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S7 - Physiopathologie-DZVET360-Cours-veterinaires
S7 - Physiopathologie-DZVET360-Cours-veterinaires
Unité d'Enseignement
Physiopathologie
2ème Année – S7
DZVET 360
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SOMMAIRE
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INTRODUCTION ___________________________________________________________________2
I.PRINCIPALES CAUSES D’AGRESSION CELLULAIRE ___________________3
A. DEPRIVATION EN OXYGENE ______________________________________3
B. AGENTS PHYSIQUES ____________________________________________4
C. AGENTS INFECTIEUX ____________________________________________4
D. DEFICITS ET DESEQUILIBRES NUTRITIONNELS ________________________4
E. DEREGLEMENTS GENETIQUES ____________________________________4
F. DESEQUILIBRE DANS LA CHARGE DE TRAVAIL ________________________4
G. AGENTS CHIMIQUES, MEDICAMENTS ET TOXINES ____________________4
H. REACTIONS IMMUNOLOGIQUES __________________________________5
CONCLUSION GENERALE
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Introduction
INTRODUCTION A L’ANATOMIE PATHOLOGIQUE
L’anatomie pathologique est la discipline médicale qui permet la reconnaissance des anomalies des
cellules et des tissus d’un organisme. Elle participe au diagnostic des maladies, à l’évaluation du pronostic,
des effets de la thérapeutique et participe de la compréhension des causes et des mécanismes des maladies.
Ainsi la pathologie est au carrefour de nombreuses disciplines cliniques, paracliniques et
fondamentales et permet de comprendre les problématiques de médecine, d’imagerie médicale,
d’hématologie, …
Une lésion correspond à une altération morphologique d’un organe ou d’une cellule, décelable par
tout moyen d’observation. Les lésions sont des marqueurs des maladies (comme des signes cliniques)
Tout vétérinaire est amené à réaliser des prélèvements (cytologie, tissulaires) et à utiliser des
examens morphologiques appropriés (examen macroscopique (œil nu), microscopie photonique,
immunohistochimie, microbiologique, biologie moléculaire, …)
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I. Principales causes d’agressions cellulaires
Les causes d’agressions cellulaires sont nombreuses et très variables, allant de l’accident de la
voie publique à la mutation d’un gène à l’origine du dysfonctionnement d’une enzyme.
A. Déprivation en oxygène
L’apport en oxygène a une importance majeure dans le fonctionnement d’une cellule, à l’origine de
la phosphorylation oxydative. Ainsi, un déficit en oxygène (= hypoxie) altère sévèrement le fonctionnement
d’une cellule. L’hypoxie représente une des causes majeures d’agressions cellulaires.
Plusieurs circonstances peuvent entraîner une hypoxie :
• La réduction du flux sanguin : = ischémie, diminution de l’apport sanguin dans une région donnée,
souvent dûe à une obstruction vasculaire
• La mauvaise oxygénation du sang : lorsque le cœur ou les poumons fonctionnement mal
• La diminution des capacités de transport du sang : lorsqu’il y a moins de globules rouges (anémie),
lors de pertes sanguines massives (hémorragies) ou dans certains cas d’intoxication (cf. infra : intoxications
au monoxyde de carbone)
• Le blocage des enzymes de la chaine respiratoire (cas des intoxications au cyanure)
B. Agents physiques
• Traumas : ils peuvent être à l’origine d’une rupture directe des cellules (parfois un grand nombre
d’entre elles au même moment) ou d’une détérioration de l’apport sanguin (qui secondairement entraînera
une hypoxie)
• Températures extrêmes : le froid peut altérer le flux sanguin (vasoconstriction) ou être à l’origine de la
formation de cristaux de glace en position intracellulaires, qui peuvent percer les membranes
• Electricité
• Rayonnements ionisants : ils sont à l’origine de radicaux libres
C. Agents infectieux
Tous les agents infectieux peuvent être à l’origine de lésions cellulaires : des virus, des bactéries, des
champignons, des protozoaires ou des parasites métazoaires.
Les lésions cellulaires induites par ces agents pathogènes sont variées (mort cellulaire induite par des
virus ou des protozoaires, transformation tumorale pour certains virus par exemple), avec des modes
d’action divers (bactéries sécrétant des toxines, bactéries, champignons ou métazoaires à l’origine d’une
réponse inflammatoire excessive, métazoaires à l’origine d’une déprivation en nutriments, …)
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D. Déficit et équilibre nutritionnel
Des carences ou des excès en divers nutriments peuvent entraîner des lésions cellulaires. C’est le cas
lors de carences en protéines et calories qui entraînent une fonte musculaire et adipeuse (= cachexie). A
l’inverse, un excès de calories peut entraîner un état d’obésité et du diabète (avec possiblement des lésions
d’athérosclérose dans les artères par exemple).
Un déséquilibre en un seul nutriment peut entraîner à lui seul des lésions cellulaires. C’est le cas de la
carence en vitamine E et ou en Sélénium, à l’origine de nécrose des cellules musculaires cardiaques, pouvant
entraîner la mort des jeunes animaux (cf. rôle des radicaux libres).
E. Dérèglements génétiques
Il existe de nombreux dérèglements génétiques possibles, avec des conséquences variées
(mutations silencieuses, à l’origine d’une anomalie enzymatique, à l’origine de l’apparition de tumeurs, ou
encore incompatibles avec la vie). La recherche permet de mettre en évidence une prédisposition génétique
pour un nombre croissant d’affections (cf. synthèse « bases génétiques des maladies »).
H. Réactions immunologiques
Le système immunitaire joue un rôle de défense contre les agents pathogènes infectieux,
notamment. Cependant, un dysfonctionnement du système immunitaire peut entraîner des lésions
cellulaires.
1. Défaut de fonctionnement
Lorsque le système immunitaire n’est pas suffisamment efficace, certains agents infectieux ou
certains antigènes vont pouvoir exercer leurs effets délétères sur les cellules. C’est le cas lorsqu’il existe des
défauts congénitaux du tissu lymphoïde ou de ses productions (aplasie congénitale du thymus, syndrome
d’immunodéficience combinée sévère SCID du poulain Arabe), ou lors d’immunodéficience transitoire (après
un premier passage infectieux ou de toxiques, ayant entraîné des lésions lymphoïdes)
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2. Excès de fonctionnement
A l’inverse, le système immunitaire peut fonctionner de manière excessive et ainsi léser les cellules.
C’est le cas lors de maladies auto-immunes où la réaction immune est dirigée contre des antigènes de la
cellule-hôte, ou lors de réactions d’hypersensibilité (qui est une réponse inappropriée ou exagérée face à
certains antigènes -asthme félin, anaphylaxie, allergie aux piqûres de puces…-).
A. Déplétion en ATP
La déplétion en ATP représente l’un des mécanismes les plus importants dans le développement
d’une lésion cellulaire. En effet, l’ATP est nécessaire à la quasi-totalité des processus métaboliques de
synthèse ou de dégradation (transport membranaire, synthèse protéique, lipogenèse, …). Une diminution de
5 à 10% de la quantité d’ATP par rapport à la normale est susceptible d’entraîner des conséquences pour la
cellule.
1. Causes
La quantité d’ATP peut se trouver réduite dans une cellule par 3 grands mécanismes :
• Réduction de l’approvisionnement en oxygène et en nutriment
• Lésions mitochondriales
• Action de certains toxiques
2. Conséquences
Les conséquences d’une déplétion en ATP sont résumées dans le schéma ci-dessous :
B. Lésions mitochondriales
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C. Entrée de calcium
Le stress oxydatif est un mécanisme important dans le développement des lésions cellulaires.
Les radicaux libres correspondent à des espèces ayant un électron non-apparié dans leur orbite externe et
donc une conformation instable. Ce sont donc des molécules hautement réactives. La majorité des radicaux
libres est issue de la molécule d’oxygène (peroxyde d’hydrogène H2O2, anion superoxyde O2- , radical
hydroxyl .OH, peroxynitrite ONOO., …)
De nombreuses circonstances, normales ou non, peuvent générer des radicaux libres dans une cellule :
Réactions d’oxydoréduction des voies métaboliques normales
Absorption des rayonnements (UV, RX)
Inflammation (neutrophiles, macrophages)
Métabolisme enzymatique des substances chimiques exogènes
Métaux de transition (fer et cuivre)
Oxyde nitrique (hémostase par exemple)
La présence de radicaux libres dans une cellule peut entraîner plusieurs conséquences :
Une peroxydation des lipides membranaires (membrane plasmique et membranes des organites),
qui s’auto-entretient et s’amplifie (libération de nouveaux peroxydes)
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L’oxydation des protéines (oxydation des chaînes d’acides aminés, formation des ponts disulfides
entre protéines, altérations du site actif enzymatique, rupture de la conformation des protéines
stucturales)
Des lésions de l’ADN (cassure simple ou double brin, formation de ponts, cross-links…)
Remarque : Les cellules mettent en place de nombreux moyens de protection contre les radicaux libres leur
permettant de faire face au stress oxydatif. Les radicaux libres peuvent être contrés par des anti-oxydants
(vitamine E, acide ascorbique), par la séquestration du fer et du cuivre (transferrine, ferritine, lactoferrine,
céruloplasmine, …) et par des réactions enzymatiques (catalase dans les peroxysomes, superoxyde
dismutase et glutathion peroxydase dans les mitochondries et le cytoplasme).
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III. Les principaux types de lésions cellulaires
En cas d’agressions, les cellules ont un répertoire de réponses plutôt limité. L’objectif principal est de
maintenir l’homéostasie cellulaire. C’est seulement lorsque le maintien de l’homéostasie n’est pas possible
que des lésions cellulaires apparaissent.
Lorsque les stimuli physiologiques sont altérés ou non létaux, la cellule va s’adapter à son nouvel
environnement. Lorsque les stimuli sont nocifs, la cellule ne va pas s’adapter mais présenter des lésions. Les
lésions sont réversibles lorsque les stimuli nocifs sont modérés et/ou transitoires. Les lésions deviennent
irréversibles lorsque les stimuli sont sévères ou progressifs, et conduisent à la mort cellulaire (par nécrose
ou apoptose).
Remarque : plusieurs facteurs peuvent influencer ces réponses cellulaires. La cause de l’agression, sa durée,
sa sévérité, ou encore l’état physiologique de la cellule ou le type cellulaire (et sa capacité à s’adapter
notamment) influencent ces réponses
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A. Les lésions cellulaires réversibles
1. La dégénérescence hydropique
a) Définition
Une cellule qui présente une dégénérescence hydropique augmente de taille et de volume. Il s’agit d’une
surcharge hydrique due à l’impossibilité pour la cellule de maintenir un niveau d’homéostasie normal (cf.
mécanismes du développement des lésions cellulaires, avec notamment la déplétion en ATP)
Remarque : pour les cellules du système nerveux central, on parle d’œdème cytotoxique. Pour les cellules de
l’épiderme, on parle de dégénérescence ballonisante.
b) Morphologie
• Microscopie électronique :
On reconnaît une cellule en dégénérescence hydropique par l’observation de
modifications de la membrane plasmique, du cytoplasme, des organites (mitochondries et
réticulum endoplasmique notamment) et du noyau. On retiendra
particulièrement le gonflement des organites et les
bourgeonnements à la surface de la membrane plasmique.
• Microscopie optique :
L’examen histologique standard en pratique vétérinaire permet le diagnostic de
dégénérescence hydropique par
l’observation de cellules ayant un
cytoplasme finement vacuolisé et pâle. On peut observer dans le
cytoplasme de petites vacuoles pâles (indiquées par une flèche sur
la figure) qui correspondent à des organites dilatés (mitochondries
et citernes dilatées du Golgi)
• Aspect macroscopique :
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Il est difficile à l’œil nu. On peut cependant noter une pâleur accentuée de l’organe qui peut
apparaître gonflé et hypertrophié. Sa densité apparaît diminuée. Pour les organes entourés par une capsule
(le foie par exemple), le tissu apparaît bombé à la section.
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B. Les lésions irréversibles
Les lésions irréversibles conduisent à la mort cellulaire.
La mort cellulaire correspond à un arrêt irréversible des réactions chimiques qui permettent à la cellule
d’utiliser de l’énergie pour bâtir des édifices moléculaires complexes.
1. La nécrose
La nécrose correspond à la mort « naturelle » de la cellule, devenue incapable de survivre à ses lésions ; elle
aboutit à une fragmentation de la cellule avec libration directe de son contenu dans la MEC et déclenchement
d’une réaction de la part de l’organisme (inflammation).
L’une des caractéristiques principales de la nécrose est qu’elle conduit à une inflammation du tissu
nécrosé. En effet, lorsque les lésions cellulaires deviennent irréversibles, on observe une fuite du contenu
des différents organites, notamment des lysosomes, à l’origine notamment d’une dégradation des
composantes nucléaires et cytoplasmiques. Il en résulte une fuite massive de substances intracellulaires en
dehors de la cellule, d’où l’inflammation.
a) Mécanismes de développement
Les mécanismes sont ceux présentés précédemment. Reprenons ces mécanismes dans le contexte de
l’hypoxie, qui correspond à l’une des causes les plus fréquentes de lésion cellulaire en médecine vétérinaire.
Lorsque, par exemple, un thrombus obstrue une artère, une ischémie se développe dans les
territoires irrigués par ce vaisseau. L’ischémie est un phénomène hypoxique de grande sévérité car à
l’absence d’oxygène s’ajoute l’absence d’apport en divers substrats nécessaires pour la glycolyse anaérobie
(mécanismes qui prend normalement le relais). Les cellules présentent dans un premier temps des lésions
réversibles de dégénérescence hydropique (gonflement cellulaire, dilatation des organites, fragmentation
de la chromatine, dépôt de lipides, …). Après un certain délai si l’hypoxie persiste, les lésions deviennent
irréversibles et les cellules se nécrosent (perte de phospholipides, altérations du cytosquelette, radicaux
libres, ruptures membranaires, …).
Le délai d’apparition de nécrose dans les tissus hypoxiques dépend de la sensibilité des cellules qui les
composent à la déprivation en oxygène :
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Sensibilité Type cellulaire Délai d’apparition des lésions
irréversibles
Elevée Neurones 3 à 5 minutes
Cardiomyocytes
Intermédiaire Hépatocytes 30 minutes à 1 heure
Epithélium rénal
Fibroblastes
Basse Kératinocytes Plusieurs heures
Myocytes
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α. Morphologie des cellules nécrotiques en microscopie électronique
En microscopie électronique, deux phases sont visibles : une phase précoce et une phase avancée,
dont les caractéristiques sont résumées dans les figures suivantes (pour information).
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Caryolyse : le noyau est devenu extrêmement pâle. Cette
pâleur est due à la dissolution de la chromatine suite à
l’activation de DNases et de RNases.
→ Altération du cytoplasme
Par ailleurs, l’intégrité membranaire étant perdue, la forme des cellules nécrotiques peut être
perdue également, et donc s’accompagner d’inflammation (cf. mécanismes, cf. cours sur l’inflammation).
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On distingue différents types de nécrose. Ces types forment une classification « pratique », basée
sur des différences macroscopiques et sur le type d’organes atteints, et permettent notamment de
privilégier une cause plutôt qu’une autre.
→ Nécrose de coagulation
La nécrose de coagulation se caractérise par la préservation des contours cellulaires des cellules
nécrotiques. Ceci est dû à la dénaturation des protéines structurales mais également des enzymes (qui ne lyseront
pas les composantes cellulaires). Ainsi, macroscopiquement, un tissu nécrosé conserve sa forme. La nécrose
apparaît pâle, et de texture sèche ; bien délimitée, le plus souvent par une zone d’inflammation.
Ce type de coagulation concerne tout type de tissu (muscle, reins, foie, …) excepté le parenchyme cérébral.
Classiquement, la nécrose de coagulation se développe en cas d’hypoxie (secondaire à des états de chocs, des
ischémies, …), secondairement à l’action de toxines bactériennes, chimiques, …
→ Nécrose gangréneuse : dans la nécrose de coagulation, on classe également la nécrose gangréneuse (ou
gangrène), qui peut être de trois types : gangrène sèche, humide ou gazeuse.
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• Gangrène sèche :
La gangrène sèche correspond à une nécrose de
coagulation secondaire à un arrêt de la circulation
(infarctus par exemple), suivi d’une momification des
tissus. Il n’y a pas de proliférations bactériennes
associées.
La gangrène sèche concerne souvent les extrémités
(membres, oreilles, queue, mamelles, …). Elle peut être
secondaire à l’ingestion de toxines (empoisonnement à
l’ergot de seigle ou à la fétuque qui entraînent une
vasoconstriction artériolaire périphérique à l’origine
d’une thrombose et d’un infarctus ; ou encore le froid).
Lors de gangrène sèche, à terme, un détachement du
tissu nécrosé est possible.
• Gangrène humide :
La gangrène humide correspond à une zone de nécrose de
coagulation dégradée par l’action de bactéries
saprophytes, dans un tissu vascularisé.
Le tissu prend alors un aspect mou, humide, rouge sombre
à noir, associé à une possible production de gaz, à odeur
putride (sulfure d’hydrogène, ammoniac, mercaptans).
Suite à une gangrène humide, une toxémie est possible, ou
encore un détachement du tissu secondaire à une
Mamelle (brebis) inflammation.
• Gangrène gazeuse :
Lors de gangrène gazeuse, il y a prolifération de bactéries
anaérobies associée à une production de toxine dans le
tissu nécrotique.
Les bactéries en cause sont des clostridies : Clostridium
perfringens, Cl. chauvoei, Cl. Septicum… qui arrivent par
ingestion ou à l’occasion d’une blessure pénétrante sous
forme de spores. Lorsque le tissu dans lequel ces spores
sont présentes perd son oxygénation et devient
anaérobie, il y a germination de ces spores et libération de
toxines. La gangrène gazeuse se traduit par la présence
d’un tissu rouge foncé à noir, associé à une production de
bulles de gaz et un exsudat liquide pouvant contenir du
sang.
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→ Nécrose caséeuse
→ Nécrose de liquéfaction
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→ Nécrose du tissu adipeux
La nécrose du tissu adipeux, aussi appelée cytostéatonécrose, concerne le tissu adipeux qui prend
un aspect typique lorsqu’il se nécrose. En effet, au lieu d’être mou ou friable, le tissu adipeux nécrosé a une
consistance augmentée (classiquement décrite comme consistance « en cire de bougie »), et est de couleur
blanchâtre.
On distingue trois types de nécrose du tissu adipeux :
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Les cellules nécrotiques sont à l’origine du développement d’une réaction inflammatoire dans les
tissus atteints (système nerveux central excepté), elle a pour but d’éliminer les débris nécrotiques et de
réparer les tissus endommagés (régénération ou cicatrisation). Elle se traduit par la présence d’une bande
bien délimitée de leucocytes et d’hyperhémie (liseré rouge) autour de la zone nécrosée.
Par ailleurs, si les tissus nécrotiques persistent, ils peuvent se minéraliser (calcification dystrophique, cf.
infra) ou former des séquestres (dans l’os).
2. L’apoptose
a) Définition
L’apoptose est un cas de mort cellulaire programmée suivant une séquence d’évènements cellulaires bien
précis et initiée par un programme auto-induit finement régulé (« suicide cellulaire »). Elle permet
l’élimination d’une cellule inutile ou potentiellement dangereuse, sans provoquer de dommages aux cellules
environnantes. C’est un mécanisme rencontré dans des situations tout aussi bien physiologiques que
pathologiques.
Le terme d’apoptose dérive du grec ἀπόπτωσις, par analogie avec la chute cyclique des feuilles et de la perte
des pétales.
b) Bases moléculaires
L’apoptose se développe suivant deux grandes phases :
Une première phase d’initiation qui peut être intrinsèque (mitochondriale), extrinsèque (initiée par
des récepteurs de mort), ou directe
Une deuxième phase d’exécution.
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L’apoptose fait intervenir une famille particulière d’enzymes, appelées caspases, qui comportent
deux groupes : les caspases dites initiatrices (caspases 8 et 9 par exemple) et les exécutants (caspases 3 et 6
par exemple). Les caspases sont synthétisées sous la forme de pro-enzymes inactives.
α. Phase d’initiation
• Voie intrinsèque :
La voie intrinsèque se déclenche par exemple sous l’effet de radiations, toxines, radicaux libres, …,
qui ont une action directe sur la structure membranaire et/ou entraînent des altérations de l’ADN ou des
protéines. Par ailleurs, la perte de facteurs de croissance ou d’hormones peut également entraîner le
déclenchement de cette voie d’apoptose.
La voie intrinsèque survient suite à un déséquilibre entre des protéines anti- (exemples : Bcl-2) et
des protéines pro-apoptotiques (exemples : Bim, Bid, Bad), à l’origine d’une augmentation de la perméabilité
de la membrane mitochondriale externe. S’ensuit alors la libération de molécules pro-apoptotiques comme
le cytochrome C contenues dans l’espace inter-membranaire, vers le cytoplasme. Un ensemble de réactions
d’activations et de liaisons d’enzyme entraîne l’activation de caspase 9 notamment.
La caspase 9 activée permet le déclenchement de la phase d’exécution.
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• Voie extrinsèque :
La voie extrinsèque fait intervenir des « récepteurs de mort » membranaires. Ces molécules
appartiennent principalement à la famille de récepteurs TNF (Tumor Necrosis Factor). Le récepteur (par
exemple CD95) s’active lorsque le ligand s’y fixe. Une activation à terme de la caspase 8 est permise, qui à
terme permettra le déclenchement de la phase d’exécution de l’apoptose.
• Voie directe :
La voie directe fait intervenir l’action de perforine et de granzyme. Elle met en jeu
l’action de lymphocytes T cytotoxiques CD8+, qui, après avoir reconnu la cellule à détruire,
sécrètent la perforine, qui crée des pores dans la membrane de la cellule cible. La présence
de ces pores permet le passage d’autres molécules sécrétées, appelées granzymes, qui
permettent notamment l’activation de caspases. Il y a alors induction directe de la phase
effectrice de l’apoptose.
La phase d’exécution est permise par l’action d’autres caspases (notamment la caspase 3 et la
caspase 6), faisant suite à la phase d’initiation. Ces caspases ont une action sur de nombreuses composantes
cellulaires : elles activement par exemple des DNases qui clivent l’ADN en nucléosomes, permettent la
dégradation du cytosquelette, des membranes. Elles aboutissent à la formation de corps apoptotiques
(fragments de cellules entourés par la membrane plasmique et renfermant divers débris cytonucléaires).
Ces corps apoptotiques sont alors phagocytés par des macrophages qui détectent rapidement divers
signaux et molécules membranaires. La rapidité de la phagocytose explique l’absence d’inflammation
associée à l’apoptose (il s’agit d’une différence fondamentale par rapport à la nécrose).
α. Approche morphologique
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En microscopie optique, la reconnaissance de
cellules apoptotiques se base sur l’observation d’une
contraction cellulaire et d’une condensation de la
chromatine. La présence de bourgeons de
cytoplasme et de corps apoptotiques isolés ou
phagocytés facilite le diagnostic d’apoptose. Une des
caractéristiques principales permettant la
reconnaissance de l’apoptose est qu’elle concerne
des cellules isolées dans un tissu. Rappelons par
ailleurs qu’il n’y a pas d’inflammation associée.
β. Approche biologique
Plusieurs techniques de biologie moléculaire permettent de détecter l’apoptose dans des tissus. Elles
sont pour l’instant utilisées en recherche et peu en pratique courante. La figure ci-dessous résume les
principales techniques utilisables (pour information).
Pour
info
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d) Exemples d’apoptose
α. Apoptose normale
• En situation physiologique :
L’apoptose existe en situation tout à fait physiologique. Elle permet d’éliminer des cellules âgées,
devenues inutiles voire potientiellement dangereuses, et ce tout au long de la vie d’un animal. C’est le cas
par exemple lors de l’embryogenèse (perte de la queue des têtards, formation des espaces interdigités), ou
chez l’adulte lors de l’involution de tissus hormono-dépendants (régression du tissu mammaire au
tarissement par exemple).
L’apoptose permet également d’éliminer des cellules au sein d’une population proliférante. Ainsi,
dans le système immunitaire, la sélection positive et négative des lymphocytes immatures dans les organes
lymphoïdes primaires est permise par l’apoptose.
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β. Apoptose dérégulée
Il est aujourd’hui montré que dans un grand nombre de maladies chez les animaux domestiques et
chez l’homme, l’apoptose, lorsqu’elle est dérégulée et fonctionne mal, joue un rôle important dans leur
apparition. Cette dérégulation peut être en excès ou en défaut.
• Excès d’apoptose :
Lorsqu’il y a trop d’apoptose dans un tissu, il y a donc un excès de mort cellulaire et une déplétion cellulaire.
C’est ce qui est observé notamment dans des maladies neurodégénératives de type maladie d’Alzheimer.
Chez les animaux, des affections proches sont décrites, où l’on observe la perte spécifique de neurones par
apoptose.
• Insuffisance d’apoptose :
Les cellules voient leur durée de vie augmenter et le risque qu’elles survivent alors qu’elles sont anormales
ou dangereuses est important. Cette insuffisance d’apoptose est un élément fondamental expliquant le
développement des tumeurs (cf. cancérologie). Pour chaque tumeur, il est détecté une ou plusieurs
anomalies spécifiques intervenant à des points particuliers des phases de l’apoptose, qui explique cette
insuffisance (exemples sur la figure ci-dessous)
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C. Lésions cellulaires chroniques et adaptations
Lorsqu’une agression n’est pas létale pour la cellule, elle occasionne un « stress cellulaire ». La cellule, qui
survit, va donc s’adapter et évoluer vers un nouvel état d’équilibre. On peut alors parler de lésions cellulaires
chroniques.
Ces lésions chroniques regroupent les séquelles d’agressions non-létales, les adaptations et les accumulations,
détaillées dans les paragraphes suivants.
L’autophagie est une forme de mort cellulaire programmée, qui est en fait un mécanisme de survie. En cas
de déplétion marquée en certains nutriments, la cellule se met à utiliser ses propres composantes pour y faire face.
Cela met en jeu la digestion de ces composantes par les lysosomes.
Il s’agit d’un mécanisme génétiquement programmé (il est montré l’existence de gènes de l’autophagie).
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2. Adaptations
Les adaptations regroupent les variations dans le nombre, la taille, la fonction ou l’aspect des cellules. Elles
sont synthétisées dans la figure suivante.
a) L’hypertrophie
L’hypertrophie cellulaire correspond à l’augmentation de la taille des cellules. Elle résulte d’une
augmentation de la synthèse de nouveaux composants structuraux (organites, protéines). Il n’y a pas de
synthèse de nouvelles cellules.
L’hypertrophie est le plus souvent réversible. Le diagnostic histologique passe par l’observation de cellules
de taille augmentée, sans modifications de l’architecture tissulaire.
→ Circonstances d’apparition
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mitochondries alors que pour des exercices avec forte résistance (type haltérophilie), il y a une
augmentation surtout des protéines contractiles.
Un autre exemple d’hypertrophie physiologique est l’utérus d’une femelle en gestation qui, de par les
modifications hormonales, voit sa taille nettement augmenter
• Augmentation pathologique :
L’augmentation des besoins peut également être pathologique. C’est
par exemple le cas lors de certaines cardiopathies. Une surcharge
hémodynamique chronique entraîne une augmentation de la pression
sanguine (hypertension) ou du volume sanguin (insuffisance valvulaire
par exemple). Pour pallier à ces modifications, les cardiomyocytes
synthétisent plus de protéines et de myofilaments, à l’origine d’une augmentation du nombre de
sarcomères, ce qui conduit à une hypertrophie de l’ensemble du muscle cardiaque.
β. Hypertrophie de compensation
γ. Excès de nutrition
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NB : à noter qu’il peut exister une hypertrophie sélective d’un organite en particulier. C’est le cas des chiens
épileptiques traités au long cours par des barbituriques. Les barbituriques sont à l’origine d’une hypertrophie
du réticulum endoplasmique lisse des hépatocytes et donc d’une augmentation de la quantité de cytochrome
p450, d’où une métabolisation accrue des barbituriques. La dose doit donc être augmentée pour maintenir
un effet (or les barbituriques peut entraîner à terme une cirrhose hépatique)
b) L’hyperplasie
L’hyperplasie est l’augmentation du nombre de cellules dans un organe ou un tissu. Elle se fait par
l’augmentation de l’activité mitotique. C’est un processus contrôlé qui cesse après arrêt de la stimulation.
