Genes, El Medio Ambiente y Las Enfermedades

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Parte 3: Genes, el medio ambiente y las enfermedades

del genoma (y del epigenoma) en diversos cánceres ha llevado a nueva
82 Principios de genética humana

J. Larry Jameson, Peter Kopp
información fundamental en la biología del cáncer y revela que el perfil
genómico de las mutaciones, en muchos casos, es más importante para
determinar la quimioterapia apropiada que el órgano en el cual se originó
el tumor. Por tanto, realizar un perfil mutacional amplio de los cánceres ha
tenido mayor impacto en la taxonomía del cáncer, en la elección de trata-
mientos dirigidos y en la obtención de mejores resultados.
IMPACTO DE LA GENÉTICA Y LA GENÓMICA EN LA PRÁCTICA MÉDICA Los métodos genéticos y genómicos han demostrado ser invaluables
para la detección de patógenos infecciosos y se utilizan en la clínica para
La prevalencia de enfermedades genéticas, en combinación con su poten-
identificar microorganismos que son difíciles de cultivar como micobacte-
cial gravedad y naturaleza crónica, imponen una gran carga humana, social
rias, virus y parásitos y para rastrear agentes infecciosos a nivel local o
y económica a la sociedad. La genética humana se refiere al estudio de los
global. En muchos casos, la genética molecular ha mejorado la factibilidad
genes individuales, su participación y función en la enfermedad y su modo
y precisión de las pruebas diagnósticas y ha empezado a abrir nuevas vías
de herencia. El término genómica hace referencia a la información genéti-
para el tratamiento, lo que incluye tratamiento genético y celular (caps.
ca total del organismo, el genoma y la función e interacción del DNA en el
90e y 91e). La genética molecular también ha proporcionado la oportuni-
genoma, así como los factores ambientales o no genéticos, como el estilo
dad para caracterizar el microbioma, un nuevo campo que identifica la
de vida personal. Con la identificación del genoma humano, la genómica
dinámica poblacional de las bacterias, virus y parásitos que coexisten con
complementa la genética tradicional en los esfuerzos para dilucidar las
los seres humanos y con otros animales (cap. 86e). Han surgido datos que
causas y patogenia de las enfermedades y para mejorar las intervenciones
indican que el microbioma tiene efectos significativos en la fisiología nor-
CAPÍTULO 82
y resultados terapéuticos. Después de los avances sin precedentes en la
mal así como en diversos estados patológicos.
genética, la genómica y la tecnología de la información para el cuidado de
La biología molecular ha modificado de manera significativa el trata-
la salud, las consecuencias de esta riqueza de conocimiento para la prácti-
miento de las enfermedades de los seres humanos. Hoy en día pueden
ca de la medicina son notables y desempeñan una participación creciente
producirse hormonas peptídicas, factores de crecimiento, citocinas y va-
en el diagnóstico, prevención y tratamiento de las enfermedades (cap. 84).
cunas en grandes cantidades utilizando tecnología de DNA recombinante.
La medicina personalizada, la individualización de las decisiones médicas
Las modificaciones dirigidas de estos péptidos proporcionan al médico
para cada paciente, depende en gran medida de la información genética. Por
mejores herramientas terapéuticas, como se ilustra por los análogos de
ejemplo, las características genéticas de un paciente (genotipo) pueden uti-
insulina modificados genéticamente con una cinética más favorable. Por
lizarse para optimizar la farmacoterapia y para predecir la eficacia, efectos
Principios de genética humana

último, existen razones para creer que la mejor comprensión de las bases
secundarios y dosificación de fármacos selectos (farmacogenética) (cap. 5).
genéticas de las enfermedades humanas también incrementará el impacto
El perfil mutacional de una neoplasia permite la selección de los tratamien-
en la prevención de las enfermedades.
tos dirigidos a las moléculas de señalización mutadas o expresadas de mane-
La tasa sorprendente de nueva información genética generada crea un
ra excesiva. Aunque aún permanece en el campo de la investigación, están
reto importante para los médicos, para el personal sanitario y para los in-
empezando a surgir los modelos genómicos de predicción del riesgo.
vestigadores de ciencias básicas. Aunque muchos aspectos funcionales del
La genética se ha percibido de manera tradicional a través de la ventana
genoma permanecen desconocidos, existen muchas situaciones clínicas
de las enfermedades relativamente poco comunes en las que participa un
donde existe evidencia suficiente del uso de la información genética y ge-
solo gen. Estos trastornos representan casi 10% de las hospitalizaciones
nómica con el fin de optimizar la atención y tratamiento del paciente.
pediátricas y de la mortalidad en niños. Desde el punto de vista histórico,
Gran parte de la información genética reside en bases de datos o se ha
la genética se ha centrado de manera predominante en los trastornos cro-
publicado en revistas de ciencias básicas. Las bases de datos proporcionan
mosómicos y metabólicos, lo que refleja la disponibilidad a largo plazo de
fácil acceso a la información creciente sobre el genoma humano, enferme-
técnicas para diagnosticar estas enfermedades. Por ejemplo, enfermedades
dades genéticas y pruebas genéticas (cuadro 82-1). Por ejemplo, en el ca-
como la trisomía 21 (síndrome de Down) o la monosomía X (síndrome de
tálogo Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) se resumen varios
Turner) pueden diagnosticarse utilizando técnicas de citogenética (cap.
miles de trastornos monogénicos, en una publicación grande y que se mo-
83e). De la misma forma, muchas enfermedades metabólicas (p. ej., fenil-
difica de manera continua (cuadro 82-1). El refinamiento adicional de la
cetonuria, hipercolesterolemia familiar) se diagnostican utilizando análi-
bioinformática está simplificando el análisis y el acceso a esta gran canti-
sis bioquímicos. Los avances en el diagnóstico con DNA han ampliado el
dad de nueva información.
campo de la genética para incluir prácticamente todas las especialidades
médicas y han llevado a dilucidar la patogenia de diversos trastornos mo-
nógenos. Además, es aparente que casi cualquier enfermedad tiene un GENOMA HUMANO
componente genético. Como a menudo es evidente por los antecedentes Estructura del genoma humano · PROYECTO DEL GENOMA HUMANO El proyecto
familiares del paciente, muchos trastornos comunes como la hipertensión, del genoma humano se inició a mediados del decenio de 1980 como un
cardiopatía, asma, diabetes mellitus y enfermedades mentales se ven in- esfuerzo ambicioso para caracterizar la totalidad del genoma humano.
fluidos de manera significativa por los antecedentes genéticos. Estos tras- Aunque la perspectiva de determinar la secuencia completa del genoma
tornos poligénicos o multifactoriales (complejos) implican la contribución humano parecía abrumadora hace algunos años, los avances técnicos en la
de muchos genes diferentes, así como de factores ambientales que pueden secuenciación de DNA y en la bioinformática llevó a completar una pri-
modificar el riesgo de la enfermedad (cap. 84). Los estudios de relación mera versión de la secuencia del genoma humano en el año 2000 y a com-
con el genoma completo (GWAS, genome wide association studies) han di- pletar la secuencia de DNA para los últimos cromosomas humanos en
lucidado numerosos loci asociados con enfermedad y han proporcionado mayo de 2006. A la fecha, facilitado por la rápida reducción de los costos
información novedosa sobre la estructura alélica de los rasgos complejos. para los análisis de secuencia amplia y el perfeccionamiento de la bioinfor-
Estos estudios han sido facilitados por la disponibilidad de catálogos am- mática para análisis de datos, cada vez con mayor frecuencia se utiliza en
plios de haplotipos de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, sin- el ámbito clínico la secuenciación del genoma y exoma enteros. El objetivo
gle-nucleotide polymorphism) generados a través del Proyecto HapMap. La del análisis de secuencias de la totalidad del genoma puede ilustrarse por
secuencia del genoma completo o de los exomas (los exones en el genoma) la siguiente analogía. El DNA humano consiste de aproximadamente 3 000
se están utilizando cada vez más a menudo en el ámbito clínico con el fin millones de pares de bases (bp) de DNA por genoma haploide lo que es
de identificar individuos con enfermedades complejas no diagnosticadas o casi 1 000 veces más grande que el genoma de Escherichia coli. Si se impri-
para caracterizar el perfil de mutaciones de los cánceres avanzados, a fin de miera la secuencia del DNA humano, equivaldría a casi 120 volúmenes de
elegir los mejores tratamientos dirigidos. la obra Principios de Medicina Interna de Harrison.
El cáncer tiene su base genética porque es consecuencia de mutaciones Además del genoma humano, se ha secuenciado el genoma completo
somáticas adquiridas en los genes que controlan el crecimiento, la apopto- de varios organismos (aproximadamente 4 000) o de manera parcial
sis y la diferenciación celular (cap. 101e). Además, el desarrollo de mu- (aproximadamente 10 000) (Genomes Online Database [GOLD]; cuadro
chos cánceres se asocia con predisposición hereditaria. La identificación 82-1). Entre éstos se incluyen eucariotas como el ratón (Mus musculus),
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426 CUADRO 821 Bases de datos selectas relevantes para la genómica y para los trastornos genéticos
Sitio Página electrónica Comentarios
National Center for http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ Acceso amplio a información biomédica y genómica, publicaciones médicas (PubMed), bases
Biotechnology Information de datos de secuencias, software para análisis de nucleótidos y proteínas
(NCBI) Vínculos con otras bases de datos, recursos de genómica y tutoriales
National Human Genome http://www.genome.gov/ Miembro de los National Institutes of Health enfocado en la investigación genómica y genética;
Research Institute los vínculos proporcionan información sobre la secuencia del genoma humano, genomas
de otros organismos e investigación genómica
Catalog of Published Genome- http://www.genome.gov/ Publica estudios de asociación genómica amplia de alta resolución (GWAS)
Wide Association Studies GWAStudies/
Ensembl Genome browser http://www.ensembl.org Mapas y secuencias de información de genomas eucariotas
Online Mendelian Inheritance http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ Compendio en línea de trastornos mendelianos y de los genes humanos que causan trastor-
in Man omim nos genéticos
Office of Biotechnology http://oba.od.nih.gov/oba Información sobre DNA recombinante y transferencia genética; aspectos médicos, éticos, lega-
Activities, National Institutes les y sociales surgidos a partir de la realización de pruebas genéticas; aspectos médicos, éti-
of Health cos, legales y sociales surgidos a partir de la aparición de los xenotrasplantes
American College of Medical http://www.acmg.net/ Vínculos amplios a otras bases de datos relevantes para el diagnóstico, tratamiento y preven-
Genetics and Genomics ción de las enfermedades genéticas
American Society of Human http://www.ashg.org Información sobre los avances en investigación genética, educación profesional y pública y
Genetics políticas científicas y sociales
Cancer Genome Anatomy http://cgap.nci.nih.gov/ Información sobre perfiles de expresión génica de células normales, precancerosas y cancero-
Project (CGAP) sas
PARTE 3
GeneTests http://www.genetests.org/ Directorio internacional de laboratorios de pruebas genéticas y clínicas de diagnóstico prena-
tal; revisiones y materiales educativos
Genomes Online Database http://www.genomesonline.org/ Información publicada y no publicada sobre genomas
(GOLD)
HUGO Gene Nomenclature http://www.genenames.org/ Nombres y símbolos de genes
MITOMAP, a human mitochon- http://www.mitomap.org/ Compendio de polimorfismos y mutaciones del DNA mitocondrial humano
Genes, el medio ambiente y las enfermedades
drial genome database

International HapMap Project http://www.hapmap.org/ Catálogo de haplotipos en diferentes grupos étnicos relevantes para estudios de asociación y
farmacogenómica
ENCODE http://www.genome. Enciclopedia de elementos del DNA, catálogo de elementos funcionales en el genoma
gov/10005107 humano
Dolan DNA Learning Center, http://www.dnalc.org/ Material educativo sobre trastornos genéticos selectos, DNA, eugenética y origen genético
Cold Spring Harbor
Laboratories
The Online Metabolic and http://www.ommbid.com/ Versión electrónica de textos amplios sobre las bases metabólicas y moleculares de las enfer-
Molecular Bases of Inherited medades hereditarias
Disease (OMMBID)
Online Mendelian Inheritance http://omia.angis.org.au/ Compendio electrónico de trastornos mendelianos en animales
in Animals (OMIA)
The Jackson Laboratory http://www.jax.org/ Información sobre modelos de ratón y genoma de ratón
http://www.informatics.jax.org Informática sobre genómica del ratón
Nota: Las bases de datos se modifican constantemente. Puede encontrarse información pertinente al utilizar los vehículos enumerados en las bases de datos selectas.
Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogas- en cada división celular (mitosis) los cromosomas sufren replicación, pa-
ter; bacterias (p. ej., E. coli) y Archaea, virus, organelos (mitocondrias, clo- reo, segregación y división en dos células hijas.
roplastos) y plantas (p. ej., Arabidopsis thaliana). La información genómica
de los agentes infecciosos ha tenido un impacto significativo para la iden- ESTRUCTURA DEL DNA El DNA es una hélice de doble hebra compuesta por
tificación de brotes infecciosos y epidemias. Otras ramificaciones que se cuatro bases diferentes: adenina (A), timidina (T), guanina (G) y citosina
originan de la disponibilidad de datos genómicos incluyen entre otros: 1) (C). La adenina se parea con la timidina y la guanina con la citosina a través
la comparación de genomas enteros (genómica comparativa), 2) el estudio de interacciones de puentes de hidrógeno que abarcan la doble hélice (fig.
de la expresión de RNA a gran escala (genómica funcional) y de proteínas 82-1). El DNA tiene varias características notables que lo hacen ideal para
(proteómica) para detectar diferencias entre varios tejidos en la salud y en la transmisión de información genética. Es relativamente estable y la natu-
la enfermedad, 3) la caracterización de la variación entre los individuos al raleza de doble tira del DNA y su estricta complementación entre pares de
establecer catálogos de variaciones de secuencia y SNP (Proyecto Hap- bases permite la replicación fiel durante la división celular. El hecho de que
Map) y 4) la identificación de genes que desempeñan funciones críticas en las hebras sean complementarias también permite la transmisión de infor-
el desarrollo de trastornos poligénicos y multifactoriales. mación genética del DNA al RNA y después a las proteínas (fig. 82-2). El
mRNA está codificado por la hebra denominada codificante de la doble
CROMOSOMAS El genoma humano se divide en 23 cromosomas diferentes, hélice de DNA que se traduce en proteínas al nivel de los ribosomas.
lo que incluye 22 autosomas (numerados del 1 al 22) y los cromosomas La presencia de cuatro diferentes bases proporciona una diversidad ge-
sexuales X y Y (fig. 82-1). Las células adultas son diploides, lo que significa nética sorprendente. En las regiones de los genes que codifican proteínas,
que contienen dos grupos homólogos de 22 autosomas y un par de cromo- las bases del DNA se disponen en codones y un triplete de bases especifica
somas sexuales. Las mujeres tienen dos cromosomas X (XX), mientras que un aminoácido en particular. Es posible organizar las cuatro bases en 64
los varones tienen un cromosoma X y un cromosoma Y (XY). Como con- tripletes de codones diferentes (43). Cada codón especifica uno de los 20
secuencia de la meiosis, las células germinativas (espermatozoide u ovoci- diferentes aminoácidos o una señal reguladora como el inicio y el punto de
to) son haploides y contienen un grupo de 22 autosomas y un cromosoma detención de la traducción. Como hay más codones que aminoácidos, el
sexual. Al momento de la fertilización, el genoma diploide se reconstituye código genético es degenerado; es decir, la mayor parte de los aminoácidos
al combinarse con los cromosomas homólogos de la madre y del padre y pueden especificarse con varios codones diferentes. Al disponer los codo-
proteínas, con un promedio de casi cuatro transcritos diferentes por gen. 427
Increíblemente, el exoma sólo constituye 1.14% del genoma. Además, se
han identificado miles de transcritos no codificantes (RNA de diversas
longitudes como microRNA y RNA largo no codificante) que funcionan,
al menos en parte, como reguladores transcripcionales y postranscripcio-
nales de la expresión génica. Se ha encontrado que la expresión aberrante
de microRNA desempeña una función patogénica en numerosas enferme-
dades.
POLIMORFISMOS DE UN SOLO NUCLEÓTIDO SNP Un SNP es una variación de un
solo par de bases en el DNA. Se ha calculado que ocurren alrededor de 10
millones de SNP en el genoma humano, lo que ha generado un catálogo de
variantes genéticas comunes que ocurren en seres humanos provenientes
de diferentes orígenes étnicos (fig. 82-3). Los SNP son el tipo más común
de variaciones de secuencia y explican casi 90% de todas las variaciones de
secuencia. Ocurren en promedio cada 100 a 300 bases y son la principal
fuente de heterogeneidad genética. Sorprendentemente, sin embargo, la
secuencia primaria de DNA de los seres humanos tiene una similitud cer-
cana a 99.9% comparada con la de cualquier otro ser humano. Los SNP
que están en estrecha proximidad se heredan en conjunto (p. ej., se en-
cuentran en ligamiento) y se conocen como haplotipos (fig. 82-4). El Hap-
Map describe la naturaleza y ubicación de estos haplotipos de SNP y la
forma en que se distribuyen entre los individuos y entre las poblaciones.
La información del mapa de haplotipos, conocida como HapMap, está fa-
CAPÍTULO 82
cilitando considerablemente a los GWAS diseñados para dilucidar las in-
teracciones complejas entre múltiples genes y los factores del estilo de vida
en los trastornos multifactoriales (véase más adelante). Además, los análi-
sis de haplotipos son útiles para valorar las variaciones en las respuestas a
los fármacos (farmacogenómica) y factores ambientales, así como la pre-
dicción de la predisposición a las enfermedades.
VARIACIONES EN EL NÚMERO DE COPIAS Las variaciones en el número de copias
(CNV, copy number variations) son regiones genómicas relativamente

grandes (1 kb a varios Mb) que han sido duplicadas o deletadas en ciertos
Cromatina
cromosomas (fig. 82-5). Se ha calculado que pueden encontrarse disper-
superenrollada
sas hasta 1 500 CNV en todo el genoma de un individuo. Cuando se com-
FIGURA 821. Estructura de la cromatina y de los cromosomas. La cromatina paran los genomas de dos individuos, casi 0.4 a 0.8% de sus genomas
se compone de DNA de doble cadena que se encuentra empaquetado alrededor difieren en términos de CNV. Se ha observado CNV de novo entre gemelos
de proteínas de tipo histona y no histona formando nucleosomas. Los nucleoso- monocigotos, quienes tienen genoma por lo demás idéntico. Algunos
mas se organizan a su vez en estructuras solenoides. Los cromosomas adoptan su CNV se han relacionado con susceptibilidad o resistencia a enfermedades
estructura característica, un brazo corto (p) y un brazo largo (q), durante la meta- y las CNV pueden encontrarse elevadas en células cancerosas.
fase del ciclo celular.
Replicación del DNA y mitosis La información genética en el DNA se trans-
mite a las células hija bajo dos circunstancias diferentes: 1) las células
nes en combinaciones diferentes y en diversas longitudes, es posible gene- somáticas se dividen por mitosis, lo que permite que se replique el genoma
rar una notable diversidad de estructuras proteínicas primarias. diploide (2n) por sí mismo completamente en conjunción con la división
La longitud del DNA normalmente se mide en unidades de 1 000 bp (ki- celular; 2) células germinativas (espermatozoide y ovocito) que sufren
lobases, kb) o 1 millón de pares de bases (megabases, Mb). No todo el DNA meiosis, un proceso que permite la reducción de un grupo de cromosomas
codifica genes. De hecho, los genes constituyen sólo casi 10 a 15% del DNA. diploides (2n) a un estado haploide (1n).
Mucho del DNA restante consiste de secuencias, a menudo de naturaleza Antes de las mitosis, las células salen del estado de reposo o estado G0 y
muy repetitiva, cuya función se comprende mal. Estas regiones repetitivas entran al ciclo celular (cap. 101e). Después de superar el punto de control
del DNA, junto con las secuencias no repetitivas que no codifican genes, crítico en G1 las células sintetizan DNA (fase S) durante la cual el DNA de
desempeñan en parte una función estructural para empacar el DNA en la cada cromosoma se replica, dando origen a dos pares de cromátidas her-
cromatina (p. ej., el DNA unido a proteínas de tipo histona y cromosomas) manas (2n → 4n). El proceso de síntesis de DNA requiere una fidelidad
y para ejercer funciones reguladoras (fig. 82-1). estricta a fin de evitar la transmisión de errores a generaciones subsiguien-
tes de células. Las anomalías genéticas por falta de correspondencia o re-
GENES Un gen es una unidad funcional que es regulada por transcripción paración de RNA incluyen xerodermia pigmentosa, síndrome de Bloom,
(véase más adelante) y que codifica un producto de RNA, que es casi siem- ataxia-telangiectasias y cáncer de colon hereditario sin pólipos (HNPCC,
pre, pero no de manera invariable, traducido en una proteína que ejerce hereditary nonpolyposis colon cancer), entre otros trastornos. Muchos de
actividad en el interior o en el exterior de la célula (fig. 82-3). Desde el estos trastornos predisponen a la aparición de neoplasias por la rápida ad-
punto de vista histórico, los genes se identificaron porque conferían rasgos quisición de mutaciones adicionales (cap. 101e). Después de completar la
específicos que se transmitían de una generación a la siguiente. Cada vez síntesis de DNA, las células entran a la fase de G2 y progresan a través de
más se han identificado con base en la expresión en diversos tejidos (trans- un segundo punto de control antes de iniciar la mitosis. En esta etapa los
criptoma). El tamaño de los genes es bastante amplio; algunos genes están cromosomas se condensan y se alinean a lo largo del plano ecuatorial en la
formados por sólo unos cuantos cientos de pares de bases, mientras que metafase. Las dos cromátidas hermanas idénticas se mantienen reunidas a
otros son extraordinariamente grandes (2 Mb). El número de genes subes- nivel del centrómero, se dividen y migran a polos opuestos de la célula.
timan en gran medida la complejidad de la expresión genética, porque Después de la formación de la membrana nuclear alrededor de los grupos
genes aislados pueden generar múltiples productos empalmados a partir separados de cromátidas, la célula se divide y se forman dos células hijas,
de RNA mensajeros (mRNA) (isoformas), que son traducidos en proteínas con lo que se restablece el estado diploide (2n).
que son sujetas a modificaciones postraduccionales complejas como fosfo-
rilación. El término exón se refiere a la porción de los genes que finalmen- Selección y segregación de los genes durante la meiosis La meiosis ocurre
te se empalmará para formar mRNA. El término intrones se refiere a las sólo en células germinativas de las gónadas. Comparte ciertas característi-
regiones espaciadoras entre los exones que son eliminadas de los precur- cas con la mitosis pero involucra dos pasos diferentes de división celular
sores de RNA durante el procesamiento de éste. El locus genético también que reducen el número de cromosomas a un estado haploide. Además, hay
incluye regiones que son necesarias para controlar su expresión (fig. 82-2). recombinación activa que genera diversidad genética. Durante la primera
Estimaciones actuales predicen que el genoma humano codifica 20 687 división celular se forman dos cromátidas hermanas (2n → 4n) por cada
428
PARTE 3
FIGURA 822. Flujo de la información genética. Múltiples señales extracelulares activan las cascadas de señalización intracelular que desembocan en una regulación
alterada de la expresión génica por medio de la interacción de los factores de transcripción con las regiones reguladoras de los genes. La RNA polimerasa transcribe el
DNA en RNA que es procesado a mRNA tras la eliminación de las secuencias intrónicas. El mRNA se traduce en una cadena polipeptídica para formar la proteína ma-
dura después del procesamiento postraduccional. CBP, proteína de unión a CREB (CREB-binding protein); CoA, coactivador; COOH, carboxiterminal; CRE, elemento de
respuesta al AMP cíclico (cyclic AMP responsive element); CREB, proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (cyclic AMP responsive element-binding protein);
GTF, factores de transcripción general (general transcription factors); HAT, histona acetiltransferasa (histone acetyl transferase); NH2, aminoterminal; RE, elemento de res-
puesta (response element); TAF, factores asociados a TBP (TBP-associated factors); TATA, caja TATA; TBP, proteína de unión a TATA (TATA-binding protein).
par de cromosomas y existe intercambio de DNA entre cromosomas homó- proteína activadora 1 (AP-1, activator protein 1). Sin embargo, los factores
logos paternos y maternos. Este proceso involucra la formación de quias- que participan en la expresión celular específica pueden unirse a estas
mas, estructuras que corresponden a segmentos de DNA que se cruzan secuencias. Los elementos reguladores fundamentales también se locali-
entre los homólogos maternos y paternos (fig. 82-6). Por lo general ocurre zan a una mayor distancia del promotor proximal. Los genes de la globina
al menos un entrecruzamiento en cada brazo cromosómico; ocurre recom- y de las inmunoglobulinas contienen una región de control de locus que se
binación más a menudo en la meiosis femenina que en la meiosis mascu- encuentra a varias kilobases de distancia de las secuencias estructurales
lina. Más tarde, los cromosomas se segregan de manera aleatoria. Como del gen. Grupos específicos de factores de transcripción que se unen a
hay 23 cromosomas, existen 223 (>8 millones) posibles combinaciones de estas secuencias promotoras y potenciadoras proporcionan un código de
cromosomas. En conjunto con el intercambio genético que ocurre durante combinación para la regulación de la transcripción. De esta forma, facto-
la recombinación, la segregación cromosómica genera una notable diver- res relativamente ubicuos interactúan con factores más restringidos para
sidad y cada gameto es singular desde el punto de vista genético. El proce- permitir que cada gen se exprese y se regule en una forma singular que
so de recombinación y de segregación independiente de los cromosomas depende del estado del desarrollo, tipo celular y numerosos estímulos
proporciona las bases para la realización del análisis de ligamiento, en la extracelulares. Los factores reguladores también se unen con el gen mis-
cual se intenta correlacionar la herencia de ciertas regiones cromosómicas mo, en particular en las regiones intrónicas. Los factores de transcripción
(o genes ligados) con la presencia de un rasgo genético o de una enferme- que se unen al DNA en realidad representan sólo el primer nivel de control
dad (véase más adelante). Después de la primera división meiótica, que da regulador. Otras proteínas (coactivadores y correpresores) interactúan con
origen a dos células hijas (2n), las dos cromátidas de cada cromosoma se los factores de transcripción de unión al DNA para generar grandes com-
separan durante una segunda división meiótica para dar origen a cuatro plejos reguladores. Estos complejos están sujetos al control por numerosas
gametos con estado haploide (1n). Cuando el óvulo es fertilizado por un vías de señalización celular y enzimas, que favorecen la fosforilación, ace-
espermatozoide, se combinan dos grupos haploides, restableciendo el tilación, sumoilación y ubiquitinación. Por último, los factores de trans-
estado diploide (2n) en el cigoto. cripción reclutados interactúan y estabilizan a componentes del complejo
de transcripción basal que se ensambla en el sitio de la caja TATA y la
región iniciadora. Este complejo de factores de transcripción basal consis-
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA te en más de 30 proteínas diferentes. Ocurre transcripción génica cuando
Regulación por factores de transcripción La expresión de genes es regulada la polimerasa de RNA inicia la síntesis de RNA a partir de una plantilla de
por proteínas que se unen al DNA y que activan o reprimen la transcrip- DNA. Se ha identificado un gran número de trastornos genéticos que
ción. El número de secuencias de DNA y de factores de transcripción que involucran factores de transcripción (cuadro 82-2).
regulan la transcripción es mucho mayor de lo que originalmente se creía. El campo de la genómica funcional se basa en el concepto de que la
La mayor parte de los genes contiene al menos 15 a 20 elementos regula- comprensión de las alteraciones en la expresión génica bajo diversas con-
dores discretos en un intervalo de 300 pares de bases dentro del sitio de diciones fisiológicas y patológicas proporciona información sobre la parti-
inicio de la transcripción. Esta región promotora densamente empacada a cipación funcional de los genes. Al revelar perfiles específicos de expresión
menudo contiene sitios de unión para factores de transcripción ubicuos génica, este conocimiento puede tener relevancia diagnóstica y terapéuti-
como la proteína de unión a la caja CAAT/potenciador (C/EBP, CAAT ca. El estudio a gran escala de perfiles de expresión, que toma ventaja de
box/enhancer binding protein), la proteína de unión al elemento de res- tecnología de micromatrices y de matrices de cuentas, también se conoce
puesta a AMP cíclico (CREB, cyclic AMP response element-binding pro- como transcriptómica, porque el complemento de mRNA que se transcri-
tein), el factor 1 promotor selectivo (Sp-1, selective promote factor 1) o la be por el genoma celular se conoce como transcriptoma.
429
CAPÍTULO 82
Gen CFTR
20 kb

