersensibilidad inmediata se demuestran por la reacción de habón y eritema
a la inyección intradérmica de un alérgeno

Cuando a un sujeto que se ha encontrado antes

con un alérgeno y producido un anticuerpo IgE se
le provoca mediante una inyección intradérmica
con el mismo antígeno, el lugar de la inyección
se enrojece debido a la dilatación de los vasos
sanguíneos locales, que se llenan de eritrocitos
El lugar se tumefacta entonces con rapidez
debido a la fuga de plasma de las vénulas. Esta
tumefacción blanda se llama h a b ó n y puede
afectar a una zona de la piel de hasta varios
centímetros de diámetro.

Después, los vasos sanguíneos de los bordes se

dilatan y se llenan de eritrocitos, y producen un
anillo rojo característico llamado e r i t e m a .c

La reacción completa de habón y eritema puede

aparecer al cabo de 5 a 10 min de la
administradón del antígeno y desaparece
habitualmente en menos de 1 h
 La reacción de habón y eritema depende de la IgE y de los mastocitos

El estudio histológico muestra que los

mastocitos de la zona del habón y eritema han
liberado mediadores preformados, es decir, que
sus gránulos citoplásmicos se han descargado

Se deduce, en primer lugar, una asociación

causal entre la IgE y los mastocitos y la
hipersensibilidad inmediata a partir de
experimentos de transferencia pasiva de
anticuerpos IgE de un sujeto alérgico a un
receptor normal

Por ejemplo, las reacciones de hipersensibilidad inmediata

contra un alérgeno pueden desencadenarse en sujetos no
reactivos si antes inyectamos en la piel IgE procedente de
un sujeto alérgico
La reacción de habón y eritema se debe a la
sensibilización de los mastocitos dérmicos por la
unión al FceRI, el entrecruzamiento de la IgE por
el antígeno y la activación de los mastocitos con
la liberación de mediadores, sobre todo
histamina.
 Reacción de la fase tardía
A la reacción inmediata de habón y eritema le sigue 2 a 4 h
después una reacción de fase tardía que consiste en la
acumulación de leucocitos inflamatorios, incluidos neutrófilos,
eosinófilos, basófilos y linfocitos T cooperadores

La inflamación es máxima a las 24 h

aproximadamente y después desaparece
gradualmente.
Como la reacción de habón y eritema inmediata, la
capacidad de montar una reacción de fase tardía también
puede transferirse de forma adoptiva con IgE, y la reacción
puede imitarse con anticuerpos anti-IgE que entrecruzan
los receptores FceRI situados en los mastocitos con la IgE
unida, o fármacos que activen a los mastocitos.
 PREDISPOSICIÓN GENÉTICA A LA
ENFERMEDAD ALÉRGICA
● La propensión a sufrir alergia está influida
por la herencia de varios genes ❏ fiebre del heno, el asma y el
eccema pueden estar presentes en
varios grados en diferentes
miembros de la misma familia.
● Los estudios familiares han demostrado una
clara transmisión autosómica de la atopia,
aunque el patrón completo de herencia es
multigénico ● Las concentraciones anormalmente
elevadas de IgE (por encima de lo
normal)

● Dentro de la misma familia, el órgano diana

de la enfermedad atópica es variable
 Factores ambientales en la alergia
● Las influencias ambientales tienen una ● La exposición a los microbios durante el
repercusión significativa sobre el desarrollo principio de la infancia puede reducir el riesgo
de la alergia de sufrir alergia

● Estas influencias ambientales son la ● Varios datos epidemiológicos muestran que la