• Hyperplasie physiologique :
L’hyperplasie physiologique peut être d’origine hormonale, ou compensatrice.
Un exemple d’hyperplasie hormonale est l’évolution de la glande mammaire avant la lactation, qui prend du
volume, grâce à une hyperplasie des acini mammaires notamment.
Lors de la gestation, l’utérus augmente de taille, de par une augmentation de la taille des cellules (cf. supra)
mais également de par l’augmentation de la cellularité (hyperplasie).
L’hyperplasie peut également être compensatrice, après la perte d’une portion d’organe par exemple. C’est
le cas après une hépatectomie partielle (résection d’un ou plusieurs lobes de foie) où la taille normale du
foie est restaurée par hyperplasie des hépatocytes restants.
C’est également le cas lors de la cicatrisation cutanée après abrasion où il y a régénération de la membrane
basale de l’épiderme par hyperplasie.
• Hyperplasie pathologique :
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L’hyperplasie peut également être pathologique. C’est souvent la conséquence d’une stimulation
hormonale excessive des cellules cibles.
Le goitre de la thyroïde en est un exemple. Lorsqu’il existe un déficit en iode au cours de la gestation, par
rétrocontrôle, une augmentation de la sécrétion de TSH par l’hypophyse se met en place dans la thyroïde du
fœtus. Il y a alors hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes à l’origine macroscopiquement d’une
augmentation de la taille de cet organe.
L’hyperplasie
glandulo-kystique de l’utérus chez la chienne
est un autre exemple d’hyperplasie
pathologique secondaire à une stimulation excessive par les oestrogènes.
Un dernier exemple correspond à un syndrome paranéoplasique (cf. cancérologie) dans le cas d’un certain
type de tumeur testiculaire appelée sertolinome. Cela peut s’accompagner d’un syndrome de féminisation
caractérisée notamment par une hyperplasie de la glande mammaire (chez un mâle donc).
c) Métaplasie
La métaplasie correspond à un changement (potentiellement) réversible où un type cellulaire est remplacé
par un autre type cellulaire.
La lignée germinale reste identique. Elle concerne d’avantage les épithéliums que les tissus conjonctifs. La
métaplasie fait suite à la dégradation d’un environnement tissulaire, ou à des irritations chroniques. Il y a
alors reprogrammation des cellules souches ou de réserve vers une autre voie de différenciation.
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On peut observer une métaplasie lorsqu’un oiseau est carencé en vitamine A. Il y a par exemple une
métaplasie squameuse des épithéliums transitionnels du tractus urinaire, de l’épithélium des glandes
salivaires, œsophagiennes, …
Lorsque les voies respiratoires sont irritées (fumée, particules, produits chimiques), l’épithélium cylindrique
cilié est perdu après métaplasie squameuse. Cela s’accompagne donc d’une perte de fonction de cet
épithélium.
Remarque : il existe d’autres types de métaplasies rencontrés dans diverses situations, résumées sur cette
figure : Pour
info
d) Atrophie
L’atrophie correspond à la diminution de la taille d’une cellule, d’un tissu ou d’un organe, après avoir
atteint sa taille normale. Elle concerne tous types de tissus et est la conséquence d’agressions graduelles et
continues.
Lorsque la nutrition d’une cellule devient insuffisante, des mécanismes tels l’autophagie se développent,
permettant de diminuer la quantité de protéines et d’organites dans la cellule. Un nouvel état d’équilibre est
alors atteint permettant à la cellule de survivre. En cas d’aggravation, la mort cellulaire peut se déclencher.
Un retour à la normale est également possible
La figure suivante résume les principales caractéristiques morphologiques visibles dans un tissu atrophié :
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• Atrophie physiologique : L’atrophie est un mécanisme pouvant être tout à fait physiologique. C’est le cas
par exemple de l’atrophie de certaines structures au cours du développement embryonnaire ou après la
naissance de mécanismes d’involution (atrophie de l’organe par association entre atrophie et apoptose
cellulaires) comme par exemple l’involution thymique ou l’involution de l’utérus post-partum
• Atrophie pathologique : Plusieurs circonstances pathologiques peuvent entraîner l’atrophie d’un organe :
→ Diminution en apport nutritionnels :
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→ Diminution de la charge de travail : Par exemple chez un animal sédentaire ou pour qui un
membre est immobilisé (réparation d’une fracture par exemple), la musculature squelettique s’atrophie.
3. Accumulations
Les accumulations, qu’elles soient intra- ou extracellulaires peuvent être la conséquence d’agressions cellulaires,
mais pas seulement.
Elles font donc l’objet d’une partie à part-entière.
Une substance qui s’accumule dans un tissu ou une cellule peut être le signe de plusieurs circonstances :
Signe d’une altération dans le fonctionnement d’une cellule
Signe d’une souffrance ou d’une agression cellulaire (adaptation, lésions réversible ou témoin de la mort
cellulaire par nécrose)
Présence sans lien avec une lésion cellulaire
Les accumulations peuvent être intracellulaires ou extracellulaires. Les désordres liés à la calcification et aux
pigments sont traités spécifiquement.
A. Accumulations intracellulaires
Les accumulations intracellulaires constituent l’un des marqueurs de désordres métaboliques dans les cellules.
On en distingue 3 catégories :
Accumulation en excès d’une substance normale (eau, lipides, glycogènes, carbohydrates…)
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Accumulation d’une substance anormale
Substance exogène (minéral, produit synthétisé par un agent infectieux…)
Substance endogène (synthèse anormale au cours du métabolisme)
Accumulation de pigments
1. Accumulations de lipides
L’accumulation de lipides, aussi appelée dégénérescence lipidique, est le deuxième type de lésion cellulaire
réversible (avec la dégénérescence hydropique).
Elle consiste en l’accumulation de triglycérides (et d’autres produits du métabolisme lipidique), notamment dans
les hépatocytes (on peut alors parler de stéatose hépatique). Cette préférence pour les hépatocytes s’explique
par le rôle central du foie dans le métabolisme des lipides. On en retrouve cependant dans d’autres types
cellulaires, tels que cellules musculaires et cellules des tubes rénaux.
Plusieurs situations peuvent expliquer l’accumulation de triglycérides dans les hépatocytes. Elles sont résumées
sur la figure ci-dessous.
Le diagnostic de dégénérescence lipidique peut se faire par examen histologique. Il est également aisé à l’œil nu.
• L’examen microscopique met en évidence des vacuoles optiquement vides de taille variable, dans les
hépatocytes qui ont tendance à repousser le noyau. Ces vacuoles sont bien délimitées.
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• A l’œil nu, la stéatose se caractérise par un foie de taille augmentée (hypertrophie) avec des bords des lobes
arrondis, une couleur jaune à la section et une consistance molle à friable.
2. Accumulations de glycogène
Le glycogène est normalement stocké majoritairement dans les hépatocytes et les myocytes, en quantité
variable. Dans certaines situations pathologiques, il peut se retrouver en quantité augmentée dans certains
tissus. Cette accumulation signe une altération du métabolisme du glucose ou du glycogène.
C’est le cas lors de diabète, d’hypercorticisme ou dans certaines maladies génétiques de stockage du glycogène.
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3. Accumulations de protéines
Plusieurs circonstances où certaines protéines peuvent s’accumuler dans les cellules sont rencontrées en médecine
vétérinaire et son résumées sur la figure suivante :
Dans ces circonstances, l’organe présente un aspect normal à l’œil nu.
Pour
info
D’autres types d’accumulations intracellulaires existent. Elles sont notamment importantes dans l’aide au
diagnostic de certaines affections lors d’analyses de cytoponctions ou de coupes histologiques. C’est le cas de la
présence de corps d’inclusions viraux (qui permettent parfois de diagnostique le virus incriminé) ou de corps
d’inclusion de plomb lors d’intoxications chroniques.
Pour
info
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B. Accumulations extracellulaires
Les accumulations de substances extracellulaires font partie de la catégorie des lésions de la matrice
extracellulaire.
Les altérations de la matrice extracellulaire peuvent concerner la quantité d’une substance (par
accumulation ou défaut de production) ou la qualité de la substance. Par exemple, si l’on s’intéresse aux
fibres de collagène ou à la substance fondamentale qui constituent une part importante de la matrice
extracellulaire, plusieurs lésions associées à ces altérations sont décrites, qui entraînent des troubles
cliniques chez les animaux. Certaines sont résumées dans la figure suivante :
1. Fibrose
La fibrose est une lésion élémentaire du tissu conjonctif caractérisée par l’augmentation des constituants
fibrillaires de la matrice extracellulaire
Elle résulte soit de l’augmentation de la synthèse et du dépôt des constituants, soit d’une diminution de leur
dégradation, ou d’une multiplication des fibroblastes (production accrue de collagène).
a) Circonstances de développement
La fibrose peut se développer dans plusieurs circonstances :
Réactions inflammatoires : la fibrose est un marqueur de l’inflammation chronique et de la
cicatrisation (cf. cours sur l’inflammation)
Fibrose dystrophique : on parle de fibrose dystrophique lorsqu’elle se développe dans un tissu
fonctionnel altéré. C’est le cas par exemple dans un organe souffrant d’hypoxie chronique, lorsqu’il y
a atrophie, une sénescence ou lors d’un déficit hormonal.
Fibrose du stroma des tumeurs
Idiopathique
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b) Morphologie
c) Evolution
Au cours du temps, la fibrose peut se stabiliser ou s’aggraver (notamment si l’agent agresseur n’est pas
éliminé). Quoique théoriquement possible, la régression de la fibrose n’est quasiment jamais effective.
2. Mucinose
La mucinose est un syndrome causé par l’accumulation modérée à sévère de muco-polysaccharides
(glycosaminoglycanes GAG) dans la substance fondamentale dermique. C’est donc une lésion cutanée.
Le GAG le plus fréquemment accumulé est l’acide hyaluronique, qui est produit par les fibroblastes (du
derme).
On distingue la mucinose primaire de la mucinose secondaire dont les caractéristiques sont synthétisées
dans le tableau suivant :
Mucinose primaire Mucinose secondaire
Accompagnement d’une autre maladie (inflammation
Maladie métabolique ou endocrine, acquise ou
cutanée : allergies, pyodermite, inflammations
héréditaire
éosinophiliques, lupus érythémateux)
Fréquent chez le Shar-Peï
Myxoedème : mucinose lors d’hypothyroïdie Cliniquement silencieuse
Épaississement symétrique de la face
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• Morphologiue :
On distingue une forme diffuse, qui se caractérise par un épaississement marqué et un plissage de la peau,
et une forme nodulaire ou papuleuse (plus rare). L’aspect est synthétisé dans la figure ci-dessous :
3. Amyloïdose
L’amyloïdose représente un groupe d’affections caractérisées par le dépôt dans la substance fondamentale
d’un ou de plusieurs organe(s) d’un groupe de substances protéiques appelées « substance amyloïde ».
Ce groupe de substances a des propriétés histologiques et ultrastructurales similaires. Elles sont constituées
de fibrilles non ramifiées formant des feuillets β.
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a) Nature biochimique
La substance amyloïde est majoritairement composée de protéines fibrillaires, dont la nature varie
en fonction de la circonstance du développement (cf. infra). La nature biochimique de l’amyloïde est
résumée dans la figure suivante :
b) Pathogénie
L’amyloïde peut se déposer et persister dans un tissu car une de ces principales caractéristiques est
d’être résistante à la protéolyse. En effet la substance amyloïde peut être formée de protéines normales
ayant tendance à un mauvais repliement et à s’organiser en fibrilles lorsqu’elles sont produites en excès, ou
alors formée de protéines anormales à la structure instable formant des fibrilles. Dans les deux cas, les
macrophages n’ont pas les capacités pour dégrader ces substances en quantité suffisante.
c) Classification
En fonction de sa nature biochimique et de son expression clinique, l’amyloïdose peut être classée comme
suit :
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α. Amyloïdose systémique
• Amyloïdose primaire :
L’amyloïdose primaire est composée de substance amyloïde de type AL. Elle est la
conséquence d’un dérèglement du système immunitaire (le plus souvent de type
plasmocytome et myélome multiple), qui a pour conséquence une prolifération de
plasmocytes et une production d’immunoglobulines qui vont entraîner le
développement d’amyloïde.
NB : Il ne faut pas confondre ce type d’amyloïde avec la gammapathie monoclonale et
la protéinurie de Bence-Jones (cf. cancérologie et pathologie clinique)
• Amyloïdose secondaire :
L’amyloïdose secondaire représente la forme la plus fréquente chez les
mammifères domestiques. Elle se développe en cas d’inflammation chronique le
plus souvent.
En effet lors d’inflammation chronique (processus tissulaire destructeur
(tuberculose, ostéomyélite, arthrite rhumatoïde, suppurations, …)), les
macrophages sont activés et sont à l’origine de la production d’interleukines (Il-1
et Il-6 notamment). Ces interleukines entraînent une activation des hépatocytes
qui produisent alors la protéine SAA qui est à l’origine de la substance amyloïde
qui se dépose.
• Amyloïdose familiale :
Il existe une forme d’amyloïdose familiale qui correspond à une forme systémique de dépôt d’amyloïde de
type AA. C’est une forme héréditaire, que l’on décrit notamment chez les chats Abyssins et Siamois et chez
le chien Shar-Peï.
β. Amyloïdose localisée
Il existe plusieurs formes d’amyloïdose localisée rencontrées chez les mammifères domestiques :
Tumeurs odontogènes productrices d’amyloïde
Plaques amyloïdes dans certaines formes d’encéphalopathies spongiformes
Vestibule nasal et portion rostrale du septum nasal et des turbinets chez le cheval
Amyloïdose endocrine : dépôt dans le pancréas chez les chats, primates, lors de diabète de type 2
(dérivé de l’Islet Amyloid PolyPeptide (IAPP) sécrété par les cellules β)
Résumé des différentes formes d’amyloïdose décrite en médecine vétérinaire :
Page 42 sur 54
Pour
info
Pour
info
d) Morphologie
Le diagnostic d’amyloïdose est histologique et passe par l’observation de substance amyloïde. Elle se met en
évidence comme une substance extracellulaire, amorphe, éosinophile (rose) et hyaline, qui fait pression sur
les cellules et tissus adjacents.
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La coloration au Rouge Congo est une aide permettant de révéler la substance amyloïde en rouge-orangé.
Observée en lumière polarisée, elle présente une biréfringence verte.
A l’œil nu, un organe présentant un dépôt de substance amyloïde est de taille augmentée, de consistance
modérément ferme, avec une pâleur accentuée.
L’application d’une solution iodée (type Lugol) colore l’amyloïde en sombre, qui devient bleu violacé après
exposition à une solution d’acide sulfurique diluée.
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4. Goutte
La goutte correspond à un dépôt de cristaux d’urate ou de sels d’urate dans les tissus. Elle concerne les
oiseaux, les reptiles et l’homme principalement.
L’acide urique et les urates sont des produits du métabolisme des bases puriques et sont éliminés sous forme
semi- solide, du fait de l’absence d’uricase chez ces espèces (contrairement aux mammifères)
La goutte est la conséquence d’une hyperuricémie. Cette augmentation du taux d’urates peut être la
conséquence d’un défaut d’excrétion par les reins (en cas de déshydratation ou d’affection rénale) ou d’une
production excessive d’acide urique (excès de protéines dans la ration par exemple). L’hyperuricémie entraîne
alors une précipitation de ces molécules sous forme de cristaux.
On distingue deux grands types de goutte : la forme articulaire et la forme viscérale Pour
info
C. Calcification pathologique
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1. Calcification dystrophique
La calcification dystrophique se développe dans les zones de nécrose, alors que la calcémie est
normale. Il y a impossibilité pour les cellules en voie de mort de réguler l’influx de calcium, d’où son
accumulation.
La calcification dystrophique affecte principalement le myocarde, la peau (calcinose lors
d’hyperadrénocorticisme, calcinosis circumscripta chez les chiens de grande taille), les lésions de
tuberculose, et en périphérie des parasites morts.
2. Calcification métastasique
La calcification métastatique survient dans les tissus sains secondairement à une hypercalcémie.
L’augmentation de la quantité de calcium dans le sang entraîne une entrée de grandes quantités de cet ion
dans les cellules, puis une précipitation dans les organites (notamment les mitochondries).
Les causes de calcification métastatique correspondent donc aux circonstances entraînant une
hypercalcémie, résumées dans la figure ci-dessous :
1. Insuffisance rénale
• Hyperparathyroïdisme secondaire d’origine rénale
Cf Anapath Spéciale, médecine et endocrino
3. Morphologie
La calcification dans un tissu se traduit par la présence d’un matériel blanc, dur qui crisse à la
coupe. On l’observe le plus fréquemment à l’œil nu dans les poumons, la paroi de l’estomac, les reins et les
vaisseaux sanguins.
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A l’examen histologique, la calcification apparaît sous forme de dépôts basophiles (bleus) en position intra-
ou extracellulaire. On peut s’aider de colorations spéciales pour confirmer le diagnostic (von Kossa, Rouge
Alizarine S, …)
D. Pigments
Le dépôt de pigment donne la couleur d’un tissu. Les pigments forment un groupe très hétérogène, reliés ou
non à un phénomène pathologique. On distingue des pigments exogènes et des pigments endogènes.
1. Pigments exogènes
a) Anthracose
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Dans un environnement pollué, des particules de carbone sont inhalées, qui se déposent alors à la surface
des alvéoles pulmonaires. Elles sont ensuite phagocytées par des macrophages qui n’ont cependant pas les
capacités pour métaboliser ces particules inertes. Ces particules s’accumulent donc dans les macrophages
qui migrent secondairement dans les nœuds lymphatiques de drainage des poumons.
b) Tétracyclines
Les tétracyclines donnent une coloration jaune à brune dans les dents en cours de formation.
c) Pigments caroténoïdes
Ce sont des pigments dérivés des végétaux (β-carotène précurseur de la vitamine A par exemple) et solubles
dans les tissu adipeux. Ils peuvent se déposer dans de nombreux tissus autres que les cellules adipeuses
(cellules corticosurrénaliennes, corps jaunes, cellules testiculaires, cellules de Kupffer, …). Chez les chevaux,
les vaches de race Jersey et Guernesey, le sérum, le plasma et le tissu adipeux sont naturellement riches en
pigments caroténoïdes. Ces pigments donnent une coloration jaune-orangée aux tissus (à ne pas confondre
avec de l’ictère, cf. infra).
2. Pigments endogènes
a) Mélanine
La mélanine est sécrétée par les mélanocytes puis transférée notamment aux kératinocytes. Elle est
présente dans la peau, la rétine et l’iris (ainsi que dans l’arachnoïde et la pie-mère des animaux foncés
(moutons Suffolk) et les muqueuses de certaines races (Jersey, Chow-chow).
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On reconnaît la mélanine à l’histologie sous forme de pigments intracytoplasmique
granuleux, brunâtres.
Il existe 2 situations pathologiques liées à la pigmentation mélanique : une
pigmentation en excès ou en insuffisante.
• Mélanine augmentée :
La mélanine peut se trouver augmenter dans plusieurs situations, notamment :
Hyperpigmentation cutanée (en cas d’inflammation chronique ou d’endocrinopathies)
Tumeurs mélanocytaires (et autres tumeurs pigmentées)
Mélanose congénitale (aucune conséquence clinique, retrouvée dans les poumons, l’intima des gros
vaisseaux et les leptoméninges)
• Mélanine diminuée : La mélanine peut se trouver diminuée lors d’affections à médiation immune
(destruction des mélanocytes) comme par exemple le vitiligo ou en cas d’albinisme.
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b) Lipofuscine et céroïde
L’aspect de ces deux pigments est similaire. Leurs caractéristiques sont résumées dans le tableau suivant :
Lipofuscine Céroïde
(= témoin de l’oxydation de lipides endogènes) (= témoin de l’oxydation des lipides exogènes)
Physiologique Pathologique
Témoin du vieillissement cellulaire Réponse à une malnutrition cellulaire sévère
Accumulation dans les cellules ne se divisant plus (carence en vitamine E - lipofuscinose intestinale du
(neurones, cardiomyocytes, myocytes), ou chien, panniculite nutritionnelle féline -), cachexie
lentement (hépatocytes, cellules gliales) cancéreuse, rayonnements…
Le diagnostic histologique montre la présence de granules jaune-marron pâle à marron foncé, en position
périnucléaire (plus rarement en position extracellulaire). A l’œil nu, ce type de pigments est rarement visible
excepté dans quelques circonstances, comme la lipofuscinose intestinale canine (décoloration marron de la
musculaire intestinale).
c) Pigments hématogènes
α. Hémoglobine
• Oxygénation sanguine insuffisante : Lorsque l’oxygénation est insuffisante, les
tissus deviennent cyanosés et prennent une coloration bleutée.
• Intoxication toxique au cyanure : Lors d’intoxication au cyanure, le toxique se fixe à la cytochrome oxydase,
à l’origine d’une paralysie de la respiration cellulaire. L’oxygène n’est alors plus utilisable par les tissus et le
sang veineux garde un aspect rouge vif
• Hémoglobine stricto sensu : L’hémoglobine au sens strict peut pigmenter les tissus dans certaines
circonstances pathologiques. C’est le cas lors d’hémolyse intravasculaire où le plasma devient de couleur
rose et les reins de couleur rouge sombre à noire avec une urine rouge (les reins filtrant l’hémoglobine)
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β. Hémosidérine
L’hémosidérine est issue du catabolisme des hématies.
Pour rappel, ce schéma synthétise le devenir des différentes composantes des globules rouges :
Globine a.a.
Hème bilirubine
A l’œil nu, l’accumulation d’hémosidérine est rarement visible. Seulement dans les rares cas où
l’hémosidérose est sévère, on observe une décoloration jaune à marron de l’organe.
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γ. Bilirubine
Dérivée du métabolisme
de l’hème de
l’hémoglobine
Destruction dans les macrophages de la rate, du foie,
de la moelle osseuse et dans les sites hémorragiques
• Phagocytose des globules rouges sénescents
En médecine, savoir investiguer un ictère est important et passe par la recherche de l’origine de
l’accumulation de la bilirubine. Cela permet alors de distinguer l’ictère pré-hépatique, l’ictère hépatique et
l’ictère post- hépatique, dont les causes sont différentes et sont résumées dans la figure suivante :
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Le diagnostic clinique d’ictère est aisé et passe par l’observation à l’œil nu de
tissus décolorés en jaune. La distribution est systémique (muqueuses de la cavité
orale, urogénitale, sclère, omentum, mésentère, intima des gros vaisseaux, tissus
adipeux sauf chez les chevaux, les vaches Jersey et Guernesey et les primates qui
ont physiologiquement un tissu adipeux jaune).
δ. Porphyries
Les porphyries forment un groupe d’affections lié à un déséquilibre dans le métabolisme des porphyrines.
Ces affections peuvent être génétiques ou acquises. On décrit par exemple la porphyrie érythropoïétique
congénitale (chez les veaux, chatons et porcelets) issus d’une déficience génétique en uroporphyrinogène III
cosynthétase.
Les porphyries donnent une coloration rose de la dentine et des os.
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Conclusion générale
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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR
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Introduction
Les vertébrés sont des organismes pluricellulaires et ont donc besoin d’un système
circulatoire contrairement aux unicellulaires. Ils sont dotés d'un système circulatoire composé
d’une pompe, le cœur, qui permet la circulation d’un liquide chargé de nutriments et de
déchets, le sang, ce qui assure l’irrigation des différents organes. Le sang artériel (système de
distribution) afflue vers les organes, la microcirculation assure les échanges puis le sang
retourne vers le cœur via les veines (système de retour).
Nous allons étudier dans ce cours les grands mécanismes qui concernent le système
circulatoire et les pathologies associées.
I - RAPPELS
• Le système circulatoire :
La circulation sanguine se compose d’un cœur et de vaisseaux sanguins. Parmi les vaisseaux sanguins
se distinguent :
les artères : élastiques (grosses artères, type artères aorte, pulmonaires, ou carotides qui se
dilatent rapidement et compensent la systole), musculaires, artérioles
les capillaires : continus (les plus nombreux), fenêtrés, discontinus
les veines et les veinules.
Parallèlement à la circulation sanguine, la circulation lymphatique démarre par des vaisseaux
borgnes et draine toute l’eau émise au pôle artériel et non réabsorbée au pôle veineux.
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Les éléments qui composent le système circulatoire possèdent une structure de base
commune : trois couches concentriques de composition variable. La dénomination change au
niveau du cœur.
Les capillaires sont, comme les autres vaisseaux, composés de cellules endothéliales reposant
sur une membrane basale mais il y a absence de couche musculaire et d’adventice. On trouve
parfois des péricytes, cellules musculaires permettant des variations de calibre afin de réguler
le débit sanguin. Le diamètre des capillaires est de l’ordre de celui des globules rouges (7µm
ou moins). Il existe 3 types de capillaires, déterminant les éléments échangés et leur
rôle :
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Les capillaires continus : ce sont les plus
nombreux (ex : poumon). Les cellules sont jointes
par des jonctions occlusives, la membrane basale
est continue et les échanges se font par diffusion
pour les gaz, et par pinocytose ou transcytose pour
les autres composés.
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La microcirculation
• La matrice extracellulaire :
On appelle interstitium (ou tissu interstitiel) l’espace compris entre les cellules et la
microcirculation. C’est le lieu d’échange des liquides, des nutriments et des déchets entre
les cellules et la microcirculation. C’est aussi là que naissent les capillaires lymphatiques. Les
pressions oncotiques et hydrostatiques y sont constantes.
• L'équilibre des pressions : les pressions hydrostatique et oncotique du sang varient suite à
ces échanges. (Il faut comprendre le principe plutôt que d'apprendre les chiffres !)
La circulation lymphatique
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II - LES OEDEMES
A - Définitions
Quatre mécanismes principaux sont à l’origine des œdèmes. Tous les quatre dépendent des
facteurs de régulation de la circulation physiologique.
(À décrire si elle demande le mécanisme pour cette première cause, texte + courbe)
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du capillaire mais la pression nette d'absorption est positive, le liquide ne peut alors pas être
réabsorbé, le drainage de l’eau interstitielle est alors insuffisant.
L’augmentation de la pression hydrostatique peut être généralisée ou localisée.
Augmentation généralisée : insuffisance cardiaque
C’est un mécanisme plus complexe. La diminution du volume d’éjection cardiaque
provoque une hypoperfusion des reins qui déclenche le système rénine-angiotensine-
aldostérone. Il y a donc rétention de Na et d’eau par les reins ce qui augmente le volume
sanguin sans restaurer le volume d’éjection. Cela augmente encore la pression hydrostatique
donc l’œdème apparait.
• Insuffisance cardiaque gauche : le volume d’éjection du cœur gauche est diminué sans que le
volume arrivant par la veine pulmonaire ne diminue. La stase sur le territoire de la petite
circulation ainsi provoquée se traduit par un œdème pulmonaire par augmentation de la
pression hydrostatique dans la circulation pulmonaire.
• Insuffisance cardiaque droite : la pression hydrostatique augmente dans les veines caves. La
stase se localise alors au niveau de la grande circulation d’où la formation d’œdèmes
cavitaires (on parle d’ascite lorsque du liquide s’accumule dans la cavité abdominale) et
d’œdèmes sous-cutanés dans les parties de l’animal les plus proches du sol.
Dans le cas d’une insuffisance cardiaque globale, les œdèmes sont généralisés.
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L'augmentation de la volémie de suffit pas à restaurer le volume d'éjection car le cœur
n'est pas capable d'éjecter le sang.
• une compression veineuse (ex : pansement trop serré, tumeur, abcès), d'autant plus que les
veines ont une paroi fine. Le sang ne peut alors plus retourner au cœur. Dans ce cas-là, la cause
est extérieure.
• une obstruction veineuse (ex : caillot, thrombus, parasites). Ici la cause est intérieure. Dans
les 2 situations, la pression hydrostatique augmente en amont à cause du ralentissement de la
circulation veineuse.