SNP
Intrónicos Sitio de corte y empalme
Región codificadora, sinónima Región codificadora, no sinónima Región codificadora, desplazamiento

del marco de lectura
FIGURA 823. Cromosoma 7, con la densidad de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y genes superiores. En la parte inferior se muestra una región de 200
kb en 7q31.2 que contiene el gen CFTR. Dicho gen contiene 27 exones. En sujetos con fibrosis quística se han identificado más de 1 900 mutaciones en el gen men-
cionado. Se ha amplificado más la región de 20 kb, que incluye los exones 4-9 para ilustrar los SNP en tal región.
La mayor parte de los estudios de expresión génica se ha dirigido en

los elementos reguladores del DNA de los genes que controlan la trans-
cripción. Sin embargo, debe hacerse énfasis en que la expresión génica
requiere una serie de pasos, lo que incluye el procesamiento de mRNA,
traducción de proteínas y modificación postraduccional, todos los cuales
son sometidos a regulación activa (fig. 82-2).
Regulación epigenética de la expresión génica La epigenética describe los
mecanismos y los cambios fenotípicos que no son consecuencia de varia-
ciones en la secuencia primaria de nucleótidos de DNA, pero que son cau-
sadas por modificaciones secundarias del DNA o de las histonas. Estas
modificaciones incluyen cambios hereditarios como inactivación del cro-
mosoma X e impronta, pero también pueden ser consecuencia de modifi-
caciones dinámicas proteínicas postraduccionales en respuesta a influencias
ambientales como la dieta, edad o fármacos. Las modificaciones epigenéti-
cas ocasionan alteración de la expresión de genes individuales o de loci cro-
mosómicos que abarcan múltiples genes. El término epigenoma describe
un grupo de modificaciones covalentes del DNA y las histonas que tienen
impacto en la estructura de la cromatina, así como en los transcritos no
codificantes que modulan la actividad transcripcional del DNA. Aunque la
secuencia primaria del DNA suele ser idéntica en todas las células de un
SNPG de marcado organismo, cambios específicos en los tejidos en el epigenoma contribuyen
a determinar la firma transcripcional de una célula (transcriptoma) y por
FIGURA 824. Los haplotipos se originan por los eventos de recombinación re- tanto al perfil de expresión de proteínas (proteoma).
petidos que ocurren en múltiples generaciones. Con el paso del tiempo ello cul- Desde el punto de vista mecánico, las modificaciones del DNA y de las
mina en haplotipos distintos. Estos bloques de haplotipos pueden ser caracteriza- histonas pueden ocasionar activación o silenciamiento de la expresión gé-
dos por la genotipificación de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) nica (fig. 82-7). La metilación de DNA involucra la adición de un grupo
etiqueta (Tag), una estrategia que facilita los estudios de asociación de genoma metilo a residuos de citosina. Esto suele restringirse a las citosinas del dinu-
completo (GWAS, genome-wide association studies). cleótido de CpG, que son abundantes en todo el genoma. La metilación de
430 estos dinucleótidos parece representar un mecanismo de
defensa que disminuye la expresión de secuencias que se
han incorporado en el genoma, por ejemplo secuencias
retrovirales. Los dinucleótidos de CpG también existen
en lo que se conoce como islas de CpG, rectificaciones de
DNA que se caracterizan por un alto contenido de CG,
que se encuentra en la mayor parte de los promotores de
los genes humanos. Las islas CpG en la región promoto-
ra típicamente se encuentran desmetiladas y la falta de
metilación facilita la transcripción.
La metilación de las histonas involucra la adición de
un grupo metilo a residuos de lisina en las proteínas his-
tonas (fig. 82-7). Dependiendo del residuo específico de
lisina que sufre metilación, eso altera la configuración
de la cromatina haciendo que se empaque con mayor
laxitud o de forma más estrecha. La acetilación de las
histonas es otro mecanismo bien identificado que oca-
siona abertura de la configuración de la cromatina, lo
que favorece la transcripción activa. La acetilación es en
términos generales más dinámica que la metilación y
muchos complejos de activación transcripcional tienen
actividad de acetilasa de histona, mientras que los com-
plejos represores a menudo contienen desacetilasas que
eliminan grupos acetilo de las histonas. Otras modifica-
ciones de las histonas, cuyos efectos están caracteriza-
PARTE 3
dos de manera incompleta, incluyen la fosforilación y la

sumoilación. Por último, el RNA no codificante que se
une al DNA puede tener un impacto significativo en la
Cromosoma 8
actividad transcripcional.
FIGURA 825. Variaciones en el número de copias (CNV) que abarca regiones relativamente gran-
Desde el punto de vista fisiológico, los mecanismos
des de genoma que han sufrido duplicación o deleción. Se muestra el cromosoma 8 con CNV detec- epigenéticos desempeñan una función importante en va-
tada por hibridación genómica. Un incremento en la fuerza de la señal indica duplicación, la disminu- rios casos. Por ejemplo, la inactivación del cromosoma X
ción refleja deleción de las regiones cromosómicas estudiadas. se refiere al silenciamiento relativo de una de las dos co-
pias del cromosoma X presente en las mujeres. El proceso
de inactivación es una forma de compensación de dosis
de manera tal que las mujeres (XX) por lo general no expresan dos veces
los productos génicos del cromosoma X, como ocurre en los varones
(XY). En una célula dada, la elección de cuál cromosoma es inactivado
ocurre de manera aleatoria en los seres humanos. Pero una vez que se ha
inactivado el cromosoma X materno o paterno, permanecerá inactivo y
esta información se transmite con cada división celular. El transcrito del
gen específico del cromosoma X inactivo (Xist, X-inactive specific trans-
cript) codifica un segmento grande de RNA no codificante que media el
silenciamiento del cromosoma X a partir del cual se realiza la transcrip-
ción al cubrirlo con Xist RNA. El cromosoma X inactivo se encuentra
muy metilado y tiene bajos niveles de acetilación de histonas.
La inactivación génica epigenética también ocurre en regiones cromo-
sómicas selectas de autosomas, un fenómeno conocido como impronta
genómica. A través de este mecanismo, un pequeño subgrupo de genes se
expresa sólo en forma monoalélica. La impronta es hereditaria y ocasiona
la expresión preferencial de uno de los alelos de los padres, que se desvía
de la expresión bialélica habitual que se observa en la mayor parte de los
genes. Cabe hacer notar que la impronta puede limitarse a un subgrupo
de tejidos. La impronta es mediada a través de la metilación de DNA de
uno de los alelos. Las marcas epigenéticas de los genes improntados se
mantienen a lo largo de la vida, pero durante la formación del cigoto
se activan o desactivan en una forma sexo específica (restablecimiento de
la huella o impronta) (fig. 82-8), lo que permite un patrón de expresión
diferencial en los óvulos fertilizados y en las divisiones mitóticas subsi-
guientes. La expresión apropiada de genes improntados es importante
para el desarrollo y función celular normales. Los defectos de la impronta
y la disomía uniparental, que consiste en la herencia de dos cromosomas
o regiones cromosómicas de un mismo progenitor, son la causa de varios
trastornos del desarrollo como los síndromes de Beckwith-Wiedemann,
de Silver-Russell, Angelman y Prader-Willi (véase más adelante). Las
mutaciones monoalélicas con pérdida de la función en el gen GNAS1
ocasionan un fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO,
Albright´s hereditary osteodystrophy). La transmisión paterna de muta-
FIGURA 826. Entrecruzamiento y recombinación genética. Durante la formación
de quiasmas, una de las dos cromátidas hermanas de uno de los pares de cromoso-
ciones en GNAS1 ocasiona un fenotipo de AHO aislado (pseudoseudohi-
mas se parea con una de las cromátidas del cromosoma homólogo. La recombina- poparatiroidismo) mientras que la transmisión materna ocasiona AHO
ción genética se produce mediante entrecruzamiento y da por resultado segmentos en combinación con resistencia a la hormona paratiroidea, tirotropina y
cromosómicos recombinantes y no recombinantes en los gametos. La recombina- gonadotropinas (pseudohipoparatiroidismo tipo IA). Estas diferencias
ción, junto con la segregación aleatoria de los cromosomas maternos y paternos, genotípicas se explican por la impronta específica en los tejidos del gen
contribuye a la diversidad genética y constituye la base del concepto de ligamiento. GNAS1, que se expresa principalmente en el alelo materno en la tiroides,
CUADRO 822 Ejemplos seleccionados de enfermedades causadas por mutaciones y reordenamientos en clases de factores de transcripción 431
Clase de factor
de transcripción Ejemplo Enfermedad asociada
Receptores nucleares Receptor de andrógenos Insensibilidad completa o parcial a los andrógenos (mutaciones recesivas “de sentido equivocado”)
Atrofia muscular espinobulbar (expansión de repetidos CAG)
Proteínas con dedos de cinc WT1 Síndrome de WAGR: tumor de Wilms, aniridia, malformaciones de vías genitourinarias, retraso mental
Hélice-bucle-hélice básicos MITF Síndrome de Waardenburg tipo 2A
Caja homeótica (Homeobox) IPF1 Diabetes mellitus tipo 4 del adulto (mutación heterocigota o haploinsuficiencia)
Agenesia pancreática (mutación homocigota)
Cremallera (zíper) de leucina Cremallera (zíper) de leu- Retinosis pigmentaria autosómica dominante
cina retiniana (NRL)
Proteínas del grupo de gran SRY Reversión sexual
movilidad (high mobility
group –HMG proteins)
Lengüeta de flecha HNF4α, HNF1α, HNF1β Diabetes mellitus tipos 1, 3 y 5 del adulto
(Forkhead)
Secuencias pares PAX3 Síndrome de Waardenburg de tipos 1 y 3
Secuencia T TBX5 Síndrome de Holt-Oram (anomalías del pulgar, defectos de los tabiques interauricular o interventricular,
focomelia)
Proteínas de control del ciclo P53 Síndrome de Li-Fraumeni, otros cánceres
celular
CAPÍTULO 82
Coactivadores Proteína fijadora de CREB Síndrome de Rubinstein-Taybi
(CBP)
Factores generales de trans- Proteína fijadora de TATA Ataxia espinocerebelosa 17 (expansión CAG)
cripción (TBP)
Factor de elongación de VHL Síndrome de Von Hippel-Lindau (carcinoma de células renales, feocromocitoma, tumores pancreáticos,
transcripción hemangioblastomas)
Herencia autosómica dominante, inactivación somática del segundo alelo (modelo del doble golpe de
Knudson)

“Desmedro” (runt) CBFA2 Trombocitopenia familiar con propensión a leucemia mielógena aguda
Proteínas quiméricas causa- PML-RAR Leucemia promielocítica aguda
das por traslocaciones Traslocación t(15;17)(q22;q11.2-q12)
Abreviaturas: CREB, proteína de unión a elementos de respuesta a cAMP; HNF, factor nuclear de hepatocitos; PML, leucemia promielocítica; RAR, receptor de ácido retinoico; SRY, región del Y
que determina el sexo; VHL, Von Hippel-Lindau.
gonadotropos y túbulo renal proximal. En la mayor parte de los tejidos res- trastorno dominante ligado al cromosoma X, que ocasiona regresión del de-
tantes, el gen GNAS1 se expresa de manera bialélica. En pacientes con resis- sarrollo y movimientos de manos estereotípicos en niñas afectadas. Es causa-
tencia renal aislada a la hormona paratiroidea (pseudohipoparatiroidismo do por la mutación en el gen MECP2, que codifica una proteína que se une al
tipo IB), la impronta defectuosa del gen GNAS1 ocasiona disminución de la grupo metilo. La metilación aberrante consiguiente ocasiona expresión géni-
expresión de GSα en el túbulo renal proximal. El síndrome de Rett es un ca anormal en neuronas, que por lo demás presentan desarrollo normal.
Sorprendentemente, las diferencias epigenéticas
también ocurren en gemelos monocigotos. Aunque
los gemelos son indistinguibles desde el punto de
vista epigenético durante los primeros años de vida,
los gemelos monocigotos de mayor edad muestran
diferencias en el contenido global y la distribución
genómica de metilación del DNA y acetilación de
las histonas, lo que sería de esperarse que altere la
expresión génica en varios tejidos.
En el cáncer, el epigenoma se caracteriza por pér-
didas y ganancias simultáneas de metilación de
DNA en diferentes regiones genómicas, así como en
modificaciones represivas de las histonas. La hiper-
metilación y la hipometilación se asocian con muta-
ciones en los genes que controlan la metilación de
DNA. La hipometilación parece eliminar el meca-
nismo de control normal que previene la expresión
de las regiones reprimidas de DNA. También se aso-
cia con inestabilidad genómica. Por el contrario, la
hipermetilación ocasiona el silenciamiento de las
FIGURA 827. Modificaciones epigenéticas del DNA e histonas. La metilación de residuos de citosina islas CpG en las regiones promotoras de los genes,
se asocia con el silenciamiento génico. La metilación de ciertas regiones genómicas es heredada (impron- lo que incluye a los genes supresores de tumores. Las
ta) y participa en el silenciamiento de uno de los dos cromosomas X en mujeres (inactivación del X). Las alteraciones epigenéticas se consideran más fácil-
alteraciones de la metilación también pueden ser adquiridas (p. ej., en células cancerosas). Las modifica- mente reversibles en comparación con los cambios
ciones covalentes postraduccionales de las histonas, desempeñan una función importante en modificar la genéticos; se están analizando en estudios clínicos las
accesibilidad del DNA y la estructura de la cromatina y por tanto en regular la transcripción. Las histonas modificaciones del epigenoma con agentes desmeti-
pueden ser modificadas de manera reversible en sus extremos amino-terminales, que protruyen de la
partícula central del nucleosoma, mediante acetilación de lisinas, fosforilación de serinas, metilación de
lantes y desacetilasas de histonas.
residuos de lisina y arginina, y sumoilación. Por ejemplo, la acetilación de histonas por acetilasas de histo-
MODELOS DE ENFERMEDAD GENÉTICA
nas (HAT), produce desenrollamiento de la cromatina y acceso a los factores transcripcionales. En cambio,
la desacetilación por histonas desacetilasas (HDAC) da como resultado la compactación de la estructura Se han estudiado varios microorganismos extensa-
de la cromatina y en consecuencia el silenciamiento de la transcripción. mente como modelos genéticos, lo que incluye M.
432 de sus consecuencias funcionales. Algunas mutacio-
nes pueden ser letales, mientras que otras son menos
deletéreas e incluso algunas confieren una ventaja
evolutiva. Las mutaciones pueden ocurrir en la línea
germinal (espermatozoides u ovocitos) y pueden trans-
mitirse a la progenie. Por otra parte, también pueden
tener lugar durante la embriogénesis o afectar a los
tejidos somáticos. Las mutaciones acontecidas duran-
te el desarrollo determinan un mosaicismo, estado
donde los tejidos se componen de células con consti-
tuciones genéticas distintas. Si la línea germinal es un
mosaico, la mutación no siempre se transmite a todos
los hijos, con lo que se crea una confusión a la hora de
estudiar el modelo de herencia. Las mutaciones somáti-
cas que no afectan a la supervivencia celular se detec-
tan a veces por sus efectos fenotípicos variables en los
tejidos (p. ej., lesiones pigmentarias del síndrome
de McCune-Albright). Otras mutaciones somáticas se
asocian con tumores ya que favorecen el crecimiento
celular. Los eventos epigenéticos pueden influir en
la expresión génica o facilitar el daño a genes. Con
excepción de las repeticiones de tripletes de nucleóti-
dos, que se expanden (véase más adelante en este capí-
tulo), las mutaciones tienden a ser estables.
Las mutaciones son estructuralmente diversas, pue-
PARTE 3
den afectar a todo el genoma, como sucede en la triploi-

día (juego adicional de cromosomas), a los cromosomas,
cuyo número o estructura se alteran de manera llamati-
va, o simplemente a un gen (cap. 83e). Las grandes de-
leciones pueden afectar a la totalidad del gen o sólo a
una parte, pero si se eliminan varios genes desembo-
can incluso en un síndrome de genes contiguos. El entre-
cruzamiento desigual de dos genes homólogos puede

ocasionar mutaciones del gen fusionado, como lo ilus-
tra la ceguera para los colores. Las mutaciones de un
solo nucleótido se denominan mutaciones puntuales.
Las sustituciones reciben el nombre de transiciones
cuando se remplaza una purina por otra (A ↔ G) o
una pirimidina por otra (C ↔ T) y de transversiones si
cambia una purina por una pirimidina o viceversa.
Cuando la variación de la secuencia del DNA tiene lu-
gar en una región codificadora y altera un aminoáci-
do, se denomina mutación de un aminoácido. Los
cambios de aminoácidos en distintas regiones de la
proteína determinan fenotipos diferentes, dependien-
FIGURA 828. Unas cuantas regiones genómicas presentan impronta en una forma específica do de las consecuencias funcionales de las mutaciones
para el progenitor. Las regiones cromosómicas desmetiladas se expresan de manera activa, mientras de sentido erróneo.
que las regiones metiladas son silenciadas. En la línea germinativa, la impronta se restablece en una Pueden ocurrir mutaciones en todos los dominios
forma específica para cada progenitor: ambos cromosomas están no metilados en la línea germinativa del gen (fig. 82-9). Una mutación puntual que ocurre
materna (mat) y metilados en la línea germinativa paterna (pat). En el cigoto, los patrones de impronta
en la región de codificación ocasiona la sustitución de
resultante son idénticos con el patrón de las células somáticas de los progenitores.
un aminoácido si hay alteración del codón (fig. 82-10).
Las mutaciones puntuales que introducen un codón
musculus (ratón), D. melanogaster (mosca de la fruta), C. elegans (nemato- de paro prematuro ocasionan una proteína truncada. Grandes deleciones
do), S. cerevisiae (levadura para cocinar) y E. coli (bacteria del colon). La pueden afectar una porción del gen o de la totalidad del gen, mientras que
capacidad para utilizar estos organismos distantes desde el punto de vista deleciones e inserciones pequeñas alteran el marco de lectura si no repre-
evolutivo como modelo genético que son relevantes a la fisiología humana sentan un múltiplo de tres bases. Estas mutaciones de “desplazamiento
refleja una conservación sorprendente de las vías genéticas y de la función del marco” ocasionan una alteración completa del extremo carboxilo ter-
génica. Los modelos transgénicos de ratón han sido particularmente útiles, minal. Las mutaciones en las secuencias intrónicas o en las uniones exó-
porque muchos genes de seres humanos y ratones muestran estructura y nicas pueden destruir o crear sitios donantes o aceptores de empalmes.
funciones similares y porque la manipulación del genoma de ratón es rela- También pueden encontrarse mutaciones en secuencias reguladoras de
tivamente sencillo en comparación con el de otras especies de mamíferos. genes, lo que ocasiona disminución o incremento de la transcripción gé-
Las estrategias transgénicas en ratones pueden dividirse en dos métodos nica.
principales: 1) expresión de un gen por inserción aleatoria en el genoma y Ciertas secuencias de DNA son particularmente susceptibles a la muta-
2) deleción o mutagénesis dirigida de un gen por la recombinación homó- génesis. Los residuos sucesivos de pirimidinas (p. ej., T-T o C-C) están
loga con el gen endógeno nativo (knock-out, knock-in). En versiones previas sujetos a la formación de fotoaductos inducidos por la luz ultravioleta. Si
de este capítulo, se proporcionó información más detallada sobre los prin- estos dímeros de pirimidinas no se reparan por una vía de reparación de
cipios técnicos para el desarrollo de animales con modificaciones genéticas. escisión de nucleótidos, se introducirán mutaciones después de la síntesis
Varias bases de datos proporcionan información amplia sobre los modelos de DNA. El dinucleótido C-G o CpG es también un sitio caliente (hot spot)
animales naturales y transgénicos, los fenotipos asociados y los datos gené- para un tipo específico de mutación. En este caso, la metilación de la cito-
ticos, genómicos y biológicos integrados (cuadro 82-1). sina se asocia con incremento de la tasa de desaminación a uracilo, el cual
es sustituido con timina. Esta transición de citosina a timina (o de guanina
TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS a adenina en la hebra contraria) representa al menos una tercera parte de
Orígenes y tipos de mutaciones Una mutación se define como cualquier la mutación puntual asociada con polimorfismos y mutaciones. Además
cambio de la secuencia nucleotídica primaria del DNA con independencia del hecho de que ciertos tipos de mutaciones (citosina a timina o guanina
TASA DE MUTACIONES Las mutaciones represen- 433
A tan una causa esencial de diversidad genética,
pero también de enfermedades. Resulta difícil
calcular la frecuencia de las mutaciones en los
seres humanos, ya que muchas de ellas son si-
3 lentes y las pruebas disponibles no siempre bas-
Poli A tan para detectar las consecuencias fenotípicas.
La tasa de mutaciones varía según los distintos
genes pero posiblemente corresponde a alrede-
dor de 10–10/bp por división celular. Las tasas de
mutaciones de la línea germinal (a diferencia de
las mutaciones somáticas) son relevantes en la
transmisión de las enfermedades genéticas. La
población de ovocitos se establece muy tempra-
no en el desarrollo, por lo que bastan unas 20
divisiones celulares para completar la ovogéne-
Gen de la globina β sis; en cambio, la espermatogénesis precisa unas
30 divisiones en el periodo puberal y, a conti-
FIGURA 829. Mutaciones puntuales causantes de talasemia β como ejemplo de heterogeneidad aléli- nuación, otras 20 divisiones celulares al año. Por
ca. El gen de la globina β se localiza en el conjunto del gen de la globina. Las mutaciones puntuales pueden eso, la probabilidad de que aparezcan nuevas
encontrarse en el promotor, el sitio CAP, la región 5’ sin traducir, el codón de inicio, cada uno de los tres exo- mutaciones puntuales de la línea germinal mas-
nes, los intrones o la señal de poliadenilación. Muchas mutaciones inducen mutaciones de sentido erróneo o culina es mucho mayor que de la femenina,
sin sentido, mientras que otras provocan un empalme defectuoso del RNA. En esta figura no se muestran las donde se observa un incremento de la frecuen-
mutaciones por deleción del gen de la globina β ni otras deleciones de mayor tamaño del locus de la globina
cia de aneuploidía (cap. 83e). Así, la incidencia
CAPÍTULO 82
que también inducen talasemia. ▼, mutaciones del promotor; *, sitio CAP; •, 5’UTR; 1 , codón de inicio;
◆, maduración defectuosa del RNA; ♦, mutaciones sin sentido y de sentido erróneo; A , señal poli A. de mutaciones puntuales espontáneas de las es-
permatogonias se incrementa a medida que au-
menta la edad paterna (p. ej., acondrodisplasia,
síndrome de Marfan, neurofibromatosis). Se
calcula que uno de cada 10 espermatozoides
a adenina) sean relativamente comunes, la naturaleza del código genético porta una mutación deletérea espontánea. Resulta muy fácil conocer la tasa
también ocasiona representación excesiva de ciertas sustituciones de ami- de mutaciones espontáneas de los trastornos autosómicos dominantes y
noácidos. ligados al cromosoma X: corresponde a casi 10−5 a 10−6/locus por genera-