exposición a los propios alérgenos, los exposición temprana en la infancia a los
microorganismos infecciosos y posiblemente microbios ambientales, como los que se
otros factores que repercuten en la función encuentran en las granjas pero no en las
de barrera de la mucosa, como la ciudades, se asocia a una menor prevalencia
contaminación del aire. de enfermedades alérgicas.
Basándose en estos datos se ha propuesto la Las infecciones respiratorias víricas y
hipótesis de la higiene, que establece que la bacterianas son un factor predisponente en el
exposición al principio de la vida a los comensales desarrollo del asma.
intestinales y las infecciones conduce a una
maduración regulada del sistema inmunitario, y
quizás al desarrollo temprano de linfocitos T
reguladores.
Por ejemplo, se calcula que las infecciones
víricas respiratorias preceden hasta al 80% de
las crisis de asma en los niños. No se sabe
cómo tales infecciones estimulan las
Debido a ello, más adelante en la vida estos sujetos respuestas TH2 y de los mastocitos.
tienen una menor probabilidad de sufrir
enfermedades alérgicas.
 ENFERMEDADES ALÉRGICAS EN LOS SERES HUMANOS:
PATOGENIA Y TRATAMIENTO
Los sujetos atópicos pueden tener una o más El punto de contacto con el alérgeno
manifestaciones de las enfermedades alérgicas. Las determina los órganos o tejidos que
formas más frecuentes de estas enfermedades son participan.
la rinitis alérgica (fiebre del heno), el asma
bronquial, la dermatitis atópica (eccema) y las
alergias a los alimentos.
Por ejemplo, los antígenos inhalados producen
rinitis o asma, los antígenos ingeridos
producen a menudo vómitos y diarrea (pero
Las características clínicas y anatomopatológicas de también pueden producir síntomas cutáneos y
las reacciones alérgicas varían con la localización respiratorios si se ingieren dosis mayores), y
anatómica de la reacción, por varias razones. los antígenos inyectados provocan efectos
sistémicos en la circulación.
La concentración de mastocitos en varios órganos diana influye en
la gravedad de las respuestas. Los mastocitos son particularmente
abundantes en la piel y la mucosa de las vías respiratoria y
digestiva, y estos tejidos sufren con frecuencia la mayor parte de la
lesión en las reacciones de hipersensibilidad inmediata.
 Anafilaxia sistémica El alérgeno activa los mastocitos en muchos tejidos, lo que
da lugar a la liberación de mediadores que acceden a los
La anafilaxia es una reacción sistémica de lechos vasculares de todo el cuerpo.
hipersensibilidad inmediata caracterizada por
el edema de muchos tejidos y una reducción
de la presión arterial, secundaria a la
La reducción del tono vascular y la fuga de plasma
vasodilatación.
causadas por los mediadores de los mastocitos pueden
provocar una significativa reducción de la presión arterial
o un choque, lo que se llama choque anafiláctico, que es a
Estos efectos se deben habitualmente a la menudo mortal.
presencia sistémica del antígeno introducido
por inyección, picadura del insecto o absorción
a través de una superficie epitelial como la
Los efectos cardiovasculares se acompañan de una
mucosa intestinal.
constricción de las vías respiratorias superiores e
inferiores, la producción de moco en el intestino y la vía
respiratoria, y lesiones urticariales (habones) en la piel
El tratamiento es la epinefrina sistémica, que puede Los antihistamínicos también
salvar la vida al revertir los efectos broncoconstrictivos pueden ser beneficiosos en la
y vasodilatadores de los mediadores del mastocito. anafilaxia, lo que indica la
participación de la histamina en
La epinefrina también mejora el gasto cardíaco, lo que esta reacción.
mejora la supervivencia en caso de amenaza de colapso
circulatorio.
 Asma bronquial
El asma es una enfermedad inflamatoria causada
por reacciones alérgicas repetidas de fase
inmediata y tardía en el pulmón que conducen a
la tríada clínico-patológica de obstrucción
intermitente y reversible de la vía respiratoria e
inflamación bronquial. Los pacientes sufren,de constricción
bronquial y de aumento de la
producción de moco espeso, lo que
lleva a una obstrucción bronquial y
produce dificultades respiratorias.
Características histopatológicas del asma bronquial. El asma bronquial atópica se debe a reacciones
repetidas de hipersensibilidad inmediata en los pulmones con reacciones en fase tardía crónica. Se
muestran una sección transversal de un bronquio normal (A) y un bronquio de un paciente con asma (B). El
bronquio enfermo tiene un exceso de producción de moco (M), muchas células inflamatorias submucosas
(incluidos los eosinófilos) y una hipertrofia del músculo liso (SM), y muchas más células caliciformes que el
El tratamiento actual del asma tiene dos objetivos
importantes: la prevención y la reversión de la Los principales fármacos usados son
inflamación, y la relajación del músculo liso de la vía activadores de la adenilato ciclasa, que
respiratoria actúan a través de la unión a los receptores
adrenérgicos β2.

Fármacos antiinflamatorios como principal modo de

tratamiento.

En la actualidad se utilizan varias clases de fármacos

para tratar el asma. Los corticoesteroides inhalados
bloquean la producción de citocinas inflamatorias.
Los corticoesteroides también pueden darse por vía
sistémica, especialmente una vez que la crisis se ha
controlado, para reducir la inflamación.
Mediadores y tratamiento de asma.

Se cree que los leucotrienos y el PAF derivados

del mastocito son los principales mediadores de
la broncoconstricción aguda. El tratamiento se
dirige a reducir la activación del mastocito con
inhibidores como el cromoglicato y a
contrarrestar las acciones de los mediadores
sobre el músculo liso bronquial mediante
broncodilatadores, como agonistas del receptor
β-adrenérgico inhalado.