• une augmentation des pertes protéiques, soit au niveau du rein (protéinurie, lésions du
rein,...), soit au niveau du tube digestif (entéropathie avec perte de protéines dans les selles).
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3-Obstruction lymphatique
C - Aspects macroscopiques
Suivant la localisation de l’œdème, on distingue :
les épanchements, c’est-à-dire des œdèmes collectés dans une cavité préformée
(cavité thoracique, abdominale, péricardique, articulaire, …) ;
les œdèmes des tissus et organes.
1-Les épanchements
Attention le terme épanchement est un terme général qui ne précise en rien la nature du liquide.
Deux grands types à différencier selon l’origine pathogénique :
• Les transsudats correspondent à des liquides collectés à travers les vaisseaux par un mécanisme
non inflammatoire (mécanisme « passif »). Ils sont désignés par le préfixe hydro
• Les exsudats correspondent à des liquides collectés par un mécanisme inflammatoire (mécanisme
« actif »). Ils sont désignés par le suffixe -ite. En raison de son caractère actif, l’œdème est riche
en protéines.
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Les différences entre ces deux liquides sont récapitulées dans le tableau ci-dessous :
Aspect Varié : trouble, séreux, séro-fibrineux Limpide incolore ou jaune clair, fluide
Pleurésie, Hydrothorax,
Péritonite, Hydropéritoine = ascite,
Péricardite, Hydropéricarde,
Nomenclature Arthrite Hydrarthose
L’aspect d’un œdème est plus caractéristique dans les organes bien vascularisés et de texture
lâche comme le poumon. Pour les autres organes, l’augmentation du volume de l’organe
est diffuse (Ex : tissu sous-cutané, paroi intestinale, paroi stomacale).
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Cas d’un œdème pulmonaire :
Un liquide spumeux (brassé par l'air), d’aspect mousseux (à cause des mouvements
respiratoires), s’accumule au carrefour trachéo-bronchique et dans la lumière alvéolaire. Le
volume du poumon augmente avec l'accumulation de ce liquide. De plus, alors qu’un poumon
normal s’affaisse normalement lors de l’ouverture de la cavité pleurale, un poumon
œdémateux se maintient gonflé. La congestion du parenchyme pulmonaire le colore en rouge
au lieu de rose pâle.
Pour ce chiot souffrant d’un œdème généralisé, on remarque (photo de gauche) une
augmentation du volume extérieur et un aspect luisant et humide des tissus du membre. Cela
est provoqué par une anomalie congénitale des vaisseaux sanguins empêchant le bon
fonctionnement de la filtration et de la réabsorption du liquide interstitiel : le liquide d'œdème
s'est accumulé à l'extrémité de la patte (photo de droite, sans la peau).
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Chiot : œdème généralisé Œ dème en coupe
D - Aspects microscopiques
Histologiquement, l’œdème se présente comme une substance amorphe plus ou
moins éosinophile (donc plus ou moins rose en coloration Hémalun Eosine) suivant la teneur
en protéines du liquide d’œdème : sans processus inflammatoire, il y a moins de protéines d'où
un aspect plus pâle. Il dissocie les structures préexistantes des organes (ex : le foie) ou
s’accumule dans une lumière (ex : alvéole du poumon).
• Au niveau des espaces portes du foie, un œdème rend les tissus plus clairs et avec des
lumières agrandies :
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• Au niveau des poumons, les alvéoles pulmonaires ne sont pas optiquement vides mais
rouges à cause du liquide éosinophile. Les plages optiquement vides correspondent à
l'air restant. Ceci va grandement modifier la qualité des échanges gazeux entre l’air et le
sang.
E - Conséquences et évolutions
Les conséquences sont différentes si l’œdème est généralisé ou localisé.
1-Œdème généralisé
L’œdème généralisé est souvent secondaire, significatif d’un état pathologique grave,
surtout s’il est dû à une pathologie cardiaque sous-jacente. Il a de plus tendance à
s’autoentretenir et à s’aggraver. Le pronostic est généralement mauvais sauf si la cause de
l’œdème peut être traitée rapidement.
2-Œdème localisé
Les conséquences d’un œdème localisé sont plus limitées. Ces œdèmes sont même
bien tolérés en sous-cutané. Les conséquences fonctionnelles peuvent être graves à certaines
localisations (comme par exemple au niveau des endroits qui ne peuvent pas se dilater, il y a
alors une compression) ou si l’œdème se prolonge dans le temps.
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Exemples d'œdèmes localisés à conséquences graves :
• l’œdème péricardique comprime le cœur à cause de l'œdème entre les feuillets du péricarde
(phénomène de tamponnade = le cœur ne peut pas battre normalement) et les gros
vaisseaux de retour car le péricarde n’est pas élastique. La mort survient très rapidement.
• l’œdème cérébral est à l’origine de troubles nerveux (compression nerveuse car le volume de
la boite crânienne n’est pas dilatable) : perte de connaissance, convulsions…
• l’œdème pulmonaire provoque une hypoxie : du liquide est présent dans les alvéoles
pulmonaires à la place de l’air et limite les échanges gazeux.
Œdème de la cornée
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A SAVOIR :
Les quatre mécanismes (à ne pas confondre avec les causes !) conduisant à un œdème
(augmentation de pression hydrostatique, baisse de pression oncotique, baisse du drainage
lymphatique, augmentation de la perméabilité vasculaire)
2- Malnutrition
3- Hypoperfusion rénale
5- Amyloïdose glomérulaire
Réponse : 3 : L’hypoperfusion rénale entraine plutôt un œdème par augmentation de la pression hydrostatique
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HYPERHEMIE ET CONGESTION PASSIVE
L’hyperhémie : aussi appelée congestion active, est l’apport exagéré de sang artériel associé
à une vasodilatation artérielle et à une dilatation capillaire. Elle peut être physiologique ou
pathologique. Quand elle est pathologique, c’est le premier temps de l’inflammation. Cf cours
sur l’inflammation
Congestion passive : aussi appelée stase, est une accumulation de sang par insuffisance de
drainage veineux due à la présence d’un obstacle dans les veines. Elle s’accompagne d’une
dilatation veineuse et capillaire.
La congestion passive est toujours pathologique.
1- Etiologie
2- Aspect macroscopique
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La congestion cutanée, très visible, se nomme érythème :
elle se caractérise par une zone rouge et chaude.
Erythème
1-Causes et mécanismes
Tout ralentissement ou arrêt de la circulation de retour entraine une stase dans le territoire
veineux situé en amont. Selon sa localisation et sa nature, la stase peut être généralisée ou
localisée.
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2-Congestion passive généralisée
On qualifie de généralisée une stase lorsque la lésion est étendue au moins à l’un des
grands territoires vasculaires : soit la petite circulation, soit la grande circulation. Les causes
peuvent être multiples :
• hyposystolie et insuffisance de l’aspiration diastolique, par exemple lors de
myocardite (inflammation du myocarde), myopathie (dégénérescence et nécrose
du muscle cardiaque), péricardite exsudative (photo ci-dessous) ou
hydropéricarde (formation d'un épanchement dans le péricarde)…
• compression des gros vaisseaux veineux de la base du cœur (exemple : tumeur
ou abcès à la base du cœur, péricardite…), le retour sanguin est alors mal assuré
et le sang s’accumule.
• défaut d’occlusion des valvules cardiaques (ex : l'endocardiose chez le chiot : il y
a fibrose à la base des valves qui se ferment mal d'où une insuffisance cardiaque),
l’étanchéité n’est pas parfaite et du sang reflue à chaque contraction, d’où la
stase dans les territoires en amont. On distingue :
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Exemples :
Veau :
cardiomyopathie
aspect muscle cuit.
Sur animaux
jeunes, on pense
en premier à des
carences en
vitamine E.
Veau: cardiomyopathie
Figure 1 Chien:chémodectome
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3-Congestion passive localisée
A l’autopsie, il ne faut pas confondre congestion passive (qui peut être due à un
mauvais retour veineux entraînant une stase généralisée terminale) et hypostase cadavérique
qui correspond au phénomène au cours duquel le sang s’accumule dans la partie la plus basse
de l’animal mort par gravité (en particulier chez les grands animaux). L’hypostase cadavérique
sera facile à voir sur les organes pairs car l’un sera plus foncé que l’autre. Par contre, la
congestion est diffuse sur l’organe lors d’une congestion passive.
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-
Remarque : lors d’une congestion du foie, on parle de foie cardiaque, que la cause soit une
insuffisance cardiaque ou non.
Histologiquement :
une dilatation de la veine centro-lobulaire
(notée C sur la photo)
une atrophie des hépatocytes à partir de la
zone centro-lobulaire et une dilatation
des capillaires sinusoïdes beaucoup
plus marquée au centre qu’en périphérie.
Une distorsion des travées d’hépatocytes,
séparées par le sang.
Cette pathologie entraine la mort rapide de
l’animal.
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Foie cardiaque chronique :
Cette pathologie se déroule en 3 stades au niveau du lobule :
Remarque : sur cette photo, on distingue les cloisons inter-lobulaires mais c'est une
caractéristique du foie de porc.
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.
• Stade du lobule interverti : le lobule donne l’impression d’être centré sur l’espace porte au
lieu d'être centré sur la veine centro-lobulaire. On observe une nécrose centro-lobulaire
partiellement hémorragique, systématisée autour des veines dilatées (V), avec respect des
zones périportales. . (Sur la photo, V = veine dilatée, EP = espace porte)
• Stade de la fibrose : les zones nécrosées se fibrosent. Cette phase est rarement
observable car l’animal meurt souvent avant le début de la fibrose.
Macroscopiquement, on a des
zones plus claires et plus foncées.
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Remarque : on parle de «
foie muscade » car il
ressemble à l’intérieur d’une
noix de muscade (encadré en
haut à droite sur la photo).
Cet aspect est bien visible
chez les ruminants (moins
chez les carnivores).
Zone de nécrose
Enfin, il n’y a presque plus de couleur foncée (car plus de nécrose) mais une couleur claire entre les
lobules car il se forme un tissu fibreux blanc là où il y avait des hémorragies.
Congestion et
Insuffisance Stase aigüe œdème aigu du
cardiaque brutale poumon
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Le poumon se colore en rouge et augmente de taille. Il y a du liquide spumeux dans les voies
aérifères.
Attention à ne pas confondre avec un œdème agonique qui correspond à plus de 90% des cas
(cf. partie sur les œdèmes).
Insuffisance
cardiaque Stase chronique Œdème chronique
progressive
NB : Le diagnostic est beaucoup plus difficile à poser que dans le cas du foie.
L’œdème chronique se traduit histologiquement par une distension des capillaires alvéolaires
ainsi qu’un œdème dans la lumière.
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Les capillaires étant distendus, les jonctions ne sont plus assurées et les hématies passent dans
les alvéoles pulmonaires par un mécanisme passif, c’est l’érythrodiapédèse (à ne pas confondre
avec la diapédèse, qui est un phénomène actif). A la suite d’un épaississement de la paroi entre
les alvéoles, l’hémostase se fait moins bien.
Les hématies vont être dégradées par les macrophages alvéolaires, plus abondants. Ces
derniers vont renfermer de l'hémosidérine (issue de la dégradation de l'hémoglobine) et sont
appelés les "cellules cardiaques".
Sur la photo de gauche, on peut voir les capillaires dilatés (en haut à gauche), et la lumière
alvéolaire (en bas à droite) qui contient des hématies et des macrophages pigmentés
d'hémosidérine.
Poumon : congestion passive, macrophages Coloration de Pearls: L'hémosidérine prend une teinte bleue
pigmentés par de l’hémosidérine
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3-Conséquences et évolution des lésions de stase
Les conséquences et les évolutions des lésions de stases diffèrent selon la durée du processus.
Si la stase est prolongée, elle a des conséquences graves :
à l’examen
5. Epanchement péricardique
Réponse 3 : les valvules mitrales sont à gauche ce qui entraine une insuffisance cardiaque gauche et donc une
congestion pulmonaire.
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Introduction – Définition et rôle de l’hémostase
Hémostase : réponse physiologique aux lésions vasculaires qui a pour but de limiter la
perte sanguine.
I. La coagulation
La coagulation a lieu après une brèche vasculaire. Il y a alors une courte période de
vasoconstriction due à des mécanismes réflexes nerveux et à la sécrétion locale
d’endothéline très temporaire (puissant vasoconstricteur), par les cellules endothéliales.
Ce phénomène, trop court dans le temps, ne suffit pas à lui seul pour arrêter
l'hémorragie, mais diminue le diamètre du vaisseau.
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• Mécanisme :
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II. La fibrinolyse
La fibrinolyse correspond à des mécanismes régulateurs et inhibiteurs permettant de
limiter la coagulation et de libérer la fibrine quand la brèche est cicatrisée pour éliminer
le caillot.
• Mécanisme :
Les acteurs de l'hémostase sont les parois vasculaires et notamment l’endothélium, les
plaquettes et les facteurs de coagulation.
A. Endothélium
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Ces cellules ont diverses propriétés permettant l’hémostase.
→ Dans les conditions normales, l’endothélium inhibe l’adhésion, l’agrégation des
plaquettes et la coagulation. Il a donc des propriétés anti-thrombosantes.
• Effets anti-plaquettes :
→ Sécrétion de prostacycline (PGI2) et oxyde nitrique (NO) qui sont des vasodilatateurs
et des anti-agrégants plaquettaires.
• Effets anti-coagulants :
→ Molécules héparine-like sont associées à la membrane (même fonction que
l’héparine = propriétés anti-coagulantes). Elles réagissent avec l’antithrombine III pour
dégrader la thrombine, le facteur Xa, et d’autres facteurs de la coagulation. C’est une
action indirecte.
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déclenche pas de manière inopinée.Il y a synthèse d’un activateur tissulaire du
plasminogène qui va donc dissoudre
• Effets fibrinolytiques :
→ Synthèse d’un activateur tissulaire du plasminogène qui va au final dégrader
la fibrine en PDF.
Effets anti -
plaquettaires
Effets
fibrinolytiques
Effets anti -
coagulants
Les cellules épithéliales peuvent être lésées par une contrainte mécanique, un
produit chimique, ou encore par des bactéries. Elles présentent alors des propriétés pro-
thrombosantes pour favoriser la coagulation.
• Effet pro-plaquettes
→ Production du facteur de Willebrand (noté vWF), cofacteur pour la liaison des
plaquettes ou du collagène provoquant l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium.
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• Effet pro-coagulant
→ Les cellules endothéliales activées vont synthétiser les facteurs tissulaires (la
thromboplastine ou facteur III), qui activent la voie extrinsèque de la coagulation.
• Effet anti-fibrinolytique
→ Sécrétion d’un inhibiteur de l’activateur du plasminogène
1. Formation
Les plaquettes sont des fragments anucléés de cellules, disques biconcaves ronds ou
ovales chez les mammifères, de taille variable mais plus petites que les globules rouges,
avec un aspect granuleux. Les plaquettes ont une durée de vie de 9 à 12 jours.
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Sur un frottis : Environ 2 à 4 µm de
diamètre, hétérogène, souvent en amas.
Le cytoplasme est clair et renferme des
granulations azurophiles.
2. Structure
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Des granules :
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Complément sur le schéma :
Tous les facteurs de la coagulation ont été mis en évidence grâce aux
pathologies associées (maladies peu voire pas présentes dans le domaine animal),
notamment :
la maladie de Willebrand chez le chien, une des plus fréquentes maladies
congénitales, où le facteur de Willebrand est non fonctionnel ou absent.
le syndrome de Bernard Soulier présentant un déficit en GpIb
(uniquement en médecine humaine).
la thrombasthénie de Glanzmann chez le chien, où GpIIa et IIIb sont non
fonctionnelles ou absentes.
1. Définition
Exemple :
Le facteur XIa (le produit de la réaction) = facteur XIIa (enzyme) + facteur XI (substrat)
en présence de thrombine IIa (cofacteur).
De manière simplifiée, cette cascade est divisée en voies intrinsèque et extrinsèque (très
importante et prédominante in vivo) qui aboutissent toutes les deux à la formation du facteur
qui va permettre la formation de fibrine via une voie finale commune.
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2. Les facteurs de la coagulation
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• La voie intrinsèque met en jeu des composants sanguins uniquement.
C’est une cascade séquentielle qui débute par la reconnaissance d’une molécule signal
(HMWK collagène ou molécules de haut poids moléculaire) d'une lésion (ce sera revu dans
le cours sur l'inflammation) par le facteur de Hageman (XII). Ce facteur est transporté lié.
Le complexe ainsi formé est activé au contact du collagène (présenté lors d’une brèche).
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L’activation du facteur VIII est amplifiée par la thrombine qui n’est formée qu’à la fin de
la cascade : la réaction va donc être peu importante au départ puis être de plus en plus
importante au fur et à mesure de l’activation de la thrombine. Ensuite, il y activation
successive des facteurs XIa, Xa et IXa.
• La voie extrinsèque met en jeu des facteurs sanguins et non sanguins à partir du facteur
tissulaire des cellules endothéliales.
Elle est prédominante in vivo. Le facteur tissulaire (facteur III) active VIIa puis Xa.
• La voie commune de fin débute par le complexe [facteur Xa - Ca2+ - facteur Va-
Phospholipides membranaires] activant la thrombine (IIa) qui permet ainsi la formation
de fibrine.
3. Formation de la fibrine
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Remarque : des globules rouges ou des neutrophiles peuvent être piégés dans le caillot
secondaire.
4. La fibrinolyse
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IV. La régulation de l’hémostase
A. Les inhibiteurs de la coagulation
• l'antithrombine III (AT III) une sérine protéase produite par l’endothélium et les
hépatocytes. Elle peut dégrader tous les facteurs activés sauf le VIIa.
• le système protéine C - protéine S – thrombomoduline dégrade les facteurs Va
et VIIIa.
• les molécules héparine-like dégradent les facteurs IXa et Xa.
• l'inhibiteur du facteur tissulaire inhibe la voie extrinsèque de la coagulation et
notamment le facteur VIIa.
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V. Méthodes d’exploration
Pour explorer l'hémostase, on peut analyser :
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Conclusion
Le minimum à retenir : le schéma de la coagulation, les mécanismes de l’hémostase
normale : la coagulation et la fibrinolyse, la cascade de la coagulation et les principaux
facteurs de coagulations
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Quizz :
1- NO
2- Prostacycline
3- ADP
4- Thromboxane A2
5- Thromboxane
Q3) Ces propriétés des cellules endothéliales sont anti-thrombosantes sauf une,
laquelle? :
Q4) L'adhésion des plaquettes à la MEC est médiée pendant l'hémostase primaire par:
1- La protéine GP IIb-IIIa
2- Le fibrinogène
3- L'ADP
4- Le thromboxane A2 5- Le facteur de Willebrand
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Q5) Quelle proposition concernant la cascade de coagulation est fausse ? :
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I - DEFINITION
Thrombose : formation, du vivant de l’animal, d’un caillot inapproprié de fibrine et/ou de plaquettes au
niveau de la paroi vasculaire (vaisseaux sanguins ou lymphatiques) ou de la paroi cardiaque (endocarde).
ATTENTION : il est important de bien distinguer les caillots post-mortem des thrombi. Des problèmes de
diagnostics différentiels, que nous étudierons ultérieurement, peuvent apparaitre.
• Une lésion physique de l’endothélium (surtout au niveau des artères et du cœur) ou une
altération de l’équilibre entre les activités coagulante et anticoagulante de l’endothélium
déclenche dans la majorité des cas le thrombus (ex : Strongylus Vulgaris dans l’artère
mésentérique crâniale, une IV réalisée avec un matériel non stérile…)
• Les thrombi peuvent aussi être déclenchés par un flux sanguin anormal (turbulences et/ou
stase). Le flux sanguin anormal peut lui-même être à l’origine de lésions et renforcer ainsi le
processus de thrombose.
• Une hypercoagulabilité (pas assez de fibrinolyse ou trop d’activateurs de la coagulation)
peuvent également participer au déclenchement d’une thrombose. En gros, cela correspond
à un déséquilibre entre les facteurs coagulants et les anticoagulants.
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A – Les lésions de l’endothélium
Les causes déterminantes des thrombi sont les lésions de l’endothélium vasculaire ou cardiaque.
Ce sont des lésions physiques qui enclenchent au départ un phénomène d’hémostase classique mais
l’hémostase va persister et prendre des proportions exagérées. Plusieurs agents pathogènes peuvent
être à l’origine de ces lésions ou de la persistance de l’hémostase :
Le déséquilibre entre les activités coagulantes et anticoagulantes de l’endothélium est une autre cause
de thrombi.
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La diminution des facteurs anticoagulants est quant à elle liée :
B - L’état d’hypercoagulabilité
Thrombose pulmonaire
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Remarque : le syndrome néphrotique est dû à des lésions glomérulaires (dépôt de substances
amyloïdes ou phénomène inflammatoire) avec défaut de filtration : passage de protéines dans les
urines, dont l’antithrombine III. Ceci peut provoquer des thromboses, et en cas de thrombose dans
les artères pulmonaires il peut y avoir mort de l’animal.
Filaires dans
le cœur droit
d’un chien
Ces stases peuvent être locales (anévrisme vasculaire dû à Spirocerca lupi (Chien), Strongylus vulgaris
(Cheval) ou à une compression veineuse) ou généralisées (cardiomyopathies).
Remarque : Dans les veines le flux sanguin est naturellement ralenti et favorise donc le contact des
plaquettes avec l’endothélium.
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2-Phénomènes de turbulence
Les turbulences (! attention : peuvent être physiologiques !) peuvent être causées par:
- un changement de calibre du vaisseau sanguin
- un changement de direction du vaisseau sanguin (artère aorte et artères
iliaques)
- phénomènes pathologiques : ex : anévrysme (dilatation locale d’un
vaisseau, souvent une artère) de l’aorte du cheval (cheval : souvent
phénomène cicatriciel de par une infestation par strongylus vulgaris)
• de la cause sous-jacente
• de sa localisation (artères, myocarde, veines)
• de sa composition (type de vaisseau : proportion relative de plaquettes, de
fibrine et de globules rouges).
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Thrombus artériel cardiaque Thrombus veineux
Les thrombi artériels sont initiés par une lésion endothéliale ou des
turbulences. Le thrombus est essentiellement composé de plaquettes, de
fibrine et de peu de globules rouges (=thrombus blanc). La circulation
artérielle est trop rapide pour qu’il y ait stase des hématies et cela donne une
couleur claire au caillot.
• Couleur rouge/gris/beige
• Fermement attaché au vaisseau (! très important !)
• Consistance friable (ce qui permet de le différencier d’un caillot post mortem
qui est plus élastique)
• Rarement occlusif (au moins au début) : il est mural
Remarque : les caillots post-mortem visibles en autopsie sont riches en hématies car ils correspondent
à un arrêt total de la circulation.
Thrombus mural (artère0) (mural=dans la paroi de la structure) Thrombus pulmonaire chez le chien
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Le thrombus s’allonge dans le sens du flux sanguin : une partie est plus adhérente à la paroi du
vaisseau que l’autre. La partie la moins adhérente peut parfois se détacher et passer dans la
circulation et former alors des emboles.
B - Thrombi cardiaques
Au niveau du cœur, les thrombi cardiaques ressemblent aux thrombi artériels. Ils peuvent être
localisés soit au niveau de la paroi (thrombus mural), soit au niveau des valvules (thrombus valvulaire
végétant, souvent associés à des inflammations bactériennes donnant alors des endocardites
végétantes valvulaires, forme la plus fréquente).
Les thrombi valvulaires sont très fragiles. Des fragments peuvent s’en détacher et partir dans la
circulation : ils peuvent être alors à l’origine de thrombo-embolies.
Origine infectieuse : présence de colonies bactériennes.
Thrombus valvulaire
C - Thrombus veineux
Les thrombi veineux s’observent dans les zones de stase. Du fait d’un flux sanguin ralenti et de
la diminution du taux d’élimination des facteurs activés de la coagulation, de nombreux globules
rouges s'accumulent : on parle donc de thrombus rouge hémorragique.
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Caractéristiques du thrombus rouge :
Attention surtout au niveau du cœur, un caillot post-mortem peut paraître adhérent s’il est pris dans
les cordages tendineux et peut alors être confondu avec un thrombus cardiaque. Mais une légère
pression permet de la détacher et le caillot post mortem présente une consistance flasque.
Les caillots post mortem biphasiques (différents d’un thrombus) sont très courants chez les
chevaux qui possèdent naturellement une vitesse de sédimentation très rapide ou chez les animaux
anémiés, qui possèdent moins de globules rouges, et sédimentent donc plus facilement.
- La résolution qui correspond à une fibrinolyse, le vaisseau redevient normal. C’est l’issue
principale lorsque le thrombus est rapidement diagnostiqué et traité. (agent peu pathogène
par exemple)
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- La formation d’une organisation conjonctive à partir des macrophages qui phagocytent la
fibrine et qui recrutent des fibroblastes producteurs de collagène. Il s’agit d’un phénomène
de cicatrisation.
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V - CONSEQUENCES DES THROMBI
Les conséquences sont une réduction ou une oblitération du vaisseau avec ischémie en aval dans
le cas des artères ou stase en amont dans le cas des veines. Ces phénomènes dépendent :
• de la taille du thrombus et de son caractère occlusif. Plus le vaisseau touché a un grand diamètre,
plus c’est grave. Lorsqu’un petit vaisseau est lésé, il y a mise en place de la circulation collatérale.
• de sa vitesse de formation : plus la formation du thrombus est rapide et moins l’organisme a le temps
de s’adapter. Si le thrombus est lent, un phénomène de circulation collatérale est parfois possible (ex
: poumon). Si cette circulation collatérale est efficace, le thrombus peut être sans conséquence mais
ce cas est rare.
• de sa localisation. Par exemple, les thrombi peuvent être à l’origine de petits infarctus dans le rein
qui sont peu graves mais ils peuvent être très graves même s’ils touchent de minuscules vaisseaux
comme dans le cas de l’encéphale ou d’une artère coronaire qui irrigue le tissu nodal du cœur.
• de la vascularisation collatérale : dans certains organes, des collatérales peuvent compenser les
conséquences du thrombus (poumon). Cette compensation est impossible dans le rein.
• de la capacité de résolution/cicatrisation de l’organisme.
• du type d’organe
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A - L’infarctus
Les causes de l’infarctus peuvent être une thrombose, une embolie ou une thrombo-embolie (le
thrombus se détache et s’arrête dans un vaisseau). Il est plus fréquent dans les organes à
vascularisation terminale (rein, myocarde).
Remarque : l'infarctus est d'abord rouge, puis il devient blanc s'il n'y a pas de vascularisation
collatérale.
1- Observations microscopiques
Lors de l’étude histologique, on observe une nécrose de coagulation avec une architecture
du tissu conservée mais une perte des détails cellulaires (cf. cours Les lésions cellulaires).
2-Observations macroscopiques
La lésion présente une forme pyramidale plus ou moins profonde selon le vaisseau. Dans un
premier temps, le sang afflue des vaisseaux qui se nécrosent (infarctus rouge) puis est éliminé
(résorption des hématies). La pyramide forme alors un relief, où le tissu en hypoxie se nécrose
(infarctus blanc) (blanc au centre et rouge en périphérie à cause d’une inflammation). Le tissu
devient alors fibreux, blanc, ferme, formant une dépression par rapport à la surface de l’organe.
Les conséquences des infarctus dépendent essentiellement de l’organe atteint : les ¾ des
infarctus du rein n’entraînent pas d’insuffisance rénale. Les infarctus du myocarde dépendent
de la localisation de la lésion : si elle se situe au niveau du tissu nodal, il y a un risque d’arrêt
cardiaque.
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Observations macroscopiques liées à un infarctus
B - Infarcissement
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Dilatation torsion de l’estomac surtout chez le
chien. C’est l’urgence vétérinaire par excellence
car le chien peut mourir en l’espace d’une nuit.
Cependant ce n’est pas facile à détecter pour le
propriétaire : le chien veut vomir mais n’y
parvient pas. Cela arrive souvent chez le grand
chien qui fait de l’exercice après un repas.
Photo : Stase avec infarcissement veineux au
niveau de la rate et de l’estomac.
Nécrose hémorragique de la paroi de l’estomac.