Los polimorfismos son variaciones de secuencia que tienen una fre- ción. Como casi todas las enfermedades monogénicas son bastante raras,
cuencia de al menos 1%. Por lo general no ocasionan un fenotipo percep- las mutaciones espontáneas representan un porcentaje notable de casos. Se
tible. A menudo consisten de sustituciones de un solo par de bases lo que trata de un aspecto importante con miras al asesoramiento genético: cabe
no altera la secuencia de codificación de proteínas por la naturaleza dege- la posibilidad de transmitir una mutación espontánea a la persona afectada,
nerada del código genético (polimorfismos sinónimos), aunque es posible pero ello no implica necesariamente que los padres corran el riesgo de
que algunos pudieran alterar la estabilidad del mRNA, la traducción o la transmitir la enfermedad a sus demás hijos. Sin embargo, cuando la muta-
secuencia de aminoácidos (polimorfismos no sinónimos) (fig. 82-10). La ción espontánea tiene lugar en las primeras fases del desarrollo de la línea
detección de variantes de secuencias impone problemas prácticos porque germinal y determina un mosaicismo gonadal, se establece una excepción a
a menudo es poco claro si se crea una mutación con consecuencias funcio- la norma anterior.
nales o bien, se crea un polimorfismo benigno. En tal situación, la altera-
ción de la secuencia se describe como una variante de significado incierto ENTRECRUZAMIENTO DESIGUAL De ordinario, el DNA de las células germinales
(VUS, variant of unknown significance). se recombina con suma precisión para mantener los sitios de unión exactos
Tipo nativo Tipo nativo

DNA GCA CTC CTA TCG CAC GCT CGG GAG GGC GAA AAT GAG AGC T T C A C C G A C T T C A T A T G C
AA A L L S H A R E G E N E S F T D F I C
Mutación silenciosa
DNA GCA CTC CTA TCG CAC GCT CGT GAG GGC GAA AAT GAG AGC
AA A L L S H A R E G E N E S Mutación puntual heterocigota
TTC ACC GAC TTC ATA TGC

Mutación de aminoácido
F T D F I C
DNA GCA CTC CTA TCG CAC GCT CCG GAG GGC GAA AAT GAG AGC TAC
AA A L L S H A P E G E N E S Y
Mutación finalizadora
DNA GCA CTC CTA TCG CAC GCT CGG GAG GGC TAA AAT GAG AGC Mutación puntual homocigota
AA A L L S H A R E G X
TTC ACC TAC TTC ATA TGC
Deleción de un par de bases con cambio de marco F T Y F I C
DNA GCA CTC CTA CGC ACG CTC GGG AGG GCG AAA ATG AGA GC
AA A L L R T L G R A K M R
A B
FIGURA 8210. A. Ejemplos de mutaciones. La cadena codificante se señala con la secuencia de aminoácidos codificada. B. Cromatograma de análisis por secuencia
después de amplificación de DNA genómico por medio de la reacción en cadena de la polimerasa.
434 de las secuencias de DNA intercambiadas (fig. 82-6). Sin embargo, el parea- expuesta está seca y pigmentada y es en extremo sensible a los efectos mu-
miento incorrecto de secuencias homólogas determina un entrecruzamien- tagénicos de la radiación ultravioleta. Se conocen más de 10 genes distintos
to desigual con duplicación de un gen de uno de los cromosomas y deleción que provocan formas diferentes de xerodermia pigmentosa. Este dato coin-
en el otro cromosoma. Por ejemplo, un porcentaje relevante de deleciones cide con la clasificación previa de esta enfermedad en varios grupos de
del gen de la hormona del crecimiento (GH, growth hormone) obedece a complementación en el cual la función normal se recupera con la fusión
un entrecruzamiento desigual (cap. 402). El gen GH forma parte de un de células derivadas de dos formas distintas de xerodermia pigmentosa.
amplio grupo de genes que comprende una variante del gen de dicha hor- La ataxia telangiectásica induce grandes lesiones faciales de carácter te-
mona, así como otros genes estructuralmente relacionados como el de la langiectásico, ataxia cerebelosa, defectos inmunitarios e hipersensibilidad a
somatomamotropina coriónica y diversos pseudogenes (parientes homólo- la radiación ionizante (cap. 450). El descubrimiento del gen de la ataxia
gos de un gen normal pero carentes de función). Dado que los grupos de telangiectasia mutada (ATM, ataxia telangiectasia mutated) ha revelado
genes de este tipo contienen varias secuencias homólogas de DNA dis- que es homólogo a los genes que intervienen en la reparación del DNA y en
puestas en tándem son, en especial, propensos a recombinarse y, por con- el control de los lugares de comprobación del ciclo celular (checkpoints). Las
siguiente, a sufrir duplicaciones o deleciones génicas. Por otra parte, la mutaciones del gen ATM originan defectos en la meiosis y aumentan la sen-
duplicación del gen PMP22 causada por un entrecruzamiento desigual sibilidad a las lesiones provocadas por la radiación ionizante. La anemia de
desemboca en un incremento de la dosis génica y en la enfermedad de Fanconi también se asocia con un mayor riesgo de múltiples anomalías ge-
Charcot-Marie-Tooth de tipo IA. El entrecruzamiento desigual que provo- néticas adquiridas. Se caracteriza por la presencia de distintas anomalías
ca una deleción de PMP22 origina una neuropatía diferenciada denomi- congénitas y por una fuerte predisposición a sufrir anemia aplásica y leuce-
nada susceptibilidad hereditaria a la parálisis por presión (cap. 459). mia mielógena aguda (cap. 132). Las células de estos pacientes son suscepti-
El hiperaldosteronismo con respuesta a los glucocorticoides (GRA, glu- bles a las roturas cromosómicas causadas por un defecto de la recombinación
cocorticoid-remediable aldosteronism) está provocado por un gen de fusión genética. Se han identificado, al menos, trece grupos de complementa-
o reordenamiento de los genes que codifican la aldosterona sintasa ción distintos y mapeado o clonado varios loci y genes relacionados con la
(CYP11B2) y la esteroide 11β-hidroxilasa (CYP11B1), que normalmente anemia de Fanconi. El HNPCC (síndrome de Lynch) se caracteriza por
se ordenan en tándem en el cromosoma 8q. Estos dos genes son idénticos la transmisión autosómica dominante de cáncer de colon, que aparece an-
en un 95% y predisponen a la aparición de duplicaciones y deleciones gé- tes de los 50 años; predisposición a lesiones en la zona proximal del colon y
nicas por entrecruzamiento desigual. El producto génico rearreglado con- cánceres asociados como el del cuello uterino y del ovario. El HNPCC es
PARTE 3
tiene las regiones reguladoras de la 11β-hidroxilasa fusionadas con la causado principalmente por mutaciones en uno de diferentes genes de repa-
secuencia codificadora de la aldosterona sintasa. Por consiguiente, esta ración de errores de mal apareamiento (MMR, mismatch repair), incluyen-
última enzima se expresa en la zona fasciculada de las glándulas supra- do el homólogo MutS (MSH2), el homólogo MutL 1 y 6 (MLH1, MLH6),
rrenales dependiente de la corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic MSH6, PMS1 y PMS2 (cap. 110). Estas proteínas participan en la detección
hormone), lo que causa una síntesis excesiva de mineralocorticoides e hi- de errores de pareamiento de nucleótidos y en la identificación de repeti-
pertensión (cap. 406). ciones de trinucleótidos con cadenas deslizantes. Las mutaciones de línea
La conversión génica hace referencia a un intercambio no recíproco de germinal en los genes en cuestión causan inestabilidad de microsatélites y
información genética homóloga. Se ha empleado para explicar cómo una una tasa alta de mutaciones en el cáncer de colon. En la actualidad se están
porción interna de un gen es remplazada por un segmento homólogo co- practicando pruebas genéticas de detección a las familias consideradas de
piado de otro alelo o locus; estas alteraciones genéticas pueden oscilar entre riesgo (cap. 84). La detección del HNPCC permite efectuar un cribado pre-
algunos nucleótidos y varios miles. A causa de la conversión génica, cabe la coz con colonoscopia e implantar estrategias preventivas basadas en la uti-
posibilidad de que los segmentos cortos de DNA de dos cromosomas sean lización de antiinflamatorios no esteroideos.
idénticos, aun cuando estas secuencias difieran en los padres. Una conse-
cuencia práctica de este fenómeno consiste en que a veces aparecen susti- SECUENCIAS INESTABLES DE DNA Las repeticiones de trinucleótidos a veces re-
tuciones de nucleótidos durante la conversión génica entre los genes sultan inestables y se expanden superando un número crítico. Por lo que
relacionados que a menudo alteran la función del gen. En los estados pato- se refiere al mecanismo, se piensa que la expansión obedece a una recom-
lógicos, la conversión génica consiste a menudo en un intercambio intergé- binación desigual y a un error de apareamiento por deslizamiento de una
nico de DNA entre un gen y un pseudogén relacionado. Por ejemplo, el gen de las hebras. La premutación supone un pequeño incremento del número
de la 21-hidroxilasa (CYP21A2) se encuentra junto a un pseudogén no fun- de copias de trinucleótidos. En las generaciones posteriores la longitud de
cional (CYP21A1P). Muchas de las sustituciones nucleotídicas que se en- la repetición expandida se incrementa aún más y da lugar a un fenotipo
cuentran en el gen CYP21A2 de los pacientes con hiperplasia suprarrenal cada vez más grave, proceso denominado mutación dinámica (véase el co-
congénita corresponden a secuencias contenidas en el pseudogén CYP21A1P, mentario dedicado a la anticipación). En un primer momento, se observó
lo que indica que la conversión génica constituye una causa de mutagénesis. que la expansión de los trinucleótidos producía el síndrome del cromoso-
Asimismo, se ha sugerido que la conversión génica mitótica supone un me- ma X frágil, causa muy común de discapacidad intelectual. Otros trastor-
canismo para explicar el mosaicismo revertiente, por el que una mutación nos con un mecanismo similar comprenden la enfermedad de Huntington
heredada se “corrige” en determinadas células. Por ejemplo, los pacientes (cap. 448), la atrofia muscular espinobulbar ligada al cromosoma X (cap.
con epidermólisis vesicular atrófica benigna de carácter generalizado y 452) y la distrofia miotónica (cap. 462e). Las células malignas se caracte-
transmitida de manera autosómica recesiva presentan mutaciones inversas rizan además por cierta inestabilidad genética, lo que indica un fallo de los
adquiridas de uno de los dos alelos mutados COL17A1, lo que determina la mecanismos que regulan la reparación del DNA y el ciclo celular.
aparición de placas cutáneas sin trascendencia clínica. Consecuencias funcionales de las mutaciones Las mutaciones se pueden cla-
INSERCIONES Y DELECIONES Aunque muchos casos de inserciones y delecio- sificar, atendiendo a su función, en dos amplios grupos: mutaciones con
nes obedecen a un entrecruzamiento desigual, también se han detectado ganancia de función y mutaciones con pérdida de función. Las primeras
duplicaciones, inversiones o deleciones de secuencias de DNA de carácter suelen ser de carácter dominante, es decir, inducen alteraciones fenotípi-
intrínseco. El hecho de que determinadas deleciones o inserciones se repi- cas cuando sólo está afectado un alelo. Las mutaciones inactivadoras tie-
tan de manera independiente indica que algunas regiones específicas de la nen normalmente carácter recesivo y el sujeto afectado es homocigoto o
secuencia del DNA predisponen a estos errores. Por ejemplo, parece que heterocigoto compuesto (porta dos alelos mutantes distintos del mismo
ciertas regiones del gen DMD, que codifica a la distrofina, son sitios calien- gen) para las mutaciones causantes de enfermedad. Otras veces, la muta-
tes (hot spots) para deleciones y produce distrofia muscular (cap. 462e). ción de un solo alelo desemboca en haploinsuficiencia, estado donde un
Algunas regiones dentro del genoma humano son sitios calientes para re- alelo normal no basta para determinar un fenotipo normal. La haploinsu-
ordenamientos y generan variación en el número de copias (CNV, copy ficiencia es un mecanismo que se observa a menudo en enfermedades aso-
number variations) (véase antes en este capítulo). ciadas con mutaciones en los factores de transcripción (cuadro 82-2). Es
muy interesante que los cuadros clínicos de dos sujetos que presenten una
ERRORES DE REPARACIÓN DEL DNA Las mutaciones por defectos en la repara- mutación idéntica en un factor de transcripción suelen variar notablemen-
ción del DNA se acumulan a medida que se dividen las células somáticas, te. Un mecanismo que explicaría esa variabilidad es la influencia de genes
por lo que entrañan un interés especial en el contexto de los trastornos modificadores. La haploinsuficiencia también afecta a la expresión de
neoplásicos (cap. 102e). Diversos trastornos genéticos que afectan a las en- enzimas “cineticolimitantes”. Por ejemplo, dicha insuficiencia de enzimas
zimas reparadoras del DNA subrayan su importancia. Los enfermos con que participan en la síntesis del grupo hemo origina porfirias (cap. 430).
xerodermia pigmentosa presentan defectos en el reconocimiento del daño El incremento de la dosis de un producto génico también puede provo-
del DNA o en la vía de corte y reparación de nucleótidos (cap. 105). La piel car enfermedades, como lo demuestra la duplicación del gen DAX1 en la
reversión sexual sensible a dosis (cap. 410). La mutación de un solo alelo La correlación de genotipo-fenotipo describe la asociación de mutacio- 435
también resulta en pérdida de la función, debido a un efecto dominante nes específicas y el fenotipo resultante. El fenotipo puede diferir depen-
negativo. En este caso, el alelo mutado afecta a la función del producto diendo de la ubicación o del tipo de mutación en algunos genes. Por
génico normal por uno de estos mecanismos: 1) la proteína mutante puede ejemplo, en la enfermedad de Von Hippel-Lindau (una enfermedad auto-
interferir con la función de un complejo proteínico multimérico, como sómica dominante multisistémica que incluye carcinoma de células renales,
sucede, por ejemplo, en las mutaciones de los genes de la colágena de tipo hemangioblastoma y feocromocitoma) entre otros trastornos, el fenotipo
1 (COL1A1, COL1A2) de la osteogénesis imperfecta (cap. 427); 2) la pro- varía en gran medida y la identificación de mutaciones específicas puede
teína mutante puede ocupar los sitios de unión de las proteínas o de los ser de utilidad clínica a fin de predecir el espectro del fenotipo.
elementos de respuesta al promotor, como lo ilustra la resistencia a la hor-
mona tiroidea, trastorno donde el receptor β inactivado de la hormona HETEROGENEIDAD ALÉLICA Cabe la posibilidad de que mutaciones diferentes
tiroidea se une a los genes blanco y actúa como antagonista de los recepto- en el mismo locus genético originen un fenotipo idéntico o similar; se tra-
res normales (cap. 405), o 3) a veces la proteína mutante resulta citotóxica, ta de la denominada heterogeneidad alélica. Por ejemplo, existen muchas
como ocurre en el déficit de antitripsina α1 (cap. 314) o en la diabetes in- mutaciones diferentes del locus de la globina β que inducen talasemia β
sípida neurohipofisaria de carácter autosómico dominante (cap. 404), en- (cuadro 82-3; fig. 82-9). En esencia, la heterogeneidad alélica indica que
fermedad donde las proteínas con plegamientos anómalos quedan atrapadas muchas mutaciones distintas pueden alterar la estructura y la función pro-
en el retículo endoplásmico y, en última instancia, lesionan la célula. teínicas. Por esta razón, los mapas de las mutaciones génicas inactivadoras
muestran a menudo una distribución casi aleatoria. Existen tres excepcio-
nes a esta regla: 1) el efecto fundador, donde una mutación particular que
Genotipo y fenotipo · ALELOS, GENOTIPOS Y HAPLOTIPOS Todo rasgo observa- no afecta la capacidad reproductiva puede ser rastreada hasta un solo in-
do se denomina fenotipo; la información genética que define el fenotipo dividuo; 2) “sitios calientes (hot spots)” de las mutaciones; la naturaleza de
recibe el nombre de genotipo. Las formas alternativas de un gen o de un la secuencia del DNA predispone a una mutación recurrente, y 3) localiza-
marcador genético se llaman alelos. Los alelos pueden ser variantes poli- ción de las mutaciones en ciertos dominios especialmente críticos para la
mórficas de los ácidos nucleicos que, aparentemente, no afectan a la expre- función proteínica. La heterogeneidad alélica supone un problema prácti-
sión ni a la función génica. En otros casos, estas variantes ejercen efectos co para los análisis genéticos, ya que suele ser preciso examinar todo el
CAPÍTULO 82
sutiles sobre la expresión génica y confieren ciertas ventajas adaptativas locus para averiguar si existen mutaciones, debido a que éstas varían con el
asociadas a la diversidad genética. Por otra parte, las variantes alélicas pue- paciente. Por ejemplo, en la actualidad se conocen 1 963 mutaciones re-
den reflejar mutaciones de un gen que alteran claramente su función. portadas del gen CFTR (fig. 82-3). En el comienzo, el análisis mutacional
Ejemplos de variantes alélicas de dichos genes, que originan enfermeda- se orientó a un conjunto de mutaciones en particular frecuentes (que a
des, son la mutación común drepanocítica Glu6Val (E6V) en el gen de menudo tomaban en consideración los antepasados étnicos del paciente),
globina β y la deleción ΔF508 de la fenilalanina (F) en el gen CFTR. Dado pero un resultado negativo no descarta la presencia de una mutación en
que cada persona posee dos copias de cada cromosoma (una heredada de otros sitios del gen. El médico debe estar consciente de que los análisis
la madre y la otra del padre), sólo puede tener dos alelos en un locus deter- mutacionales por lo común se orientan a la región codificadora de un gen,
minado. No obstante, existen muchos alelos diferentes en la población. El

sin tomar en consideración las regiones reguladoras e intrónicas. Las mu-
alelo normal o común en general se denomina alelo silvestre o natural. taciones patógenas pueden estar fuera de las regiones codificadoras y, por
Cuando los alelos de un locus determinado son idénticos, la persona es tanto, se deben interpretar con cautela los resultados negativos. El adveni-
homocigota. Muchos trastornos autosómicos recesivos se caracterizan por miento de tecnologías de secuenciación más amplias facilita en gran me-
la herencia de copias idénticas de un alelo mutante, en especial cuando dida el análisis mutacional concomitante de varios genes después del
existe consanguinidad o en poblaciones aisladas. Si los alelos difieren en la enriquecimiento dirigido o incluso del análisis de mutaciones de la totali-
copia materna o paterna del gen, la persona es heterocigota en este locus (fig. dad del exoma o del genoma. Sin embargo, las técnicas de secuenciación
82-10). Si un sujeto hereda dos alelos mutantes diferentes en un locus amplias pueden ocasionar dificultades diagnósticas significativas porque
determinado, se dice que es heterocigoto compuesto. Se utiliza el término la detección de la alteración de una secuencia sola no siempre es suficiente
hemicigoto para describir a los varones que portan una mutación de un para establecer su participación en la enfermedad.
gen del cromosoma X o a las mujeres que carecen de un determinado locus
en el cromosoma X. HETEROGENEIDAD FENOTÍPICA Se dice que hay heterogeneidad fenotípica
Los genotipos hacen referencia a los alelos específicos de un locus con- cuando más de un fenotipo es ocasionado por mutaciones alélicas (p. ej.
creto. Por ejemplo, existen tres alelos comunes (E2, E3, E4) del gen de la diferentes mutaciones en el mismo gen) (cuadro 82-3). Por ejemplo, las
apolipoproteína E (APOE). Por tanto, el genotipo de una persona puede laminopatías son enfermedades monogénicas que afectan a múltiples ór-
ser APOE3/4, APOE4/4 o cualquier otra variante. Estos nombres indican ganos y que son consecuencia de mutaciones en el LMNA que codifica las
cuáles son los alelos presentes en los dos cromosomas en el gen APOE en láminas nucleares A y C. Se sabe que 12 enfermedades autosómicas domi-
el locus 19q13.2. En otros casos, se asignan al genotipo números (p. ej., nantes y cuatro autosómicas recesivas son causadas por mutaciones en el
1/2) o letras (p. ej., B/b) arbitrarios para distinguir los diferentes alelos. gen LMNA; incluyen algunas formas de lipodistrofias, la distrofia muscu-
Se llama haplotipo a un grupo de alelos que se encuentran unidos en lar de Emery-Dreifuss, síndromes de progeria, una forma de la enferme-
forma estrecha en un locus genómico (fig. 82-4). Los haplotipos sirven dad neuronal de Charcot-Marie-Tooth (tipo 2B1) y un grupo de síndromes
para rastrear la transmisión de segmentos genómicos en una familia y para con elementos comunes (de traslape o solapamiento). Como aspecto nota-
detectar cualquier indicio de recombinación genética si tiene lugar un en- ble, los análisis de conjuntos jerárquicos han señalado que los fenotipos
trecruzamiento entre los alelos (fig. 82-6). A título de ejemplo, para esta- varían con base en la posición de la mutación (correlación genotipo-fenoti-
blecer los haplotipos asociados a determinadas enfermedades se utilizan po). De la misma forma, dos mutaciones idénticas del gen FGFR2 provo-
varios alelos del locus de los antígenos de histocompatibilidad (HLA, his- can, en ocasiones, fenotipos muy distintos: el síndrome de Crouzon
tocompatibility locus antigen) situado en el cromosoma 6p. Por ejemplo, la (sinostosis craneofacial) o el síndrome de Pfeiffer (acrocefalopolisindacti-
deficiencia de 21-hidroxilasa, la deficiencia del complemento y la hemo- lia).
cromatosis están asociadas con haplotipos HLA específicos. Se sabe en la
actualidad que estos genes se encuentran junto al locus del HLA, lo que HETEROGENEIDAD NO ALÉLICA O DE LOCUS Y FENOCOPIAS La heterogeneidad no aléli-
explica por qué se descubrieron las asociaciones con el HLA aun antes de ca o de locus hace referencia a una situación donde surge un fenotipo similar
clonar y localizar los genes que provocan la enfermedad. En otros casos, la por efecto de mutaciones de distintos loci genéticos (cuadro 82-3). Esto su-
asociación del HLA con determinadas enfermedades, como la espondilitis cede a menudo cuando más de un producto génico sintetiza distintas sub-
anquilosante (HLA-B27) o la diabetes mellitus tipo 1 (HLA-DR4), refleja el unidades de un complejo con el que interacciona o cuando diferentes genes
papel de las variantes alélicas específicas del HLA en la susceptibilidad a intervienen en la misma cascada genética o en la misma vía fisiológica. Por
estas enfermedades autoinmunitarias. La caracterización de haplotipos ejemplo, la osteogénesis imperfecta puede obedecer a mutaciones de dos
SNP comunes en numerosas poblaciones de diferentes zonas del mundo, genes distintos de procolágena (COL1A1 o COL1A2), situados en cromoso-
por medio del Proyecto Hap-Map, ha permitido contar con un nuevo ins- mas diferentes y al menos otros ocho genes (cap. 427). Los efectos de las
trumento para emplear en estudios de asociación orientados a detectar mutaciones inactivadoras de estos dos genes son similares, ya que los pro-
genes que intervienen en la patogenia de enfermedades complejas (cuadro ductos proteínicos están formados por distintas subunidades de la fibra de
82-1). La presencia o ausencia de algunos haplotipos puede adquirir im- colágena helicoidal. Asimismo, algunos síndromes de distrofia muscular
portancia para la selección de tratamientos médicos (farmacogenómica) o tienen su origen en mutaciones de diversos genes, lo que coincide con su
para estrategias preventivas. posibilidad de transmisión con un patrón ligado al cromosoma X (distrofia
436 CUADRO 823 Ejemplos seleccionados de heterogeneidad de locus y de heterogeneidad de fenotipo
Heterogeneidad de fenotipo
Gen, proteína Fenotipo Herencia OMIM