Estos fármacos también inhiben la activación del

mastocito. Se piensa que las citocinas derivadas
del mastocito son los principales mediadores de
la inflamación mantenida de la vía respiratoria,
que es un ejemplo de una reacción de fase tardía,
y el tratamiento con corticoesteroides se usa para
inhibir la síntesis de citocinas.
 Reacciones de hipersensibilidad inmediata en la vía
respiratoria superior, el tubo digestivo y la piel
La rinitis alérgica, también llamada fiebre del heno,
es quizás la más frecuente de las enfermedades
alérgicas y es una consecuencia de reacciones de
hipersensibilidad inmediata a alérgenos frecuentes, La conjuntivitis alérgica con
como el polen de las plantas o los ácaros del polvo prurito se asocia con frecuencia
doméstico, localizados en la vía respiratoria a la rinitis.
superior por inhalación.
Los antihistamínicos son los
Las manifestaciones clínicas son: fármacos que más se utilizan
para tratar la rinitis alérgica.
● Secreción de moco
● Tos
● Estornudos
● Dificultad respiratoria.
Las alergias a los alimentos son reacciones de Se han descrito reacciones alérgicas a muchos
hipersensibilidad inmediata a alimentos tipos diferentes de alimentos, pero algunos de
ingeridos que conducen a la liberación de los más frecuentes son los cacahuates y los
mediadores de los mastocitos de la mucosa y mariscos. Los sujetos pueden ser
sub-mucosa intestinales del tubo digestivo. suficientemente sensibles a estos alérgenos
como para que se produzcan reacciones
sistémicas graves en respuesta a pequeñas
Las manifestaciones clínicas resultantes ingestiones accidentales.
incluyen el prurito, vómitos y diarrea, etc.

Las reacciones alérgicas frecuentes en la piel son

La rinitis, la urticaria y el broncoespasmo leve la urticaria y la dermatitis atópica.
se asocian a menudo a las reacciones
alérgicas a los alimentos, lo que es indicativo
de la circulación sistémica del antígeno, y en
ocasiones puede producirse una anafilaxia
sistémica.
 Como sería de esperar para una respuesta
mediada por citocinas, los antihistamínicos
no inhiben la reacción inflamatoria de fase
tardía. Puede bloquearse mediante un
tratamiento con corticoesteroides, que
inhiben la síntesis de citocinas.

Como la reacción que surge está mediada en

gran medida por la histamina, los
antihistamínicos pueden atenuar esta
respuesta y son la piedra angular del
tratamiento.

La urticaria puede persistir durante varias

horas o días.
 Inmunoterapia para las enfermedades alérgicas
Se han ideado varios protocolos de
inmunoterapia empíricos que inducen múltiples
cambios asociados a su eficacia. En uno de los
Los efectos beneficiosos de la
métodos, llamado desensibilización, se
desensibilización pueden producirse en
administran de forma repetida y por vía
cuestión de horas, mucho antes de los
subcutánea pequeñas cantidades de antígeno.
cambios en las concentraciones de IgE.

Se desconoce el mecanismo preciso, pero

Como resultado de este tratamiento, las
este método ha evitado respuestas
concentraciones de IgE específica disminuyen y
anafilácticas agudas a antígenos
los títulos de IgG a menudo aumentan, lo que
proteínicos (p. ej., veneno de insectos) o
quizás inhiba más la producción de IgE al
fármacos vitales (p. ej., penicilina).
neutralizar al antígeno y mediante la
retroalimentación por anticuerpos
 Un método que se utiliza para alterar la respuesta
inmunitaria específica contra el alérgeno es la
Aunque muchas personas con administración sistémica de los anticuerpos
trastornos atópicos crónicos más monoclonales humanizados anti-IgE y un
frecuentes, como la fiebre del heno y anticuerpo frente a la subunidad compartida de
el asma, se benefician del tratamiento los receptores para la IL-4 y la IL-13, que se han
de desensibilización, la eficacia global mostrado eficaces en ensayos clínicos en un
para los trastornos alérgicos es más subgrupo de pacientes con asma y dermatitis
variable. atópica.

También se encuentran en ensayos clínicos

anticuerpos contra la IL-4 y la IL-5.
 LAS FUNCIONES PROTECTORAS DE LAS REACCIONES
INMUNITARIAS MEDIADAS POR LA IgE Y LOS MASTOCITOS
Una función protectora importante de las
reacciones inmunitarias iniciadas por la IgE es
la erradicación de parásitos helmintos.

Actividad de IL-4 y la IL-13 en la producción de

IgE y de la IL-5 en la activación del eosinófilo
contribuyen a una defensa coordinada contra
los helmintos.

La activación del mastocito dependiente de la

IgE en el tubo digestivo promueve la
expulsión de los parásitos al aumentar el
peristaltismo y la producción de moco.
Los mastocitos desempeñan
una función protectora
importante como parte de la
respuesta inmunitaria innata a
las infecciones bacterianas y
venenos. En estudios con ratones, si se
tienen deficiencias de mastocitos
son menos capaces de eliminar la
infección bacteriana aguda del
peritoneo y tienen más
probabilidades de morir.

Función protectora mediada por el

TNF y depende de la llegada de
neutrófilos al peritoneo.
Activación de los eosinófilos para
que maten a los helmintos.

La IL-5 secretada por los linfocitos

TH2 aumenta la capacidad de los
eosinófilos de matar a los
helmintos.
El entrecruzamiento de los FcεRI en
los eosinófilos por la IgE unida a
los antígenos del helminto
también Induce la desgranulación
del eosinófilo, lo que libera
enzimas tóxicas para los parásitos.