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Cette lésion est toujours grave et nécessite une intervention rapide. De plus, pour les lésions
digestives, cette lésion est souvent associée à un choc occlusif, c'est-à-dire à un arrêt du transit
intestinal, qui peut ensuite avoir des difficultés à redémarrer.
C - L’embolie
Embolie : Oblitération brusque, partielle ou totale d’un vaisseau par un corps étranger
entraîné par la circulation.
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Les conséquences de l’embolie sont variées :
A SAVOIR :
Connaître la différence entre thrombus veineux et thrombus artériel ainsi que leurs caractéristiques
morphologiques.
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III. Evolution des hémorragies ............................................................................................................. 13
A. Hémorragie interstitielle ............................................................................................................. 13
B. Hémorragie collectée................................................................................................................... 13
IV. Conséquences des hémorragies ..................................................................................................... 14
Les chocs ...................................................................................................................................... 15
I. Définition ......................................................................................................................................... 15
II. Choc hypovolémique ....................................................................................................................... 15
A. Les causes .................................................................................................................................... 15
B. Mécanismes compensateurs et leurs rôles ................................................................................. 16
III. Le choc cardiogénique .................................................................................................................... 16
A. Les causes .................................................................................................................................... 16
B. Mécanismes compensateurs ....................................................................................................... 16
IV. Le choc septique ............................................................................................................................. 17
V. Le choc neurogénique ..................................................................................................................... 18
VI. Le choc anaphylactique (rare en médecine vétérinaire) ................................................................ 18
VII. Les signes cliniques du choc .......................................................................................................... 18
VIII. Les lésions du choc...................................................................................................................... 19
IX. Les diffèrentes phases du choc....................................................................................................... 19
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La CIVD : coagulation intravasculaire disséminée
I. Circonstances d’appartiton
Les circonstances d’apparition d’une CIVD sont :
• Une destruction tissulaire massive, lors de brûlures étendues ou d’écrasement
tissulaire par traumatisme qui provoquent la libération de thromboplastine tissulaire
et active ainsi la voie extrinsèque de la coagulation
• Des tumeurs malignes qui peuvent activer la thromboplastine tissulaire
• Des lésions endothéliales diffuses (virus, bactéries, endotoxine, …)
• Une stase ou une hémoconcentration : la disponibilité en O2 diminue ce qui provoque
une activation des cellules endothéliales et la libération de thromboplastine (cf. cours
sur les thromboses)
• Des complications obstétricales (rétention in-utéro d’un fœtus mort, rétention
placentaire surtout chez la jument) à l’origine de la libération de thromboplastine
tissulaire.
• des facteurs de coagulation activés par des enzymes anormalement présentes dans la
circulation sanguine (ex : du venin de serpent, plus anecdotique).
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II. Pathogénie
La pathogénie se traduit par des hémorragies à résolution difficile.
En première phase, il y a formation d’une très grande quantité de thrombine ce qui
provoque des micro-thrombi. La fibrinolyse entraine la formation de nombreux PDF
(= produits de dégradation de la firbrine), amenant à l’épuisement des facteurs de
coagulation et des plaquettes.
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III. Les lésions
A. Macroscopie
Nombreuses hémorragies
de petite taille.
B. Histologie
Les micro-thrombi subissent une fibrinolyse au moment de la mort de l’animal. On retrouve des
lésions de nécrose ischémique disséminée et des hémorragies.
Substance éosinophile :
présence de fibrine dans les
capillaires
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IV. Diagnostic
Le diagnostic est difficile. Il faut explorer l’hémostase. D’un point de vue clinique,
on a un syndrome hémorragique. Le diagnostic biologique peut être réalisé suivant
différentes analyses :
Augmentation :
• Des PDF (le plus caractéristique)
• Du temps de saignement (causée par la diminution des plaquettes)
• De tous les temps de coagulation (fibrinogène consommé)
- Temps de Quick
- Temps de Céphaline
- Temps de thrombine
Diminution :
• Du nombre de plaquette (thrombopénie)
• De la concentration du fibrinogène
De façon anecdotique, on observe sur un frottis sanguin des globules rouges fragmentés.
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L’hémorragie
Hémorragie : Lésion caractérisée par une effusion de sang hors de l’appareil
circulatoire.
L’hémorragie peut être interstitielle (dans les tissus), cavitaire (thorax, abdomen,
cavité péricardique, cavité articulaire…) ou extériorisée (le sang coule à l’extérieur).
I. Etiologie et pathogénie
Il y a de multiples causes, une seule partie des hémorragies est due à des troubles de l’hémostase
certaines sont aussi dues à des lésions et ruptures des vaisseaux.
Une lésion peut arriver après un traumatisme, une érosion due à une inflammation ou à cause d’un
phénomène néoplasique.
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B. Troubles de la fonction hémostatique
• Les thrombopénies
C’est une diminution du nombre de plaquettes dans le sang. L’hémorragie est inévitable lorsqu’on
descend en dessous de 50 000 plaquettes/μL.
Différentes causes peuvent en être à l’origine :
→ Thrombopénie centrale : une diminution de la production donc une atteinte de la lignée
mégacaryocytaire (dans la moelle osseuse) avec différentes causes possibles : radiation,
œstrogènes, virus, prolifération cellulaire anormale type leucémie. Cette insuffisance médullaire
peut également toucher toutes les autres lignées des éléments figurés du sang. Dans ce cas le
pronostic est très négatif.
→ Thrombopénie périphérique :
- Par augmentation de leur destruction, le plus souvent à médiation immune avec production
d’anticorps anti-plaquettes (Maladie Auto Immune : production d’Ac anti- Gp IIb- IIIa). Dans ce
cas, si on réalise une ponction de moelle, elle sera riche en mégacaryocytes destinés à rétablir un
« nombre normal » de plaquettes. On a un meilleur pronostic.
- Par augmentation de leur consommation (lors de CIVD, thrombi). Par exemple, lors de tumeurs
de la rate (hémangiosarcomes) qui sont des grosses tumeurs qui saignent, il y a une
consommation excessive de plaquettes.
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• Les thrombopathies
Dans ce cas-là, la numération plaquettaire est normale, mais le fonctionnement de ces plaquettes est
anormal. Elles peuvent avoir 2 origines :
• Troubles congénitaux
Ils sont en général mono-factoriels. Ces troubles provoquent des hémorragies subcliniques à
sévères et ne sont pas très fréquents. On dispose à l’heure actuelle de nombreux exemples en
pathologie animale de carence en facteur (pour info) :
- Facteur I : rare : CN (bouvier bernois, colley..), chèvre
- Facteur II : rare : CN (boxer)
- Facteur VII : rare CN (beagle boxer, bulldog.)
- Facteur X : rare CN (cocker, Jack Russel)
- Facteur XII : Ct, rarement CN → pas d’hémorragie
- Facteur XI : BV et CN → hémorragie après chirurgie
- Facteur IX : hémophilie B CN et CT. + sévère grands CN
- Facteur VIII : hémophilie A CN, CV, BV, Mt, CT
- Facteurs vitamine K dépendants : rare Chat Devon Rex
A retenir :
- Les troubles concernant les facteurs IX et VIII sont les plus fréquents.
- Le facteur XII déclenche la voie intrinsèque. Or il n’est pas à l’origine
d’hémorragies, ce qui prouve qu’in vivo, c’est la voie extrinsèque qui
domine.
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• Troubles acquis
Une intoxication, par exemple par des raticides qui sont des anti vitamines K souvent
appétants (c’est donc une intoxication fréquente chez les chiens…). Cette intoxication va
diminuer la quantité de tous les facteurs dépendant de la vitamine K et va donc affecter
toutes les voies de la coagulation.
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II. Les différents types d’hémorragies
Tout le vocabulaire défini dans cette partie est à connaître.
Les pétéchies : lésions punctiformes (en forme de point car elles sont toutes petites, quelques
mm). Souvent rencontrées lors de septicémies.
Les suffusions / ecchymoses : lésions plus grandes sans tuméfaction de l’organe.
Les hématomes : lésions avec tuméfaction de l’organe (rate surtout)
Le purpura : pétéchies et/ou suffusions et/ou hématomes dans plusieurs organes.
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B. Dans les cavités (hémorragies internes ou cavitaires)
Leurs noms désignent la cavité dans laquelle est retrouvé le sang. On distingue :
Hémothorax
Hémopéritoine
Hémopéricarde
Hémarthose (dans les articulations, surtout lors d’hémophilies)
Sang coagulé
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III. Evolution des hémorragies
A. Hémorragie interstitielle
• Si l’hémorragie est de petite taille, on observe une résorption in situ et un retour à la normale.
• Si l’hémorragie est très importante, le tissu infiltré sera en hypoxie et en acidose, d’où le développement
d’une nécrose.
B. Hémorragie collectée
Les petits hématomes seront résorbés. Pour les hématomes de plus grande taille, on aura un
enkystement par une coque conjonctive (qui renferme du sang modifié) ou une évolution vers une
organisation conjonctive (l'hématome entier évolue vers du tissu fibreux).
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IV. Conséquences des hémorragies
Les conséquences dépendent :
• de la localisation de l’hémorragie (si l’encéphale ou le cœur est touché, c’est beaucoup plus
grave qu’ailleurs et même une petite hémorragie peut être mortelle)
• de sa vitesse (si elle est rapide cela va provoquer un choc hypovolémique ou hémorragique. Si
elle est lente, on peut la compenser avec une augmentation de l’érythropoïèse) de la quantité
de sang perdue
• mécaniques : si elle intervient dans le crâne, on aura une hausse de la pression intracrânienne ;
tamponnade lors d’un hémopéricarde (le sang empêche le cœur de battre normalement et la
perte de sang n’explique pas la mort).
• hématologiques :
- anémie aiguë régénérative, il s’agit d’une hémorragie marquée mais qui reste raisonnable.
- anémie chronique hypo-régénérative (entraîne un manque de fer). Les pertes de sang sont
discrètes mais répétées.
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Les chocs
I. Définition
Choc : Trouble circulatoire aigu et sévère caractérisé par une hypoperfusion systémique
résultant :
- d’une insuffisance cardiaque ou
- d’une disproportion entre le volume sanguin et le volume du système circulatoire qui
doit être rempli (on a alors un collapsus cardiovasculaire).
Insuffisance cardiaque
Ou
Disproportion entre V Hypoperfusion Hypoxie Disfonctionnement
sanguin et V du système Hypotension tissulaire des organes vitaux
cellulaire
circulatoire
Ils ne sont efficaces que s’il y a une perte de moins de 10% du volume sanguin. Leur rôle est le maintien
de la perfusion des organes nobles en favorisant la rétention hydrosaline.
système rénine angiotensine aldostérone : rétention hydrosaline (Na et eau) par les reins et
augmentation de la pression artérielle
→ Pour favoriser la rétention hydrosaline.
A. Les causes
Les causes sont tous les phénomènes qui empêchent le cœur de battre normalement :
Infarctus du myocarde, même s'il est de petite taille, lorsqu’il se situe sur une zone de
conduction
B. Mécanismes compensateurs
Les mécanismes compensateurs sont en général non efficaces (augmentation du volume sanguin
sans augmenter le volume d'éjection). On va donc avoir une stase, d’où une hypoperfusion, une
hypoxie et le choc.
Dans ce cas, la rétention hydrosaline ne va rien arranger et va même augmenter la stase puisqu’il
y aura plus de liquide pour un même volume qui ne circule plus.
Le pronostic est donc mauvais sauf exceptions (exemple de la tamponnade : si l'on arrête
l'hémorragie et qu'on enlève le liquide de la cavité péricardique, le cœur peut recommencer à battre
normalement).
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IV. Le choc septique
On aura dans ce cas une mauvaise distribution sanguine avec diminution de la résistance
vasculaire périphérique et accumulation de sang dans les tissus périphériques, donc une
vasodilatation systémique, puis la cascade suivante :
Vasodilatation Diminution du
Hypoperfusion Hypoxie Choc
systémique volume sanguin
efficace
Dans le choc septique, la vasodilatation est due à des toxines des bactéries (LPS) ou des champignons
avec libération de médiateurs vaso-actifs et de médiateurs inflammatoires.
• Causes :
- Endotoxines des bactéries Gram (+), LPS (lipopolysaccharide)
- Molécules analogues dans la paroi de certaines bactéries Gram + et certains champignons
• Pathogénie :
Le LPS circulant se lie à des protéines (LPS binding protein) puis à des récepteurs cellulaires sur les cellules
endothéliales ou sur les leucocytes, il agit à 3 niveaux :
- Lorsqu’il se fixe sur les cellules endothéliales, il inhibe des mécanismes anticoagulants
notamment de l’inhibiteur du facteur tissulaire de la voie extrinsèque de la coagulation,
- LPS active le Facteur XII (voie intrinsèque de la coagulation),
- Lorsqu’il se fixe sur les leucocytes, il les active, ce qui induit la production de cytokines
(notamment IL1 et TNF).
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V. Le choc neurogénique
Il est dû à des traumatismes, notamment au niveau du système nerveux (électrocution, stress…).
On aura donc activation du système nerveux autonome, ce qui entraîne une vasodilatation périphérique,
donc une hypotension, une hypoperfusion tissulaire et le choc.
C’est ce qui peut se produire par exemple dans les élevages d’oiseaux quand on ouvre la porte
brusquement et que certains oiseaux meurent subitement.
La fixation ultérieure de l’Ag sur l’IgE entraîne une dégranulation des mastocytes, donc une libération
d’histamine, de sérotonine et de PAF (plaquette active factor). Il en résulte une vasodilatation systémique,
donc une hypotension et une hypoperfusion tissulaire.
Les lésions observées sont : un érythème cutané généralisé, un œdème généralisé dont un œdème laryngé
et un œdème pulmonaire aigu qui vont entraîner une détresse respiratoire aiguë.
C’est ce qui se passe lors de piqûre d’abeille sur un individu allergique par exemple (qui sera traité en IV
par corticostéroïdes).
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VIII. Les lésions du choc
Les lésions dépendent de la vitesse à laquelle l'animal va mourir. En effet, plus la
mort est rapide et moins les lésions dues au choc seront visibles. Il s'agit
principalement de nécroses. Elles sont surtout dues à l’hypoxie :
• sur le myocarde : nécrose de coagulation focale ou étendue, nécrose hémorragique
• sur le rein : nécrose ischémique des tubes
• sur le poumon : lésions alvéolaires diffuses
• au niveau des surrénales : nécrose hémorragique
• au niveau de l’encéphale : nécrose → foyer de ramollissement (car nécrose de
liquéfaction)
• sur le foie : stase, nécrose surtout centrolobulaire
• sur le tractus gastro-intestinal : entéropathie hémorragique
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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR
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F. Les cytokines et les chémokines ............................................................................................................42
G. Les neuropeptides .................................................................................................................................43
II. Les médiateurs d’origine plasmatique ..................................................................................................44
A. Le complément.......................................................................................................................................44
B. La coagulation ........................................................................................................................................45
C. Le système des kinines ...........................................................................................................................46
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Objectifs
1. Connaître la définition de :
Inflammation aigue
Inflammation chronique
Diapédèse leucocytaire
Chimiotaxie
Régénération et réparation tissulaire
Angiogenèse
Tissu de granulation
5. Savoir lister les différences entre une inflammation aigue et une inflammation chronique en rapport à
l’installation, à la durée et aux caractéristiques morphologiques
6. Savoir dire quelles sont les évolutions possibles des inflammations aigues et chroniques
- Savoir décrire le mécanisme, les cytokines principales qui interviennent les aspects macroscopiques
et histologiques de l’angiogenèse, de la fibrogenèse, du tissu de granulation et de sa maturation.
8. A propos de médiateurs :
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Introduction
Inflammation = réponse de l’organisme permettant d’éliminer les causes d’une agression ainsi que ses
conséquences. Elle est essentielle à la survie. L’intérêt en pathologie vient du fait que parfois la réponse
inflammatoire est excessive ou peu contrôlée, ou bien elle est insuffisante ou mal dirigée : elle devient donc
la cause des lésions tissulaires.
Déroulement : Lors d’une agression (microbes, nécrose, etc…), les agents responsables stimulent la sécrétion
ou produisent des médiateurs chimiques, responsables du début de l’inflammation, de son amplitude, du
type, de la sévérité et des manifestations cliniques et pathologiques. Sous le stimulus des médiateurs, les
cellules inflammatoires et les protéines plasmatiques présentes dans les vaisseaux sanguins sortent du
réseau circulatoire et migrent dans le site d’agression pour exercer leurs fonctions.
L’inflammation se termine quand les agents responsables sont éliminés. Les médiateurs et les leucocytes se
dissipent, parce qu’ils ont une vie courte et ils ne sont pas remplacés, et des mécanismes anti-inflammatoires
se mettent en place. Pendant l’inflammation on observe souvent une destruction tissulaire, due aux agents
pathogènes mais aussi à l’inflammation même. Donc, pendant l’inflammation, mais surtout quand elle se
termine, on assiste à des phénomènes importants de réparation tissulaire.
- Inflammation aiguë : elle est rapide à s’installer et dure peu de temps (heures ou jours) ; elle est
dominée par la phase vasculaire, qui se traduit en œdème, et par les neutrophiles comme éléments
cellulaires. Si l’agent étiologique n’est pas éliminé rapidement, elle évolue en inflammation chronique.
- Inflammation chronique : elle est la séquelle d’une inflammation aiguë dans laquelle les agents
responsables n’ont pas été éliminés, ou bien elle peut naître de façon insidieuse. Elle est de longue
durée et caractérisée par la présence de lymphocytes, de macrophages de fibrose, de prolifération
vasculaire et de destruction tissulaire.
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Etiologies
Les causes capables d’entraîner une inflammation sont :
Attention !
4. Un même agent pathogène peut entraîner des réactions inflammatoires différentes selon l’hôte, en
particulier selon l’état des défenses immunitaires ;
5. Plusieurs causes peuvent être associées dans le déclenchement d’une réaction inflammatoire.
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L’inflammation aiguë
L’inflammation aiguë est une réponse très rapide à une agression tissulaire et sert à amener les leucocytes et
les protéines plasmatiques dans le site d’agression.
I. Déroulement de l’inflammation
Indépendamment des causes et de la localisation de l’agression, le schéma général de l’inflammation est le
même, avec des variations sur l’intensité des réactions sur la durée et sur l’aspect lésionnel.
- La phase cellulaire : il s’agit de l’intervention leucocytaire, qui se fait par extravasation des leucocytes
et leur migration et action dans le site d’agression.
Les sites d’action sont les parties terminales du réseau vasculaires, appelés micro-vaisseaux : artérioles,
capillaires, veinules.
Les modifications vasculaires ont pour but de maximiser la sortie des protéines plasmatiques et des leucocytes
du réseau circulatoire au niveau du site de l’agression tissulaire.
On observe d’abord une vasodilatation qui est suivie par une augmentation de la perméabilité vasculaire
responsable de l’accumulation de liquide dans le tissu interstitiel (œdème).
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1. Vasodilatation
Vasodilatation : augmentation du calibre des artérioles et des veinules, qui a pour but d’augmenter l’afflux de
sang.
Mécanisme : Les cellules inflammatoires dans le site d’agression secrètent de l’histamine (Hys) et de l’oxyde
nitrique (NO), qui agissent sur la musculature lisse vasculaire artériolaire et causent son relâchement. Le
relâchement de la musculature lisse artériolaire détermine une augmentation du diamètre des artérioles, avec
comme conséquence une augmentation de l’afflux de sang qui ouvre aussi d’autres réseaux micro-vasculaires.
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2. Augmentation de la perméabilité vasculaire
Mécanisme : Quatre mécanismes différents sont responsables de l’augmentation de la perméabilité
vasculaire :
• Lésions endothéliales : Il y a des facteurs étiologiques, comme les brûlures, les agents chimiques,
des agents infectieux, les enzymes des neutrophiles, qui causent une lésion directe sur les cellules
endothéliales qu’ils rencontrent. Ils sont donc responsables d’une nécrose des cellules endothéliales
des veinules, artérioles et capillaires qui rentrent en contact avec eux. La mort cellulaire est
responsable d’une perte de l’étanchéité des vaisseaux, ainsi que des phénomènes de thrombose
vasculaire. C’est un phénomène rapide à s’installer et qui peut durer des heures. Les leucocytes
peuvent attaquer directement les vaisseaux, ou par un mécanisme de défense, par exemple lors que
les cellules endothéliales sont infectées par des agents pathogènes, ou par un mécanisme de
protection biaisé (réaction d’hypersensibilité). Leur action sur la paroi capillaire en détermine son
altération, voir destruction, avec une perte de l’étanchéité du vaisseau. Le type de vaisseau le plus
concerné surtout par les réactions d’hypersensibilité, sont les veinules pulmonaires et glomérulaires.
C’est une réaction lente à s’installer mais qui dure dans le temps.
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• Diffusion liquidienne des vaisseaux néoformés : Les vaisseaux néoformés ne sont pas matures et
les jonctions intercellulaires endothéliales ne sont pas étanches. Autour des vaisseaux néoformés, on
observe un phénomène de diffusion liquidienne, qui est augmenté par les médiateurs de la
néoangiogenèse (VEGF, Histamine, substance P).
Mécanisme : Le passage de liquide des vaisseaux au tissu interstitiel est causé par l’augmentation du flux
sanguin, responsable d’une augmentation de la pression hydrostatique intravasculaire, ainsi que par les
mécanismes d’augmentation de la perméabilité vasculaire, qui font passer la partie liquidienne accompagnée
par les protéines. Le liquide interstitiel riche en protéine s’appelle œdème (inflammatoire).
Aspect clinique/pathologique : L’aspect histologique de l’œdème est celui d’une substance homogène,
parfois fibrillaire, faiblement éosinophile. Cliniquement il est responsable d’un gonflement des tissus, causant
parfois de la douleur par compression des terminaisons nerveuses.
4. Stase
Mécanisme : La perte de liquide au niveau intracellulaire, qui détermine une augmentation de la viscosité du
sang, ainsi que l’augmentation du calibre vasculaire, sont responsables d’une diminution de la vitesse du flux
sanguin. Cela est important pour permettre aux leucocytes d’interagir avec les parois vasculaires et pouvoir
sortir des vaisseaux.
B. La phase cellulaire
La phase cellulaire correspond à l’intervention des leucocytes au niveau du site inflammatoire. Elle est
constituée d’abord par une migration leucocytaire des vaisseaux au site inflammatoire et successivement par
l’activation des leucocytes pour qu’ils puissent exercer leur activité de destruction et élimination de l’agent
pathogène.
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1. La migration leucocytaire (diapédèse)
Margination
La stase sanguine permet aux leucocytes de passer du centre du flux à la périphérie (margination), proche de
la paroi vasculaire, où la vitesse du flux se réduit ultérieurement. Les leucocytes ralentissent et commencent
à rouler sur eux même contre la paroi vasculaire (rolling), exposant tous leurs récepteurs et ligands aux cellules
endothéliales.
Passage trans-endothélial
Les leucocytes émettent des pseudopodes qui s’insinuent dans les espaces intercellulaires endothéliaux, aidés
par la liaison entre les molécules de CD31 exprimées par les leucocytes et celles exprimées par les cellules
endothéliales. Ils secrètent des collagénases, pour détruire la membrane basale endothéliale, et migrent dans
le tissu interstitiel, en s’aidant par la liaison entre CD44, présent sur la surface leucocytaire, et la fibrine et la
fibronectine, présentes dans la matrice extracellulaire.
Chimiotaxie
Par chimiotaxie, on entend la migration des leucocytes vers un gradient chimique : les leucocytes se dirigent
vers la concentration maximale de la substance chimique capable de les appeler. Ces substances, qui sont
représentées par des produits bactériens, par des médiateurs de l’inflammation, par les chémokines,
médiateurs de l’inflammation spécifiques pour rappeler des leucocytes, se lient à des récepteurs
membranaires leucocytaires. La liaison cause un réarrangement du cytosquelette et la motilité cellulaire.
Chimiokines
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Aspect clinique/pathologique : Histologiquement on peut observer
nombreux leucocytes qui adhèrent à la paroi endothéliale, mais
étant donné que ce phénomène est transitoire, il est rare de
l’observer. Le plus souvent on observe les leucocytes quand ils ont
déjà migré dans le tissu interstitiel. On observe alors une
accumulation de neutrophiles, si la lésion est aiguë, et de
macrophages et leucocytes, si la lésion est un peu plus ancienne.
2. L’activation leucocytaire
Une des fonctions principales de l’inflammation est celle de délivrer les leucocytes sur le site de l’inflammation
et de les activer pour qu’ils puissent détruire les agents pathogènes.
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L’activation passe par deux étapes :
La reconnaissance des agents pathogènes se fait par une liaison entre les produits des agents pathogènes et
des récepteurs spécifiques présents sur la membrane leucocytaire. Il y a 4 classes de récepteurs :
- Toll-like receptors (TLR) : Il s’agit de récepteurs pour les produits microbiens. Ce type de récepteurs
reconnait des classes de produits, comme par exemple l’ADN bactérien ou l’ARN viral; ils ne sont donc
pas spécifiques d’un agent infectieux mais ils reconnaissent plusieurs agents qui partagent le même
type de produit. Un TLR fondamental est le TLR-4, parce qu’il est capable de se lier aux
lipopolysaccharides de la paroi des bactéries Gram (-). Ce lien active les leucocytes mais il peut aussi
déterminer la production de TNF-α et IL-1 en excès, responsables de la fièvre mais aussi d’un choc
septique.
- Récepteurs couplés à la protéine G : ils sont capables de reconnaître des peptides courts d’origine
bactérienne et des médiateurs de l’inflammation.
- Récepteurs pour les opsonines : Les opsonines sont des substances qui recouvrent la surface d’une
particule, comme un microbe, pour qu’elle soit reconnue par les leucocytes et phagocytée. Les
opsonines sont les anticorps, les protéines du complément et les lectines. Les leucocytes possèdent
des récepteurs pour les opsonines et la liaison cause l’activation leucocytaire et la phagocytose.
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- Récepteurs pour les cytokines : Les cytokines sont des substances chimiques protéiques qui servent à
la communication intercellulaire. Elles sont secrétées par des cellules et influencent le comportement
d’autres cellules. Par exemple les chémokines, secrétées par des cellules inflammatoires sur le site de
l’agression, son capable de recruter des nouveaux leucocytes ; le TNF-α, l’INF-γ et les interleukines
sont capables d’activer d’autres cellules inflammatoires. Les leucocytes ont des récepteurs spécifiques
pour les cytokines et sont activés après liaison.
La réponse leucocytaire
La liaison entre les récepteurs et les agents pathogènes cause une activation des voies de signalisation
intracellulaires, qui permet aux leucocytes, neutrophiles et macrophages, d’être capable de phagocyter et
détruire les agents responsables.
Phagocytose :
Une fois que les agents pathogènes sont liés aux leucocytes, ces derniers émettent des pseudopodes qui
entourent les particules, fusionnent entre eux, délimitant donc les particules dans une vésicule intracellulaire,
appelée phagosome. Le phagosome fusionne avec un lysosome en formant un phagolysosome : les enzymes
et les produits contenus détruisent les particules phagocytées.
Destruction microbienne :
Le système le plus efficace se base sur les dérivés actifs de l’oxygène (ROS) et du nitrogène. Au niveau du
phagolysosome la NADPH oxydase est reconstituée et activée ; elle oxyde le NADPH et dans le processus une
molécule d’oxygène (O2) est transformée en anion superoxyde (O2-°). L’anion peut se combiner à l’oxyde
nitrique (NO) pour former le peroxy-nitrite radical (OONO°) ou se transformer en eau oxygénée (H2O2). Dans
les granules des neutrophiles il y a la myélo-peroxydase, une enzyme capable de convertir l’H2O2 + l’ion chlore
(Cl-) en hypochlorite (OCl°) un puissant microbicide. H2O2 peut aussi générer le OH°, un radical puissant. On
obtient donc différents types de ROS, tous très puissants pour détruire les lipides, les protéines et les acides
nucléiques. D’autres enzymes microbicides sont présents dans les granules des leucocytes, comme le
lysozyme, qui hydrolyse les liens dans la paroi bactérienne, ou la lactoferrine, qui masque le fer, ou la major
basic protein, présente dans les éosinophiles et toxiques pour les parasites.