LMNA, Lámina A/C Distrofia muscular de Emery-Dreifuss AD 181350
Lipodistrofia parcial familiar de Dunnigan AD 151660
Progeria de Hutchinson-Gilford AD 176670
Síndrome de Werner atípico AD 150330
Miocardiopatía dilatada AD 115200
Fibrilación auricular de inicio temprano AD 607554
Distrofia muscular de Emery-Dreifuss (AR) AR 604929
Distrofia muscular de cinturas escapular y AR 159001
pélvica tipo 1B
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo AR 605588
2B1
KRAS Síndrome de Noonan AD 163950
Síndrome cardiofaciocutáneo AD 115150
Heterogeneidad del locus
Localización
Fenotipo Gen cromosómica Proteína
Miocardiopatía hipertrófica familiar MYH7 14q12 Cadena pesada β de miosina
PARTE 3
Genes que codifican las proteínas sarco- TNNT2 1q2 Troponina-T2

méricas TPM1 15q22.1 Tropomiosina α
MYBPC3 11p11q Proteína C de unión a miosina
TNNI3 19q13.4 Troponina 1
MYL2 12q23-24.3 Cadena ligera 2 de miosina
MYL3 3p Cadena ligera 3 de miosina
TTN 2q24.3 Titina cardiaca
ACTC 15q11 Actina α cardiaca

MYH6 14q1 Cadena pesada α de miosina
MYLK2 20q13.3 Cinasa de péptido ligero de miosina
CAV3 3p25 Caveolina 3
Genes que codifican proteínas no sarcoméricas MTT1 Mitocondrial Isoleucina de tRNA
MTTG Mitocondrial Glicina de tRNA
PRKAG2 7q35-q36 Subunidad de proteína cinasa γ2 activada por
AMP
DMPK 19q13.2-13.3 Proteína cinasa de miotonina (distrofia miotó-
nica)
FRDA 9q13 Frataxina (ataxia de Friedreich)
Enfermedad poliquística renal PKD1 16p13.3-13.12 Policistina 1 (AD)
PKD2 4q21.-23 Policistina 2 (AD)
PKHD1 6p21.1-p12 Fibrocistina (AR)
Síndrome de Noonan PTPN11 12q24.1 Fosfatasa 2c de proteína-tirosina
KRAS 12p12.1 KRAS
Abreviaturas: AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo.
de Duchenne o Becker), autosómico dominante (distrofia muscular de pacientes con fenotipos similares, pero trastornos genéticos distintos; 2) el
miembros y cintura de tipo 1) o autosómico recesivo (distrofia muscular análisis genético resulta más complicado, puesto que se necesita conside-
de miembros y cintura de tipo 2) (cap. 462e). La causa más común de distro- rar varios genes diferentes junto con la posibilidad de que existan mutacio-
fia muscular consiste en mutaciones del gen DMD ligado al cromosoma X, nes diferentes en cada uno de los genes elegibles, y 3) se están obteniendo
que codifica la distrofina. Este rasgo refleja el gran tamaño del gen, así como nuevos datos acerca de las formas de interacción entre los genes o las pro-
el hecho de que el fenotipo se exprese en los varones hemicigotos porque sólo teínas que arrojarán mucha más luz sobre la fisiología molecular.
poseen una copia del cromosoma X. La distrofina forma parte de un amplio Las fenocopias hacen referencia a las circunstancias en las que una en-
grupo de proteínas que conforman el citoesqueleto asociado a la membrana fermedad no genética simula un trastorno genético. Por ejemplo, las ca-
en el músculo. Las mutaciones de algunos componentes de este complejo racterísticas de los síndromes neurológicos inducidos por toxinas, o por
proteínico también provocan síndromes de distrofia muscular. Aunque los fármacos, se asemejan a las apreciadas en la enfermedad de Huntington,
rasgos fenotípicos de algunos de estos trastornos están muy diferenciados, mientras que las causas vasculares de la demencia comparten rasgos feno-
el espectro fenotípico provocado por las mutaciones de los distintos genes típicos con las formas familiares de la demencia de Alzheimer (cap. 448).
se solapa, dando lugar a una heterogeneidad no alélica. Cabe destacar que Como sucede en la heterogeneidad no alélica, la presencia de fenocopias
las mutaciones de la distrofina también inducen heterogeneidad alélica. Por tiene el potencial de confundir los estudios de ligamiento y los análisis
ejemplo, las mutaciones del gen DMD determinan la aparición de la distro- genéticos. Los antecedentes personales de los enfermos y ciertas diferen-
fia muscular de Duchenne o de la distrofia muscular de Becker, de gravedad cias muy sutiles en el fenotipo aportan, a menudo, la clave para distinguir
menor, dependiendo de la gravedad del defecto proteínico. estos trastornos de otras condiciones genéticas relacionadas.
Es importante reconocer la presencia de la heterogeneidad no alélica
por diversas razones: 1) la posibilidad de identificar los loci determinantes EXPRESIVIDAD VARIABLE Y PENETRANCIA INCOMPLETA Una misma mutación ge-
de la enfermedad en los estudios de ligamiento se reduce si se incluyen nética puede estar asociada con un espectro fenotípico en diferentes indi-
viduos afectados, lo que ilustra el fenómeno denominado expresividad Las mutaciones activadoras del receptor de la hormona luteinizante cau- 437
variable. Puede tratarse de distintas manifestaciones de un desorden que san pubertad precoz dominante, sólo en los varones (cap. 411). Este feno-
afecta a diferentes órganos (p. ej., neoplasia endocrina múltiple [multiple tipo se limita al sexo masculino, ya que la activación del receptor induce la
endocrine neoplasia, MEN]), de la gravedad del trastorno (p. ej., fibrosis síntesis de testosterona en los testículos, mientras que es funcionalmente
quística) o de la edad de inicio de la enfermedad (p. ej., demencia de Al- silente en el ovario inmaduro. Las mutaciones inactivadoras bialélicas del
zheimer). La MEN-1 ilustra algunas de estas características. En este síndro- receptor de la hormona foliculoestimulante provocan insuficiencia ovári-
me tumoral autosómico dominante, los individuos afectados portan una ca primaria en las mujeres porque los folículos no se desarrollan cuando
mutación inactivadora de línea germinativa que se hereda en una forma falta la FSH. En cambio, los varones afectados presentan un fenotipo más
autosómica dominante. Después de la inactivación somática del alelo alter- sutil, dado que se preserva la producción de testosterona (lo que permite
no, pueden desarrollarse tumores de la glándula paratiroides, páncreas en- la maduración sexual) y la espermatogénesis sufre sólo una alteración par-
docrino e hipófisis (cap. 408). No obstante, el patrón de los tumores de las cial (cap. 411). En la hiperplasia suprarrenal congénita, en su mayoría
distintas glándulas, la edad a la que aparecen y los tipos de hormonas pro- causada por deficiencia de 21-hidroxilasa, existe un defecto en la produc-
ducidas varían entre las personas afectadas, incluso dentro de una misma ción de cortisol, y la estimulación de la glándula suprarrenal por parte de
familia. En este ejemplo, la variabilidad fenotípica obedece, en parte, a la la ACTH incrementa la síntesis de precursores androgénicos (cap. 406).
necesidad de que se produzca una segunda mutación en la copia normal del En las niñas, el aumento en las concentraciones de andrógenos ocasiona
gen MEN1 y, en parte, al amplio abanico de tipos celulares distintos que son genitales ambiguos, que se reconocen en el momento del nacimiento. Por
susceptibles a los efectos de las mutaciones del gen MEN1. En parte, la ex- lo que se refiere a los niños, el diagnóstico se basa en la presencia de insu-
presión variable refleja la influencia de genes modificadores o del trasfondo ficiencia suprarrenal en el momento del nacimiento, ya que el incremento
genético sobre los efectos de una mutación concreta. En ocasiones se obser- de las concentraciones suprarrenales de andrógenos no altera la diferen-
va una expresión variable de una enfermedad genética incluso entre geme- ciación sexual; también puede diagnosticarse a lo largo de la infancia, por
los idénticos, que presentan la misma constitución genética. la aparición de pubertad precoz. La hemocromatosis es más frecuente en
Las interacciones con el ambiente también repercuten en el curso de los varones que en las mujeres, al parecer por las diferencias en el consumo
una enfermedad. Por ejemplo, las manifestaciones y la gravedad de la he- de hierro de la dieta y por las pérdidas asociadas a la menstruación y al
mocromatosis dependen de la ingestión de hierro (cap. 428) y la evolución embarazo en mujeres (cap. 428).
CAPÍTULO 82
de la fenilcetonuria varía según el consumo dietético de fenilalanina (cap.
434e). Existen otros trastornos metabólicos, como las hiperlipidemias y Trastornos cromosómicos Los trastornos cromosómicos o citogenéticos
las porfirias, que también se incluyen en esta categoría. Por tanto, se cono- son causados por aberraciones numéricas o estructurales de los cromoso-
cen muchos mecanismos, como los efectos genéticos y las influencias am- mas. Para una revisión detallada de los trastornos en el número y estruc-
bientales, que justifican la expresividad variable. Reconocer esta variabilidad tura de los cromosomas, véase el capítulo 83e. Un número anormal de
reviste una importancia esencial para el asesoramiento genético, ya que no cromosomas son causa frecuente de abortos, trastornos del desarrollo y
siempre se puede pronosticar la evolución de una enfermedad, aun cuan- malformaciones. Los síndromes de genes contiguos (p. ej., grandes delecio-
do se conoce la mutación. nes que afectan a varios genes), resultan útiles para identificar la localiza-

El término penetrancia denota la proporción de individuos con genotipo ción de nuevos genes causantes de enfermedades. El tamaño de las
mutante que expresa el fenotipo. Si lo expresan todos los portadores de una deleciones génicas varía en los distintos pacientes, por lo que una compa-
mutación, la penetrancia es completa, en tanto que es incompleta o reducida ración sistémica de los fenotipos y de las localizaciones de los puntos de
si algunas personas no tienen las características de ese fenotipo. Los cua- ruptura de las deleciones permite mapear la posición que ocupa un gen
dros dominantes de penetrancia incompleta se caracterizan por el salto concreto dentro de la región genómica crítica.
generacional, de manera que son portadores sanos los que transmiten el
gen mutante. Por ejemplo, la miocardiopatía obstructiva hipertrófica Trastornos mendelianos monogénicos Las enfermedades monogénicas huma-
(HCM, hypertrophic obstructive cardiomiopathy) causada por mutaciones nas se denominan a menudo trastornos mendelianos, porque obedecen a
del gen de proteína C que se une a miosina es un trastorno dominante con los principios de transmisión genética propuestos en los trabajos clásicos
manifestaciones clínicas solamente en un subgrupo de sujetos que portan de Gregor Mendel. El catálogo OMIM, actualizado continuamente, inclu-
la mutación (cap. 283). Aun así, los individuos que tienen la mutación pero ye varios miles de esos trastornos y aporta datos sobre el fenotipo clínico,
sin manifestaciones de la enfermedad, pueden transmitirla a generaciones bases moleculares, variantes alélicas y modelos animales pertinentes (cua-
siguientes. En muchos trastornos que comienzan después del nacimiento, dro 82-1). El modo de herencia de un rasgo fenotípico determinado o de
la proporción de portadores génicos afectados varía con la edad. Por tanto, una enfermedad se establece mediante un análisis genealógico. Se regis-
al describir la penetrancia es necesario especificar la edad. En trastornos tran todos los miembros de la familia (estén o no afectados) en una genea-
como la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica fami- logía con ayuda de símbolos normalizados (fig. 82-11). En la figura 82-12
liar, que aparecen en los últimos estadios de la vida, la tasa de penetrancia se ilustran los principios de la segregación alélica y de la transmisión de
está influenciada por la edad a la que se practique la valoración clínica. La alelos de los padres a los hijos. Un alelo dominante (A) y un alelo recesivo
impronta también puede modificar la penetrancia de una enfermedad. Por (a) pueden mostrar tres modos de herencia mendeliana: autosómica domi-
ejemplo, en los pacientes con osteodistrofia hereditaria de Albright las mu- nante, autosómica recesiva y ligada al cromosoma X. Aproximadamente
taciones de la subunidad Gsα (gen GNAS1) las expresan en clínica sólo los 65% de los trastornos monogénicos humanos tiene carácter autosómico
sujetos que heredan la mutación de la madre (cap. 424). dominante, 25% autosómico recesivo y 5% se encuentra ligado al cromo-
soma X. En la actualidad se cuenta con análisis genéticos para muchos de
FENOTIPOS INFLUIDOS POR EL SEXO Existen diversas mutaciones que no afectan estos trastornos y desempeñan una función de importancia creciente en la
del mismo modo a los varones y a las mujeres. En algunos casos, este hecho medicina clínica (cap. 84).
se explica porque el gen reside en los cromosomas sexuales X o Y (trastor-
nos ligados al cromosoma X o al cromosoma Y). Como consecuencia, el TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES Los trastornos autosómicos domi-
fenotipo de los genes mutados y ligados al cromosoma X se expresará total- nantes revisten una importancia especial, ya que basta con la mutación de
mente en los varones, pero de forma variable entre las mujeres heterocigo- un solo alelo para provocar este tipo de enfermedades. A diferencia de lo
tas, dependiendo del grado de inactivación del cromosoma X y de la que sucede con los trastornos recesivos, que poseen una patogenia relati-
función del gen. Por ejemplo, casi todas las mujeres heterocigotas portado- vamente sencilla por la pérdida de una función génica, los trastornos do-
ras de deficiencia del factor VIII (hemofilia A) están asintomáticas porque minantes disponen de distintos mecanismos, muchos de los cuales son
generan una cantidad suficiente de factor VIII que evita defectos de la coa- propios de la función de la vía genética correspondiente.
gulación (cap. 141). En cambio, algunas mujeres heterocigotas para el de- Por lo que se refiere a los trastornos autosómicos dominantes, resultan
fecto de depósito de lípidos ligado al cromosoma X, provocado por una afectadas generaciones sucesivas y la enfermedad no aparece en la descen-
deficiencia de la α-galactosidasa A (enfermedad de Fabry), experimentan dencia de las personas no afectadas. Los varones y las mujeres se afectan
manifestaciones leves de neuropatía dolorosa, así como otros rasgos de la con la misma frecuencia ya que el gen defectuoso reside en uno de los 22
enfermedad (cap. 432e). Sólo los varones poseen un cromosoma Y, por lo autosomas (fig. 82-13A). Las mutaciones autosómicas dominantes alteran
que las mutaciones de genes como SRY, que determina una reversión se- uno de los dos alelos de un locus determinado. Los alelos se segregan al
xual varón-mujer, o DAZ (deleted in azoospermia), que induce anomalías azar durante la meiosis, por lo que la probabilidad de que un hijo resulte
en la espermatogénesis, afectan exclusivamente a los varones (cap. 410). afectado es del 50%. Uno de los padres de las personas afectadas también
Otras enfermedades se expresan de manera limitada al sexo debido a lo está, salvo que se trate de una mutación espontánea de la línea germinal.
que la función del producto génico difiere en los varones y en las mujeres. Los hijos con un genotipo normal no transmiten la enfermedad. Las ma-
438 A Autosómica dominante
Varón Mujer Sexo

desconocido
Varón Varios Aborto

fallecido hermanos espontáneo
B Autosómica recesiva
Autosómica recesiva con pseudodominancia
Varón Mujer Probando
afectado afectada
Varón Mujer Mujer portadora

heterocigoto heterocigota de rasgo ligado
al cromosoma X
I
Apareamiento Unión consanguínea 1 2
C Ligada al X
II
1 2 3
PARTE 3
Gemelos monocigóticos Gemelos dicigóticos
FIGURA 8211. Símbolos de uso común en las genealogías.
nifestaciones clínicas de los trastornos autosómicos dominantes varían

debido a las diferencias de penetrancia o expresividad (véase antes en el
presente capítulo). Como consecuencia de estas variaciones, a veces es D Mitocondrial

muy difícil identificar el modelo de herencia.
No obstante, cabe destacar que algunas personas adquieren un gen mu-
tado del padre o de la madre, pese a no estar afectados. La aparición de
mutaciones germinales espontáneas o de novo es más frecuente durante las
últimas divisiones celulares de la gametogénesis, lo que explica por qué los
hermanos casi nunca se afectan. Como se señaló con anterioridad, las mu-
taciones germinales espontáneas se dan con mayor frecuencia en padres
(no madres) de edad avanzada. Por ejemplo, el promedio de edad de los
padres con mutaciones espontáneas de la línea germinal que provocan el FIGURA 8213. Herencia dominante (A), recesiva (B), ligada al cromosoma X (C) y
mitocondrial (matrilineal) (D).
síndrome de Marfan es de alrededor de 37 años, mientras que los padres
que transmiten por herencia la enfermedad tienen una edad promedio de
30 años. sentar diferencias sutiles en el fenotipo que sólo es aparente mediante aná-
TRASTORNOS AUTOSÓMICO RECESIVOS En los trastornos recesivos, los alelos lisis más precisos o si concurren determinados efectos ambientales. Por
mutados causan pérdida completa o parcial de la función. A menudo afec- ejemplo, en la anemia drepanocítica, los heterocigotos suelen encontrarse
tan a enzimas de las vías metabólicas, a receptores o a proteínas de las asintomáticos; no obstante, también se registran crisis drepanocíticas en-
cascadas de señalización. En las enfermedades autosómicas recesivas, el tre los heterocigotos que sufren deshidratación o disminución de la pre-
individuo afectado, que puede ser de cualquier sexo, es homocigoto o he- sión de oxígeno (cap. 127).
terocigoto compuesto para un defecto monogénico. Salvo algunas excep- En la mayor parte de los casos, un individuo afectado es la descendencia
ciones importantes, las enfermedades autosómicas recesivas son raras y a de padres heterocigotos. En esta situación, existe una posibilidad de 25% de
menudo se dan en casos de consanguinidad parental. La frecuencia relati- que los hijos presenten un genotipo normal, una probabilidad de 50%
vamente alta de algunos trastornos recesivos, como la anemia drepanocí- de heterocigosidad y un riesgo de 25% de homocigosidad para los alelos
tica, la fibrosis quística y la talasemia se explica parcialmente por la recesivos (figs. 82-10, 82-13B). Cuando uno de los padres es heterocigóti-
ventaja biológica selectiva que representa el estado heterocigótico (véase co no afectado y el otro, homocigótico afectado, la probabilidad de enfer-
más adelante en este capítulo). Aunque los portadores heterocigóticos de medad para cada hijo aumenta hasta un 50%. En tales casos, el análisis
un alelo defectuoso por lo general son clínicamente normales, pueden pre- genealógico simula un modo de herencia autosómico dominante (pseudo-
dominancia). A diferencia de lo que ocurre en los trastornos autosómicos
dominantes, casi nunca se manifiestan mutaciones espontáneas de los ale-
los recesivos, ya que suelen desembocar en un estado de portador asinto-
mático.
Aa aa Aa Aa AA aa
TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA X Los varones sólo poseen un cromoso-
ma X; por tanto, las hijas siempre heredan el cromosoma X del padre ade-
más de uno de los dos cromosomas X de la madre. En cambio, los hijos
heredan el cromosoma Y del padre y uno de los cromosomas X maternos.
Aa aa AA Aa Aa aa Aa Aa Así, los rasgos característicos de la herencia ligada al cromosoma X consis-
ten en: 1) la ausencia de transmisión de padre a hijo varón y 2) todas las
50:50 25:50:25 100
hijas de un varón afectado son portadoras obligadas del alelo mutante (fig.
FIGURA 8212. Segregación alélica. Segregación de los genotipos en la descen- 82-13C). El riesgo de desarrollar la enfermedad derivado de la presencia
dencia de padres con un alelo dominante (A) y un alelo recesivo (a). La distribu- de un gen mutante en el cromosoma X difiere en ambos sexos. Dado que
ción de los alelos parentales en su descendencia depende de la combinación los varones poseen un solo cromosoma X, son hemicigóticos para el alelo
presente en los padres. Símbolos oscuros = individuos afectados. mutante; por ello, presentan más probabilidades de manifestar el fenotipo
mutante, con independencia del carácter dominante o recesivo de la mu- aparece durante el desarrollo embrionario, fetal o extrauterino. La fase del 439
tación. Una mujer puede ser heterocigótica u homocigótica para el alelo desarrollo durante la que surge la mutación determina la afectación de las
mutante que, a su vez, puede ser dominante o recesivo. Los términos do- células germinales, de las somáticas, o de ambas. El mosaicismo cromosó-
minante ligado al cromosoma X o recesivo ligado al cromosoma X se apli- mico es el resultado de la no disyunción en las divisiones mitóticas tem-
can, por tanto, sólo a la expresión del fenotipo mutante en mujeres; pranas del embrión, lo que explica la persistencia de más de una línea
asimismo, la expresión de los genes del cromosoma X depende de la inac- celular, como lo ilustran algunas pacientes con el síndrome de Turner
tivación de este cromosoma (véase más adelante en este capítulo). (cap. 410). El mosaicismo somático se caracteriza por una distribución en
parche de las células somáticas con alteraciones genéticas. El síndrome de
TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA Y El cromosoma Y tiene un número re- McCune-Albright, por ejemplo, es ocasionado por mutaciones activado-
lativamente pequeño de genes. Uno de tales genes, el factor determinante ras de la subunidad α de la proteína G estimuladora (Gsα, stimulatory G
de la región sexual en el cromosoma Y (SRY, sex-region determining Y fac- protein α) que aparecen en las primeras fases del desarrollo (cap. 424). El
tor), que codifica el factor determinante testicular (TDF, testis-determining fenotipo clínico varía según la distribución de la mutación en los tejidos;
factor), es crucial para el desarrollo normal del varón. De manera normal las manifestaciones comprenden quistes ováricos que secretan esteroides
pocas veces hay intercambio de secuencias entre los cromosomas Y y X. La sexuales y causan pubertad precoz, displasia fibrosa poliostótica, pigmen-
región SRY es adyacente a la región pseudoautosómica, segmento en los tación cutánea de color café con leche, adenomas hipofisarios secretores
cromosomas X y Y con un alto grado de homología. La región SRY a veces de hormona del crecimiento y nódulos tiroideos hipersecretantes autóno-
es asiento de entrecruzamiento, con la punta distal del cromosoma X du- mos (cap. 412).
rante la meiosis en el varón. Las traslocaciones determinan el nacimiento
de mujeres XY cuyo cromosoma Y carece del gen SRY o de varones XX que INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X, IMPRONTA Y DISOMÍA UNIPARENTAL Según los
albergan el gen SRY en uno de los cromosomas X (cap. 410). Las mutacio- principios mendelianos tradicionales, el origen parental de un gen mutan-
nes puntuales del gen SRY originan a veces un genotipo XY y un fenotipo te es irrelevante para la expresión del fenotipo. No obstante, existen ciertas
femenino incompleto. La mayor parte de las mutaciones son espontáneas. excepciones a esta regla. La inactivación del cromosoma X previene la ex-
Los varones con oligospermia/azoospermia presentan, a menudo, micro- presión de la mayor parte de los genes de uno de los dos cromosomas X en
deleciones del brazo largo del cromosoma Y que afectan a uno o a varios cada célula de una mujer. La inactivación génica a través de impronta ge-
CAPÍTULO 82
genes del factor de azoospermia (azoospermia factor, AZF). nómica ocurre en regiones cromosómicas selectas de autosomas y ocasio-
na la expresión preferencial hereditaria de uno de los alelos de los padres.
Excepciones a los patrones de herencia simple mendeliana · DESÓRDENES MITO- Esto es de importancia fisiopatológica en desórdenes donde la transmisión
CONDRIALES Se llama herencia mendeliana a la transmisión de genes codi- de la enfermedad es dependiente del sexo del progenitor transmisor y, por
ficados por DNA contenido en los cromosomas nucleares. Además, cada tanto, desempeña una función crítica para la expresión de algunos trastor-
mitocondria contiene varias copias de un cromosoma pequeño circular nos genéticos. Dos ejemplos clásicos son el síndrome de Prader-Willi y el
(cap. 85e). El DNA mitocondrial (mtDNA) tiene aproximadamente 16.5 síndrome de Angelman (cap. 83e). El primero se caracteriza por disminu-
kb y codifica los RNA de transferencia y ribosomales, además de 13 proteí- ción de la actividad fetal, obesidad, hipotonía, retraso mental, talla baja e
nas que son componentes de la cadena respiratoria que interviene en la hipogonadismo hipogonadotrópico. Las deleciones de la copia paterna del