Autres rôles :
Les leucocytes activés jouent aussi d’autres rôles très importants, comme la production de facteurs de
croissance, importants pour la prolifération vasculaire et la réparation tissulaire, la sécrétion de facteurs pro
et anti-inflammatoires, de façon à réguler l’intensité de la réponse.
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Les effets collatéraux
Les leucocytes activés sont responsables aussi d’une destruction tissulaire, parce qu’ils larguent les ROS et les
enzymes lysosomiaux dans l’espace extracellulaire. Cela arrive dans quatre circonstances :
- « Frustrated phagocytosis » : la particule à phagocyter est trop grande, comme dans le cas des gros
complexes antigène-anticorps, et donc le phagosome n’arrive pas à se refermer et les enzymes
s’échappent.
- « Cytotoxique release » : les leucocytes sont eux même dépassés par l’agent pathogènes ou la
réaction inflammatoire et ils meurent en larguant les enzymes intracellulaires, comme dans le cas
des lésions suppuratives.
- « Exocytose » : des granules sont intentionnellement secrétés dans l’espace extracellulaire, parce
que leur action se déroule à l’extérieur de la cellule, comme c’est le cas pour les collagénases.
Il ne faut pas donc oublier que dans une lésion inflammatoire, une partie des lésions observées est un effet
collatéral de l’action des leucocytes. Au niveau histologique on observera fréquemment une nécrose
tissulaire associée à une importante réaction leucocytaire, de type neutrophile (dans les lésions suppurées),
macrophagique (dans les lésions granulomateuses) ou éosinophile (dans les lésions d’origine parasitaire).
3. Le système lymphatique
Il ne faut pas oublier d’autres acteurs de l’inflammation comme le système lymphatique. Les vaisseaux
lymphatiques ont comme rôle de drainer les tissus. Lors de l’inflammation, le liquide interstitiel accumulé,
riche en protéines, mais aussi en leucocytes, en débris cellulaires et, si c’est le cas, en agents microbiens, est
drainé par les capillaires lymphatiques. Le liquide, dans son parcours dans le système lymphatique, entre dans
les nœuds lymphatiques, où les différentes substances et cellules activent le système immunitaire spécifique.
Histologiquement, on observera dans les tissus enflammés une augmentation du nombre et une dilatation
des vaisseaux lymphatiques. Dans les nœuds lymphatiques on verra les signes d’une réaction de l’organe :
dilatation des sinus qui contiennent le liquide d’œdème et son contenu, une réaction des follicules lymphoïdes
et/ou du paracortex, une prolifération histiocytaire et plasmocytaire. Cliniquement un nœud lymphatique
réactionnel se traduit par une augmentation de sa taille et de sa consistance et parfois il peut être douloureux
à la palpation.
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II. La fin de la réponse l’inflammation
La réponse inflammatoire aiguë se termine si, dans un court délai de temps (<5jours), les agents d’agression
tissulaire d’origine et générés pendant l’inflammation sont éliminés. Dans ce cas :
1. Résolution complète : Il s’agit d’une « restitutio ad integrum » du tissu. Cela est possible si les agents
d’agression tissulaire ont été éliminés, si les débris ont été phagocytés, si le processus a été de courte
durée, s’il n’y a pas eu de destruction tissulaire importante et si les cellules détruites peuvent être
remplacés par d’autres cellules du même type.
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2. Résolution par cicatrisation : le tissu est réparé par production de tissu fibreux (cicatrice). Cela arrive
quand il y a eu une destruction tissulaire importante, si les cellules détruites ne peuvent pas être
remplacées par des cellules du même type, ou s’il y a eu exsudation abondante de fibrine qui est
restée longtemps dans le site de l’inflammation.
Les mécanismes d’angiogenèse, de fibrogenèse et de maturation seront vus dans une seconde partie.
3. Evolution en inflammation chronique : si les agents pathogènes persistent et ne peuvent pas être
éliminés, ou si il y a eu un problème dans la phase de résolution, l’inflammation persiste mais change
des caractéristiques : elle devient une inflammation chronique.
Un exsudat est donc un liquide extravasculaire, riche en protéines (>3g/dl), avec un poids spécifique élevé
(>1020) et contenant des leucocytes (>1500/µl). L’exsudat est synonyme d’inflammation.
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Un transsudat est un liquide avec une plus faible concentration de protéines, (<2.5g/dl), dont la majorité
est souvent de l’albumine, et de leucocytes (<1500 cellules/µl) et avec un poids spécifique faible (<1012).
Le transsudat n’est pas un liquide inflammatoire ; il s’accumule par augmentation de la pression hydrostatique
ou par diminution de la pression oncotique.
Exsudat Transsudat
Protéines > 3g/dL < 2g/dL
Poids spécifique > 1020 < 1012
Leucocytes > 1500/µL < 1500µL
Un œdème est un fluide, présent dans le tissu interstitiel, et il peut être d’origine inflammatoire ou non. Dans
le cas d’une inflammation, il est composé de liquide et de protéines plasmatiques. Son aspect histologique est
celui d’une substance homogène, parfois fibrillaire, faiblement éosinophile.
Selon la prédominance d’un type cellulaire et/ou de protéines plasmatiques, et/ou de phénomènes associées,
on distingue cinq types d’exsudat :
• Séreux
Dans lequel prédomine un fluide pauvre en fibrine. Il s’agit d’une inflammation très aiguë.
Macroscopiquement on observe un contenu très clair et liquidien, comme dans le cas des vésicules virales
épidermiques.
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• Fibrineux
La fibrine est l’élément qui domine. L’augmentation de la perméabilité vasculaire est telle que des grosses
molécules comme le fibrinogène peuvent passer. Le fibrinogène dans le tissu interstitiel coagule en fibrine,
qui, après 3-5 jours, commence à s’organiser en tissu conjonctif. La fibrine non organisée est éliminée par
fibrinolyse. Un exsudat riche en fibrine mais sans aucun signe de réorganisation conjonctive date donc de
moins de 3 jours.
Histologiquement on observe un matériel fibrillaire éosinophile amorphe, dans lequel on retrouve les autres
éléments cellulaires de l’inflammation.
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• Suppuré
Les neutrophiles sont l’élément caractéristique. Ils arrivent dans le tissu dans les heures qui suivent l’agression
tissulaire et leur prédominance est indice :
Macroscopiquement, le pus est un liquide dense, jaune ou vert, selon l’espèce et les bactéries concernées,
sans odeur ou avec une mauvaise odeur. Les tissus limitrophes sont très rouges, avec une vascularisation
évidente et une exsudation plasmatique, du fait de l’inflammation primaire en elle-même et du fait que les
neutrophiles dégénérés sont phlogogènes.
Histologiquement, on observera un amas de matériel amorphe bleuté accompagné par des noyaux
caryorrhectiques (signe des neutrophiles dégénérés), entouré par des neutrophiles encore reconnaissables
(parce que viables ou en pycnose). Parfois, on peut observer des colonies bactériennes dans l’exsudat
suppuré. Le tissu autour présente une phase vasculaire évidente (hyperémie, stase, exsudation plasmatique).
- Un abcès est une inflammation suppurée délimitée avec des lésions nodulaires. Il a une architecture
concentrique avec au concentrique avec au centre la nécrose et la suppuration, qui sont entourés par
des neutrophiles viables. Dans le cas d’abcès chronique, on observe une capsule.
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- Un empyème est une inflammation suppurée dans une cavité préformée (ex. poches gutturales)
- Un phlegmon est une inflammation suppurative non circonscrite qui tend à s’infiltrer entre les fascias
musculaires, le long des gaines tendineuses et à se propager.
• Nécrotique
Parfois l’élément dominant est la nécrose tissulaire, comme dans le cas d’infections virales ou bactériennes
très pathogènes qui dépassent les capacités de réaction de l’hôte, ou dans les cas d’ischémie ou d’agents
physiques ou chimiques.
Macroscopiquement, dans les cas de nécrose hyper aiguë ou si il n’y a pas eu de contamination bactérienne,
la nécrose se présente comme du tissu préexistant mais blanc et friable.
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Histologiquement on observera une nécrose de coagulation. La nécrose est très mal tolérée par l’organisme
étant elle-même phlogogène, donc très rapidement on observera une réaction inflammatoire associée,
destinée à éliminer le tissu nécrotique.
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- Une inflammation necrotico-fibrineux, lorsque les micro-organismes ciblent les cellules, en
déterminant leur mort, et en même temps stimulent le relâchement de médiateurs responsables
d’une exsudation fibrineuse.
- Une inflammation necrotico-suppurée : le contenu des cellules nécrotiques est lui-même phlogogène
et chimiotactique pour les neutrophiles. Souvent donc, les lésions nécrotiques, évoluent en lésions
suppurées.
• Fièvre :
La fièvre est une élévation de la température basale. Elle est causée par des facteurs, exogènes ou endogènes,
appelés pyrogènes, qui sont capables de stimuler les cellules vasculaires et péri-vasculaires de l’hypothalamus
à produire prostaglandines (PGE2).
La PGE2 est responsable d’une dérégulation du centre de la température, qui se trouve dans l’hypothalamus,
avec comme conséquence une augmentation des mécanismes systémiques pour produire ou conserver de la
chaleur (par exemple le travail musculaire, vasoconstriction) et une diminution des mécanismes de dispersion
(par exemple la transpiration). Par exemple, les produits bactériens, dont le plus important est le LPS
(lipopolysaccaride), stimulent les leucocytes à produire IL-1 et TNF-α. Ces deux cytokines sont les responsables
de l’activation des cyclooxygénases et de la conversion de l’acide arachidonique en prostaglandines, dont la
PGE2.
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• Les protéines de phase aigüe
Il s’agit de protéines plasmatiques, synthétisées pour la plupart par le foie, dont la concentration sérique
augmente ( les protéines « positives ») ou diminue («les protéines « négatives ») considérablement au cours
de l’inflammation, en réponse à la sécrétion de cytokines, dont l’IL-1, l’IL-6, et le TNF-α.
Les protéines dites positives jouent un rôle important dans l’immunité : certaines détruisent ou inhibent la
réplication microbienne, comme la C-reactive protein, les facteurs du complément, la serum amyloid A (SAA,
précurseur de l’amyloïde), l’haptoglobine, la ceruloplasmine, la ferritine ; d’autres régulent l’intensité de
l’inflammation, comme les serpines, ou affectent la coagulation, comme le fibrinogène.
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L’inflammation chronique
Si l’inflammation aigüe n’est pas traitée dans les 5 jours. Une inflammation chronique se met en place, c’est
une inflammation de longue durée (semaines, mois, années) caractérisée par la coexistence de phénomènes
inflammatoires, de lésions tissulaires et de tentative de réparation.
Elle est souvent la conséquence d’une inflammation aiguë qui ne peut pas se résoudre, parce que :
- il y une persistance des stimuli inflammatoires, comme lors d’infections difficiles à éradiquer (par
exemple lors d’infections à champignons ou d’infestations parasitaires)
- le stimulus est une molécule du soi, donc toujours présente (comme dans les maladies autoimmunes),
- l’exposition au stimulus est prolongée dans le temps, comme lors des expositions chroniques aux
agents toxiques (par exemple l’amiante chez l’homme).
Le but de l’organisme est d’éliminer les causes, avec l’intervention de l’immunité spécifique, et de réparer les
dégâts tissulaires, à travers la fibrose. La fibrose est un mécanisme efficace aussi pour isoler l’agent pathogène
et l’empêcher de diffuser.
Souvent la phase vasculaire exsudative diminue d’intensité. On assiste aussi à une modification de la
composante cellulaire inflammatoire. Comme on verra dans le chapitre sur l’immunité, les agents pathogènes
sont présentés aux cellules de l’immunité spécifique, qui se met en place. Donc, à côté des leucocytes présents
aussi dans la phase aiguë et suivant le type d’inflammation (neutrophiles, éosinophiles, mastocytes), on
observe un enrichissement de la lésion par les macrophages, les histiocytes, les lymphocytes et les
plasmocytes.
Les macrophages dérivent des monocytes sanguins ou de macrophages interstitiels résiduels. Dans
l’inflammation chronique ils jouent plusieurs rôles dominants : de phagocytose, de présentation de l’antigène
et d’activation de l’immunité spécifique (ils s’appellent alors des histiocytes), de sécrétion de cytokines et
d’autres médiateurs de l’inflammation et de la réparation.
Les lymphocytes et les plasmocytes, stimulés lors de l’activation de l’immunité spécifique, s’accumulent dans
les nœuds lymphatiques, qui deviennent hyperplasiques et souvent palpables, et migrent dans le site
inflammatoire. Leur rôle est de détruire les agents pathogènes et de secréter d’autres médiateurs de
l’inflammation.
D’autres cellules peuvent s’ajouter ou augmenter en nombre, comme les éosinophiles, lors des infections
parasitaires ou de réactions allergiques, ou les mastocytes, abondants aussi dans les réactions allergiques.
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II. La réparation tissulaire
La réparation tissulaire est un mécanisme qui se met en place dès qu’il y a destruction. Pour des raisons de
praticité elle est ici décrite dans le chapitre de l’inflammation chronique, mais elle est une réaction à tous
dommages de l’organisme, y compris l’inflammation aiguë et l’inflammation chronique.
La régénération est la « restitutio ad integrum » du tissu. Elle est possible pour les tissus plus simples doués
de capacité de renouvellement, comme le système hématopoïétique et les épithéliums de la peau et de
l’intestin. Cette capacité est due à la présence dans le tissu de cellules souches ; tant qu’elles sont viables et
sensibles à rentrer dans le cycle cellulaire, le tissu peut se régénérer. La réplication cellulaire et ses mécanismes
de contrôle seront abordés dans le chapitre des néoplasies.
La réparation essaie de reconstruire le plus de structures préexistantes possibles ; là ou ce n’est pas possible,
une cicatrisation par fibrose se met en place. La quantité de tissu cicatriciel dépend de la capacité de
régénération du tissu, mais aussi de l’extension de la destruction et de la présence de médiateurs qui
favorisent la cicatrisation. Après une destruction tissulaire, on observe :
Selon la capacité des cellules souches tissulaires à s’activer et à se répliquer on distingue 3 types de tissus :
1. Tissus qui répliquent facilement : les cellules souches se divisent facilement déjà en conditions
physiologiques. Ex : les épithéliums de surface, comme celui de la peau, de la cavité orale, de l’appareil génital
féminin, de l’appareil gastro-intestinal, de la vessie et les cellules hématopoïétiques.
2. Les tissus quiescents : il s’agit de tissus qui normalement ont un faible niveau de réplication cellulaire, parce
que la vie cellulaire est plus longue. Cependant, sous stimulation adaptée, les cellules souches peuvent
s’activer, entrer dans le cycle cellulaire, se répliquer et se différencier. Ex : cellules épithéliales hépatiques,
pancréatiques et des canaux biliaires, les cellules tubulaires rénales, les fibroblastes et les cellules musculaires
lisses, les cellules endothéliales, les ostéocytes et les chondrocytes.
3. Les tissus stables : il s’agit des tissus presque sans capacité de réplication cellulaire dans la vie extrautérine.
Leurs cellules sont dites pérennes, parce qu’elles ne sont pas soumises au renouvellement cellulaire et
potentiellement vivent autant que l’organisme. Ex : les neurones et le tissu musculaire cardiaque.
Le tissu formé par les nouveaux vaisseaux et le tissu fibreux non mature s’appelle tissu de granulation. Sa
maturation permet la transformation du tissu de granulation en tissu fibreux.
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A. L’angiogenèse
L’angiogenèse est la formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux préexistants. Elle se différencie
de la vasculogenèse, responsable de la formation de vaisseaux à partir de précurseurs endothéliaux et typique
du développement embryonnaire.
L’angiogenèse est un processus très important lors des réparations tissulaires, et elle a comme objectifs :
Sans réparation du réseau vasculaire il n’y a pas de réparation tissulaire possible. L’angiogenèse est aussi
importante pour la survie des cellules tumorales, qui, en fait, sont capables de la stimuler pour se construire
un réseau vasculaire adapté à leurs exigences.
- Sous la stimulation de facteurs de vasodilatation (NO et VEGF), on observe une vasodilatation des
artérioles.
- Les cellules endothéliales produisent des collagénases (métalloprotéinases-MMP) pour détruire la
membrane basale et se libèrent des jonctions intercellulaires.
- Elles migrent vers le stimulus angiogénique
- Sur le front de migration, elles prolifèrent.
- Elles maturent, en formant, entre autre, des jonctions intercellulaires.
- Elles reproduisent la membrane basale et les péricytes migrent autour du nouveau vaisseau.
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• Facteurs angiogéniques : Il y a plusieurs facteurs qui stimulent l’activation, la prolifération et la migration
endothéliale pour construire des nouveaux vaisseaux. Les principaux sont :
- VEGF (vascular endothelial growth factor) : C’est un facteur très puissant, qui agit sur l’angiogenèse
mais aussi sur la perméabilité vasculaire. Au niveau clinique, on peut utiliser des anti-VEGF pour
bloquer l’angiogenèse tumorale et donc réduire la tumeur.
- PDGF (plateteld derived growth factor) : c’est un facteur important pour l’angiogenèse responsable
entre autre, du recrutement des cellules musculaires lisses autour des néovaisseaux.
- TGF-β (transforming growth factor beta) : dans l’angiogenèse, il est responsable de la production de
la membrane basale.
- Hypoxie : l’hypoxie est capable d’activer directement des gènes nucléaires : le manque d’oxygène
détermine la formation de protéines, appelées HIF, qui dans le noyau activent des gènes de régulation
et de transcription stimulant l’angiogenèse, mais aussi la prolifération cellulaire.
vaisseaux
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B. La fibrogenèse
Lorsque le tissu préexistant ne peut pas être régénéré, il est remplacé par du tissu fibreux. Le nouveau tissu
conjonctif ne peut pas remplacer la fonction du tissu préexistant, mais il a une fonction structurale, il est très
résistant et il a besoin de moins d’oxygène que d’autres tissus.
Mécanisme :
- Les fibroblastes commencent à produire la matrice extracellulaire, qui va combler « les trous »
Facteurs de cicatrisation
De nombreux facteurs sont importants pour l’angiogenèse et l’inflammation interviennent aussi dans le
processus de cicatrisation :
Aspect morphologique : Le tissu fibreux néoformé est caractérisé par une matrice extracellulaire abondante,
de nombreux fibroblastes, et une orientation de ses éléments (fibroblastes et fibres collagéniques) au hasard
ou perpendiculaires à la surface de la lésion.
Pour résumer, un tissu de granulation est caractérisé par la néoangiogenèse et la présence de tissu conjonctif
non mature. On observera donc un tissu riche en petits capillaires (néo-vaisseaux), délimités par des cellules
endothéliales turgescentes (cellules activées), souvent avec des globules rouges à l’intérieur (hyperémie).
Autour de ces vaisseaux on
observe la présence d’une
matrice extracellulaire
abondante et très
œdémateuse, riche en
fibroblastes et pauvres en
fibrocytes. Les fibres
conjonctives sont espacées par
le liquide d’œdème et elles
sont mal-orientées.
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Macroscopiquement le tissu de granulation est un tissu exubérant, humide et rouge.
Mécanisme :
1. Selon la disposition des forces et les différentes médiateurs chimiques, on observe la production de
différents types de collagénases (MMP), qui ont la fonction de remodeler le tissu conjonctif pour qu’il soit le
mieux adapté à l’environnement.
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2. En même temps on observe une contraction des fibres, pour réduire la taille du tissu fibreux
3. Progressivement, avec le temps (semaines, mois, années) on observe une maturation des vaisseaux, avec
disparition de l’œdème, une diminution de la substance fondamentale extracellulaire et un enrichissement en
fibres qui s’orientent selon la distribution des forces, et la transformation des fibroblastes en fibrocytes
quiescents avec une diminution de la cellularité de la lésion.
Aspect morphologique :
Progressivement, avec le remodelage, le tissu de granulation mature en cicatrice : les vaisseaux deviennent
non-perméables, avec une structure plus ferme et souvent, en absence de stimulus phlogogène, leur diamètre
se réduit pour diminuer le flux sanguin, jusqu’à ce qu’ils deviennent presque non visibles. L’œdème disparaît
et le tissu conjonctif devient riche en fibres et pauvre en cellules (fibrose). Les fibrocytes remplacent
progressivement les fibroblastes et les fibres s’orientent selon les tensions du tissu. Macroscopiquement la
fibrose est un tissu ferme et blanc, souvent rétracté.
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III. Les types d’inflammation chronique et leur aspect
morphologique
Les inflammations chroniques sont caractérisées par une réduction de la composante exsudative, la présence
de lymphocytes et macrophages dans le foyer inflammatoire et par la présence de fibrose, qui remplace le
tissu détruit et/ou qui essaie de délimiter les agents d’agression par la formation d ‘une capsule fibreuse.
On reconnaît les inflammations fibrineuses, les suppurées, et les granulomateuses. Les inflammations aiguës
qui évoluent en chroniques se transforment en un de ces types.
• Fibrineuses :
Elles sont caractérisées par la présence d’un exsudat fibrineux qui est en partie organisé en tissu fibreux. Le
rapport entre fibrine et tissu fibreux donne un âge approximatif de la lésion. Souvent la fibrine est mélangée
à des neutrophiles, donc on parlera plus proprement d’inflammations fibrino-suppurées.
Histologiquement on retrouvera de la fibrine associée à des neutrophiles, ainsi que du tissu cicatriciel riche
en lymphocytes, macrophages et éventuellement en plasmocytes.
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• Suppurées :
Les inflammations suppurées se caractérisent par la présence massive de neutrophiles dégénérés. Dans les
formes chroniques, là où il y a eu destruction tissulaire on observe de la fibrose. Celle si prend deux aspects
principaux : dans les formes diffuses, la fibrose est un tissu fibreux blanc et ferme, qui remplace le tissu
nécrotique, et dans lequel on retrouve parsemés des petits foyers encore actifs ; dans les formes localisées
(les abcès) la fibrose forme une capsule, dont l’épaisseur augmente avec le temps et donne un âge
approximatif de la lésion.
La fibrose est importante cliniquement parce qu’elle peut être efficace à isoler l’agent pathogène du reste de
l’organisme, et qu’elle peut empêcher aussi la diffusion des antibiotiques dans le site infectieux.
Macroscopiquement, l’exsudat purulent sera plus épais et délimité ou éparpillé dans du tissu blanc et ferme,
le tissu fibreux. Histologiquement on retrouve le ou les foyers de nécrose, de caryorrhexie et pycnose
neutrophilique, entourés par des neutrophiles viables, délimités par de la fibrose, dans laquelle on retrouve
des lymphocytes, parfois organisés en follicules, et des macrophages.
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• Granulomateuses :
Les inflammations granulomateuses sont les inflammations où les composants leucocytaires prédominants
sont les macrophages transformés, appelés cellules épithélioïdes par leur aspect histologique (cellules
polygonales, volumineuses, à marges cellulaires visibles, noyau central, rond, nucléolé).
Dans certains cas (typiquement lors de tuberculose et de corps étrangers), en plus des macrophages et des
cellules épithélioïdes, on retrouve des cellules géantes plurinucléées, dérivées de la fusion des macrophages.
Ce sont des cellules de 50-80µm de diamètre, à cytoplasme éosinophile avec :
Cellules géantes de
Langhans
Cellules géantes à
corps étranger
Cellules géantes de
Touton
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L’inflammation granulomateuse est une inflammation typiquement chronique, induite par les lymphocytes T,
abondants dans la lésion, qui secrètent des cytokines qui recrutent et activent les macrophages.
- les bactéries intracellulaires (dont les plus importantes sont les Mycobacteries, responsables de la
tuberculose),
- les parasites intracellulaires (comme la Leishmania spp),
- les champignons
- les corps étrangers (comme les fils de suture).
Un granulome a une architecture bien définie. Il peut avoir un centre nécrosé ou non, entouré ou composé
par des macrophages activés et des cellules épithélioïdes. Vers l’extérieur on observe une couronne de
lymphocytes et de plus rares plasmocytes, qui infiltrent une capsule fibreuse plus externe.
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Macroscopiquement un granulome est une lésion nodulaire, avec ou sans centre nécrotique, blanche et
ferme. La distinction avec un abcès ancien, un foyer de fibrose ou une lésion tumorale n’est pas forcement
évidente et elle se fait donc à l’histologie. Cependant, la reconnaissance d’une lésion granulomateuse est très
importante parce qu’elle renvoie à un nombre limité de causes, dont certaines représentent un risque
sanitaire pour l’homme.
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Historiquement les granulomes se classent en deux groupes :
Granulomes à corps étranger : il s’agit de granulomes qui se forment autour d’un corps étranger non
immunogène (fil de suture, talque, fibres végétales, cristaux, calcium) : l’agent est souvent trop gros pour être
phagocyté, donc il est entouré par des macrophages, des cellules épithelioïdes et des cellules géantes qui
essayent de le détruire. Les lymphocytes sont peu nombreux.
Granulome immunologique : il est causé par des agents qui stimulent une réaction immunitaire très forte ; il
s’agit souvent d’agents immunogènes résistants à la destruction par phagocytose. Histologiquement on
observe alors une très grande quantité de macrophages et cellules épithelioïdes, ainsi que nombreux
lymphocytes. La réaction inflammatoire est très importante.
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Les médiateurs de l’inflammation
Les médiateurs de l’inflammation sont des substances chimiques qui dirigent les réactions vasculaire et
cellulaire de l’inflammation, en la déclenchant, la régulant ou l’exagérant.
Les médiateurs d’origine cellulaire sont soit préformés et séquestrés dans des granules
intracellulaires (ex histamine) soit synthétisés en réponse à un stimulus (ex prostaglandines). Les
principales cellules qui produisent ce type de médiateurs sont les neutrophiles, les plaquettes, les
monocytes/macrophages et les mastocytes.
Les médiateurs d’origine plasmatique sont présents dans le plasma sous forme de précurseurs inactifs
et doivent être activés (en général par coupure enzymatique) pour devenir actifs. Leur principal lieu
de synthèse est le foie.
- Produits microbiens
- Substances libérées par les cellules nécrotiques
- Protéines du complément, des kinines et du système de la coagulation (ces protéines sont-elles
mêmes activées par les microbes et les tissus endommagés).
- D’autres médiateurs : les médiateurs secondaires peuvent avoir le même effet des médiateurs
primaires, ou d’autres effets ou des effets contraires.
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La plupart des médiateurs agissent en se fixant à des récepteurs membranaires sur des cellules cibles.
L’activation des différents médiateurs peut se répéter au cours du processus inflammatoire ce qui peut
amplifier ou prolonger le stimulus initial. La régulation du processus nécessite que les médiateurs soient
rapidement inactivés par des inhibiteurs ou détruits. La plupart des médiateurs ont une vie courte : ils se
détruisent par eux même, ou ils sont inactivés par d’autres enzymes ou inhibés par des substances
inactivatrices.
• Source : Les mastocytes, les basophiles et les plaquettes. La sérotonine est contenue aussi dans des cellules
neuroendocrines. Elles sont contenues dans des granules intra-cytoplasmiques, « prêtes à l’emploi » et
sécrétées par exocytose
La sérotonine, contenue dans les plaquettes, est libérée quand les plaquettes s’agrègent dans le processus de
la coagulation.
• Effets : Elles sont appelées aussi des amines vasoactives, parce que leur principal rôle est sur les vaisseaux :
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B. Les métabolites de l’acide arachidonique
• Source : ils sont formés à partir de l’acide arachidonique, qui est un composant de la membrane cellulaire
• Stimulus : Plusieurs stimuli sont capables de les former, en particulier les produits microbiens et d’autres
médiateurs de l’inflammation
→ Les prostaglandines: elles sont produites par l’action de deux types de cyclooxygénases (COX).
- Les COX-1 sont des enzymes garantissant l’homéostasie de l’organisme ; les prostaglandines produites
permettent le déroulement normal des fonctions de l’organisme. Par exemple elles garantissent un
bon niveau de circulation sanguine au niveau gastrique et rénal.
- Les COX-2 sont dites inductibles, parce qu’elles sont produites lors de l’inflammation (ou des tumeurs).
Elles ont des effets différents selon le type de prostaglandine. Par exemple :
- PGI2 : il s’agit d’une prostacycline qui est un vasodilatateur, un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire,
une chémokine pour les leucocytes et elle augmente la perméabilité vasculaire
- PGD2 : elle est secrétée spécialement par les mastocytes et elle a un effet sur les vaisseaux
(vasodilatation et augmentation de la perméabilité). Elle est aussi une chémokines pour les
neutrophiles
- PGE2 : c’est une prostaglandine importante avec de nombreuses fonctions. Elle est responsable de la
vasodilatation et de l’augmentation de la perméabilité vasculaire, mais on la retrouve aussi dans le
mécanisme de déclenchement de la fièvre et de la douleur.
→ Les thromboxanes sont produits à partir de la prostaglandine PGH2 par action de l’enzyme thomboxane-
synthétase, contenue surtout au niveau des plaquettes. Ils ont une fonction importante pro-coagulante : ils
stimulent l’agrégation plaquettaire et la vasoconstriction.
→ Les leucotriènes sont produits presque exclusivement par les leucocytes par action de la lipooxigènase 5.
- LTB4 : il a une action privilégiée sur les neutrophiles : il est une chémokine et un activateur.
- LTC4, LTD4, LTE4 : ils causent une contraction vasculaire et bronchique ainsi qu’une augmentation de
la perméabilité vasculaire.
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→ Les lipoxines sont produites par la lipo-oxigénase 12 mais elles ont un rôle important pour terminer
l’inflammation : elles inhibent le recrutement des leucocytes.
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C. Le PAF (platelet aggregating factor)
Source : il est produit par nombreuses cellules, dont les plaquettes, les basophiles les mastocytes, les
neutrophiles, les macrophages et les cellules endothéliales.
Effets: Il a été découvert comme facteur d’agrégation plaquettaire mais il a nombreuses autres fonctions
inflammatoires :
- Agrégation plaquettaire
- Vasoconstriction et bronchoconstriction
- A très faibles concentrations il est un vasodilatateur et augmente la perméabilité vasculaire
- Sur les leucocytes il stimule leur attachement aux cellules endothéliales, la chimiotaxie, la
dégranulation, et les réactions oxydatives.
- Stimule la production d’autres médiateurs, comme les prostaglandines
Source et stimuli : Les radicaux O2 libres peuvent être relâchés par les leucocytes par action des micro-
organismes, des chémokines, des complexes immuns ou après phagocytose.
Types : Le système NADPH oxydase produit principalement l’anion superoxide (02), du peroxyde d’oxygène
(H2O2) et le radical hydroxyle (OH). NO + 02 forment des réactifs nitrés.
Effets :
- Leur excrétion à faible dose peut augmenter l’expression des chémokines (IL-8), des cytokines et des
molécules d’adhésion endothéliales → Amplification de l’inflammation
- Peuvent inactiver les antiprotéases (α1-antitrypsine) donc favorisent la destruction de la matrice
extracellulaire.
- Ils augmentent la perméabilité vasculaire par destruction des cellules endothéliales
- Ils détruisent les cellules parenchymateuses qu’ils rencontrent.
- Superoxyde dismutase
- Catalase qui detoxifie l’H2O2 - La glutathionne peroxydase
- La céruloplasmine
- La transferrine
La présence de lésions induites par les radicaux oxygène est le résultat d’un déséquilibre entre leur
production et les mécanismes de défense.
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E. L’oxyde nitrique (NO)
C’est un radical libre gazeux à demi-vie très courte (quelques secondes) donc qui n’affecte les cellules que sur
le lieu de production (effet paracrine).
Source : Il est produit par les cellules endothéliales, par les macrophages et certains neurones.
Mécanisme de formation : il est synthétisé à partir de la L-arginine par action de l’enzyme nitric oxyde
synthase (NOS). Il y a trois types de NOS :
L’eNOS et le nNOS sont physiologiquement exprimés à faible concentration et leur concentration peut
augmenter en réponse à une augmentation de l’afflux de calcium dans la cellule. iNOS est produit par les
macrophages quand ils sont stimulés par des cytokines (comme le TNF-α) ou des produits microbiens.
Effets : Le NO induit sur les cellules cibles une augmentation du monophosphate guanosine cyclique (GMPc),
qui stimule une série de réponses cellulaires.
- Vasodilatation
- Inhibition de l’agrégation et de l’adhésion plaquettaire
- Inhibition du recrutement leucocytaire
- Microbicide par action de ses dérivés
Les cytokines sont des protéines produites par de nombreuses catégories de cellules (lymphocytes et
macrophages activés principalement, cellules épithéliales et conjonctives) et qui règlent les fonctions d’autres
cellules. Elles interviennent dans l’immunité et dans l’inflammation aiguë et chronique.
Elles agissent en se couplant à des récepteurs spécifiques. On verra quelques cytokines. D’autres seront
traitées dans le chapitre de l’immunité.
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• TNF-α et IL-1 :
Source : Ce sont des cytokines majeures produites surtout par les macrophages.
Stimuli : Leur sécrétion est déclenchée par : endotoxines et produits microbiens, complexes immuns, agents
physiques…
Effets :
- Activation leucocytaire
- Activation endothéliale : Sur les endothéliums elles permettent l’expression des molécules
d’adhésion, la synthèse des médiateurs (cytokines, chémokines, facteurs de croissance, eicosanoïdes
et NO), la production des enzymes intervenant dans le remodelage de la matrice et l’augmentation de
la thrombogénicité de l’endothélium.
- Sur les fibroblastes, ils sont pro-fibrose : ils stimulent la prolifération fibroblastique et la synthèse du
collagène.
- TNF : facteur cachectisant : il régule la balance énergétique avec une mobilisation des graisses et des
protéines et une diminution de l’appétit.
- Ils sont des pyrogènes.
- Ils sont responsables de nombreux effets systémiques de l’inflammation, dont la fièvre, la production
des protéines de phase aiguë et la leucocytose.
• Chémokines
C’est une famille de petites protéines qui sont surtout chimiotactiques pour les leucocytes. Une quarantaine
a été identifiée et une vingtaine de sites récepteurs ont été découverts. On se rappellera de :
- IL-8 : c’est une chémokine pour les neutrophiles, capable de les activer.
- IL-17 : chémokine pour les neutrophiles.
- Eotaxine : chémokine pour les éosinophiles
G. Les neuropeptides
Source : Sécrétées par les fibres nerveuses surtout abondantes dans le poumon et le tractus gastrointestinal,
et par les leucocytes.
Effets :
- Douleur,
- Régulation du tonus musculaire vasculaire,
- Modulation de la perméabilité vasculaire,
- Stimulation de la sécrétion des cellules endocrines.
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II. Les médiateurs d’origine plasmatique
Une partie de la réponse inflammatoire est provoquée par des protéines plasmatiques. Ces protéines
appartiennent à trois systèmes interdépendants:
- le complément,
- les kinines
- le système de la coagulation
A. Le complément
Le système du complément est composé par une vingtaine de protéines plasmatiques. Elles sont présentes
dans le plasma sous forme inactive (plus de 20 dont une partie numérotée de C1 à C9). Quand l’une est activée
elle prend une fonction protéolytique et dégrade d’autres protéines du complément (cascade enzymatique).
Plusieurs produits de clivage ont une action chimiotactique, opsonisante et augmentent la perméabilité
vasculaire.
Mécanisme de formation : Le point important est l’activation (protéolyse) de C3 (le plus abondant des
composants). C3 est activé par trois voies:
→ Toutes ces voies aboutissent à la formation d’une enzyme active: la C3 convertase qui clive C3 en 2
fragments : C3a et C3b. C3a est libéré et C3b reste attaché à l’antigène qui a déclenché l’activation du
complément.
→ C3b se combine aux molécules précédemment formées pour constituer la C5 convertase.C5 convertase
→ C5b se couple aux derniers composants (C6 à C9) pour former le complexe d’attaque membranaire = MAC,
responsable de la lyse microbienne.
Effets :
Inflammatoires : C3a, C5a et à un moindre degré C4a sont les anaphylatoxines (effets semblables à
la dégranulation des mastocytes dans le choc anaphylactique). Elles augmentent la vasodilatation et
la perméabilité vasculaire. Le C5a est responsable aussi de la chimiotaxie des neutrophiles, des
monocytes, des éosinophiles et des basophiles. Il active aussi la voie de la lipo-oxygénase.
Phagocytose : C3b et son produit de clivage iC3b fixés aux parois microbiennes facilitent la
phagocytose par les neutrophiles et les macrophages qui ont des récepteurs de surface pour ces
fragments (ils agissent comme des opsonines).
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Lyse cellulaire : le dépôt de MAC (complexe d’attaque membranaire) rend les cellules perméables à
l’eau et aux ions et provoque leur mort.
C3a et C5a sont les médiateurs les plus importants. En plus des mécanismes déjà décrits ils peuvent être clivés
par les enzymes protéolytiques présents dans l’exsudat inflammatoire (plasmine, enzymes des lysosomes des
neutrophiles) en causant un cycle autoentretenu de recrutement des neutrophiles.
L’activité du complément est contrôlée par des protéines cellulaires ou circulantes (protection des tissus sains
sur le lieu d’activation du complément).
B. La coagulation
L’inflammation et la coagulation sont des phénomènes corrélés, qui se stimulent. L’inflammation augmente
la production de facteurs de la coagulation, rend les cellules endothéliales thrombogéniques et inhibe les
mécanismes anticoagulants.
D’autre part, la thrombine stimule des récepteurs (PARs), responsables de nombreux mécanismes
inflammatoires, comme une production et une mobilisation des sélectines, des intégrines, des chémokines,
l’induction de Cox-2 (production de prostaglandines), production de PAF et de NO, modification de la forme
des cellules endothéliales.
Mécanisme de formation : La voie intrinsèque de la coagulation débute par l’activation du facteur XII ou de
Hageman, protéine plasmatique inactive synthétisée par le foie, par contact avec le collagène :
Effets :
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C. Le système des kinines
Les kinines sont des produits de lyse des protéines plasmatiques, les kininogènes. Les protéases qui clivent
les kininogènes sont les kallikréines elles même activées par le facteur XIIa. La lyse des kininogènes (HMWK)
donne la bradykinine.
Effets :
La bradykinine augmente la perméabilité vasculaire, provoque la contraction des muscles lisses, dilate
les vaisseaux et provoque la douleur. Sa demi-vie est courte: elle est inactivée par la kininase et lors
de son passage dans le poumon par un système enzymatique angiotensine.
La kallicréine est un puissant activateur du facteur XII, elle a également une activité chimiotactique et
active directement le complément.
• La bradykinine, C3a et C5a (perméabilité vasculaire), C5a (chimiotactisme) et la thrombine sont les
médiateurs plasmatiques les plus importants.
Le facteur de Hageman (XII) permet d’enclencher 4 systèmes impliqués dans la réponse inflammatoire:
Certains produits ainsi libérés activent le facteur de Hageman amplifiant ainsi la réaction.
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Conclusion
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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR
OBJECTIFS
1. Savoir expliquer la différence entre immunité innée et immunité acquise
2. Savoir lister les composants de l’immunité innée et de l’immunité acquise
3. Savoir décrire le stimulus, le mécanisme d’activation et les effets produits par le TL4
4. Pour les cellules intervenant dans l’inflammation savoir :
• Décrire leur structure
• Lister les principaux médiateurs produits
• Lister leurs fonctions dans l’inflammation
5. Pour l’immunité humorale et l’immunité à médiation cellulaire savoir :
• La definition
• Décrire le mécanisme de reconnaissance de l’antigène
• Décrire le mécanisme d’activation lymphocytaire et ses effets
6. Des hypersensibilités : savoir la définition, savoir décrire les acteurs, le
mécanisme et les lésions.
7. Des maladies auto-immunes : savoir décrire les mécanismes de la
tolérance immunitaire et de sa perte.
Le système immunitaire a un rôle vital parce qu’il nous protège des microbes
potentiellement mortels présents dans l’environnement. Comme tout, il est une arme à
double tranchant : bien organisé il nous protège, mais s’il est dérégulé, il est responsable de
maladies comme les hypersensibilités, les maladies auto-immunes et les immunodéficiences.
Le système immunitaire est constitué par deux grands mécanismes de protection contre les
pathogènes: l’immunité innée et l’immunité spécifique.
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I. L’immunité innée
Elle regroupe les mécanismes qui sont présents dans l’organisme pour le protéger, même
avant la naissance. Ils ne sont pas spécifiques contre un pathogène déterminé mais ils sont à
large spectre d’action : leur activité est donc immédiate mais pas toujours complètement
appropriée. Il s’agit d’une première ligne de défense.
Les principaux composants de l’immunité innée sont les suivants :
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B. Les cellules de l’immunité innée
1. Les granulocytes
Parmi les leucocytes, on distingue les granulocytes ou polynucléaires (« Poly Morpho
Nuclear» = PMN) qui peuvent être neutrophiles, éosinophiles ou basophiles, des
agranulocytes que sont les monocytes ou lymphocytes.
Les granulocytes ont des granules (granules spécifiques) dans leur cytoplasme :
• Les éosinophiles ont une affinité pour l’éosine (rouge =acide) et donc des
granules rouges.
• Les basophiles ont des grains bleu (nature acide = affinité pour les colorants
basiques)
• Les neutrophiles ont des granules qui n’ont pas d’affinité pour un colorant
particulier. Ils restent neutres, i-e beiges – gris, (surtout vrai chez l’homme).
Certains animaux ont des neutrophiles à grains légèrement rouges.
Ces cellules sont aussi nommées polynucléaires car leur noyau est unique mais multilobé
(polymorphonuclear = PMN)
a) Les neutrophiles
Vie : Les neutrophiles naissent dans la moelle osseuse à partir d’une population de cellules
souches. Leur maturation dure environ 2 semaines mais elle peut être accélérée en cas de
besoin avec passage de formes immatures dans le torrent circulatoire.
Les neutrophiles restent peu dans la circulation (en moyenne 24h) répartis en deux
catégories :
• Le pool circulant (qu’on apprécie par la numération formule (NF))
• Le pool marginal, accolé aux cellules endothéliales surtout dans les veinules post
capillaires et roulant sur lui-même grâce aux molécules d’adhésion mais pouvant
retourner dans le pool circulant.
L’adhésion permet le passage dans les tissus où ces cellules vivent 1 à 2 jours, ne se divisent
pas et ne reviennent pas vers le sang.
Structure : Les granules des neutrophiles contiennent des protéines ou des enzymes dans une
membrane (lysosome) portant des molécules actives.
Plusieurs types de granules ont été identifiés et chaque type contient des enzymes différentes
(variable avec l’espèce) :
• Les granules azurophiles (ou primaires) contiennent des peptides antibactériens
(défensines) et surtout de la myelopéroxydase (composant important d’un
mécanisme microbicide oxygéno dépendant).
• Les granules spécifiques (ou secondaires) ne contiennent pas de myelopéroxydase
(MPO) mais possèdent notamment du cytochrome b pour la production de
radicaux antimicrobiens oxygéno dépendants.
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• D’autres granules contenant surtout de la gélatinase (granules tertiaires)
• Enfin des « vésicules sécrétoires » sont riches en récepteurs (complement receptor
1= CR1; CD11b/CD18 = molécule d’adhésion; CD14 = récepteur d’endotoxine) et
contiennent des enzymes (phosphatase alcaline, urokinase, activateur du
plasminogène). Ces vésicules sécrétoires sont rapidement mobilisées et fusionnées
à la membrane plasmique augmentant le nombre de molécules d’adhésion et de
récepteurs au complément
Fonctions : Les neutrophiles sont en général les premiers leucocytes à arriver sur un lieu
d’inflammation et sont spécialisés dans la destruction des microbes. Dans l’inflammation, ils
interviennent dans la phagocytose, le relargage de leurs enzymes lysosomiales et la
production de facteurs chimiotactiques. Certains composants du complément sont activés par
les enzymes des neutrophiles (C5a) eux-mêmes chimiotactiques pour les neutrophiles.
b) Les éosinophiles
Vie : Les éosinophiles sont des phagocytes moins actifs que les neutrophiles. Ils sont produits
dans la moëlle osseuse sous l’influence de trois cytokines (IL-3, IL-5, et GM-CSF) dont l’IL-5 est
particulièrement importante. Ils représentent de 1 à 5% de tous les leucocytes circulants et ils
migrent dans les tissus en réponse à des facteurs chimiotactiques dont l’éotaxine. Ils se
localisent surtout dans les tissus en contact avec l’extérieur (muqueuses) et dans les sites
d’allergie, de parasitisme ou d’inflammation fongique.
Structure : Leur caractéristique sont les granules cytoplasmiques : il s’agit de gros granules
rouges (éosine), de taille et en nombre variables avec les espèces (gros et nombreux chez
cheval, petits et nombreux chez le rat). Dans ces granules on retrouve:
• les mêmes médiateurs que dans les mastocytes
• des protéines spécifiques contre les parasites, comme la major basic protein et la
protéine cationique éosinophilique.
• des enzymes (collagénases = MMP-1,-8 et élastase) pour dégrader la matrice
protéique extracellulaire
Fonctions : Ils attaquent ou détruisent les helminthes (et d’autres pathogènes) et régulent les
réactions d’hypersensibilité (type I surtout).
c) Les basophiles
Vie : ils naissent dans la moelle osseuse et passent dans le sang. Ils sont rares dans le sang et
non visibles dans les tissus (1% des leucocytes circulant).
Fonctions : Les basophiles passent dans les tissus surtout lors des réactions d’hypersensibilité
ou sur le lieu de parasitisme car même contenu des granules et même rôle que les mastocytes.
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2. Les mastocytes
Vie : On ne connait pas leur précurseur mais, une fois formés, leur demi-vie est de 4 à 12
semaines. On reconnait deux types de mastocytes:
• Les mastocytes des muqueuses, intervenant dans l’immunité T-dépendante
• Les mastocytes du tissu conjonctif, indépendants des lymphocytes T.
Structure : Il s’agit de larges cellules rondes à polygonales, à cytoplasme clair et noyau rond
central. Leur cytoplasme renferme de très nombreux granules, métachromatiques avec
certains colorants acides (violet-pourpre avec le bleu de toluidine). Les médiateurs relargués
par les mastocytes appartiennent à deux catégories : les médiateurs primaires, préformés et
les médiateurs lipidiques et les cytokines, qui sont formés après stimulation cellulaire.
Dans les médiateurs primaires, on reconnait :
• Les amines biogéniques (histamine et sérotonine) : elles sont responsables de la
contraction musculaire, de la vasoperméabilité, des secrétions muqueuses et
gastriques.
• Les enzymes (chymase et tryptase) : responsables des lésions tissulaires, de la
génération des kinines et de l’activation du complément.
3. Les macrophages
Vie : Les macrophages peuvent naître soit à partir des cellules souches de la moelle osseuse
(faible réserve), passer dans le sang (demi-vie 24-72h), sous forme de monocytes et migrer
dans les tissus où ils se transforment en macrophages (durée de vie : de quelques mois à des
années), soit se former par division à partir des macrophages résiduels dans les tissus.
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Structure : Histologiquement les macrophages sont des cellules volumineuses, rondes à
polygonales, à cytoplasme gris bleu à fins granules (lysosomes). Le noyau est central, gros et
réniforme. Ils synthétisent nombreux médiateurs :
• Protéines (cytokines, chémokines, fragments du complément, protéinases,)
radicaux oxygène et oxyde nitrique, lipides (PAF, prostaglandines et leucotriènes) et
cytokines qui activent d’autres leucocytes et des fibroblastes
• Les cytokines comme IL-1, TNF-α, IL-6 avec un rôle dans la fièvre et le choc
Fonctions :
Les macrophages ont un double rôle dans l’inflammation :
➢ Rôle pro-inflammatoire
Les macrophages avec ce rôle, sont les macrophages stimulés « classiquement » par les
produits des microbes et les agents d’agression. Ils interviennent dans les inflammations, en
détruisant et phagocytant les microbes et les débris cellulaires. Ils produisent aussi les
cytokines pro-inflammatoires et les chémokines.
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5. Les lymphocytes Natural Killer (NK)
Il s’agit de leucocytes de taille supérieure à celle des lymphocytes et pourvus de
granules cytoplasmiques à activité cytotoxique. Ce ne sont pas des lymphocytes T ou B donc
ils sont négatifs pour le CD3, CD79a et pour le TCR. Par contre, ils sont positifs pour le CD16 et
le CD56.
Fonctions : La fonction principale est la cytotoxicité, en particulier contre les cellules infectées
ou les cellules tumorales.
L’activité des NK est le résultat de la balance entre stimuli activateurs et stimuli inhibiteurs.
Les stimuli activateurs sont des molécules de surface, exprimées par les cellules en condition
de stress. Le stimulus inhibiteur majeur est le CMH de type I, exprimé par toutes les cellules
du soi en bonne santé. Une cellule infectée exprime souvent les molécules du stress et réduit
l’expression du CMH I. Si la balance est en faveur de l’activation du NK, la cellule relargue les
enzymes présentes dans les granules, en particulier la perforine et le granzyme B, qui vont
tuer la cellule et son microbe intracellulaire.
Le CD16 est en particulier un récepteur pour les anticorps : les anticorps liés à un antigène se
lient au CD16 activant le lymphocyte Natural killer qui va secréter ses granules, contenant de
la perforine et du granzyme, qui tuent la cellule qui possède l’antigène. Ce type d’activité est
appelée cytotoxicité médiée par les anticorps.
Les NK secrètent aussi nombreuses cytokines, dont l’INF-γ.
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A. Les cellules de l’immunité acquise
Les lymphocytes sont des leucocytes très mobiles : ils circulent dans les tissus et les
organes lymphoïdes.
Les lymphocytes ont une morphologie identique, mais sont très différents par leurs fonctions
et leurs propriétés. On reconnait 5 types de lymphocytes :
• Les lymphocytes B : une fois stimulés par les microbes, ils se transforment en
plasmocytes et secrètent les anticorps
• Les lymphocytes T helper CD4 : ils sont stimulés par les microbes présentés par les
macrophages et les autres cellules présentatrices d’antigènes et ils activent les
macrophages, interviennent dans l’inflammation et activent les lymphocytes B
• Les lymphocytes T cytotoxiques CD8 : ils sont stimulés par les antigènes présentés
par les cellules du soi et ils mettent en place la toxicité à médiation cellulaire
(détruisent la cellule qui leur a présenté l’antigène)
• Les lymphocytes Treg : ils ont une fonction anti-inflammatoire en modulant
négativement la réponse immunitaire
• Les Natural killer (NK) : (traités dans l’immunité innée)
Les lymphocytes B et T qui n’ont jamais rencontré un antigène sont appelés naïfs; les
lymphocytes B et T qui ont rencontré l’antigène peuvent être des cellules effectrices s’ils
détruisent l’antigène, ou mémoire quand ils restent quiescents jusqu’à une nouvelle
rencontre de l’antigène.
1. Lymphocytes T
Les lymphocytes T se développent à partir de précurseurs présents dans le thymus et
sont présents dans le sang ainsi que dans les zones dites « T » des organes lymphoïdes
périphériques.
Chaque lymphocyte T (CD4 et CD8) est génétiquement programmé pour reconnaitre un
antigène spécifique capable de se lier à leur récepteur (TCR).
Structure du récepteur:
• TCR : le TCR est formé par deux chaines protéiques (αβ) spécifiques d’un seul
antigène. Ils existent des lymphocytes T qui possèdent un TCR formé par les chaines
protéiques γδ. Ils sont peu connus, mais il semblerait qu’ils soient localisés au niveau
des muqueuses et qu’ils reconnaissent des petits antigènes et peptides sans l’aide
du complexe majeur d’histocompatibilité. Les chaines αβ sont formées par une
partie variable, spécifique à l’antigène, et une partie constante.
• CD3 : partie du récepteur responsable de l’identification des lymphocytes T. Elle
est composée de 5 chaines protéiques et intervient dans la transduction du signal.
• CD4 ou CD8 : chaque lymphocyte mature possède soit le CD4 soit le CD8. Ce sont
des corécepteurs qui se lient au complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) : le
CD4 se lie au CMH de type II, le CD8 au CMH de type I. En fait, les lymphocytes T
s’activent seulement lorsque le TCR se lie à l’antigène et que le CD4 ou le CD8 se
lie au CMH (double signal).
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2. Les lymphocytes B
Les lymphocytes B se forment à partir de précurseurs présents dans la moelle osseuse
et circulent dans le sang et les organes lymphoïdes périphériques. Ils sont génétiquement
programmés pour reconnaitre un antigène spécifique capable de se lier à leur récepteur (BCR).
La liaison stimule l’activation de la cellule qui se transforme en plasmocyte secrétant des
anticorps ou en cellule mémoire.
Structure du récepteur
• BCR : Le récepteur pour les antigènes des lymphocytes B sont les anticorps de type
D ou M. Leur partie variable est spécifique d’un seul antigène.
• CD79 (à connaître) : il s’agit d’un corécepteur important pour la transduction du
signal. Il est composé par deux chaines (αβ). Le CD79a est utilisé pour reconnaitre
les lymphocytes B dans nombreux examens complémentaires.
• CD21 : c’est un récepteur pour les fractions C3b et C3d
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C. L’activation lymphocytaire et réponses immunitaires
1. Reconnaissance antigénique
Des lymphocytes spécifiques pour un très grand nombre d’antigène existent avant
l’exposition à l’antigène. Chaque lymphocyte peut reconnaitre un seul type d’antigène et le
groupe de lymphocytes qui se lient à la même molécule s’appellent clones. Chaque clone est
représenté par un faible nombre de lymphocytes.
Pour faire en sorte que le bon lymphocyte rencontre l’antigène, il y a plusieurs mécanismes :
• Les antigènes sont capturés par les cellules dendritiques qui se retrouvent partout
dans l’organisme.
• Les lymphocytes B secrètent leurs récepteurs, les anticorps, dans les liquides.
• Les microbes stimulent une réponse immunitaire innée, qui rappelle les cellules
dendritiques et qui active les lymphocytes.
• Les lymphocytes circulent dans l’organisme.
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a) Les lymphocytes CD4
Si l’antigène est extracellulaire et donc présenté par des cellules présentatrices
d’antigène par le CMH de type II, ce sont les lymphocytes T CD4 spécifiques qui reconnaissent
la molécule. La liaison détermine la réplication des lymphocytes T CD4 spécifiques et leur
différenciation en cellules mémoires et cellules effectrices.
Les cellules effectrices peuvent être de trois types, secréter trois types différents de cytokines
et avoir une action différente. On reconnait donc trois types de réponse immunitaire
adaptative à médiation cellulaire : les réponses dites TH1, TH2, TH17.
➢ La réponse TH1 est stimulée par la présence, dans l’environnement cellulaire, d’INF-γ
et d’IL- 12. Elle est caractérisée par la sécrétion, de la part des lymphocytes T, d’INF-γ,
qui active les macrophages et stimule les lymphocytes B à produire des anticorps. La
réponse immunitaire est donc dirigée surtout contre les microbes intracellulaires
➢ La réponse TH2 est stimulée par l’IL-4 et elle est caractérisée par la sécrétion, de la part
des nouveaux lymphocytes T CD4, d’IL-4, d’IL-5, et d’IL-13. Ces cytokines stimulent
l’activation des mastocytes et des éosinophiles, ainsi que des lymphocytes B à
produire des IgE. C’est une réponse immunitaire dirigée contre les agents
extracellulaires et les parasites.
➢ La réponse TH17 est stimulée par l’IL1, l’IL-6, l’IL-23 et le TGF-β. Elle stimule les
lymphocytes à produire l’IL-17, l’IL-22. Ce type de réponse a comme effet le
recrutement de neutrophiles et de monocytes. Elle est stimulée et efficace contre les
bactéries extracellulaires et les champignons. Elle intervient aussi dans l’inflammation
chronique à médiation immune.
➢ Réponse TH1
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T CD4, qui sécrètent des cytokines, capables d’activer les lymphocytes B. Les lymphocytes TH1
induisent une production d’IgG, les lymphocytes TH2 stimulent la production d’IgE.