fosforilación oxidativa y en la generación de trifosfato de adenosina (ATP, locus de Prader-Willi situado en el brazo corto del cromosoma 15 causan
adenosine triphosphate). El genoma mitocóndrico no se recombina y se un síndrome de genes contiguos que abarca copias paternas perdidas de
hereda por la línea materna, porque el espermatozoide no aporta en grado los genes de necdina y SNRPN, entre otros. A diferencia de ellos, las perso-
importante componentes citoplásmicos al cigoto. Una región no codifica- nas con el síndrome de Angelman, caracterizado por retraso mental, con-
dora del cromosoma mitocondrial, denominada asa D, es altamente poli- vulsiones, ataxia e hipotonía, tienen deleciones que incluyen la copia
mórfica. Dicha propiedad, aunada a la ausencia de recombinación de materna de dicha región en el cromosoma 15. Los dos síndromes comen-
mtDNA, la convierte en un instrumento muy útil para estudios que inten- tados también pueden ser consecuencia de disomía uniparental. En ese
tan dilucidar la migración y la evolución humana, y halla uso también en caso, los síndromes no son causados por deleciones en el cromosoma 15,
medicina forense en algunas aplicaciones específicas. sino por la herencia de dos cromosomas maternos (síndrome de Pra-
Los trastornos mitocondriales hereditarios se transmiten de manera der-Willi) o dos cromosomas paternos (síndrome de Angelman). Por últi-
matrilineal: todos los hijos de una madre afectada heredarán la enferme- mo, la diferenciación de los dos fenotipos puede ser causada por un
dad, pero no la transmitirá el padre afectado a su descendencia (fig. 82- defecto en la impronta que afecta el restablecimiento de la impronta du-
13D). Las alteraciones en el mtDNA que afectan a las enzimas necesarias rante el desarrollo del cigoto (el defecto paterno ocasiona síndrome de
para la fosforilación oxidativa propician la disminución del aporte de ATP, Prader-Willi; el defecto materno ocasiona síndrome de Angelman).
la generación de radicales libres y la inducción de apoptosis. En el ser hu- La impronta y el fenómeno relacionado de la exclusión alélica quizá
mano se han identificado algunos trastornos sindrómicos provenientes sean más frecuentes de lo que parece, ya que examinar los niveles de ex-
de mutaciones en el genoma mitocondrial, que afectan tanto a los genes de presión de mRNA procedentes de los alelos maternos y paternos en tejidos
tRNA como a los genes que codifican proteínas (cap. 85e). El espectro específicos o en células aisladas resulta complicado. La impronta genómi-
clínico amplio suele incluir (cardio) miopatías y encefalopatías, dada la ca, o disomía uniparental, interviene en la patogenia de otros trastornos y
alta dependencia de estos tejidos de la fosforilación oxidativa. La edad de procesos malignos (cap. 83e). Por ejemplo, la mola hidatidiforme contiene
inicio y la evolución clínica son muy variables, por mecanismos poco co- un número normal de cromosomas diploides, aunque todos de origen pa-
munes de transmisión del mtDNA que se replica de manera independien- terno. En los teratomas ováricos se da la situación contraria con 46 cromo-
te del DNA nuclear. En la replicación celular la proporción de mitocondrias somas de origen materno. La expresión con impronta del gen para el factor
naturales y mutantes puede cambiar entre células y tejidos diferentes. La II de crecimiento similar a la insulina (insulin-like growth factor II, IGF-II)
heterogeneidad resultante en la proporción de las mitocondrias con muta- contribuye a la patogenia del síndrome de Beckwith-Wiedemann (Beckwi-
ción y sin ella se denomina heteroplasmia y es el fenómeno que explica la th-Wiedemann syndrome, BWS) que predispone a la aparición de cáncer
variabilidad fenotípica característica de las enfermedades de origen mito- (cap. 101e). Estos niños presentan sobrecrecimiento somático con diver-
condrial. sas organomegalias y hemihipertrofia y corren mayor riesgo de padecer
Se piensa que las mutaciones somáticas adquiridas en la mitocondria tumores embrionarios como el tumor de Wilms. De ordinario, sólo la co-
intervienen en algunos trastornos degenerativos que dependen de la edad pia del gen IGF-II derivada del padre se encuentra activa, mientras que la
y que afectan de manera predominante al músculo y a los sistemas nervio- copia materna permanece inactiva. La impronta del gen IGF-II está regu-
sos periférico y central (como las enfermedades de Alzheimer y Parkin- lada por el gen H19, que codifica un transcrito de RNA que no se traduce
son). Es una tarea difícil definir y corroborar que una alteración de en proteína. La interrupción o la ausencia de metilación de H19 culmina
mtDNA sea la causa de un fenotipo clínico, dado el alto grado de polimor- con una impronta relajada de IGF-II y de la expresión de ambos alelos. Las
fismo en mtDNA y la variabilidad fenotípica que caracteriza a estos tras- alteraciones del epigenoma a través de metilación de DNA con ganancia y
tornos. Algunos fármacos pudieran influir en la mitocondria o en su pérdida, así como la alteración de las modificaciones de las histonas, des-
función. Por ejemplo, la administración de azidotimidina (AZT), un com- empeñan funciones importantes en la patogenia de los cánceres.
puesto antirretroviral, causa una miopatía mitocondrial adquirida a través
de la depleción del mtDNA muscular. MUTACIONES SOMÁTICAS El cáncer se puede considerar como una enferme-
dad genética a nivel celular (cap. 101e). Las neoplasias tienen origen mo-
MOSAICISMO Define la presencia de dos o más líneas celulares genética- noclonal, lo cual denota que surgieron de una célula precursora única, en
mente distintas en los tejidos de una persona. Lo causa una mutación que que hubo una o varias mutaciones en los genes que controlan su crecimien-
440 to (proliferación o apoptosis), su diferenciación o ambas. Esas mutaciones afectado. El ejemplo clásico que ilustra el fenómeno es el retinoblastoma
somáticas adquiridas se circunscriben al tumor y sus metástasis y no se que a veces se produce como una neoplasia esporádica o como neoplasia
detectan en el tejido normal vecino. Las alteraciones moleculares incluyen hereditaria. En el retinoblastoma esporádico, las dos copias del gen de re-
mutaciones dominantes de ganancia de función en los oncogenes, otras de tinoblastoma (RB) quedan inactivadas por dos eventos somáticos. En el
tipo recesivo con pérdida de función en los genes supresores de tumor y en retinoblastoma hereditario un alelo RB mutado o deletado es heredado de
los que reparan DNA, en la amplificación génica y los reordenamientos manera autosómica dominante, mientras que el segundo alelo es inactivado
cromosómicos. En raras ocasiones basta una sola mutación en algunos ge- por una mutación somática ulterior. Este modelo del doble golpe es válido en
nes para convertir en célula maligna a una célula normal. No obstante, en otros síndromes de cánceres hereditarios, como la neoplasia endocrina
la mayor parte de los tipos de cáncer el desarrollo de un fenotipo maligno múltiple de tipo 1 (cap. 408) y la neurofibromatosis de tipo 2 (cap. 118).
necesita de varias alteraciones genéticas para que una célula normal evolu-
DESÓRDENES POR EXPANSIÓN DE REPETICIONES DE TRINUCLEÓTIDOS Existen diver-
cione poco a poco hasta transformarse en cancerosa (fenómeno denomina-
sas enfermedades asociadas con un incremento del número de repeticiones
do carcinogénesis multipaso) (caps. 101e y 102e). Los análisis de genoma
de nucleótidos por encima de un umbral determinado (cuadro 82-4). Las
completo de distintos tipo de cáncer mediante secuenciación profunda,
repeticiones se localizan a veces en la región codificadora de los genes,
muestran con frecuencia reordenamientos somáticos que ocasionan la fu-
como sucede en la enfermedad de Huntington o en la forma ligada al cro-
sión de genes y mutaciones en múltiples genes. Los análisis de secuencia
mosoma X de la atrofia muscular espinobulbar (SBMA, spinal and bulbar
amplios proporcionan información adicional sobre la heterogeneidad ge-
muscular atrophy; enfermedad de Kennedy). En otros casos, las repeticio-
nética en los cánceres; éstos incluyen heterogeneidad intratumoral en las
nes probablemente alteran las secuencias génicas reguladoras. Si se produ-
células de los tumores primarios, heterogeneidad intermetastásica e intra-
ce una expansión, el fragmento de DNA se desestabiliza y tiende a expan-
metastásica y diferencias entre los pacientes. Estos análisis apoyan aún más
dirse aún más durante la división celular. La longitud de los nucleótidos
la noción de que el cáncer es un proceso continuo de evolución clonal en el
repetidos con frecuencia se correlaciona con la gravedad de la enfermedad.
cuadro de rondas sucesivas de selección clonal en el tumor primario y en
Cuando la longitud de la repetición se incrementa de una generación a la
las lesiones metastásicas que ocasiona diversas alteraciones genéticas y epi-
siguiente, las manifestaciones de la enfermedad se agravan o suceden a una
genéticas que requieren tratamientos dirigidos (personalizados). La hete-
edad más temprana; este fenómeno recibe el nombre de anticipación. Por
rogeneidad de las mutaciones en los tumores también puede ocasionar
ejemplo, en la enfermedad de Huntington existe una correlación entre la
resistencia a los tratamientos dirigidos, porque las células con mutaciones
PARTE 3
edad de inicio y la longitud de la expansión del triplete codón (cap. 444e).

que son resistentes al tratamiento, incluso si son una parte menor de la po-
También se ha documentado la presencia de anticipación en otras enferme-
blación tumoral, serán elegidas como las células más sensibles para la des-
dades provocadas por mutaciones dinámicas en repeticiones de trinucleó-
trucción. Muchos de los tumores en seres humanos expresan la telomerasa,
tidos (cuadro 82-4). El número de repeticiones puede variar de manera
enzima formada de una proteína y de un componente de RNA, que agrega
tejido específica. En la distrofia miotónica, la repetición CTG puede ser 10
repeticiones teloméricas a los extremos de los cromosomas durante la repli-
veces mayor en el tejido muscular que en los linfocitos (cap. 462e).
cación. Este mecanismo impide el acortamiento de los telómeros, que se
encuentra asociado con senescencia en células normales y también se vincu- Trastornos genéticos complejos La expresión de muchas enfermedades fre-
la con una mayor capacidad de replicación en células cancerosas. Los inhi- cuentes como la enfermedad cardiovascular, hipertensión, diabetes, asma,
bidores de telomerasa pudieran constituir una nueva estrategia para tratar cuadros psiquiátricos y algunos cánceres, depende de una combinación de
cánceres avanzados de seres humanos. herencia genética, factores ambientales y modo de vida. Un rasgo se llama
En muchos síndromes neoplásicos hay una predisposición hereditaria a la poligénico, si múltiples genes contribuyen al fenotipo, o multifactorial si se
formación de tumores. En los casos en cuestión, se hereda una mutación de supone que interactúan múltiples genes con factores ambientales. Los
la línea germinal por un mecanismo autosómico dominante que inactiva un modelos genéticos de estos rasgos complejos deben tomar en consideración
alelo de un gen supresor tumoral autosómico. Si por una mutación somática la heterogeneidad genética y las interacciones con otros genes y con el
o por silenciamiento epigenético en una célula particular se inactiva el se- ambiente. Los rasgos genéticos complejos pueden estar influidos por genes
gundo alelo, ello ocasionará la proliferación neoplásica (modelo del doble modificadores no ligados con el gen principal que interviene en la patogenia
golpe o two-hit model de Knudson). Por tanto, el alelo defectuoso en la línea del rasgo. Este tipo de interacción gen-gen o epistasis interviene de manera
germinativa es transmitido de manera dominante, aunque la carcinogénesis importante en los rasgos poligénicos que requieren la presencia simultánea
es consecuencia de la pérdida bialélica del gen supresor tumoral en un tejido de variaciones en múltiples genes, para originar un fenotipo patológico.
CUADRO 824 Trastornos seleccionados por repetición de trinucleótidos

Longitud del triplete
Enfermedad Locus Repetido (normal/enfermedad) Herencia Producto génico
Atrofia muscular espinobulbar ligada al Xq11-q12 CAG 11-34/40-62 XR Receptor de andrógenos
cromosoma X
Síndrome del cromosoma X frágil Xq27.3 CGG 6-50/200-300 XR Proteína FMR-1
(FRAXA)
Síndrome del cromosoma X frágil Xq28 GCC 6-25/>200 XR Proteína FMR-2
(FRAXE)
Distrofia miotónica (DM) 19q13.2-q13.3 CTG 5-30/200-1 000 AD, penetrancia variable Proteína cinasa de la miotonina
Enfermedad de Huntington (HD) 4p16.3 CAG 6-34/37-180 AD Huntingtina
Ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1) 6p21.3-21.2 CAG 6-39/40-88 AD Ataxina 1
Ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) 12q24.1 CAG 15-31/34-400 AD Ataxina 2
Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3); 14q21 CAG 13-36/55-86 AD Ataxina 3
enfermedad de Machado Joseph
(MD)
Ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6, 19p13.1-13.2 CAG 4-16/20-33 AD Conducto de calcio tipo L alfa 1A
CACNAIA) dependiente de voltaje
Ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7) 3p21.1-p12 CAG 4-19/37 a >300 AD Ataxina 7
Ataxia espinocerebelosa tipo 12 5q31 CAG 6-26/66-78 AD Proteína fosfatasa 2A
(SCA12)
Atrofia dentorrubropalidoluisiana 12p CAG 7-23/49-75 AD Atrofina 1
(DRPLA)
Ataxia de Friedreich (FRDA1) 9q13-21 GAA 7-22/200-900 AR Frataxina
Abreviaturas: AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo; XR, recesivo, ligado al cromosoma X.
CUADRO 825 Genes y loci involucrados en formas monogénicas y poligénicas de diabetes 441
Trastorno Genes o locus de susceptibilidad Ubicación cromosómica Otros factores
Diabetes mellitus monogénica neona- KCNJ11 (rectificación de los conductos del potasio 11p15.1 AD
tal permanente Kir6.2)
GCK (glucocinasa) 7p15-p13 AR
INS (insulina) 11p15.5 AR, hiperproinsulinemia
ABCC8 (miembro 8, subfamilia c del casete de unión a ATP; 11p15.1 AD o AR
receptor de sulfonilurea)
GLIS3 (proteína 3 de la familia de dedo de cinc GLIS) 9p24.2 AR, diabetes, hipotiroidismo
congénito
Diabetes juvenil de inicio en la madu-
rez (MODY): formas monogénicas
de diabetes mellitus
MODY 1 HNF4α (factor nuclear 4α de los hepatocitos) 20q12-q13.1 Herencia AD
MODY 2 GCK (glucocinasa) 7p15-p13
MODY 3 HNF1α (factor nuclear 1α de los hepatocitos) 12q24.2
MODY 4 IPF1 (sustrato del receptor de insulina) 13q12.1
MODY 5 (quistes renales, diabetes) HNF1β (factor nuclear 1β de los hepatocitos) 17cen-q21.3
MODY 6 NeuroD1 (factor 1 de diferenciación neurógena) 2q32
MODY 7 KLF1 (factor 1 similar a Kruppel) 19p13.13-p13.12
CAPÍTULO 82
MODY 8 CEL (carboxil éster lipasa) 9q34.3
MODY 9 PAX4 (factor de transcripción 4 de caja pareada) 7q32
MODY 10 INS (insulina) 11p15.5
MODY 11 BLK (tirosina cinasa específica de los linfocitos B) 8p23-p22
Diabetes mellitus tipo 2; loci y genes Genes y loci identificados por estudios de ligamiento/asociación Fuertemente influidos por
ligados o asociados con susceptibi- la dieta, consumo de
lidad para diabetes mellitus tipo 2 energía, obesidad
PPARG, KCNJ11/ABCC8, TCF7L2, IGF2BP2, CDKAL1, SLC30A8,

CDKN2A/B, HHEX, FTO, HNF1B, NOTCH2, THADA, ADAMSTS9,
JAZF1, CDC122/CAMK1D, KCNQ1, TSPAN8/LGR5, IRS1, DUSP9,
PROX1, BCK11A, G6PC2, GCKR, ADCY5, SLC2A2, WFS1, ZBED3,
DGKB/TMEM195, GCK, KLF14, TP53INP1, GLIS3, TLE4, ADRA2A,
CENTD2, CRY2, FADS1, MADD, MTNR1B, HMGA1, HNF1A, IGF1A,
IGF1, C2CD4B, PRC1, VPS13C, ZFAND6, GIPR
Abreviaturas: AD, autosómica dominante; AR, autosómica recesiva; MODY, diabetes juvenil de inicio en la madurez.
La diabetes mellitus tipo 2 es un paradigma para estudiar un trastorno mosomas. Existen dos principios fundamentales para comprender el
multifactorial, porque en su patogenia hay interrelación muy estrecha de concepto de ligamiento: 1) cuando dos genes se encuentran cerca en un
factores genéticos, nutricionales y del modo de vida (cuadro 82-5) (cap. cromosoma se transmiten por lo general juntos, a menos que un evento de
417). La identificación de las variaciones genéticas y de los factores ambien- recombinación los separe (fig. 82-6), y 2) la probabilidad de que se pro-
tales que predisponen a la aparición de una enfermedad o protegen contra duzca un entrecruzamiento, o un evento de recombinación, entre dos ge-
ella, es esencial para predecir el riesgo de la enfermedad, diseñar estrategias nes ligados es proporcional a la distancia que los separa. Así, los genes que
preventivas y desarrollar nuevas estratégicas terapéuticas. El estudio de en- se encuentran muy separados son más propensos a experimentar un even-
fermedades monogénicas poco comunes puede aportar datos de algunos de to de recombinación que los que se encuentran muy juntos. Es posible
los mecanismos genéticos y moleculares que son importantes en la patoge- utilizar la detección de loci cromosómicos que se segregan con una enfer-
nia de enfermedades complejas. Por ejemplo, la identificación de los genes medad, por ligamiento, para identificar al gen responsable de la enferme-
que causan formas monogénicas de diabetes mellitus neonatal permanente dad (clonación posicional) y así predecir la probabilidad de transmitir el
o diabetes de inicio en la madurez, que se definen como genes elegibles en la gen patógeno, durante el asesoramiento genético.
patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 (cuadros 82-2 y 82-5). Los escaneos Los polimorfismos son esenciales para los estudios de ligamiento por-
del genoma han identificado diversos genes y loci que pudieran estar asocia- que permiten diferenciar entre los cromosomas de origen materno y los de
dos con la susceptibilidad para desarrollar diabetes mellitus en ciertas po- origen paterno que heredó una persona. Cerca de uno de cada 1 000 pares
blaciones. Los intentos de identificar los genes de susceptibilidad obligan a de bases varía de una persona a otra. A pesar de que tal variación parece
contar con muestras de tamaño muy grande y los resultados positivos pue- pequeña (99.9% idénticas), significa que existen más de tres millones de
den depender de las etnias, criterios de selección y de análisis estadísticos. diferencias de secuencias entre dos personas no emparentadas y que es
Los estudios de asociación, que analizan la influencia potencial de los haplo- grande la probabilidad de que las secuencias en tales loci difieran en dos
tipos SNP y de los SNP (biológicamente funcionales) en un fenotipo parti- cromosomas homólogos (suele ser >70 a 90%). Entre las variantes de se-
cular, proporcionan información nueva sobre los genes que participan en la cuencias están el número variable de repeticiones en tándem (VNTR, va-
patogenia de estas enfermedades comunes. Las variantes más grandes [(mi- riable number of tandem repeats), las repeticiones cortas en tándem (STR,
cro)deleciones, duplicaciones e inversiones] presentes en las poblaciones short tandem repeats) y SNP. Gran parte de las STR, llamados también
humanas, también contribuyen a la patogenia de las enfermedades comple- marcadores microsatélites polimórficos, consisten en repeticiones de dinu-
jas, pero su contribución se comprende poco. cleótidos, trinucleótidos o tetranucleótidos que es posible caracterizar fá-
cilmente mediante PCR. La caracterización de los SNP por medio de
Estudios de ligamiento y asociación Existen dos estrategias principales para
micromatrices o cuentas de DNA permite un análisis integral de estudios
mapear genes que ocasionan o incrementan la susceptibilidad para que surja
de variación, ligamiento y asociación genéticos. La variación de secuen-
alguna enfermedad en seres humanos: 1) se puede hacer el ligamiento clási-
cias por lo común no tiene consecuencia funcional manifiesta, pero cons-
co con base a un modelo genético conocido o, si se desconoce tal modelo,
tituye gran parte del fundamento de las variaciones en los rasgos genéticos.
estudiando parejas de familiares afectados, o 2) los genes de enfermedad
Para identificar un locus cromosómico que segrega con una enferme-
pueden ser mapeados mediante estudios de asociación alélica (cuadro 82-6).
dad, es necesario caracterizar marcadores polimórficos de DNA en indivi-
LIGAMIENTO GENÉTICO Este término alude al hecho de que los genes se en- duos afectados y no afectados de una o varias genealogías. A continuación,
cuentran físicamente conectados, o ligados, entre sí a lo largo de los cro- se comprueba si con la enfermedad cosegregan otros alelos marcadores.
442 CUADRO 826 Métodos genéticos para identificar genes de enfermedad
Método Indicaciones y ventajas Limitaciones
Estudios de ligamiento
Análisis clásico de ligamiento (métodos Análisis de rasgos monogénicos Difícil reunir grandes genealogías informativas
paramétricos)
Útil para el escaneo del genoma Difícil obtener suficiente potencia estadística en
rasgos complejos
No se necesita población testigo
Útil para trastornos multifactoriales en poblaciones aisladas
Métodos de alelos compartidos (métodos no Idóneo para identificar genes de susceptibilidad en enfermeda- Difícil reunir un número suficiente de sujetos
paramétricos) des poligénicas y multifactoriales
Análisis de pares de hermanos y familiares Idóneo para escaneo del genoma Difícil para alcanzar potencia estadística suficiente
afectados en cuanto a rasgos complejos
Análisis de par de hermanos No se necesita población control si se conocen las frecuencias Menor potencia en comparación con el liga-
de los alelos miento clásico, pero no es sensible a la especifi-
cación del modelo genético
Es posible mejorar la potencia estadística al incluir a los padres
y parientes
Estudios de asociación
Estudios de caso-testigos Idóneo para identificar genes de susceptibilidad en trastornos Necesita un tamaño grande de muestra y una
poligénicos y multifactoriales población testigo pareada
Desequilibrio de ligamiento Idóneos para el estudio de variantes alélicas específicas de loci Resultados falsos positivos si no se tiene una
PARTE 3
elegibles conocidos población testigo idónea

Prueba de transmisión del desequilibrio Facilitado por datos HapMap, y con ello tornan más factibles los La estrategia del gen elegible no permite detectar
(TDT) estudios GWAS genes y vías nuevas
Estudios de asociación de genoma completo En su práctica no necesitan obligadamente familiares Los genes de susceptibilidad pueden variar entre
diferentes poblaciones
Abreviatura: GWAS, estudios de asociación de genoma completo.
Los marcadores más próximos al gen de la enfermedad tienen menos pro- ques pueden identificarse mediante la genotipificación de SNP marcado-
babilidades de recombinarse y, por tanto, reciben una puntuación más alta res selectos, los llamados etiquetas SNP (Tag SNP), con lo cual disminuyen
en los análisis de ligamiento. El ligamiento se expresa como un valor lod costo y trabajo (fig. 82-4). La disponibilidad de esta información permite
(logaritmos de probabilidades) que representa la razón entre la probabili- la caracterización de un número limitado de SNP para identificar el con-
dad de que la enfermedad y los loci marcadores estén ligados más que se- junto de haplotipos que aparece en un individuo (p. ej., en casos y testi-
parados. Se considera que los valores lod de +3 (1 000:1) confirman el gos). Ello, a su vez, permite realizar estudios GWAS, en busca de asociación
ligamiento, mientras que los de –2 prueban su ausencia. de algunos haplotipos con algún fenotipo de interés de una enfermedad,
etapa esencial para identificar los factores genéticos que contribuyen a en-
ASOCIACIÓN ALÉLICA, DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO Y HAPLOTIPOS La asociación fermedades complejas.
alélica es un término que denota una situación en que la frecuencia de un
alelo aumenta o disminuye de manera significativa en personas afectadas GENÉTICA DE POBLACIONES En la genética de esta índole cambia la orienta-
por una enfermedad particular, en comparación con los testigos. El liga- ción de alteraciones en el genoma de una persona al perfil de distribución
miento y la asociación difieren en diversos aspectos. El ligamiento génico de diferentes genotipos en la población. En una situación en que existen
se demuestra entre familias o entre hermanos. En cambio, en los estudios solamente dos alelos, A y a, la frecuencia de los genotipos será p2 + 2pq +
de asociación se compara una población de personas afectadas con otra q2 = 1, en que p2 corresponde a la frecuencia de AA, 2pq es la frecuencia de
población de testigos. Los estudios de asociación se pueden efectuar como Aa y q2 a aa. Si se conoce la frecuencia de un alelo se puede calcular la del
estudios de casos y testigos con individuos afectados no relacionados y genotipo. Como otra posibilidad, se puede conocer la frecuencia de un
grupo testigo similar, o como estudios basados en familias que comparan alelo si se ha identificado la frecuencia del genotipo.
las frecuencias con que los alelos se transmiten o no a los hijos afectados. Las frecuencias alélicas varían en grupos étnicos y regiones geográficas.
Los estudios de asociación alélica resultan en especial útiles para iden- Por ejemplo, las mutaciones heterocigóticas en el gen CFTR son relativa-
tificar genes de susceptibilidad a enfermedades complejas. Cuando los ale- mente frecuentes en poblaciones de origen europeo, pero son raras en gru-
los de dos loci se presentan en combinación con una frecuencia mayor de pos africanos. Las frecuencias de alelos pueden variar porque algunas
la que cabe esperar (según las frecuencias alélicas conocidas y las fraccio- variantes alélicas les confieren una ventaja selectiva. Por ejemplo, hetero-
nes de recombinación), se dice que existe un desequilibrio de ligamiento. La cigotos para la mutación drepanocítica, particularmente frecuente en
demostración de un desequilibrio de ligamiento facilita el mapeo de los África occidental, son más resistentes a la infección palúdica porque los
genes causantes de enfermedades, ya que indica que los dos loci se encuen- eritrocitos de los heterocigotos generan un entorno menos favorable para
tran estrechamente ligados. los plasmodios. A pesar de que la homocigosis del gen drepanocítico se
La detección de los factores genéticos que contribuyen a la patogenia de acompaña de anemia grave y crisis falciformes (cap. 127), los heterocigo-
enfermedades complejas comunes sigue siendo un gran reto. En muchos tos tienen una mayor probabilidad de sobrevivir, porque en ellos disminu-
casos, son alelos de baja penetrancia (p. ej., variaciones que de manera yen la morbilidad y la mortalidad por paludismo; dicho fenómeno ha
individual ejercen sólo un efecto sutil en el desarrollo de la enfermedad y originado una mayor frecuencia del alelo mutante. Los cuadros recesivos
que se identifican únicamente con estudios GWAS no sesgados) (Catalog son más prevalentes en poblaciones geográficamente aisladas, porque su
of Published Genome-Wide Association Studies; cuadro 82-1) (fig. 82-14). trasfondo génico es más restringido.
Muchas variantes se localizan en las secuencias no codificadoras o regula-
doras, pero no alteran la estructura de la proteína. El análisis de enferme-
dades complejas es complicado aún más por diferencias étnicas en la ESTUDIO DEL PACIENTE
prevalencia de las enfermedades, diferencias en las frecuencias de alelos en
genes de susceptibilidad conocida entre diferentes poblaciones; heteroge- Trastornos hereditarios
neidad alélica y de locus; interacciones gen-gen y gen-ambiente y la posi- En lo que se refiere al clínico en su práctica diaria, los antecedentes fa-
bilidad de fenocopias. Los datos generados por el Proyecto HapMap están miliares siguen siendo un elemento esencial para identificar la posibili-
facilitando bastante los GWAS para la caracterización de enfermedades dad de un componente hereditario. Durante el interrogatorio es útil
complejas. Los SNP adyacentes se heredan en bloque, y estos mismos blo-
443
50
Enfermedades Raras:
mendelianas variantes comunes
Alto
Tamaño del defecto

en alelos poco con grandes efectos
comunes en enfermedades
complejas
3.0
Variantes con baja
Intermedio frecuencia con
efecto intermedio
1.5
Variantes poco Típico:
Modesto comunes variantes comunes
con efectos con bajos efectos
1.1 pequeños: en enfermedades
difíciles complejas
de identificar
Bajo
0.001 0.005 0.05

Muy poco comú n Poco común Baja frecuencia Comú n
Frecuencia alélica
FIGURA 8214. Relación entre la frecuencia alélica y el efecto del tamaño en los trastornos monogénicos y poligénicos. En los trastornos mendelianos clásicos,
CAPÍTULO 82
la frecuencia alélica típicamente es baja pero tiene un impacto notable (trastorno de un solo gen). Esto contrasta con los trastornos poligénicos que requieren la com-
binación de varios alelos de bajo impacto que a menudo son frecuentes en la población general.
hacer una genealogía detallada de los familiares en primer grado (como atención médica individualizado basado en el genotipo. El genotipo se
padres, hermanos e hijos), porque comparten la mitad de los genes con puede averiguar analizando las proteínas (p. ej., hemoglobina, apopro-
el paciente. En la figura 82-11 se muestran los símbolos estándar de las teína E), el mRNA o el DNA. No obstante, gracias a los adelantos tec-
genealogías. Los antecedentes familiares deben incluir información nológicos, los análisis de DNA se han convertido en una prueba de

sobre las raíces étnicas, edad, estado de salud y muertes (incluir lactan- especial utilidad, ya que se pueden aplicar con facilidad.
tes). En siguiente término, el médico debe explorar si existe el antece- La prueba del DNA se realiza mediante análisis de las mutaciones o
dente familiar de la misma enfermedad que el problema actual o algunas por estudios de ligamiento en individuos en riesgo de un trastorno ge-
similares. Como paso siguiente, investigará los trastornos de aparición nético detectado en su familia. Los programas de detección masiva re-
frecuente como cánceres, cardiopatías y diabetes mellitus. Ante la posibi- quieren pruebas de gran sensibilidad y especificidad para que sean
lidad de expresividad y penetrancia que dependen de la edad, es impor- rentables. Entre los prerrequisitos para que un programa de detección
tante que se haga actualización intermitente de la historia o antecedentes genética resulte eficaz se encuentran los siguientes: el trastorno debe ser
familiares. Si los datos sugieren alguna enfermedad genética, el clínico potencialmente grave; el estadio presintomático responde a cambios de
tendrá que valorar si algunos de los parientes pudieran estar expuestos conducta o de la dieta o a alguna manipulación farmacéutica; la detec-
al peligro de portar o transmitir la enfermedad. En dichas circunstan- ción no ha de resultar perjudicial ni discriminatoria. La detección de las
cias es útil confirmar y ampliar los datos de la genealogía basada en poblaciones judías en busca de enfermedad neurodegenerativa de Tay-
información obtenida de algunos miembros de la familia. Tal informa- Sachs, transmitida con carácter autosómico recesivo, ha reducido el
ción es útil como base para la detección de portadores, el asesoramien- número de personas afectadas. En cambio, la detección del rasgo o la
to genético, la intervención temprana y la prevención de alguna enfermedad drepanocítica en los estadounidenses de raza negra ha ori-
enfermedad en parientes del caso índice (cap. 84). ginado problemas inesperados de discriminación por parte de las com-
En casos en que el diagnóstico a nivel molecular pudiera ser impor- pañías de seguros y de los empleadores. Los programas de detección
tante, el médico debe identificar algún laboratorio adecuado que rea- masiva entrañan otros posibles problemas. Por ejemplo, la detección de
lice tales estudios. Las pruebas genéticas están disponibles para un la alteración genética más común de la fibrosis quística, la mutación
número cada vez mayor de enfermedades monogénicas a través de ∆F508, con una frecuencia cercana a 70% en Europa septentrional, es
laboratorios comerciales. En el caso de enfermedades poco comunes, viable y parece eficaz. No obstante, no se debe olvidar que existe una
la prueba quizá deba ser realizada en un laboratorio de investigación pronunciada heterogeneidad alélica y que la enfermedad puede estar
especializado. Es necesario identificar a los laboratorios aprobados que provocada por >2 000 mutaciones distintas. La búsqueda de estas muta-
practican estudios de enfermedades hereditarias y actualizarlos conti- ciones menos comunes incrementaría notablemente el costo del progra-
nuamente en cuanto a recursos en línea (GeneTests; cuadro 82-1). Si ma de detección, aunque no su eficacia. La secuenciación de la siguiente
se piensa en la práctica de algún estudio genético se debe señalar al generación del genoma permitirá un análisis de las mutaciones más
paciente y a su familia las posibles consecuencias de los resultados completo y con mejor perfil de rentabilidad, después del incremento
positivos, incluidas angustias psicológicas y la posibilidad de discrimi- selectivo de genes elegibles. Por ejemplo, las pruebas que secuencian
nación. También se informa al paciente o a quienes lo cuidan, del sig- todos los genes comunes que causan sordera hereditaria, se encuentran
nificado de un resultado negativo, de las limitaciones técnicas y de la comercialmente disponibles. Los programas de detección laboral se ba-
posibilidad de resultados falsos negativos o no concluyentes. Por tales san en la detección de las personas expuestas a un mayor riesgo, por el
razones, los estudios genéticos se practican sólo cuando el enfermo dé trabajo que desempeñan (p. ej., relación entre el déficit de antitripsina α1
su consentimiento informado. Las directrices éticas publicadas se ocu- y la exposición al humo o al polvo). Ha evolucionado la integración de
pan de los aspectos específicos que es necesario considerar cuando se datos genómicos en expedientes electrónicos, lo que podría favorecer
someten a estudios a niños y adolescentes. Las pruebas genéticas por una toma de decisiones significativa en el sitio en que se otorga atención
lo común se limitan a situaciones en que los resultados pudieran tener médica, por ejemplo, al proporcionar datos clínicos con datos genómi-
trascendencia en el tratamiento médico. cos y algoritmos para tomas de decisiones para la prescripción de fárma-
cos que estarían sujetos a influencias farmacogenéticas.
IDENTIFICACIÓN DEL GEN CAUSANTE DE LA ENFERMEDAD
El objetivo de la medicina genómica consiste en mejorar la calidad de Análisis de mutaciones El análisis de las secuencias de DNA se utiliza
la atención médica por medio de análisis genotípicos (análisis del ampliamente como herramienta diagnóstica y ha mejorado en forma
DNA) a fin de identificar la predisposición genética a una enfermedad, notable la exactitud diagnóstica. Se utiliza para determinar la condi-
seleccionar la farmacoterapia más específica y diseñar un programa de ción de portador y para las pruebas prenatales en los trastornos mono-
444 génicos (cap. 84). Se cuenta con múltiples técnicas para detectar las trar que se segrega con el fenotipo. La caracterización funcional de las
mutaciones, revisadas en versiones previas de este capítulo. De manera nuevas mutaciones es una labor intensa y puede requerir de análisis in
general, se puede distinguir entre las que detectan la ausencia o la vitro o del uso de modelos transgénicos para corroborar la importan-
presencia de una mutación conocida (modo de detección) y las que cia de la alteración genética.
caracterizan definitivamente las mutaciones. Es posible realizar análi- En la actualidad es posible, por medio del análisis directo de DNA, el
sis de grandes alteraciones en el genoma con métodos clásicos como la diagnóstico prenatal de innumerables enfermedades de origen genético
citogenética, la hibridación in situ con fluorescencia (FISH, fluorescent en situaciones en que existe alto riesgo de que ocurran algunos trastor-
in situ hybridization) y la transferencia de DNA (Southern blotting) nos. La amniocentesis consiste en la extracción de un pequeño volumen
(cap. 83e) y también técnicas nuevas más sensibles en busca de múlti- de líquido amniótico, por lo común a las 16 semanas de la gestación. Se
ples deleciones o duplicaciones de un solo exón. recogen células que se envían para el análisis de cariotipo, de FISH y a
Las alteraciones más discretas de la secuencia precisan ante todo la análisis mutacional de genes seleccionados. Las indicaciones principales
utilización de la PCR, que permite practicar amplificaciones y análisis del procedimiento son edad materna avanzada (>35 años), anomalías en
genéticos con rapidez. Es más, gracias a la PCR es posible llevar a cabo la prueba de triple marcador en suero (α-fetoproteína, gonadotropina
análisis genéticos y de mutaciones con una pequeña cantidad de DNA coriónica humana β, proteína plasmática A asociada al embarazo o es-
extraída de los leucocitos o de células aisladas, células bucales o raíces triol no conjugado), antecedente familiar de anomalías cromosómicas o
capilares. La secuenciación del DNA se realiza directamente con produc- un trastorno mendeliano en que sea factible la práctica de pruebas ge-
tos de la PCR o con fragmentos clonados en vectores plasmídicos ampli- néticas. El diagnóstico prenatal también se puede realizar mediante la
ficados en células hospedadoras bacterianas. La secuenciación de todos obtención de muestras de vellosidades coriónicas (CVS, chorionic villus
los exones del genoma o de cromosomas seleccionados o la secuencia- sampling), en la que se extrae una cantidad pequeña del corion median-
ción de numerosos genes elegibles en una sola corrida, es ahora posible te biopsia transcervical o transabdominal. Los cromosomas y el DNA
gracias a las plataformas de secuenciación de siguiente generación. obtenidos de tales células se envían para la práctica de análisis citogené-
Gran parte de los métodos diagnósticos tradicionales se basa en un ticos y mutacionales. La CVS puede realizarse entre la novena y la duo-
gel. Se están desarrollando con rapidez nuevas tecnologías para el aná- décima semanas de la gestación, es decir, una fecha más temprana que
lisis de mutaciones, genotipado, secuenciación a gran escala y perfiles la amniocentesis, lo cual pudiera ser importante si existe la posibilidad
PARTE 3
de expresión del mRNA. Las tecnologías basadas en micromatrices de de interrumpir la gestación. En etapa ulterior del embarazo, hacia las 18
DNA permiten hibridar el DNA o el RNA con cientos de miles de son- semanas de gestación, la obtención percutánea de sangre del cordón
das a la vez. Se están empleando micromatrices en la clínica para ana- umbilical (PUBS, percutaneous umbilical blood sampling) permite obte-
lizar las mutaciones de diversos genes causantes de enfermedades en ner sangre del feto para cultivo de linfocitos y análisis. En fechas recien-
seres humanos, así como para identificar variaciones de las secuencias tes, se ha determinado la totalidad del genoma fetal en la etapa prenatal
virales o bacterianas. Con los avances en las tecnologías de secuencia- a partir de células tomadas del plasma de la madre mediante secuencia-
ción de alto rendimiento del DNA, ha entrado en el ámbito clínico la ción profunda y que toma en consideración los haplotipos parentales o
secuenciación completa del genoma o del exoma. Aunque la secuencia- bien, al inferirlo con secuencias de DNA obtenidas de muestras de san-
ción amplia de grandes regiones genómicas o de múltiples genes ya es gre de la madre, del padre y del cordón umbilical. Estos métodos permi-
una realidad, el análisis bioinformático subsiguiente, el ensamble de ten la detección de alelos heredados nocivos y de relevancia clínica de
fragmentos de secuencias y la alineación comparativa permanecen los progenitores, así como mutaciones de novo de la línea germinativa y
como un reto significativo y habitualmente subestimado. El descubri- pueden tener la posibilidad de cambiar el diagnóstico de trastornos ge-
miento de datos incidentales (o secundarios) que no tienen relación néticos en la etapa prenatal.
con la indicación para el análisis de secuencia, pero que indican otros En combinación con las técnicas de fertilización in vitro (IVF), es
trastornos de posible relevancia para la atención del paciente, pueden incluso posible realizar diagnósticos genéticos a partir de una sola cé-
imponer un dilema ético difícil. Podría ocasionar la detección de enfer- lula retirada del embrión de cuatro a ocho células o bien, para analizar
medades genéticas susceptibles de acciones médicas, también podría el primer cuerpo polar a partir de un ovocito. El diagnóstico antes de
revelar mutaciones nocivas que no pueden ser modificadas, como nu- la concepción evita los abortos terapéuticos pero es costoso y requiere
merosas variantes de secuencia de importancia desconocida. un gran esfuerzo. Debe hacerse énfasis en que descartar trastornos
En la figura 82-15 se presenta un algoritmo general para el análisis específicos por cualquiera de estos métodos nunca será equivalente a
mutacional. Nunca se insistirá demasiado en la importancia de que el la tranquilidad de tener un niño sano.
fenotipo clínico se muestre en detalle, ya que el médico también debe Las mutaciones en algunos genes de predisposición al cáncer como
considerar la posibilidad de heterogeneidad genética y fenocopia. Si el BRCA1 y BRCA2 permiten identificar a individuos que están expues-
fenotipo sugiere genes elegibles obvios habrá que analizarlos de manera tos a un mayor riesgo de mostrar algún tipo de cáncer, lo cual dará pie
directa. Después de identificar una mutación resulta esencial demos- a intervenciones para disminuir esos riesgos. La detección de mutacio-
Definición del fenotipo Detección genética

Enfermedad genética familiar o esporádica basada en poblaciones
Análisis de la genealogía
Se desconoce el gen Se conoce el gen o Genes o loci de

hay genes elegibles susceptibilidad
Análisis de ligamiento Análisis mutacional
Enriquecimiento de región de ligamiento

Secuenciación profunda
Conocer las propiedades Asesoramiento genético o estudio Tratamiento basado

funcionales de mutaciones de otros miembros de la familia en la fisiopatología
in vitro e in vivo identificadas
FIGURA 8215. Estudio de las enfermedades genéticas.
plo, un paciente asintomático con incremento en las lipoproteínas de
445
nes constituye un método de diagnóstico y pronóstico importante en
el caso de las leucemias y los linfomas. También tiene trascendencia baja densidad (colesterol LDL), hipertensión o antecedentes familiares
demostrar la presencia o ausencia de mutaciones y polimorfismos en fuertes de infarto miocárdico se sabe que tienen incremento en el riesgo
el campo de rápida evolución que es la farmacogenómica, incluida la de cardiopatía coronaria. En tales casos, es claro que la identificación de
identificación de diferencias en la respuesta a fármacos o a su metabo- los factores de riesgo y las intervenciones apropiadas son beneficiosas.
lismo, en función de la dotación genética. Por ejemplo, los fármacos de En la misma forma, los pacientes con fenilcetonuria, fibrosis quística o
tiopurina 6-mercaptopurina y la azatioprina son fármacos citotóxicos drepanocitosis a menudo se identifican como portadores de una enfer-
e inmunodepresores de uso muy frecuente. Son metabolizados por la medad genética en etapas tempranas de la vida. Estos precedentes
metiltransferasa de tiopurina (TPMT, thiopurine methyltransferase), pueden ser de utilidad para adoptar políticas que se relacionen con la
enzima con actividad variable que en 10% de las personas de raza información genética. Es de esperarse que se realicen esfuerzos simila-
blanca se asocia con polimorfismos genéticos y de deficiencia comple- res, ya sea basados en los genotipos o en otros marcadores de predispo-
ta en uno de cada 300 individuos. Las personas con actividad interme- sición genética, que pueden aplicarse a muchos trastornos. Un aspecto
dia o deficiente de TPMT están en riesgo de mostrar reacciones tóxicas de confusión sobre la rápida expansión de la información, es la capaci-
excesivas, incluida una mielosupresión letal. La caracterización de ta- dad de los médicos para tomar decisiones clínicas, quienes a menudo
les polimorfismos permite modificar las dosis de mercaptopurina con carecen de información inicial sobre los mecanismos genéticos de la
base en el genotipo de TPMT. La farmacogenómica permitirá indivi- enfermedad. Por ejemplo, cuando se describieron los genes que predis-
dualizar cada vez más la farmacoterapia, mejorar la eficacia de fárma- ponen al cáncer mamario como BRCA1, se generó un notable interés
cos, disminuir los efectos adversos y brindar atención farmacéutica público en la posibilidad de predecir la enfermedad, pero fueron nece-
con eficacia proporcional al costo (cap. 5). sarios muchos años de investigación para establecer de manera fiable
las correlaciones entre el genotipo y el fenotipo.
ASPECTOS ÉTICOS La genómica puede contribuir a la mejoría de la salud global al pro-
La determinación de asociación de defectos genéticos con enfermeda- porcionar una mejor comprensión de los patógenos y del diagnóstico y
des, datos amplios de genoma de individuos y estudios de variación ge- a través de contribuciones amplias al desarrollo de fármacos. Sin em-
CAPÍTULO 83e
nética hacen surgir muchos problemas éticos y legales. La información bargo, hay preocupaciones con respecto al desarrollo de “división genó-
genética en términos generales se considera información delicada que no mica” por los costos relacionados con el desarrollo y la falta de certeza
debe encontrarse fácilmente accesible sin un consentimiento explícito sobre si estos avances estarán accesibles a la población de los países en
(privacidad genética). El proporcionar información genética puede con- vías de desarrollo. La Organización Mundial de la Salud ha resumido
llevar el riesgo de posible discriminación por aseguradoras o empleado- los problemas e inequidades actuales alrededor de la medicina genómi-
res. Los componentes científicos del Proyecto del Genoma Humano han ca en un reporte detallado titulado “Genomics and World Health”.
sido paralelos con los esfuerzos para examinar las implicaciones éticas, Ya sea que la información relacionada con el consentimiento infor-
sociales y legales. Un punto de referencia importante consiste en la ley mado, la participación en investigaciones o el tratamiento del trastor-
no genético que afecta a un individuo o a su familia, existe una gran
Enfermedades cromosómicas
Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA), firmada en el año
2008 y que tiene por objeto proteger individuos asintomáticos contra el necesidad para mayor información con respecto a los principios fun-
uso inadecuado de información genética para seguros de salud y empleo. damentales de la genética. La naturaleza generalizada de esta función
Sin embargo, no protege a los individuos sintomáticos. De acuerdo con de la genética y de la medicina hace importante para los médicos y
la U.S. Patient Protection and Affordable Care Act, vigente a partir del año para otros profesionales de la salud que están más informados sobre
2014, se revisará y se prohibirá la exclusión o terminación de los seguros genética, para proporcionar asesoramiento junto con asesores genéti-
de salud con base en el estado personal de salud. Riesgos potenciales cos capacitados (cap. 84). La aplicación de estrategias de detección y
para el mantenimiento de la privacidad genética consisten en el surgi- prevención requerirá educación intensiva del paciente y del médico,
miento de integración de los datos genómicos con el expediente médico cambios en el financiamiento de salud y modificaciones de la legisla-
electrónico, relación obligatoria de los registros de salud y las pruebas ción para proteger los derechos del paciente.
genéticas dirigidas a los consumidores.
Se ha aceptado ampliamente que la identificación de los genes que
causan enfermedades puede llevar a mejorías en el diagnóstico, en el
tratamiento y la prevención. Sin embargo, la información obtenida de
resultados genotípicos puede tener impactos bastante diferentes, depen-
diendo de la disponibilidad de estrategias para modificar la evolución de
la enfermedad (cap. 84). Por ejemplo, la identificación de las mutaciones
que causan síndrome MEN2 o hemocromatosis permiten intervencio-
nes específicas para los miembros afectados de la familia. Por otra parte,
a la fecha la identificación de los genes de la enfermedad de Alzheimer
o de Huntington no altera el tratamiento y los resultados actuales. Es
más probable que la mayor parte de los trastornos genéticos se incluyan
83e Enfermedades cromosómicas
Nancy B. Spinner, Laura K. Conlin
en una categoría intermedia donde hay oportunidad significativa para la Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en
prevención o tratamiento, aunque limitados (cap. 84). Sin embargo, el http://www.mhhe.com/harrison19e
progreso en esta área es impredecible y resalta por el hecho de que los
antagonistas de los receptores de angiotensina II pueden hacer más
lenta la progresión de síndrome de Marfan. Los resultados de las prue- ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS
bas genéticas pueden generar ansiedad en los individuos afectados y en
los miembros de la familia. Los análisis de secuencia amplios son parti- Las alteraciones de los cromosomas (numéricas y estructurales) ocurren
cularmente difíciles porque es de esperarse que la mayor parte de los en cerca de 1% de la población general, en 8% de los mortinatos y en apro-
individuos porte varias mutaciones genéticas recesivas graves. ximadamente 50% de los fetos abortados de manera espontánea. Los 3 ×
El impacto de las pruebas genéticas en los costos de atención a la 109 pares de bases que codifican al genoma humano están empacados en
salud es poco claro a la fecha. Es probable que varíe entre los trastor- 23 pares de cromosomas que consisten de porciones discretas de DNA,
nos y que dependa de la disponibilidad de modalidades terapéuticas unidos a varias clases de proteínas reguladoras. Los avances técnicos que
eficaces. Surge un problema significativo de la comercialización de permitieron analizar los cromosomas humanos se tradujeron inmediata-
pruebas genéticas directamente al consumidor por las compañías co- mente en el descubrimiento de que las enfermedades humanas pueden ser
merciales. La validez de estas pruebas no se ha definido y existen nu- ocasionadas por una alteración en el número de cromosomas. En 1959 se
merosas preocupaciones sobre la falta de regulación apropiada, la demostró que el síndrome de Down, una enfermedad clínicamente reco-
precisión y la confidencialidad de la información genética, la disponi- nocible, era el resultado de tener tres copias del cromosoma 21 (trisomía
bilidad de asesoramiento y el manejo de esos resultados. 21). Muy poco después, en 1960, se identificó un cromosoma pequeño
Muchos aspectos surgidos a partir del proyecto del genoma son co- estructuralmente anormal en las células de algunos pacientes con leuce-
munes en la práctica médica habitual, al menos en principio. Por ejem- mia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia) y en la ac-
tualidad este cromosoma anormal se conoce como cromosoma Filadelfia.
446 otros genes y factores ambientales de maneras que no se comprenden to-
84 La práctica de la genética
en la medicina clínica
Susan M. Domchek, J. Larry Jameson, Susan Miesfeldt
talmente. Los paneles de SNP están disponibles para valorar el riesgo de
enfermedad, pero la manera óptima de utilizar esta información en el ám-
bito clínico permanece incierta.
Muchas enfermedades tienen múltiples patrones de herencia, añadiendo
complejidad a la valoración de los pacientes y familias con estas condicio-
nes. Por ejemplo, el cáncer de colon se asocia con una sola mutación de lí-
nea germinal en un gen de reparación por mal pareamiento (síndrome de
APLICACIONES DE LA GENÉTICA MOLECULAR EN LA MEDICINA CLÍNICA Lynch, autosómico dominante), con mutaciones bialélicas en MYH (autosó-
En la práctica de la medicina se ha incrementado el uso de las pruebas mico recesivo) o con múltiples SNP (poligénico). Muchos más individuos
genéticas para las anomalías hereditarias asociadas con el riesgo de enferme- tendrán SNP de alelos de riesgo que mutaciones de línea germinal en genes
dad. Las alteraciones de la línea germinal incluyen anomalías cromosómicas de alta penetrancia, pero el riesgo de por vida acumulado de cáncer de colon
(cap. 83e), mutaciones génicas específicas con patrones de transmisión au- es modesto en el primer escenario, mientras que el riesgo relacionado al se-
tosómicos dominante o recesivo (cap. 82) y polimorfismos de un solo nu- gundo escenario es importante. Los antecedentes familiares y personales
cleótido con riesgos relativos pequeños asociados con enfermedad. Las proporcionan información relevante del posible modo de herencia.
alteraciones de la línea germinal son responsables de trastornos más allá de
las condiciones mendelianas clásicas tales como la susceptibilidad genéti- ANTECEDENTES FAMILIARES
ca a enfermedades frecuentes de inicio en la adultez como asma, hiperten- Cuando dos o más familiares en primer grado están afectados con asma,
sión, diabetes mellitus, degeneración macular y muchas formas de cáncer. enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2, cáncer de mama, cáncer de
Para muchas de estas enfermedades, existe una interacción compleja de colon o melanoma, el riesgo relativo para la enfermedad entre familiares
genes (con frecuencia múltiples) y factores ambientales que afectan el ries- cercanos es de dos a cinco veces, destacando la importancia de los antece-
go de por vida, edad de inicio, gravedad de la enfermedad y opciones de dentes familiares para estos trastornos prevalentes. En la mayoría de las
tratamiento. situaciones, la clave para valorar el riesgo heredado para enfermedades
El desarrollo del conocimiento relacionado con la genética está cam- comunes de inicio en la adultez es la recopilación e interpretación de una
biando nuestra comprensión de la fisiopatología e influye en la clasifica-
PARTE 3
historia médica familiar y personal detallada en conjunto con una explo-