Chaque plasmocyte secrète les anticorps qui ont le même site de reconnaissance antigénique
que le premier lymphocyte B qui a reconnu l’antigène. Les anticorps sont capables de
combattre les microbes par différents mécanismes :
• Neutralisation : la liaison entre anticorps et microbe empêche ces derniers
d’infecter d’autres cellules
• Opsonisation : les IgG se lient aux microbes et les recouvrent. Leur partie variable
spécifique est en contact avec le microbe ; la partie constante est donc positionnée
vers l’extérieur. Les particules deviennent alors une cible pour les neutrophiles et
les macrophages qui possèdent un récepteur pour le Fc. La liaison les active et la
particule opsonisée est phagocytée et détruite.
• Activation du complément (Ig G et Ig M) par la voie classique avec formation du
complexe d’attaque membranaire (CAM) qui détruit le microbe. Des fragments du
complément fonctionnent comme des opsonines en facilitant la phagocytose des
microbes.
A. Les hypersensibilités
L’hypersensibilité est une réaction inappropriée à un antigène spécifique lors d’un premier
contact, avec comme conséquence des réactions exacerbées, amenant à des lésions, après
nouvelle exposition à l’antigène spécifique (inflammation mal dirigée et mal régulée).
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Toutes les hypersensibilités sont caractérisées par deux phases :
• Une phase dite de sensibilisation : elle consiste en une première exposition de
l’hôte à l’antigène, de façon à développer une première réponse immunitaire avec
formation de cellules mémoires.
• Une phase effectrice : il s’agit de la nouvelle rencontre ou d’une première
rencontre prolongée de l’hôte avec l’antigène. Elle a pour conséquences la mise en
place de la réponse immunitaire et le développement de ses conséquences
pathologiques : une réaction inflammatoire ou une lyse cellulaire.
Les hypersensibilités ont été classées en quatre types, selon le mécanisme sous-jacent. Nous
allons les voir, en détaillant les acteurs (type d’antigène et leucocytes), le mécanisme, les
effets pathologiques et exemples.
Pour chacune des hypersensibilités, connaitre les définitions, les acteurs, les
mécanismes et les lésions associées.
1. L’hypersensibilité de type I
Elle est appelée aussi hypersensibilité immédiate ou allergie. Elle est due à une réponse
immunitaire médiée par les IgE.
a) Acteurs
Les antigènes concernés, appelés aussi allergènes, sont surtout d’origine
environnementale ou parasitaire. Ceux-ci vont interagir avec les IgE qui se fixent sur la paroi
des mastocytes en déterminant leur dégranulation.
Les cellules qui interviennent sont les mastocytes et les éosinophiles. Les mastocytes peuvent
être activés par liaison des IgE présents sur leur surface cellulaire avec l’antigène (→ réaction
anaphylactique) ou par d’autres facteurs (→ réaction anaphylactoide) comme le froid, la
chaleur, le trauma, des cytokines (IL-8), C3a et C5a et des médicaments (codéine, morphine,
AINS).
Les éosinophiles sont rappelés par les chémokines libérées par les mastocytes, comme
l’eotaxine et l’IL-5. Ils interviennent surtout dans la phase retardée.
b) Mécanisme
Un sujet déjà sensibilisé développe cette réaction dans les minutes qui suivent le
contact avec l’allergène. C’est pour ça que la réaction est appelée immédiate.
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Dans la phase de sensibilisation, les antigènes sont captés par les cellules présentatrices
d’antigènes qui stimulent une forte réponse de type TH2, via des T CD4 produisant des
cytokines (IL-4 et IL-13) responsables de la réplication des lymphocytes B spécifiques et de
leur stimulation à produire des IgE ainsi que de l’activation des éosinophiles (IL-5). Les IgE vont
se lier à la surface des mastocytes. Quand le sujet rencontre à nouveau l’antigène, celui-ci va
se lier aux IgE présents sur les mastocytes (passage direct en phase effectrice).
La liaison (phase effectrice) détermine :
• La dégranulation des médiateurs préformés des mastocytes : les médiateurs
relargués sont ceux déjà synthétisés et sont donc responsables des premiers signes.
Cette phase s’appelle phase immédiate et les médiateurs concernés sont
l’histamine, la sérotonine, la chymase, la tryptase, les chémokines pour les
éosinophiles et les neutrophiles, ainsi que les produits d’origine lipidique
(prostaglandines, prostacyclines, leucotriènes), certaines cytokines, et le PAF.
• L’activation des mastocytes à produire d’autres médiateurs (en particulier les
médiateurs d’origine lipidique) qui entretiennent l’inflammation, à secréter des
chémokines qui rappellent des nouvelles cellules inflammatoires en quantité
élevée, ainsi que des cytokines qui amplifient la réponse de type TH2. La phase
retardée est stimulée par des expositions prolongées ou intenses à l’allergène.
Dans la phase retardée, les éosinophiles contribuent aux lésions tissulaires par relargages de
leurs enzymes et les cellules épithéliales augmentent la réaction inflammatoire en secrétant
des chémokines.
Les facteurs qui déterminent si un sujet développe ou non une réaction d’hypersensibilité de
type I sont variés et complexes :
• Il y a une surement une composante génétique qui prédispose le sujet à développer
une réponse immunitaire de type TH2 (atopie) avec sécrétion de cytokines favorisant
la production d’IgE. Les sujets atopiques, en humaine, ont des niveaux plus élevés
d’IgE circulantes et plus de cellules TH2 qui secrètent de l’IL-4.
• Le type de CMH, déterminé génétiquement, prédispose aussi à développer une
réponse allergique. Un sujet qui possède une quantité augmentée de CMH de type
II se liant à un antigène normalement non immunogène sera prédisposé à
développer une allergie pour l’antigène en question.
• D’autres facteurs jouent un rôle, même s’il est peu connu : les polluants
environnementaux, les infections virales et bactériennes, la voie d’exposition…
Les manifestations changent avec l’espèce et le tissu concerné et cela dépend des types et des
proportions des médiateurs secrétés.
c) Lésions
On observe une inflammation aiguë due à la phase immédiate (dans les minutes qui
suivent) qui peut progresser à la phase retardée (peut durer des heures).
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Réaction immédiate: elle est secondaire au relargage des amines vasoactives. On observera
donc :
✓ Une vasodilatation
✓ Une augmentation de la perméabilité vasculaire
✓ Une contraction de la musculature lisse
✓ Une hypersécrétion glandulaire
✓ L’arrivée des cellules inflammatoires
✓ Une destruction tissulaire induite par les enzymes mastocytaires.
Ces réactions s’installent dans les minutes qui suivent l’exposition à l’antigène et durent
quelques heures.
La phase immédiate dépend directement des médiateurs secrétés par les mastocytes, lorsque
les lésions tissulaires observées dans la phase retardée ne sont plus attribuables aux autres
leucocytes, recrutés par les cytokines secrétés lors de la phase immédiate et capables d’auto-
entretenir et aggraver l’inflammation par production de nouveaux médiateurs de
l’inflammation.
d) Deux exemples
➢ L’anaphylaxie
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➢ L’atopie
Il s’agit d’une réaction d’hypersensibilité I localisée. Il existe des prédispositions
génétiques à l’origine de cette maladie.
L’atopie peut être déclenchée chez le chien ou le chat par des piqûres de puces ou via
l’alimentation. Elle se traduit par une augmentation du nombre de mastocytes au niveau
digestif, respiratoire ou cutané.
On parle de dermatite atopique chez les carnivores. En effet, les chiens ont beaucoup de
mastocytes au niveau de la peau ce qui explique que la réaction ait lieu à ce niveau là.
Chez les ruminants, on parle de rhinite allergique (beaucoup de mastocytes au niveau
respiratoire).
En résumé :
Type Antigène Composante immunitaire Lésions Exemples
1. Hyperémie
2. Œdème
IgE 3. Contraction
Anaphylaxie
I Allergènes Mastocytes musculaire
Atopie
Eosénophiles 4. Hypersécrétion
5. Inflammation
6. Destruction tissulaire
2. L’hypersensibilité de type II
L’hypersensibilité de type II, ou cytotoxique, est une réaction des anticorps contre des
antigènes présents sur la surface cellulaire ou dans un tissu.
a) Acteurs
Les antigènes peuvent être endogènes (récepteurs, protéines cellulaires ou tissulaires)
ou exogènes (par exemple des médicaments ou des protéines microbiennes absorbées sur la
surface cellulaire). Les anticorps qui interviennent sont pour la plupart des IgG ou des IgM.
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b) Mécanisme
L’hypersensibilité de type II se base sur la production d’anticorps qui interagissent avec
des antigènes (endogènes ou exogènes absorbés sur la surface cellulaire ou tissulaire) en
déterminant la destruction de la cellule ou du tissu présentant l’antigène. La réaction se met
en place en quelques heures pour un sujet sensibilisé.
Il y a trois mécanismes majeurs :
• Réactions dépendantes du complément : les anticorps activent le complément
(voie classique) et détruisent la cellule par formation du CAM et/ou par
opsonisation par la fraction C3b et phagocytose.
• Réactions dépendantes des anticorps : les anticorps peuvent déterminer la
destruction cellulaire par opsonisation ou par cytotoxicité cellulaire médiée par les
anticorps.
• Dysfonctionnement cellulaire médiée par les anticorps : les anticorps qui se lient à
des récepteurs peuvent en altérer la fonction. Ils peuvent fonctionner comme des
agonistes (le récepteur est activé → hyperactivité) ou comme des antagonistes (le
récepteur est inhibé → hypoactivité).
c) Lésions
Des exemples de maladies induites par une hypersensibilité de type II sont l’anémie
hémolytique auto-immune, l’isoérythrolyse néonatale, le pemphigus, la myasthenia gravis.
On distingue :
• Les maladies cytotoxiques par destruction cellulaire, qui se caractérisent par une
diminution de la population cellulaire concernée, le plus souvent des cellules
sanguines comme les globules rouges ou les plaquettes
• Les maladies non- cytotoxiques par dysfonctionnement, se caractérisant plutôt par
un dysfonctionnement initial suivi par une inflammation induite par les anticorps.
d) Exemple
➢ Isoérythrolyse néonatale du poulain
Un 1er poulain hérite à sa naissance des Ag érythrocytaire du père, transmis à la mère
par le sang fœtal. Celle-ci subit donc une première exposition à ces antigènes : il y a
sensibilisation.
Le 2ème poulain hérite toujours des Ag érythrocytaires du père, mais cete fois-ci la mère va
produire des anticorps contre ces antigènes (deuxième exposition donc phase effectrice) qui
vont être transmis au poulain via le colostrum.
L’isoérythrolyse néonatale du poulain entraine une anémie très sévère et de l’ictère.
L’hémoglobine est libérée dans le sang ce qui entraine une forte coloration rouge des reins et
de l’urine.
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En résumé :
Type Antigène Composante immunitaire Lésions Exemples
Antigènes
1. Lyse cellulaire
associés aux IgG et IgM Isoérythrolyse
II 2. Dysfonctionnement
cellules ou à Complément néonatale
et infammation
la matrice
a) Acteurs
Les acteurs sont les complexes immuns qui stimulent les neutrophiles, les
macrophages et les lymphocytes et activent le complément.
Les antigènes responsables sont les antigènes solubles dans le sang et qui peuvent dériver
d’une inflammation chronique de longue durée, comme par exemple lors d’infections
parasitaires ou de maladies auto-immunes.
Les anticorps sont des IgG et des IgM. Ils vont permettre la formation de complexe immuns.
Pour la formation de complexes immuns stables, il faut que les antigènes soient juste
légèrement supérieurs en quantité par rapport aux anticorps et que le complexe immun formé
soit petit et soluble. S’il y a beaucoup plus d’anticorps que d’antigènes, les complexes immuns
formés seront de grandes tailles et seront donc phagocytés; si les antigènes sont beaucoup
plus abondants que les anticorps, les complexes immuns seront peu nombreux et
disparaitront rapidement.
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b) Mécanisme
Des anticorps dirigés contre des antigènes vont former des complexes immuns qui
circulent dans le sang. Ces complexes, sur la base de leur propriétés (taille, charge électrique,
quantité) se fixent au niveau de la membrane basale de certains tissus, où ils activent les
cellules inflammatoires et le complément, qui produisent des cytokines vasoactives
(histamine et sérotonine, C3a, C5a) et des chémokines.
Le résultat est une augmentation de la perméabilité vasculaire et la stimulation d’une
réponse inflammatoire, qui est localisée au niveau des vaisseaux (afflux de neutrophiles et
macrophages, activation du complément, activation de la coagulation). Dans des cas moins
fréquents, les complexes immuns se forment au sein des tissus et la réaction inflammatoire
est donc localisée dans ces tissus plutôt qu’au niveau vasculaire.
Les effets lésionnels de destruction cellulaire et tissulaire ressemblent à ceux de
l’hypersensibilité de type II mais le mécanisme pathogénique est différent. En fait, dans
l’hypersensibilité de type III, la destruction tissulaire n’est pas due aux anticorps dirigés contre
des antigènes cellulaires mais elle est secondaire à l’accumulation de complexes immuns dans
les tissus.
c) Lésions
Les lésions dérivent de l’activation de l’inflammation par les complexes immuns. On
observera donc une inflammation notamment une vascularite lorsque les complexes immuns
sont localisés au niveau de la membrane basale vasculaire. Les tissus les plus concernés sont
les glomérules rénaux, la synovie, les plexus choroïdes et les petits vaisseaux en général.
Rq : Les animaux ont surtout des lésions au niveau des glomérules rénaux et de la synovie.
Il y a deux types de maladies dues à l’hypersensibilité de type III :
• Une forme localisée : elle ne concerne qu’un organe (ex : maladie de l’œil bleu chez
le chien (Adenovirus canin I (CAV 1) = hépatite de Rubarth) ou la COPD (chronic
pulmonary obstructive disease) chez le cheval).
Dans les heures qui suivent le dépôt de complexes immuns, on observe la
margination et la diapédèse de neutrophiles ainsi que la formation de lésions
tissulaires qui progressivement augmente. La quantité de complexes immuns dans
les parois vasculaires détermine la sévérité des lésions. Les lésions observées sont
donc principalement des vascularites neutrophiliques avec, dans les cas les plus
graves, des thrombus, des hémorragies périvasculaires et des lésions de nécrose
tissulaire.
• Une forme systémique : tous les vaisseaux sont atteints (ex : syndrome consécutif à
l’administration de sérum hétérologue, Lupus érythémateux systémique, anémie
infectieuse équine).
En résumé :
Type Antigène Composante immunitaire Lésions Exemples
1. Vascularité
Antigènes Maladie de
III Complexes immuns nécrosante
solubles l’œil bleu
2. Inflammation
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4. L’hypersensibilité de type IV
L’hypersensibilité de type IV, ou retardée, est une réaction médiée par les lymphocytes T. Du
fait que les lymphocytes T mettent environ 24-48 heures pour s’activer et développer la
réponse immunitaire. C’est la réaction typique de la tuberculose.
a) Acteurs
Les antigènes sont ceux capables de stimuler une réponse des lymphocytes de type
T. Souvent ils appartiennent à des protéines du soi (maladies auto-immunes) ou à des agents
microbiens intracellulaires.
Les leucocytes concernés sont les lymphocytes T CD4 et les lymphocytes T CD8.
b) Mécanisme
On reconnait deux types de réponse :
• Réponse retardée : elle est médiée par les lymphocytes T CD4, activés par des
antigènes présentés par le CMH de type II. Une fois que le sujet a été
préventivement sensibilisé, une deuxième rencontre avec l’antigène stimule ce
type de réaction. Les antigènes sont présentés par les cellules présentatrices
d’antigènes, stimulent les CD4 à produire des cytokines qui déclenchent une
réponse immunitaire de type TH1, avec appel et activation de macrophages, ou de
type TH17, avec une prédominance de neutrophiles.
• Réponse cytotoxique : elle est médiée par les lymphocytes T CD8, activés par des
antigènes présentés par le CMH de type I. C’est une réponse fréquente lors
d’infections virales ou dans certaines maladies auto-immunes comme le diabète
de type I. Les CD8 activés induisent la mort de la cellule présentatrice d’antigène
par sécrétion de protéines cytotoxiques (perforine et granzyme) ou par interaction
de leur ligand Fas avec le récepteur sur la cellule. Le résultat dans les deux cas est
une apoptose de la cellule.
c) Lésions
Réponse retardée : l’exemple typique est la réaction tuberculinique mais toutes les
inflammations granulomateuses persistantes sont en fait des hypersensibilités de type IV. Dans
un premier temps on observe un nodule œdémateux qui contient au début des neutrophiles
qui sont rapidement remplacés par des macrophages et des lymphocytes. La lésion devient
donc granulomateuse avec présence de cellules épithélioïdes et éventuellement de cellules
géantes. Si à la base de la réaction on a une réponse de type TH17, on aura aussi la persistance
des neutrophiles (lésion pyogranulomateuse).
Réponse cytotoxique : on observe une apoptose cellulaire accompagnée par des lymphocytes
T souvent très proches de la cellule apoptotique.
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En résumé :
Type Antigène Composante immunitaire Lésions Exemples
1. Antigènes
solubles
2. Antigènes
1. Granulome
IV de contact Lymphocytes T Tuberculose
2. Destruction cellulaire
3. Antigènes
associés
aux cellules
Selon l’antigène qui stimule la réaction immunitaire, les maladies peuvent être localisées à un
seul organe, comme la myasthenia gravis ou le diabète sucré de type I, ou être systémiques,
comme le lupus érythémateux systémique.
A la base du développement d’une maladie auto-immune il y a la perte de la tolérance vers
les antigènes du soi.
C. La tolérance immunologique
La tolérance immunologique est l’absence de réaction immunitaire contre les antigènes du
soi.
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• Molecular mimicry : Parfois les microbes peuvent avoir des antigènes qui
ressemblent à ceux du soi (molecular mimicry). On assiste donc à un biais de la
réponse immunitaire qui s’active contre les microbes de façon spécifiques, et
contre les antigènes du soi.
E. Les immunodéficiences
Les immunodéficiences peuvent être primaires si elles sont causées par un défaut
génétique ou secondaires si elles sont liées à d’autres causes, comme le cancer, les infections,
ou la malnutrition. Les immunodéficiences seront traitées dans d’autres cours, plus cliniques.
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Introduction
Il existe différents phénomènes à l'origine d’une prolifération cellulaire. En effet, lors d’un
changement dans le micronvironnement cellulaire (une agression), les cellules peuvent réagir
de différentes manières :
• En cas d’agression d’intensité forte, il y a mort cellulaire
• En cas d’agression faible ou progressive,
▪ si la durée est courte, on a un retour à la normale
▪ si la durée est longue, on a alors adaptation au nouveau
microenvironnement.
Lors des néoplasies, en plus de la prolifération cellulaire, une altération du génome a lieu.
• En cas d’altérarion des gènes vitaux, il y aura mort cellulaire
• Si des gènes mineurs sont touchés, il n’y aura pas de modification visible
• Si des gènes majeurs sont altérés, il peut y avoir transformation de la cellule, modification
de gènes impliqués dans le cycle cellulaire et ainsi une multiplication incontrôée.
En anatomie pathologique, le terme "tumeur" renvoie à un tissu gonflé, c'est un terme général
qui ne dit rien sur le mécanisme à l'origine du gonflement (œdème...). Dans la suite de ce cours,
le terme "tumeur" renvoie à tout aspect néoplasique. (« onco », du grec, veut dire « masse »)
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Tumeurs bénignes : l’accroissement est strictement local sans possibilité d’implantation à distance.
Adaptation au microenvironnement
Contexte :
• En 2015, 1/3 des individus seront concerné par un cancer, il y a 385 000 nouveaux cas/an
(= taux standardisé d’incidence annuelle) et est la cause de 1 décès sur 4.
Il existe des tumeurs dans toutes les espèces, et chez nos animaux domestiques :
• Dans l’espèce canine, ¼ des chiens sera concerné. Incidence annuelle : 370/100 000
chiens, et si on considère les tumeurs bénignes elle sera de 760/100 000 chiens en un an.
Le cancer représente ¼ des décès, et 1 chien sur 2 chez les chiens âgés.
• Chez le mâle, on retrouve majoritairement des mastocytomes, des lymphomes et enfin
des cancers de la prostate. Chez la femelle, on trouve majoritairement des tumeurs au
niveau de la chaîne mammaire, des mastocytomes et enfin des lymphomes.
NB : on voit moins de tumeurs chez les bovins, mais ceci est lié au temps d’élevage court pour
cette filière.
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La carcinogenèse confère différentes capacités aux cellules, étape par étape :
• Etape 1 : prolifération incontrôlée et
continue (commune aux tumeurs bénignes et
malignes).
• Etape 2 : Echappement au système
immunitaire (étape commune aux tumeurs bénignes
et malignes).
• Etape 3 : capacité à stimuler la
néoangiogenèse (commune aux tumeurs bénignes et
malignes). La cellule va stimuler la formation de
vaisseaux sanguins qui vont alimenter la tumeur en
oxygène et nutriments. Elle est supérieure dans les
tumeurs malignes.
• Etape 4 : caractère invasif (plus
marqué dans les tumeurs malignes que bénignes). La cellule détruit la
matrice extracellulaire environnante dans le but de coloniser le terrain. Ceci
dépend également de l’origine cellulaire (mésenchymateuse / épithéliale).
La cellule mésenchymateuse vit seule et peut se déplacer ce qui la rend plus apte à
l’envahissement. Au contraire, la cellule épithéliale est entourée de beaucoup
d’autres cellules ce qui diminue son pouvoir invasif.
• Etape 5 : capacité à métastaser (propre aux tumeurs malignes). Cela
correspond à la capacité de quitter l’environnement d’origine et de
s’implanter à distance, d’où une dissémination et une expansion de la
tumeur.
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Les cours de cancérologie vont être divisés en trois parties :
• Partie I « trouble irréversible de la multiplication cellulaire » : naissance d’une tumeur =
carcinogenèse : les cibles, les causes, et les mécanismes.
• Partie II « émergence et développement dans un tissu préexistant » : croissance d’une
tumeur = schéma général de l’évolution d’une tumeur : les modèles théoriques de
croissance, les phases précliniques et cliniques, et les effets de la tumeur sur le tissu
hôte.
• Partie III « une néoformation » : C'est l'étude des divers aspects des tumeurs =
classement morphologique des tumeurs : les aspects macroscopiques et
microscopiques (nomenclature).
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A. Rappels : La croissance cellulaire normale et ses contrôles
Il existe des points de contrôle ("check-point") entre les différentes phases du cycle cellulaire
afin d’arrêter les divisions si des anomalies sont détectées et d’éviter la transmission de ces
anomalies aux cellules-filles. Les cellules défectueuses sont menées vers la mort.
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B. Les gènes promoteurs de croissance : Les proto-oncogènes
A l’état normal, une cellule va recevoir le signal de déclenchement de division par les facteurs
de croissance d'une autre cellule par le mode paracrine.
La mutation à l'origine de cette anomalie entraîne la production d’une protéine qui « suractive»
un autre gène qui produit des facteurs de croissance. Ainsi, la cellule ne dépend plus des autres
cellules pour sa croissance. Parmi ces facteurs de croissance, il faut retenir PDGF (Platelet-
Derived Growth factor) et TGF-α (Transforming Growth Factor α). Il existe aussi l’EGF (pour les
cellules épithéliales) et le FGF (pour les cellules mésenchymateuses Fibroblast Growth Factor)
qui sont plus anecdotiques.
Des mutations sur les gènes codant pour les récepteurs aux facteurs de croissance peuvent
entrainer une activation permanente de ces récepteurs (production d’un signal dans le
cytoplasme sans avoir reçu de facteur de croissance, ou production de signal qui continue bien
après la réception).
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➢ Exemple 1 : Mastocytome cutané
du chien (à retenir)
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3. Mutation des gènes codant pour les protéines de
transduction du signal
Dans une cellule normale, lors de la fixation du facteur de croissance sur son récepteur, il
y a autophosphorylation du récepteur, puis fixation de protéines de pontage (bridging protein)
sur la partie intra cytoplasmique du récepteur. Cela permet l’activation de la protéine RAS par
phosphorylation, qui fixe alors la protéine RAF-1, ce qui aboutit à l’activation du système des
MAP kinases qui constitue le signal intracellulaire.
Ce qu’il faut retenir ! ce mécanisme est régulé par l’activation de la protéine de transduction
GAP (GTPase Activating Protein) qui hydrolyse le GTP de la protéine RAS. Ce mécanisme inactive
la protéine RAS et stoppe le signal intracellulaire.
Dans les cellules tumorales, la protéine RAS est mutée. Les mutations aboutissent à une
absence d’hydrolyse du GTP par la protéine GAP donc la protéine RAS est activée en
permanence, ce qui favorise en continu les divisions cellulaires. Cette mutation est responsable
de 30% des tumeurs chez l'homme, c'est donc un facteur très important.
Exemple : La protéine codée par le gène MYC se fixe sur l’ADN et active des gènes codant pour
les CDK. Normalement, le taux de protéine MYC chute rapidement vers un niveau basal dès que
le cycle cellulaire commence (début de G1).
Lorsque le gène MYC est muté, la protéine MYC est alors surexprimée, ce qui entraîne un taux
élevé de CDK qui persiste. Ainsi les divisions cellulaires sont facilitées par levée des
checkpoints (il suffit juste qu’il y ait des cyclines).
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5. Mutations sur les gènes codant pour les facteurs de
régulation du cycle cellulaire (les cyclines)
Dans une cellule normale, le taux de cycline baisse rapidement après activation des kinases.
Lors de la mutation des gènes codant pour les cyclines, il y a une surexpression persistante de
ces cyclines et donc un maintien des cellules dans le cycle (qui vont toujours passer les
checkpoints).
Exemple : Lors de tumeurs hépatiques et œsophagiennes chez l'homme, il y a surexpression de
la cycline D.
Les anti-oncogènes sont des gènes censés freiner la prolifération cellulaire. Leur altération
va favoriser indirectement la prolifération, puisqu'il y a une levée de l'inhibition de la prolifération.
Par exemple, il peut y avoir des phénomènes épigénétiques d’hyperméthylation d’un promoteur
ce qui va empêcher la formation de la protéine, ou bien production d’une protéine anormale
inactive, qui ne pourra plus empêcher la prolifération cellulaire.
Il y a trois groupes différents : RB, CDKN2A, APC
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2. Exemple 2 : Défaut d’activation des gènes codant pour les
CDKI (protéines inhibitrice des CDK)
Les CDKI (I comme inhibiteur et non 1 comme 1 !) sont les inhibiteurs des CDK : tant qu’il y
a des CDKI, la division cellulaire est impossible. Il existe 2 types de CDKI (pour information) :
• La famille des CDKI à large spectre : P21, P27, P57 qui inhibent toutes les CDK.
• La famille des CDKI à spectre étroit, notamment P15, P16, P18, P19 qui inhibent CDK4 et
CDK6.
Exemple : Les CDK sont régulées par le facteur TGF β (Transforming Growth factor) qui arrête
le cycle en G1 par stimulation des gènes codant pour CDKI 4 et 6.
Dans une cellule tumorale, les récepteurs à TGF β sont mutés, il n’y a donc pas de production
de CDKI à spectre étroit et donc persistance de CDK 4 et 6, donc une prolifération continue. Il
s’agit d’un des mécanismes des mélanomes et sarcomes très fréquents chez l’Homme.
La β-caténine est une protéine impliquée dans l’adhésion des cellules épithéliales du
colon entre elles, notamment grâce à sa liaison avec l'E-cadhérine.
• Dans une cellule normale, quand le facteur de croissance WNT est absent et la βcaténine
en fin de vie, celle-ci est détruite par le complexe APC.
En présence du facteur de croissance WNT, le complexe APC se dissocie. La β-caténine
n’est alors pas détruite et migre dans le noyau où elle stimule la prolifération cellulaire.
• Lors d’une mutation du gène APC : il n'y a pas de complexe APC, la β- caténine n’est
donc pas détruite et migre dans le noyau et stimule la prolifération cellulaire, sans qu'il
n'y ait fixation du facteur de croissance. Chez l’homme, la mutation du gène APC est
observée dans 70 % des cancers sporadiques du colon.
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D. Les gènes codant pour l’apoptose, les mécanismes de la
sénescence et la réparation de l’ADN : Les gènes
gardiens du génome
1. Les mécanismes normaux de l’apoptose
Ceci est un rappel des mécanismes déjà vus dans le CM 1-5 : les lésions cellulaires.