ción de las enfermedades. El conocimiento de la etiología genética tiene ración física dirigida.
un impacto en el manejo clínico, que incluye prevención y detección, o La historia familiar se debe registrar en forma de una genealogía. Las ge-
tratamiento de una variedad de enfermedades. Los médicos de primer nealogías deben contener los datos relacionados a la salud de familiares en
contacto confían en guiar a los pacientes en las opciones de pruebas y primero y segundo grados. Cuando tales genealogías sugieren enfermedades
tratamientos. En consecuencia, deben comprender las bases genéticas de hereditarias, deben ampliarse para incluir miembros de la familia adiciona-
un gran número de enfermedades con influencia genética, incorporar los les. La determinación del riesgo de un individuo asintomático varía depen-
antecedentes personales y familiares para establecer el riesgo de una mu- diendo del tamaño de la genealogía, el número de familiares no afectados, los
tación específica y tener la capacidad de asesorar. Aun si los pacientes son tipos de diagnóstico y la edad de inicio de la enfermedad. Por ejemplo, una
valorados por especialistas en genética que determinan el riesgo genético mujer con dos familiares en primer grado con cáncer de mama se encuentra
y coordinan las pruebas, los médicos de primer contacto deben proporcio- en mayor riesgo de un trastorno mendeliano específico si cuenta con tres
nar información relacionada a las indicaciones, limitaciones, riesgos y be- familiares femeninos en primer grado (con sólo uno no afectado) que si
neficios de las pruebas y asesoramiento genéticos. También deben estar cuenta con 10 familiares femeninos en primer grado (con 7 no afectados).
preparados para ofrecer un manejo basado en el riesgo posterior a la valo- Los factores como la adopción y la estructura familiar limitada (pocas muje-
ración del riesgo genético. Éste es un reto cada vez más difícil, dado el res en una familia) deben considerarse en la interpretación de una genealo-
ritmo de crecimiento de la genética. El campo de la genética clínica se está gía. Consideraciones adicionales incluyen la edad temprana de inicio de la
moviendo rápidamente de las pruebas de un solo gen a las pruebas de un enfermedad (p. ej., una mujer no fumadora de 30 años con un infarto al
panel de múltiples genes, con técnicas como la secuenciación de genoma y miocardio), enfermedades infrecuentes (p. ej., cáncer de mama o cáncer me-
exoma completos en el futuro inmediato, aumentando la complejidad de dular de tiroides en un varón) y el hallazgo de múltiples enfermedades poten-
la selección e interpretación de las pruebas, así como la educación del pa- cialmente relacionadas en un individuo (p. ej., una mujer con antecedentes
ciente y la toma de decisiones médicas. de cáncer de colon y endometrial). Algunas enfermedades de inicio en la
adultez son más prevalentes en ciertos grupos étnicos. Por ejemplo, 2.5% de
TRASTORNOS GENÉTICOS COMUNES DE INICIO EN LA ADULTEZ individuos con ancestros de judíos asquenazí porta una de tres mutaciones
encontradas en BRCA1 y BRCA2. Las mutaciones en el factor V de Leiden
PATRONES DE HERENCIA son mucho más comunes en caucásicos que en africanos o asiáticos.
Las enfermedades hereditarias de inicio en la vida adulta siguen múltiples Variables adicionales que deben documentarse son factores de riesgo
patrones (modos) de herencia. Algunas son condiciones autosómico do- no hereditarios en sujetos con la enfermedad (como tabaquismo e infarto
minantes e incluyen muchos síndromes comunes de susceptibilidad a cán- al miocardio; exposición a asbesto y enfermedad pulmonar; radiación en
cer como el cáncer de mama y ovario hereditarios (por mutaciones de manto y cáncer de mama). Las exposiciones ambientales significativamen-
BRCA1 y BRCA2 en línea germinal) y el síndrome de Lynch (ocasionado te asociadas o los factores de estilo de vida disminuyen la probabilidad
por mutaciones en línea germinal en los genes de reparación por mal pa- de un trastorno genético específico. En cambio, la ausencia de factores de
reamiento MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2). En ambos ejemplos, las muta- riesgo no hereditarios típicamente asociados con una enfermedad incre-
ciones hereditarias se asocian con una alta penetrancia de cáncer (riesgo menta la preocupación sobre una relación genética. El antecedente perso-
de por vida), a pesar de que el riesgo no es del 100%. En otras condiciones, nal o familiar de trombosis venosa profunda en ausencia de factores de
aunque existe una transmisión autosómico dominante, hay menor pe- riesgo ambientales o médicos conocidos sugiere un trastorno trombótico
netrancia, lo que hace más difícil reconocer a estos trastornos. Por ejem- hereditario. La exploración física también puede proporcionar pistas im-
plo, las mutaciones en línea germinal en CHEK2 incrementan el riesgo de portantes sobre el riesgo de un trastorno hereditario específico. Un pacien-
cáncer de mama, pero con un riesgo de por vida moderado en el rango de te que se presenta con xantomas a una edad temprana, sugiere considerar
20 a 40%, a diferencia del 50 a 70% para las mutaciones en BRCA1 o hipercolesterolemia familiar. La presencia de triquilemomas en una mujer
BRCA2. Otras enfermedades hereditarias de inicio en la adultez son trans- con cáncer de mama aumenta la atención para un síndrome de Cowden,
mitidas de manera autosómico recesiva donde son necesarios dos alelos asociado con mutaciones en PTEN.
mutantes para ocasionar la enfermedad. Los ejemplos incluyen a la hemo- Recordar los antecedentes familiares con frecuencia es impreciso. En
cromatosis y al cáncer de colon asociado a MYH. Hay más trastornos au- especial cuando son remotos y las familias pierden contacto o están sepa-
tosómicos recesivos de inicio en la etapa pediátrica como las enfermedades radas geográficamente. Puede ser útil pedir a los pacientes que llenen for-
por almacenamiento de lisosomas y la fibrosis quística. matos de antecedentes familiares antes o después de sus visitas, porque esto
El riesgo genético de muchos trastornos de inicio en la adultez es mul- les da la oportunidad de contactar a sus familiares. Idealmente esta infor-
tifactorial; puede atribuirse a factores genéticos en varios loci, que de ma- mación debe ser integrada en registros de salud electrónicos y actualizada
nera individual tienen efectos muy pequeños (por lo general con riesgos en forma intermitente. Se debe intentar confirmar las enfermedades repor-
relativos <1.5). Estos loci de riesgo (generalmente polimorfismos de un tadas en la historia clínica antes de realizar decisiones de manejo importan-
solo nucleótido [SNP, single nucleotide polymorphism]) se combinan con tes y en ciertas circunstancias irreversibles. Este proceso con frecuencia es
mutaciones en diferentes genes ocasionan trastornos fenotípicamente si- 447
I milares. Por ejemplo, la osteogénesis imperfecta (cap. 427), el síndrome de
52
Mama QT largo (cap. 277), la distrofia muscular (cap. 462e) y la predisposición
ca 44 hereditaria al cáncer de mama (cap. 108) o colon (cap. 110), cada una
puede ser causada por mutaciones en varios genes distintos. Los patrones
II de transmisión de la enfermedad, riesgo de la misma, curso clínico, y trata-
46 56 69 55 miento pueden diferir significativamente dependiendo del gen específico
Ovario Mama Ovario
ca 43 ca 44 ca 54 afectado. Históricamente, la elección de qué gen se valora se ha determina-
do por las características clínicas únicas además de la historia familiar y la
prevalencia relativa de trastornos genéticos elegibles. Sin embargo, los rá-
III
62 10 40 24 62 pidos cambios en las técnicas de estudio genético, como se revisa más ade-
Accidente Ovario Neumonía lante, pueden impactar en este paradigma. En la actualidad es técnicamente
ca 38
y económicante factible secuenciar muchos genes (o incluso el exoma
2 completo) a la vez. La incorporación de pruebas múltiplex para mutacio-
IV
36 40 42 nes de línea germinal está evolucionando con rapidez.
Mama Clave de símbolo
ca 38
ESTRATEGIAS METODOLÓGICAS PARA LAS PRUEBAS GENÉTICAS
Cáncer de mama
V 2 Las pruebas genéticas están reguladas y se realizan en laboratorios espe-
6 5 2
Cáncer de ovario cializados. En Estados Unidos, los laboratorios de pruebas genéticas son
Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) aprobados para
FIGURA 841. Una mujer de 36 años de edad (flecha) acude a consulta por
asegurar que cumplen los estándares de calidad y competencia. Una fuen-
antecedente de cáncer en su familia. La paciente expresa preocupación de te útil de información para varias pruebas genéticas es www.genetest.org.
que los múltiples cánceres en sus familiares impliquen una predisposición here- Debe destacarse que muchas pruebas necesitan solicitarse a través de labo-
CAPÍTULO 84
ditaria para desarrollar cáncer. La historia familiar es recolectada y los registros de ratorios especializados.
los familiares de la paciente confirman los diagnósticos reportados. Las pruebas genéticas se realizan en gran medida por análisis de secuen-
cia de DNA para mutaciones, aunque el genotipo también se pueda deducir
a través del estudio del RNA o de la proteína (p. ej., apolipoproteína E, he-
un trabajo intenso e idealmente implica entrevistas de miembros adicio- moglobina S e inmunohistoquímica). Por ejemplo, el tamizaje universal
nales de la familia o revisar registros médicos, reportes de autopsia y cer- para el síndrome de Lynch a través del análisis de inmunohistoquímica de
tificados de defunción. cánceres colorrectales para la ausencia de expresión de proteínas de repara-
Pese a que muchos trastornos hereditarios se sugieren por el agrupa- ción de mal pareamiento se está llevando a cabo en múltiples hospitales en
Estados Unidos. La determinación de las alteraciones de la secuencia del
La práctica de la genética en la medicina clínica

miento de familiares con condiciones iguales o relacionadas, es importan-
te destacar que la penetrancia de la enfermedad es incompleta en la DNA depende en gran medida del uso de la reacción en cadena de la poli-
mayoría de los trastornos genéticos. Como resultado, la genealogía obteni- merasa (PCR, polymerase chain reaction), que permite la amplificación rá-
da en tales familias puede no mostrar un patrón de herencia mendeliano pida y el análisis del gen de interés. De manera adicional, la PCR permite
claro, porque no todos los miembros de la familia que portan los alelos realizar pruebas genéticas con una mínima cantidad de DNA extraído de
asociados a la enfermedad manifiestan evidencia clínica del trastorno. una amplia gama de fuentes hísticas incluyendo leucocitos, células epitelia-
Además, los genes asociados con algunos de estos trastornos a menudo les de la mucosa (obtenidas de la saliva o de raspado bucal) y tejidos alma-
exhiben expresividad variable de la enfermedad. Por ejemplo, el gen cenados. El DNA amplificado se puede analizar directamente a través de la
BRCA2 asociado a cáncer de mama predispone a varios cánceres diferen- secuenciación del DNA, o se puede hibridar a micromatrices de DNA o
tes en la misma familia, incluyendo cáncer de mama, ovario, páncreas, piel transferirse por adsorción para detectar la presencia de secuencias de DNA
y próstata. Para enfermedades comunes como el cáncer de mama, algunos normal y alterado. La secuenciación directa del DNA se utiliza frecuente-
miembros de la familia sin alelos de susceptibilidad (o genotipo) pueden mente para determinar la susceptibilidad de enfermedades hereditarias y
desarrollar cáncer de mama (o fenotipo) esporádicamente. Tales fenoco- para el diagnóstico prenatal. Los análisis de alteraciones grandes del geno-
pias representan otra variable confusora en el análisis de la genealogía. ma son posibles utilizando citogenética, hibridación fluorescente in situ
Algunas de las características citadas de los antecedentes familiares se (FISH, fluorescent in situ hybridization), transferencia Southern (Southern
muestran en la figura 84-1. En este ejemplo, el probando, una mujer de 36 blotting) o amplificación de sondas dependientes de ligandos múltiples
(MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification) (cap. 83e).
años de edad (IV-1), tiene una fuerte historia de cáncer de mama y ovario
La secuenciación masiva en paralelo (también llamada secuenciación de
por el lado paterno de su familia. La edad temprana de inicio y la co-ocu-
rrencia de cáncer de mama y ovario en esta familia sugiere la posibilidad de siguiente generación) altera en forma importante la estrategia de las prue-
una mutación hereditaria en BRCA1 o BRCA2. Sin embargo no está claro, bas genéticas para trastornos de susceptibilidad hereditaria de inicio en la
sin pruebas genéticas, si su padre porta una de tales mutaciones y se la trans- adultez. Esta tecnología comprende varias estrategias de alto rendimiento
mite. Después de la asesoría genética apropiada del probando y su familia, la para secuenciar el DNA, las cuales permiten secuenciar de forma fidedig-
estrategia más informativa y rentable para el análisis de DNA en esta familia na muchos genes en forma simultánea. Técnicamente, involucra el uso de
es valorar a la prima de 42 años que vive afectada de cáncer para la presencia templados de DNA amplificados en una celda de flujo, un proceso muy
de una mutación en BRCA1 o BRCA2. Si se identifica una mutación, enton- diferente a la secuenciación tradicional de Sanger que consume tiempo y
ces es posible estudiar esta alteración particular en otros miembros de la fa- es costosa.
milia, si ellos lo desean. En el ejemplo mostrado, si el padre de la probando Los paneles múltiplex para susceptibilidad hereditaria se encuentran
tiene una mutación en BRCA1, hay una probabilidad de 50:50 que la muta- disponibles en el comercio e incluyen el análisis de varios genes que se han
ción sea transmitida a ella, y la prueba genética se puede utilizar para esta- asociado con la condición de interés. Por ejemplo, los paneles están dispo-
blecer la ausencia o presencia de esta alteración. En este mismo ejemplo, si nibles para síndrome de Brugada, miocardiopatía hipertrófica y neuropa-
no se detecta una mutación en la prima afectada de cáncer, la prueba no está tía de Charcot-Marie-Tooth. Para muchos de tales síndromes, este tipo de
indicada para los familiares no afectados de cáncer. panel de pruebas puede tener sentido. Sin embargo, en otras situaciones, la
utilidad del panel de pruebas es más incierta. Actualmente, los paneles de
susceptibilidad a cáncer de mama disponibles contienen seis genes o más.
PRUEBAS GENÉTICAS PARA TRASTORNOS DE INICIO EN LA ADULTEZ Muchos de los genes incluidos en los grandes paneles están relacionados
Un primer paso crítico antes de iniciar las pruebas genéticas es asegurarse sólo con un riesgo moderado de cáncer de mama y la aplicación clínica es
de que se ha realizado un diagnóstico clínico correcto, si está basado en incierta. Un problema adicional de secuenciar muchos genes (en lugar de
antecedentes familiares, hallazgos físicos característicos, patología o prue- los genes para los que se tiene mayor sospecha) es la identificación de una
bas bioquímicas. Tal valoración clínica cuidadosa puede definir el fenoti- o más variantes de significado incierto (VUS, variants of uncertain signifi-
po. En el modelo tradicional de pruebas genéticas, la prueba se dirige cance), que se revisan más adelante.
inicialmente hacia los genes más probables (determinados por el fenoti- La secuenciación de exoma completo (WES, Whole-exome sequencing)
po), que evita las pruebas innecesarias. Muchos trastornos exhiben la ca- también se encuentra disponible en el comercio, y se utiliza ampliamente
racterística de heterogeneidad de locus, que se refiere al hecho de que en individuos con síndromes no explicados por pruebas genéticas tradi-
448 cionales. Conforme disminuya el costo, la WES será más utilizada. Pese a otro gen que ocasiona un trastorno hereditario similar. Un resultado nega-
que puede ser bastante factible secuenciar el genoma completo, existen tivo, a menos que exista una mutación conocida en la familia, se clasifica
muchas cuestiones en hacerlo, incluyendo la tarea desalentadora de anali- típicamente como no informativo.
zar la vasta cantidad de datos generados. Otros aspectos incluyen: 1) la Las variantes de significado incierto son otra limitación de las pruebas
forma óptima en la que se obtiene el consentimiento informado, 2) inter- genéticas. Una VUS (también llamada variante no clasificable) es una va-
pretación de variantes de secuencia frecuentes de significado incierto, 3) riación en la secuencia de un gen donde el efecto de la alteración sobre la
interpretación de alteraciones en genes con relevancia incierta para pato- función de la proteína se desconoce. Muchas de estas variantes son susti-
logía humana específica, 4) manejo de datos genéticos inesperados pero tuciones de un solo nucleótido (también llamadas mutaciones de un ami-
clínicamente significativos. noácido) que resultan en el cambio de un solo aminoácido. A pesar de que
Las estrategias de análisis están evolucionando como resultado de estas muchas variantes de significado incierto al final serán reclasificadas como
nuevas plataformas de pruebas genéticas. A medida que el costo de los polimorfismos benignos, algunas resultarán ser funcionalmente impor-
paneles de múltiples genes y la secuenciación de exoma completo siga distantes. Conforme más genes son secuenciados (p. ej., en un panel múlti-
minuyendo, y la interpretación de los resultados de tales pruebas mejore, plex o a través de secuenciación de exoma completo), el porcentaje de
se generará un cambio del análisis secuencial de un solo gen (o pocos ge- individuos que se identifiquen con una variante de significado incierto
nes) hacia las pruebas que analicen múltiples genes. Por ejemplo, en la incrementará significativamente. El dato de una VUS es difícil para los
actualidad, una mujer de 30 años de edad con cáncer de mama pero sin pacientes al igual que para los proveedores de salud y complica las decisio-
antecedente familiar de cáncer y sin características sindrómicas se puede nes relacionadas al tratamiento médico.
someter a una prueba de BRCA1/2. Si es negativo el resultado, se le ofrece- La utilidad clínica es una consideración importante porque las pruebas
rá una prueba de TP53. En particular, un número razonable de individuos genéticas para susceptibilidad a enfermedades crónicas están cada vez más
a quienes se les ofrece la prueba de TP53 para síndrome de Li-Fraumeni la integradas a la práctica de la medicina. En algunas situaciones, existe una
rechaza porque las mutaciones están asociadas con riesgos de cáncer ex- clara utilidad clínica de las pruebas genéticas con cambios importantes
tremadamente altos (incluyendo cáncer infantil) en múltiples órganos y basados en la evidencia para la toma de decisiones de tratamiento, funda-
no existen intervenciones comprobadas que mitiguen el riesgo. Sin carac- mentadas en los resultados. Sin embargo, en muchos casos, el descubri-
terísticas consistentes con el síndrome de Cowden, no se deben ofrecer de miento de genes asociados a la enfermedad ha sobrepasado a los estudios
manera sistemática pruebas de PTEN o análisis de CHEK2, ATM, BRIP, que valoran cómo tal información debe utilizarse en el tratamiento del
PARTE 3
BARD, NBN y PALB2. Sin embargo, en la actualidad es posible analizar al paciente y de la familia. Esto es en particular verdadero para mutaciones
mismo tiempo todos los genes mencionados previamente, con un costo en genes de penetrancia baja y moderada. Por tanto, una prueba genética
teóricamente mayor que la prueba de BRCA1/2 en forma aislada. Las pre- predictiva debe ser planteada con precaución y ofrecerse sólo a pacientes
ocupaciones sobre tales paneles incluyen las estrategias de consentimiento que han sido asesorados adecuadamente y que han proporcionado con-
apropiadas relacionadas a datos inesperados, las variantes de significado sentimiento informado.
incierto y la utilidad clínica poco clara de analizar genes de penetrancia Las pruebas genéticas predictivas se clasifican en dos categorías. Las
moderada. Por tanto, los cambios del modelo tradicional de pruebas gené- pruebas presintomáticas utilizadas en enfermedades donde una alteración
ticas de un solo gen se deben realizar con precaución (fig. 84-2). genética específica está asociada con una probabilidad cercana al 100% de
Existen limitaciones en la precisión e interpretación de las pruebas ge- desarrollar la enfermedad. En cambio, las pruebas de predisposición pro-
néticas; además de los errores técnicos, éstas en ocasiones se diseñan para nostican un riesgo para una enfermedad que es <100%. Por ejemplo, la
detectar sólo las mutaciones más frecuentes. De manera adicional, dichas prueba presintomática está disponible para aquellos en riesgo de enferme-
pruebas han evolucionado a lo largo del tiempo. Por ejemplo, no fue posi- dad de Huntington; mientras que la prueba de predisposición es conside-
ble contar con pruebas genéticas comercialmente disponibles de rearre- rada para aquellos en riesgo de cáncer de colon hereditario. Es importante
glos genómicos grandes para BRCA1 y BRCA2 hasta 2006. Por tanto, un destacar que para la mayoría de los trastornos de inicio en la adultez, las
resultado negativo debe ser calificado con la posibilidad de que el indivi- pruebas son sólo predictivas. Los resultados de las pruebas no pueden re-
duo pueda tener una mutación que no fue incluida en la prueba. Además, flejar con fiabilidad si, cuándo o cómo, la enfermedad se manifestará. Por
un resultado negativo no significa que no existe una mutación en algún ejemplo, no todo el mundo con el alelo E4 de la apolipoproteína desarro-
llará Alzheimer, y los individuos sin este marcador gené-
tico aún pueden desarrollar el trastorno.
Estrategia tradicional para el estudio ¿Estudio genético (pruebas) en la era de La estrategia óptima de análisis de una familia es ini-
genético (pruebas) la secuenciación de siguiente generación? ciar primero con el estudio de un miembro de la familia
afectado. La identificación de una mutación puede diri-
Paciente identificado por historia Asesoramiento preprueba para
gir el estudio de otros miembros de la familia en riesgo
clínica de trastorno familiar los riesgos y beneficios
del análisis de múltiples genes (si son sintomáticos o no). En ausencia de factores de
(o exoma completo) y riesgo ambientales o familiares adicionales, los indivi-
consentimiento informado duos que son negativos en la prueba para la mutación
identificados en los miembros de la familia afectados,
Asesoramiento preprueba para pueden ser informados que tienen el riesgo de la pobla-
los riesgos y beneficios del análisis Análisis mutacional ción general para esa enfermedad en particular. Además,
de genes específicos y
consentimiento informado
pueden ser tranquilizados que no están en riesgo de trans-
mitir la mutación a sus hijos. Por otra parte, los miem-
bros de la familia asintomáticos que son positivos en la
Interpretación de los hallazgos prueba para una mutación conocida deben ser informa-
Si es negativo por un médico en el dos que se encuentran en un mayor riesgo de desarrollar
Análisis
considerar los siguientes contexto de la historia la enfermedad y de transmitir la alteración a sus hijos.
mutacional
genes más probables médica familiar y El asesoramiento antes de la prueba y la educación
personal del individuo son importantes, como lo es también la valoración de la
capacidad del paciente de entender y hacer frente a los
resultados de la prueba. Las pruebas genéticas tienen im-
Asesoramiento posprueba e implicaciones Asesoramiento posprueba plicaciones para las familias enteras, y por tanto los indi-
del tratamiento para el paciente y los e implicaciones del tratamiento viduos interesados en buscar pruebas genéticas deben
miembros de la familia para el paciente y los considerar cómo los resultados de éstas pudieran impac-
miembros de la familia tar en las relaciones con sus familiares, parejas, cónyuges
e hijos. En las familias con una mutación genética cono-
Regresar al médico de atención Regresar al médico de atención
cida, aquellos positivos a la prueba deben considerar el
primaria para seguimiento primaria para seguimiento impacto de su estatus de portador sobre su estilo de vida
presente y futuro; aquellos con un resultado negativo
pueden manifestar “culpa del sobreviviente”. Los proge-
FIGURA 842. Estrategias para el estudio genético. nitores que se identifican con una mutación asociada a la
enfermedad con frecuencia expresan ansiedad y desesperación importan- requiere de los mismos estudios para detección de cáncer de mama reco- 449
tes en la manera como abordan el problema del riesgo a sus hijos. Además, mendados para la población general.
algunos individuos consideran opciones como el diagnóstico genético an-
tes de la implantación en sus tomas de decisiones reproductivas. ASESORAMIENTO GENÉTICO Y EDUCACIÓN
Cuando un trastorno no se manifiesta hasta la adultez, los clínicos y los
progenitores se enfrentan con la cuestión de si a un niño en riesgo se le El asesoramiento genético se debe distinguir de las pruebas genéticas y de
deben ofrecer pruebas genéticas, y de ser así, a qué edad; aunque causa la detección sistemática (tamizaje), aunque los asesores genéticos a menu-
debate, varias organizaciones profesionales han advertido no ofrecer a los do están involucrados en temas relacionados con las pruebas; la asesoría se
niños pruebas genéticas para trastornos de inicio en la adultez. Muchos de refiere a un proceso de comunicación que se enfrenta con los problemas
estos trastornos no tienen intervenciones conocidas en la infancia para humanos asociados con la existencia del riesgo de un trastorno genético
evitar la enfermedad; en consecuencia, tal información puede representar en una familia. La valoración del riesgo genético es compleja y con fre-
un riesgo psicosocial importante al niño. Además, existe preocupación de cuencia involucra elementos de incertidumbre. El asesoramiento, por tan-
que las pruebas durante la infancia violen el derecho del niño a realizar to, incluye la educación genética y asesoría psicosocial; éste puede ser útil
una decisión informada sobre las pruebas al momento de alcanzar la etapa en un amplio rango de situaciones (cuadro 84-1). Las funciones del asesor
adulta. Por otra parte, las pruebas se deben ofrecer en la infancia para genético incluyen:
trastornos que pudieran manifestarse temprano en la vida, en especial 1. Recolectar y documentar antecedentes familiares detallados.
cuando hay disponibles opciones de manejo. Por ejemplo, los niños con 2. Educar a los pacientes sobre los principios genéticos generales relacio-
neoplasia endocrina múltiple tipo 2 pueden desarrollar cáncer medular de nados al riesgo de la enfermedad, tanto para sí mismos como para sus
tiroides temprano en la vida y deben ser considerados para tiroidectomía familiares.
profiláctica (cap. 408). De manera similar, los niños con poliposis adeno- 3. Valorar y mejorar la capacidad del paciente para hacer frente a la infor-
matosa familiar por una mutación en APC pueden desarrollar pólipos en mación genética proporcionada.
su adolescencia que progresan a cáncer invasor en la década de los veinte 4. Revisar cómo los factores no genéticos pueden relacionarse a la expre-
años, y por tanto, la detección con colonoscopia se inicia entre los 10 y los sión definitiva de la enfermedad.
15 años de edad (cap. 110).
CAPÍTULO 84
5. Abordar temas de manejo médico.
6. Asistir en la función de las pruebas genéticas para el individuo y la
CONSENTIMIENTO INFORMADO familia.
7. Garantizar que el paciente está consciente de las indicaciones, proce-
El consentimiento informado para las pruebas genéticas inicia con la edu-
sos, riesgos, beneficios y limitaciones de las diversas opciones de prue-
cación y el asesoramiento. El paciente debe comprender los riesgos, bene-
bas genéticas.
ficios y limitaciones de las pruebas genéticas, así como las potenciales
8. Ayudar al paciente, a la familia y referir al especialista en la interpreta-
implicaciones de los resultados de las mismas. El consentimiento informa-
ción de los resultados de las pruebas.
do debe de incluir un documento escrito, redactado de manera clara y
9. Referir al paciente y a otros familiares en riesgo para servicios médicos
concisa, en un formato y lenguaje que sea comprensible para el paciente.
La práctica de la genética en la medicina clínica

y de apoyo adicionales, de ser necesario.
Como las pruebas moleculares genéticas de un individuo asintomático a
menudo permiten la detección de riesgos futuros, el paciente debe com- El asesoramiento genético por lo general se ofrece de manera no direc-
prender todas las implicaciones sociales, psicológicas y médicas a largo tiva, donde los pacientes aprenden a comprender cómo el factor de sus
plazo potenciales de la prueba. Ha habido preocupación sobre la posibili- valores influye en una decisión médica en particular. El asesoramiento no
dad de discriminación genética. La Genetic Information Nondiscrimina- directivo es en particular apropiado cuando no existen datos que demues-
tion Act (GINA) se aprobó en 2008 y proporciona protección contra la tren un beneficio claro asociado con una intervención particular o cuando
discriminación de los seguros de salud y en el trabajo. Es importante exa- una intervención se considera experimental. Por ejemplo, el asesoramien-
minar con los pacientes el posible impacto de los resultados de las pruebas to genético no directivo se utiliza cuando una persona está decidiendo si
genéticas sobre el futuro de su salud así como sobre la cobertura de los realiza una prueba genética para la enfermedad de Huntington. En este
seguros de vida y de discapacidad. Los pacientes deben comprender que momento, no hay un beneficio claro (en términos de desenlace médico)
las alternativas permanecen disponibles si deciden no buscar las pruebas para un individuo en riesgo que recibe una prueba genética para esta en-
genéticas, incluyendo la opción de posponer su realización. La opción de fermedad porque su curso no puede ser alterado por intervenciones tera-
almacenar el DNA se debe considerar para aquellas que están disponibles péuticas. Sin embargo, las pruebas pueden tener un impacto importante
para su uso futuro por miembros de la familia, de ser necesario. en la percepción del individuo sobre la planificación anticipada de cuida-
dos y sus relaciones interpersonales y planes reproductivos. Por tanto, es
SEGUIMIENTO DESPUÉS DE LAS PRUEBAS necesario analizar el sistema de creencias del individuo y sus valores. Por
otra parte, un enfoque más directivo es apropiado cuando una enferme-
Dependiendo de la naturaleza del trastorno genético, las intervenciones
dad puede ser tratada. En una familia con poliposis adenomatosa familiar,
posteriores a las pruebas pueden incluir: 1) vigilancia cautelosa y concien-
se debe recomendar la detección sistemática de cáncer de colon y la colec-
tización; 2) intervenciones médicas específicas como mayor detección sis-
tomía profiláctica para portadores conocidos de mutaciones en APC. El
temática, quimioprevención o cirugía de reducción de riesgo; 3) evitar el
asesor y el médico que dan seguimiento a esta familia se deben asegurar
riesgo, y 4) referir a servicios de apoyo. Por ejemplo, a las pacientes con
que los miembros de la familia en riesgo tengan acceso a los recursos ne-
mutaciones deletéreas conocidas en BRCA1 o BRCA2 se les recomienda
cesarios para adherirse a tales recomendaciones.
encarecidamente que se realicen salpingooforectomía para reducir el ries-
La educación genética es central para la capacidad del individuo de rea-
go y se les ofrece vigilancia sistemática intensiva para cáncer de mama, así
lizar una decisión informada con relación a las opciones de pruebas y trata-
como la opción de mastectomía para disminuir el riesgo. Además, tales
miento. Un conocimiento adecuado de los patrones de herencia permiten
mujeres pueden desear tomar quimioprevención con tamoxifeno, raloxi-
al paciente comprender la probabilidad de riesgo de enfermedad para sí
feno o exemestano. A aquellas con opciones más limitadas de manejo mé-
mismos y para otros miembros de la familia. También es importante trans-
dico y de prevención, como las pacientes con enfermedad de Huntington,
mitir los conceptos de penetrancia y expresión de la enfermedad. Para la
se les debe ofrecer seguimiento continuo y servicios de apoyo, incluyendo
terapia ocupacional y física, además de servicios sociales o grupos de apo-
yo como esté indicado. Las intervenciones específicas cambiarán a medida CUADRO 841 Indicaciones para asesoramiento genético
que la investigación continúe mejorando el conocimiento del manejo mé-
dico de tales trastornos genéticos y se aprenda más de las funciones de los Edad materna avanzada (>35 años)
productos de los genes involucrados. Consanguinidad
A los individuos con resultados negativos para una mutación en un gen Antecedente de un hijo con defectos al nacimiento o de un trastorno gené-
asociado a una enfermedad identificado en un miembro de una familia tico
afectada, se les debe recordar que aún están en riesgo de esa enfermedad. Antecedentes personales o familiares que sugieran algún trastorno genético
Esto es de importancia particular para trastornos como diabetes mellitus, Grupos étnicos de alto riesgo
cáncer y enfermedad arterial coronaria. Por ejemplo, a una mujer que se
Alteración genética documentada en un miembro de la familia
identifica como no portadora de una mutación asociada a la enfermedad
en BRCA2 previamente descubierta en la familia, se le debe recordar que Ecigrafía o exámenes prenatales que sugieran un trastorno genético
450 mayoría de los trastornos genéticos complejos de inicio en la adultez, los sis hereditaria por lo general es ocasionada por mutaciones en HFE (aun-
pacientes asintomáticos deben de ser asesorados de que el resultado posi- que otros genes se han asociado con menor frecuencia) y se manifiesta
tivo de una prueba no siempre se traduce en el desarrollo de una enferme- como un síndrome de sobrecarga de hierro, que lleva a enfermedad hepá-
dad futura. Además, la participación de los factores no genéticos como las tica, pigmentación de la piel, diabetes mellitus, artropatía, disfunción eréc-
exposiciones ambientales y el estilo de vida, se debe revisar en el contexto til en varones y problemas cardiacos (cap. 428). Cuando se identifica
de riesgo de enfermedad multifactorial y prevención de la misma. Final- temprano, el trastorno se puede tratar de forma eficaz con flebotomía tera-
mente, los pacientes deben comprender la historia natural de la enfermedad péutica. Por tanto, cuando se establece el diagnóstico de hemocromatosis
así como las opciones potenciales de intervención, incluyendo detección en un probando, es importante asesorar y ofrecer pruebas a otros miem-
sistemática, prevención, y en ciertas circunstancias tratamiento farmaco- bros de la familia para disminuir el impacto de este trastorno.
lógico o cirugía profiláctica. Las medidas preventivas y las intervenciones terapéuticas no se limitan
a los trastornos metabólicos. La identificación de formas familiares del
síndrome de QT largo, permite las pruebas electrocardiográficas tempra-
INTERVENCIONES TERAPÉUTICAS BASADAS EN RIESGO
nas y el uso de tratamiento antiarrítmico profiláctico, marcapasos o desfi-
GENÉTICO PARA LA ENFERMEDAD briladores. Los individuos con miocardiopatía hipertrófica familiar se
Están disponibles tratamientos específicos para varios trastornos genéticos. pueden detectar mediante ecografía, tratar con bloqueadores β u otros
Las estrategias para el desarrollo de intervenciones terapéuticas tienen una fármacos, y asesorar sobre la importancia de evitar ejercicio extenuante y
larga historia en las enfermedades metabólicas de la infancia; sin embargo, deshidratación. Aquellos con síndrome de Marfan se pueden tratar con
estos principios se han aplicado también en el diagnóstico y tratamiento bloqueadores β o bloqueadores del receptor II de angiotensina y vigilar
de enfermedades de inicio en la adultez (cuadro 84-2). La hemocromato- para el desarrollo de aneurismas aórticos.
CUADRO 842 Ejemplo de pruebas genéticas y posibles intervenciones

Trastorno genético Herencia Genes Intervenciones
PARTE 3
Oncológico
Síndrome de Lynch (HNPCC) AD MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Detección sistemática con endoscopia temprana; cirugía de reduc-
ción de riesgo
Poliposis adenomatosa familiar AD APC Endoscopia temprana y frecuente; colectomía profiláctica
Cáncer hereditario de mama y ovario AD BRCA1, BRCA2 Salpingooforectomía para reducir el riesgo; vigilancia intensa de la
mama incluyendo MRI de mama; mastectomía para reducir el riesgo
Cáncer gástrico difuso hereditario AD CDH1 Gastrectomía profiláctica; mayor vigilancia de cáncer de mama
Hematológico
Factor V de Leiden AD F5 Evitar factores de riesgo trombógenos
Hemofilia A XL F8 Sustitución del factor VIII
Hemofilia B XL F9 Sustitución del factor IX
Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshi- XL G6PD Evitar fármacos oxidantes y ciertos alimentos
drogenasa
Cardiovascular
Miocardiopatía hipertrófica AD >10 genes incluyendo Detección ecocardiográfica; intervención farmacológica; miomecto-
MYBPC3, MYH7, TNNT2, TPM1 mía
Síndrome de QT largo AD, AR > 10 genes incluyendo Detección electrocardiográfica; intervención farmacológica; desfibrila-
KCNQ1, SCN5A, KCNE1, KCNE2 dores cardiacos implantables
Síndrome de Marfan AD FBN1 Detección ecocardiográfica; bloqueadores β profilácticos; remplazo de
válvula aórtica como está indicado
Gastrointestinal
Fiebre mediterránea familiar AR MEFV Colquicina
Hemocromatosis AR HFE Flebotomía
Pulmonar
Deficiencia de α1 antitripsina AR SERPINA1 Evitar el tabaquismo y las toxinas ambientales y ocupacionales
Fibrosis quística AR CFTR Fisioterapia de tórax; agentes para promover la eliminación de secre-
ciones de las vías aéreas; moduladores de CFTR (mutaciones
G5551D); trasplante de pulmón
Endocrino
Diabetes insípida neurohipofisaria AD AVP Sustitución con vasopresina
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar AD CASR Evitar paratiroidectomía
Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 AD RET Tiroidectomía profiláctica; detección sistemática de feocromocitoma e
hiperparatiroidismo
Renal
Enfermedad poliquística renal AD, AR PKD1, PKD2, PKHD1 Prevención de hipertensión; prevención de infecciones de vías urina-
rias; trasplante renal
Diabetes insípida nefrógena XL, AR AVPR2, AQP2 Remplazo de líquidos; tiazidas con o sin amilorida
Neurológico
Hipertermia maligna AD RYR1, CACNA1S Evitar anestésicos desencadenantes
Parálisis periódica hiperpotasémica AD SCN4A Dieta rica en calcio y baja en potasio; tiazidas o acetazolamida
Distrofia muscular de Duchenne y XL DMD Corticosteroides; terapia física
Becker
Enfermedad de Wilson AR ATP7B Cinc, trientina
Abreviaturas: AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo; HNPCC, cáncer colorrectal hereditario no polipósico (hereditary nonpolyposis colorectal cancer); MRI, imagen por resonancia
magnética (magnetic resonance imaging); XL, ligado al cromosoma X (X-linked).
El campo de la farmacogenética identifica genes que alteran el metabo- 451
lismo de los fármacos o confieren susceptibilidad a reacciones tóxicas a El microbioma humano
ellos. La farmacogenética busca individualizar la farmacoterapia en un
intento de mejorar los desenlaces del tratamiento y disminuir la toxicidad.
Los ejemplos incluyen a la deficiencia de tiopurina metiltransferasa (TPMT,
thiopurine methyltransferase), a la deficiencia de dihidropirimidina deshi-
86e Jeffrey I. Gordon, Rob Knight
Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en

drogenasa, la hipertermia maligna y la deficiencia de glucosa-6-fosfato. A http://www.mhhe.com/harrison19e
pesar del éxito en esta área, no siempre está claro cómo incorporar la far-
macogenética al cuidado clínico. Por ejemplo, aunque existe una asocia-
ción entre los genotipos de CYP2C6 y VKORC1 con la dosis de warfarina,
Las tecnologías que nos permitieron descifrar el genoma humano han re-
no hay evidencia de que incorporar la genotipificación en la práctica clíni-
volucionado nuestra capacidad para definir la composición y funciones de
ca mejore los desenlaces en el paciente.
las comunidades microbianas que colonizan nuestros cuerpos y confor-
La identificación de alteraciones en la línea germinal que incrementa el
man nuestro microbiota. Cada hábitat corporal, incluyendo la piel, nariz,
riesgo de tipos específicos de cáncer está cambiando con rapidez el mane-
boca, vías aéreas, tubo digestivo y vagina hospedan una comunidad carac-
jo clínico. Identificar miembros de la familia con mutaciones que predis-
terística de microbios. Los esfuerzos para comprender nuestro microbiota
ponen a poliposis adenomatosa familiar o a síndrome de Lynch lleva a las
y su colección de genes microbianos (nuestro microbioma) están cambian-
recomendaciones de detección sistemática temprana de cáncer y cirugía
do nuestra opinión de “propio” y profundizan nuestro conocimiento de
profiláctica, así como a considerar la quimioprevención y a poner atención
muchas características fisiológicas, metabólicas e inmunitarias normales y
en los hábitos de estilo de vida saludables. Principios similares aplican a las
sus variaciones interpersonales e intrapersonales. De manera adicional,
formas familiares de melanoma, así como a los cánceres de mama, ovario
esta área de investigación comienza a proporcionar una nueva perspectiva
y tiroides. Además de incrementar la detección sistemática y la cirugía
sobre las enfermedades que ya se sabía que tienen “contribuyentes” micro-
profiláctica, la identificación de mutaciones de línea germinal asociadas
bianos y sugiere nuevas estrategias de tratamiento y prevención.
con cáncer puede conducir al desarrollo de tratamientos dirigidos, por
CAPÍTULO 87e
ejemplo, el desarrollo en curso de inhibidores de PARP en aquellos con
cánceres asociados con BRCA.
Aunque la función de las pruebas genéticas en el escenario clínico con-
tinúa evolucionando, tales pruebas mantienen la promesa de permitir in-
tervenciones tempranas y más dirigidas que puedan reducir la morbilidad
y la mortalidad. Los rápidos avances tecnológicos están cambiando las
formas en las que las pruebas genéticas se realizan. A medida que éstas
sean menos caras y técnicamente más sencillas de realizar, se anticipa que
Redes en medicina: biología
87e
habrá un incremento de su uso, lo cual presenta retos, pero también opor-
Redes en medicina: biología de sistemas en la salud y en la enfermedad

tunidades. Es indispensable que los médicos y otros profesionales del cui-
dado de la salud se actualicen de los avances de la genética en la medicina,
a fin de facilitar la referencia apropiada para el asesoramiento genético y el
de sistemas en la salud
uso sensato de las pruebas genéticas, así como para proporcionar cuidados y en la enfermedad
basados en evidencia y en el estado del arte para los pacientes afectados o
en riesgo y a sus familiares.
Joseph Loscalzo
Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en

http://www.mhhe.com/harrison19e
DNA mitocondrial y enfermedades

85e
El campo de la biología humana ha progresado en los últimos tres siglos
en gran medida como resultado del enfoque reduccionista a los problemas
y rasgos hereditarios científicos que desafían la disciplina. Los biólogos estudian la respuesta
experimental de una variable de interés en una célula u organismo mien-
Karl Skorecki, Doron Behar tras mantienen todas las otras variables constantes. De esta manera, es
posible disecar los componentes individuales de un sistema biológico y
Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en suponer que la comprensión de un componente específico (p. ej., una en-
http://www.mhhe.com/harrison19e zima o un factor de transcripción) proporcionará suficiente información
para explicar el comportamiento global de ese sistema (p. ej., una vía me-
tabólica o una red de genes, respectivamente). Los sistemas biológicos son,
Las mitocondrias son orgánulos citoplásmicos cuya principal función es ge- sin embargo, mucho más complejos de lo que supone este enfoque y ma-
nerar trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) por el proceso nifiestan comportamientos que a menudo (si no invariablemente) no se
de fosforilación oxidativa en condiciones aerobias. El proceso es mediado pueden predecir a partir del conocimiento de sus componentes caracteri-
por los complejos enzimáticos multiproteínicos I a V de la cadena de trans- zados en forma aislada. El reconocimiento creciente de esta limitación de
porte de electrones (ETC, electron transport chain) respiratoria y por los la investigación biológica convencional ha llevado al desarrollo de una
dos portadores de electrones, la coenzima Q (CoQ) y el citocromo c. Otros nueva disciplina, la biología de sistemas, que es definida como el estudio
procesos celulares a los que las mitocondrias hacen una contribución fun- holístico de organismos vivos o sus componentes de redes celulares o molecu-
damental son la apoptosis (muerte celular programada), así como otras lares para predecir sus respuestas a las alteraciones. Los conceptos de la
funciones específicas de tipo celular. La eficacia de la ETC mitocondrial en biología de sistemas pueden aplicarse fácilmente a la enfermedad en seres
la producción de ATP es un determinante fundamental del equilibrio ener- humanos y al tratamiento y definir el campo de la patobiología de sistemas,
gético y de la termogénesis corporales globales. Además, las mitocondrias en la cual las perturbaciones genéticas o ambientales producen enferme-
sirven como la fuente predominante para la generación de especies de oxí- dad y las perturbaciones a fármacos restauran el comportamiento normal
geno reactivo (ROS, reactive oxygen species), cuya tasa de producción tam- del sistema.
bién se relaciona con el acoplamiento de la producción de ATP al consumo
de oxígeno. Dada la centralidad de la fosforilación oxidativa a las activida-
des normales de casi todas las células, no es sorprendente que la disfunción
mitocondrial pueda afectar a casi cualquier sistema orgánico. Por tanto,
médicos de muchas especialidades pueden tener bajo su cuidado pacientes
con enfermedades mitocondriales y es indispensable que conozcan su exis-
tencia y sus características.

Genes, El Medio Ambiente y Las Enfermedades

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425

Parte 3: Genes, el medio ambiente y las enfermedades

82 Principios de genética humana

Principios de genética humana

drial genome database

Principios de genética humana

Principios de genética humana

Intrónicos Sitio de corte y empalme

Región codificadora, sinónima Región codificadora, no sinónima Región codificadora, desplazamiento

La mayor parte de los estudios de expresión génica se ha dirigido en

dos de manera incompleta, incluyen la fosforilación y la

Principios de genética humana

den afectar a todo el genoma, como sucede en la triploi-

cruzamiento desigual de dos genes homólogos puede

Principios de genética humana

Tipo nativo Tipo nativo

TTC ACC GAC TTC ATA TGC

Principios de genética humana

Gen, proteína Fenotipo Herencia OMIM

Genes que codifican las proteínas sarco- TNNT2 1q2 Troponina-T2

ACTC 15q11 Actina α cardiaca

Principios de genética humana

Varón Mujer Sexo

Varón Varios Aborto

Varón Mujer Mujer portadora

Gemelos monocigóticos Gemelos dicigóticos

FIGURA 8211. Símbolos de uso común en las genealogías.

nifestaciones clínicas de los trastornos autosómicos dominantes varían

presente capítulo). Como consecuencia de estas variaciones, a veces es D Mitocondrial

Principios de genética humana

edad de inicio y la longitud de la expansión del triplete codón (cap. 444e).

CUADRO 824 Trastornos seleccionados por repetición de trinucleótidos

Principios de genética humana

elegibles conocidos población testigo idónea

Tamaño del defecto

0.001 0.005 0.05

Principios de genética humana

Definición del fenotipo Detección genética

Se desconoce el gen Se conoce el gen o Genes o loci de

Análisis de ligamiento Análisis mutacional

Enriquecimiento de región de ligamiento

Conocer las propiedades Asesoramiento genético o estudio Tratamiento basado

FIGURA 8215. Estudio de las enfermedades genéticas.

historia médica familiar y personal detallada en conjunto con una explo-

La práctica de la genética en la medicina clínica

La práctica de la genética en la medicina clínica

CUADRO 842 Ejemplo de pruebas genéticas y posibles intervenciones

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DNA mitocondrial y enfermedades

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