Il existe 2 voies d’apoptose :
• Le système des caspases (intrinsèque) : Voie mettant en jeu les récepteurs
membranaires qui vont activer les systèmes de caspases (la caspase 8 qui va
activer la 3 qui entraine la mort cellulaire).
• La voie des mitochondries
(extrinsèque) : Suite au signal de P53, le cytochrome C est relargué par PCL2c et
s’associe à APAF1 qui active la caspase 9 qui va activer la caspase
2. Echappement à l’apoptose
Pour rappel :
L’échappement peut intervenir à différentes étapes:
1 : mutation sur TP53 qui entraîne une disparition
des récepteurs Fas, récepteurs de mort, pour la voie
de la caspase 9 et diminution de CD 95.
2 : activation du gène FLIP qui empêche l’activation
de la pro-caspase 8 en caspase 8 (fixation de la
protéine FLIP).
3 : activation du gène BCL2 (qui normalement
inhibe la sortie du cytochrome C) ce qui empêche
le relargage du cytochrome C mitochondrial
4 : mutation sur TP53 qui agit sur le gène codant
pour BAX (défaut de synthèse de BAX) qui fait
normalement sortir le cytochrome C de la
mitochondrie (le gène BAX est proapoptotique).
5 : mutation sur le gène APAF1 (Apoptotic Protease
Activating Factor) qui empêche l’activation de la
caspase 9.
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3. Echappement à la sénescence réplicative : activation des
télomérases et échappement à la sénescence réplicative
La protéine P53 est très importante et assure des rôles très variés dans la régulation du cycle
cellulaire et ne laisse pas survivre une cellule avec une anomalie. P53 est une protéine
fondamentale en cancérologie !
La mutation du gène p53 conduit donc à l'expansion de cellules mutantes, avec des cellules
filles porteuses de l'anomalie.
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Remarque : trois quarts des tumeurs chez l’homme présentent une mutation sur ce gène.
Arrêt du cycle de division en G1 pour une cellule Pas d’arrêt du cycle cellulaire
dont le matériel génétique est endommagé, par
activation des gènes
CDKI
Si réparations impossibles
NB : Une protéine P53 a normalement une durée de vie très courte et par conséquent est
non détectable. En cas d’anomalie, elle devient par contre détectable.
Il existe plus de 1500 carcinogènes chimiques, qui sont répertoriés chez l’homme par le CIRC (Centre
International de Recherche sur le Cancer) à partir d’études épidémiologiques. De nouveaux agents
continuent de compléter cette liste chaque année. Ils sont susceptibles de modifier le génome et
d’induire des tumeurs. Le groupe 1 rassemble les substances cancérogènes avérées, le groupe 2A les
probablement cancérogènes et le groupe 2B les « peut-être » cancérogènes.
Il peut y avoir modification directe du génome : altération isolée d’une base, fixation sur les
nucléoprotéines, formation de dimères pyrimidiques ou formation de liaisons covalentes entre bases
de deux brins.
Il peut également y avoir des modifications épigénétiques : méthylations, modifications post-
traductionnelles des histones. La méthylation au niveau de promoteur provoque la formation d’îlots
CpG qui provoque l’inactivation de la transcription du gène. C’est l’altération la plus fréquente dans
les cancers, elle est précoce dans le déroulé de ce phénomène : elle permet l’inactivation de la
transcription des gènes suppresseurs de tumeur, des gènes gardiens de l’intégrité du génome et des
gènes impliqués dans la migration cellulaire. La méthylation est donc un bon outil diagnostic précoce
et est un facteur pronostic en ce qui concerne l’évolution d’un cancer. Ces modifications sont de plus
réversibles : de nouvelles approches thérapeutiques sont donc à envisager.
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2. Mécanismes de réparation
Les principaux systèmes sont la réparation des erreurs de réplication = Miss Match Repair, la
réparation des dimères pyrimidiques ou additions de grosses molécules à l’ADN = Nucleotide
Excision Repair, la réparation des oxydations, méthylations ou désaminations des bases = Base
Excision Repair et enfin les réparations des cassures.
Les échecs de ces mécanismes de réparation sont dus à la vitesse et au taux de réparation de l’ADN
qui dépend du type de cellule, de l’âge de la cellule et de son environnement cellulaire. L’altération
d ’un mécanisme existant (altération des gènes réparateurs), la saturation des mécanismes de
réparation font également partie des raisons d’échecs. Enfin, il y a « la réparation SOS » : elle se met
en place si la lésion de l ’ADN survient pendant la phase S, l ’ADN-polymérase codée n ’est pas fiable
et il y a des erreurs d ’appariements.
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En cas de dépistage de mésothéliome, il faut avertir le propriétaire qu'il a sûrement de l'amiante
dans son environnement. Il n'y a pas de toxicité de relais connue (pas de contamination à l'autopsie).
Il existe d'autres substances minérales cancérigènes, qui sont des polluants de plus en plus
émergents (dans l'alimentation et l'eau), notamment :
• l’arsenic : responsable de tumeurs de la peau et des poumons (cancer professionnel chez les
tanneurs de peau dans l'industrie du cuir) . Mécanismes : lésions oxydatives de l'ADN,
amplification de gènes, méthylation de l’ADN inhibition de la réparation de l'ADN.
• le chrome : responsable de tumeurs des poumons chez l’homme. Mécanisme : lésions
directes de l'ADN
• le cadmium : responsable de tumeurs de la prostate chez l’homme. L’effet cancérigène reste
néanmoins à prouver chez l’animal. Mécanisme : inhibition de la réparation de l'ADN,
dysfonctionnement des protéines suppresseurs de tumeurs
• le composé du Nickel : responsable de tumeurs des poumons, des sinus et des fosses nasales
chez l’Homme. Mécanismes : lésions de l'ADN, inhibition de la réparation de l'ADN,
modification de la méthylation de l'ADN
Les mécanismes ne sont pas à connaître, mais permettent de faire le lien avec ce qui a été vu
précédemment.
• Les hydrocarbures polycycliques (dérivés des goudrons) provoquent des cancers du poumon
et du larynx. Le plus dangereux est le 3-4 benzopyrène,( Mutation d’une base purique (A ou
G) en Thymidine ) retrouvé dans la fumée de cigarette (4000 composants chimiques dont 40
carcinogènes) . Leur rôle dans les cancers des mammifères domestiques n’est pas prouvé. On
a simplement remarqué que les chats de fumeurs développaient plus souvent des
lymphomes que les autres chats (peut-être par tabagisme passif ...).
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3. Les substances organiques aliphatiques
Remarque : Les preuves sont uniquement expérimentales à haute dose, rien n’a encore été
prouvé chez l’homme.
5. Les contaminants
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6. Les nanomatériaux
Ce sont des matériaux avec au moins une dimension entre 1 et 100 nanomètres. Ils ont donc une
très grande réactivité surtout vis-à-vis des protéines. Il y a les particules ultrafines (d’origine
naturelle, ou anthropique fumée volcanique, transport …), nanomatériaux manufacturés
(Nanoparticules d’argent : industrie du vêtement (bactéricides), Nanotubes de carbone (classé 2B
formations d’agglomérats, effets proches de l’amiante), Nanoparticules de dioxyde de Titane
(classé 2B, colorant alimentaire E 171.), Nano-silices (industrie alimentaire : modificateur de
viscosité).
Un certain nombre d’études montrent qu’ils ont des capacités à induire des lésions de l’ADN mais
peu de données sont disponibles sur leur potentiel cancérigène.
Ces rayonnements résultent d’un phénomène d’excitation d’un atome, avec passage
d’un électron proche du noyau à une orbite plus éloignée. Le retour à la normale
s’accompagne d’une libération d’énergie et de la formation de radicaux libres, de peroxydes
(en présence d’oxygène) et de dimères pyrimidiques.
La principale source de rayonnements non ionisants est le soleil avec les UVA (315-400 nm) et
les plus dangereux : les UVB (290-315 nm).
Ces rayons peu pénétrants représentent un danger uniquement pour l’œil et la peau (organes
de surface). Il existe une protection naturelle de la peau contre les UV :
• la couche cornée
absorbe presque la
totalité des UVB par les
acides aminés de la
kératine et le film
lipidique.
• la mélanine absorbe les
UVA en formant une
coiffe qui entoure le
noyau des cellules.
La surexposition a lieu en été sur les tissus où ces systèmes de protection sont inefficaces. Par
exemple, les oreilles du chat ont moins de follicules pileux, donc moins de kératine et ainsi
moins de protection contre les UVB. Les animaux blancs ont moins de mélanine, donc moins
de protection contre les UVA.
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Finalement, 20 % des UVB atteignent la couche basale et provoquent des dysplasies
(anomalies dans l’organisation des différentes couches de tissus) puis un carcinome. 10 %
atteignent le derme et provoquent des tumeurs vasculaires.
Ces lésions apparaissent en général en hiver sous forme de croutes (photos ci-dessous) qui vont
sécher et tomber. Puis cela va recommencer d’année en année et les lésions vont devenir
constantes : il s’agit alors d’un carcinome.
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• Étape 2 : carcinome épidermoïde in situ irréversible
Epaississement de la zone
d’alopécie, qui persiste
l’hiver
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Ces tumeurs sont peu fréquentes chez le chien chez qui on retrouvera le plus souvent des
tumeurs vasculaires (notamment chez le dogue argentin blanc à poil court).
Cas particulier des rayonnements non–ionisants de basse fréquence (lignes à haute tension
= champs extrêmement basse fréquence, antennes relais de téléphones mobiles = radio
fréquences)
Les radio fréquences constituent un risque 2B pour les gliomes. Les études
épidémiologiques font un lien entre les leucémies infantiles et les expositions à des CEM-
EBF( pas de lien mécanistique, juste une étude épidémiologique).
2. Rayonnements ionisants
Ces rayonnements sont moins fréquents que les UV. Ils provoquent une rupture entre
le noyau d’un atome et l’un de ses électrons périphériques : l’atome ionisé est alors très
réactif (effet direct) ou il permet la formation de peroxydes (effet indirect).
Mécanismes : Cassures simple brin et double brins des liaisons Phosphodiesters entre deux
dimères pyrimidiques. Endommagement des bases par destruction du groupe imidazole
des purines hydrolyse de la thymine.
Les principales sources sont les UVC qui sont arrêtés par la couche d’ozone (mais pas par la
peau), les rayons α (charge +), les rayons β (charge -), les rayons γ (rayons X). Ces 3 derniers
rayons sont générés par les machines (imagerie et radiothérapie anticancéreuse) : les tumeurs
sont donc souvent dues à des surexpositions accidentelles lors des radiothérapies
Ce sont des rayons très pénétrants et touchent les organes profonds. Les principaux tissus
concernés sont ceux à index mitotique naturellement élevé : moelle osseuse, gonades,
muqueuse digestive. Ces tumeurs sont rares chez nos animaux (absence d’exposition) mais
des cas ont déjà été observés chez l’Homme (notamment à cause d'accidents industriels,
par exemple Tchernobyl).
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Familles de virus Familles à ADN Familles à ARN
1. Les poxviridae
Ce sont des virus à ADN, non intégrés au génome de la cellule hôte (réplication
cytoplasmique). Ils affectent surtout les cellules mésenchymateuses (fibroblastes). Ils
expriment un protooncogène codant pour un facteur de croissance l’EGF (= Epidermal
Growth Factor) qui active la prolifération cellulaire des fibroblastes. La majorité est rejetée
par le système immunitaire mais il arrive parfois qu’il y ait apparition de tumeurs bénignes
(fibromes : tumeurs d'origine fibroblastique).
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Exemple : Fibrome de Shope sur un écureuil.
2. Les Herpesviridae
Exemple chez l’homme : Le lymphome de Burkitt (Epstein Barr Virus), fait partie des lymphomes B.
Le mécanisme comprend 2 étapes
• translocation du gène MYC qui sera transcrit en permanence et agit sur les CDK.
• expression de la protéine LMP-1 qui active, via le récepteur au TNF, la protéine NFκB
qui migre dans le noyau et active la prolifération cellulaire.
Exemple chez la poule : La Maladie de Marek qui provoque des neurolymphomatoses chez la
poule. Elle entraine une prolifération de lymphocytes néoplasiques dans le tissu nerveux.
Filet nerveux
Lymphocytes
néoplasiques
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D'autres organes peuvent être touchés, tels que le foie :
Foie de poule
hypertrophié
(rempli de Foie de poule
lymphocytes) normal
3. Les Adénoviridae
Le mécanisme passe par la présence dans le génome du virus d’un gène qui code pour la
protéine T qui inactive P 53 .
4. Les Papovaviridae
On s’intéresse au genre Papillomavirus. Ce sont encore des virus à ADN qui ont besoin des ADN
polymérases et des cyclines de la cellule hôte. Ils sont responsables de :
• tumeurs bénignes (les plus fréquentes) : Papillomes qui concernent les cellules
épithéliales (chez le chien surtout jeune, et le chat) et Fibropapillomes qui
concernent les cellules épithéliales et les fibroblastes (chez les bovins et
chevaux). Ces lésions sont contagieuses (car virales). On observe une régression
spontanée par action du système immunitaire. Les lésions blanches sont
caractéristiques :
Ces lésions ne sont pas à enlever car elles partent toutes seules (sauf si elles empêchent la prise
alimentaire, et dans ce cas on les opère).
Rq : On parle de lésions en choux fleur !
Papillomatose buccale
et pharyngée chez un
chien
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• tumeurs malignes : elles sont rares, et correspondent à des carcinomes.
Mécanisme d’action :
• les protéines du fragment E6 du virus facilitent la dégradation de la TP 53.
• les protéines du fragment E7 du virus se fixent sur la forme non phosphorylée
de la protéine du Rétinoblastome (1er check-point du cycle cellulaire) et
provoquent un dysfonctionnement, comme si Rb était phosphorylée. Le
fragment E7 va libérer le check point, il n’y a plus besoin que la molécule soit
phosphorylée.
5. Les Hepadnaviridae
Ce sont toujours des virus à ADN qui ne s’intègrent pas au génome et ne possèdent pas
d’oncogène. Ils ne causent pas directement les tumeurs. C’est un facteur favorisant indirect : ces
virus sont responsables d’hépatites (donc inflammation chronique), dues à un fort tropisme pour
les hépatocytes. La destruction cellulaire importante entraîne un phénomène de régénération
massive en plus des mutations spontanées qui sont nombreuses dans les hépatocytes en division
active. Le virus favorise la prolifération de nodules de régénération (pool de cellules à risque) qui
peuvent partir vers la voie de la néoplasie (action indirecte).
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6. Les Retroviridae
Ce sont les seuls virus à ARN impliqués dans les tumeurs. Tous les Retrovirus ont 3 portions d'ARN
caractéristiques : gag, pol et env.
Le virus peut s’intégrer n’importe où dans les cellules hôtes puisque l’expression de l’oncogène
est sous son seul contrôle. Il y a alors rapidement une prolifération cellulaire polyclonale
incontrôlée (= plusieurs cellules sont à l’origine de la tumeur). Quand l’animal est infecté, il a donc
de fortes chances de développer plusieurs tumeurs.
Ex :
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b) Les virus transformants lents
Ils ne possèdent pas d’oncogène. Il faut que le virus s’intègre immédiatement en amont d’un
proto-oncogène de la cellule hôte pour pouvoir ensuite l’activer en activant son propre génome. Le
risque que cela se produise est beaucoup plus faible que pour les virus transformant rapides. La
prolifération sera monoclonale (= une seule cellule mère est à l’origine des cellules filles tumorales), donc
d’expansion plus lente.
Ex :
• FeLV
(Féline Leukemia Virus)
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➢ Sous-famille des Lentivirinae
Ces virus concernent surtout les pneumocytes.
Prolifération de
pneumocytes
• Exemple 2 : chez le chat il y a des lymphomes induits par le FIV (on a surtout un
syndrome). Les cellules cibles sont alors les lymphocytes.
Remarque : Aucune tumeur virale n’a été identifiée à ce jour chez le chien.
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Cette tumeur est appelée fibro- adénomatose, (fibro- : prolifération de fibroblastes, adéno- :
prolifération des cellules épithéliales glandulaires, -atose : lésions multiples = nombreuses
mamelles concernées) dont l’émergence est gouvernée par les hormones sexuelles. Elle est dite
mixte. L’Algepristone bloque les récepteurs de la progestérone, on observe alors une régression de
la lésion.
Il a été prouvé que stériliser les chiennes diminue significativement l'apparition des tumeurs
mammaires. L'âge de la castration est très important :
• La castration sur les chiennes de plus de 2 ans n’a plus aucun effet sur le risque d'avoir une
tumeur mammaire.
• Les chiennes de moins de 9 mois sont trop
jeunes, n'ont pas encore suffisamment
d'imprégnation hormonale. De plus, elles
n'ont pas fini leur croissance donc il y a des
risques de problèmes tels que l'atrésie des
voies urinaires d'où des problèmes de
miction, ce qui est très douloureux.
• L'âge optimal de la castration est donc
entre 9 mois et 2 ans. Au sein de cet
intervalle, le plus tôt sera le mieux,
puisque cela limite l'imprégnation
progestéronique.
Remarque : ces âges de référence ne concernent que les tumeurs mammaires.
Le point de départ de la tumeur est localisé au niveau des testicules : les cellules de Leydig
(situées entre les tubes séminifères) tumorales forment un leydigome. Elles vont alors produire
une grande quantité de testostérone, ce qui provoque le circumanalome : tumeur bénigne des
glandes anales (cellules dérivées des glandes sébacées qui sont hormono-dépendantes), autour de
l'anus des chiens mâles.
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Lorsque l'on suspecte un circumanalome, il faut aussi explorer les testicules pour détecter un
leydigome. Le meilleur traitement est la castration du chien.
Remarque : Attention, le carcinome des glandes anales (malin) est une tumeur qui n’est plus
hormono dépendante, la castration est donc inutile.
Le point de départ des néoformations cutanées est un traumatisme dû à une injection d’une
substance immunogène et rémanente (à durée de vie prolongée dans le tissu conjonctif).
L’injection seule n’est pas suffisante : c’est l’ensemble injection et produit.
Exemples de substances : adjuvants des vaccins, corticoïdes retard…
L’effraction de la peau de l’animal et la mise en place d’une substance rémanente va provoquer un
afflux de macrophages (qui vont internaliser la substance et produire des cytokines) et de fibroblastes
qui persistent dans le tissu sous-cutané et se multiplient de manière incontrôlée.
Attention : Il est conseillé de faire les injections dans des zones où l’exérèse de la tumeur est
facilitée (les pattes plutôt qu’entre les épaules). Outre-Atlantique, cela a abouti à des folies
cliniques, telles que vacciner au bout de la queue ou des pattes, pour pouvoir amputer en cas de
fibrosarcome…
Il s’agit là d’une prolifération osseuse qui se produit principalement lorsque l’animal est de grande
taille : le risque est 30 fois plus élevé chez les animaux dont le poids est supérieur à 40 kg, par
rapport à ceux de moins de 10 kg. On ne sait pas la cause exacte à ce jour. Mais plusieurs causes
sont tout de même privilégiées :
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o la prédisposition génétique à
contrôler la prolifération des
fibroblastes.
o le poids : le soutien de poids
important sur les articulations
entraîne des microtraumatismes qui
provoquent des divisions cellulaires et
donc des phénomènes de réparation :
c'est une phase à risque.
o les fractures anciennes : elles sont des
lieux de réparation, et donc de division
des cellules osseuses, d'où un risque de
tumeur.
On observe alors un gonflement important du membre, une lyse osseuse et une ostéo-prolifération.
Dans cette race, il y a beaucoup plus de tumeurs dont l’origine est histiocytaire (macrophages,
cellules dendritiques). Ces chiens semblent incapables de contrôler la prolifération des histiocytes
et des cellules dendritiques.
Cellule tumorale :
géante et
plurinucléée
Ici, la tumeur du médiastin occupe la totalité de la cage thoracique et atteint les organes profonds.
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• Exemple 3 : races brachycéphales
Les races brachycéphales développent beaucoup de tumeurs naso-sinusales et des tumeurs des
baro- et chémorécepteurs au niveau de la base de l’aorte. Ce sont des chémodectomes. Les
problèmes respiratoires de ces races semblent impliqués dans l’apparition de ces tumeurs, puisque
les voies aérophores sont réduites et entraînent donc des variations de pression qui favoriseraient
les chémodectomes.
Remarque : Ces tumeurs sont aussi connues chez l’homme, surtout dans les populations qui vivent
en altitude. D’où l’hypothèse que la pression atmosphérique interviendrait dans ce genre de
tumeur en stimulant les chémorécepteurs.
D. Maladies infectieuses
1. D’origine bactérienne
Ici, on prendra l’exemple de la relation entre la présence d’Helicobacter pylori et l’apparition de
carcinome gastrique chez l’homme.
Les Helicobacter pylori sont des bactéries spiralées, qui vivent dans l'estomac. Ces bactéries sont
pathogènes lorsqu’elles sont présentes dans les canalicules intra- cytoplasmiques des cellules
pariétales. Elles sont alors à l’origine d’une inflammation chronique de la paroi stomacale (gastrite),
qui a pour conséquences :
• un afflux de macrophages
• la présence de radicaux libres dus à l’inflammation à l’origine de mutations
• la libération de substances toxiques : la nitrite réductase des Helicobacter, qui dégrade le
NO en nitrosamines, substance cancérigène
• une action de cette bactérie sur les cellules directement : elles répriment leur capacité de
réparation de l'ADN
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On constate également
qu’Helicobacter favorise des
lymphomes de l’estomac, du fait
de la stimulation importante du
système immunitaire local. On les
appelle des lymphomes MALT
(Mucus Associated Lymphoïd
Tissu), qui font partie des
lymphomes B : ils sont développés
à partir des zones marginales des
ganglions.
Le traitement en première
intention contre ces lymphomes
consiste juste à éliminer ces
bactéries grâce à des
antibiotiques, la chimiothérapie
est rarement nécessaire.
Remarque : Les chats possèdent naturellement des Helicobacter dans leur estomac. Cependant, il
n’a pas été encore démontré de relation entre l’apparition de ces tumeurs et la présence de ces
bactéries chez nos carnivores domestiques. Ces bactéries ne seraient pathogènes que lorsqu'elles
atteignent un niveau profond dans les canalicules cytoplasmiques des cellules pariétales.
2. D’origine parasitaire
C'est un phénomène rare, car peu de parasites induisent des tumeurs, il y a donc peu d'exemples.
Ceux cités sont juste pour information.
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Cycle du parasite :
• Ingestion d'un scarabée contaminé (ou d'un insectivore)
• Pénétration de la larve de 3ème stade dans la paroi de l'estomac
• Migration vers l'aorte le long des artères de l'estomac
• Formation dans l'adventice de la partie thoracique caudal de l'aorte d'un granulome où les
larves persistent 2 à 4 mois, sans signes cliniques
• Migration vers la sous-muqueuse de l'œsophage
• Transformation en adulte et ramollissement du tissu œsophagien par des enzymes : c'est
cette lésion qui peut dégénérer en tumeur
• Ponte des œufs dans la lumière de l'œsophage
Gravité de la lésion : Elle peut être mineure (grosse inflammation) ou majeure par stimulation
répétée des fibroblastes et dérapage néoplasique (fibrosarcome).
CONCLUSION
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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR
SOMMAIRE
I/ DEFINITIONS ET RAPPELS SUR LE CYCLE CELLULAIRE ET SA REGULATION .......................................................... 3
A – Définitions ................................................................................................................................................... 3
A – Introduction .............................................................................................................................................. 11
C - Epigénétique et épigénome....................................................................................................................... 12
A - Introduction ............................................................................................................................................... 13
E - Bilan à retenir............................................................................................................................................. 18
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INTRODUCTION
Le cancer est l'un des problèmes les plus fréquents et les plus graves en médecine. Le cancer est une
maladie génétique de la cellule somatique. C'est un nom qui s'applique à un grand nombre de tumeurs
malignes causées par un processus fondamental de croissance incontrôlée. De cette prolifération résulte
une masse qui envahit les tissus environnants et peut métastaser jusqu'à des tissus éloignés.
Une tumeur est composée de cellules en prolifération avec un stroma de tissu conjonctif et des vaisseaux
sanguins. Les quatres formes principales de tumeurs sont :
Tumeurs bénignes: Elles sont constituées de cellules normales entourées par une
DEF capsule fibreuse qui facilite leur ablation. Elles constituent un danger pour l’hôte
lorsque leur volume augment ou lorsqu’elles contiennent une quantité importante de
substances biologiquement actives.
Tumeurs malignes : Elles sont disséminées dans l’hôte par la circulation sanguine
et forment des métastases.
Le cancer est une tumeur maligne clonale : un agrégat de cellules dérivant d'une cellule fondatrice
aberrante (anormale). Il s’agit essentiellement d’une maladie de gènes.
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I/ DEFINITIONS ET RAPPELS SUR LE CYCLE CELLULAIRE ET SA REGULATION
A – DEFINITIONS
Proto-oncogènes : Gènes cellulaires normaux qui codent pour des protéines intervenant
dans le contrôle de la division cellulaire. La protéine codée a pour fonction de transmettre un
DEF
signal de prolifération cellulaire de l'extérieur jusqu'au noyau pour permettre l'expression des
gènes. Ils codent pour des protéines intervenant dans des fonctions cellulaires importantes
et régulant le cycle cellulaire de façon positive (=accélération du cycle).
Les mutations des proto-oncogènes sont à l’origine de tumeurs car elles entrainent une prolifération
excessive des cellules.
Les oncogènes ont le potentiel d’induire la transformation néoplasique de cellules en conditions naturelles
ou expérimentales. Leur expression favorise la prolifération tumorale cancéreuse. Ils ont une action
dominante, c’est-à-dire qu’il suffit qu’un seul des deux allèles du proto-oncogène soit muté pour obtenir
une prolifération cellulaire expressive.
Il faut noter qu’ils ne sont pas systématiquement impliqués dans la prédisposition héréditaire au cancer.
Anti-oncogène : Gène suppresseur de tumeur, c'est un gène normal codant pour une protéine
DEF qui régule négativement la progression du cycle cellulaire. Son action s'oppose à celle des
oncogènes.
Ce sont des gènes dont la perte de fonction conduit au développement tumoral. Leur action est elle aussi
dominante mais leurs mutations sont récessives donc il faut qu’il y ait mutation des deux allèles pour qu’il
y ait perte du contrôle de la prolifération cellulaire. Ils ont la capacité d’induire l’apoptose.
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Pour ensuite aborder sereinement les différentes classes de prot’.
NB : Il ne faut pas savoir de manière exhaustive toutes les protéines, mais surtout bien avoir compris les
rôles fonctionnels de celles-ci.
Le cycle cellulaire est une suite d'évènements entre 2 divisions. Elle est composée de plusieurs phases :
G0
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La phase G0 correspond à un stade de quiescence (dormance) comme les cellules souches. La durée de la
phase G1 détermine la durée du cycle. Selon le type cellulaire et les conditions de croissance, la durée du
cycle (quelques minutes à plusieurs heures) est principalement déterminée par la phase G1.
Le volume cellulaire double pendant l'interphase pour que la cellule mère se divise en deux cellules filles
identiques.
Le cycle cellulaire est contrôlé entre certaines étapes : un système de contrôle vérifie que chaque étape est
correctement réalisée.
On doit retenir les trois principaux points de contrôle : aux jonctions G1-S, G2-M et à la sortie de M où les
chromosomes sont répartis de façon homogène sur le fuseau mitotique. Le système de contrôle doit activer
au bon moment chaque acteur puis ensuite les désactiver. Il doit aussi s’assurer que chaque stade du cycle
est terminé avant de passer au suivant.
LE PREMIER CHECK POINT, G1-S : C’est un contrôle de la taille de la cellule et l'environnement qui doit être
favorable. Il conditionne l’entrée en phase S.
LE SECOND CHECK POINT, G2-M : C’est un contrôle de la taille de la cellule et de l’environnement qui doit
toujours être favorable. Il est aussi vérifié que la quantité d’ADN soit bien doublée.
Ces trois points de contrôles enregistrent les conditions intra et extra cellulaires.
- des Cyclines qui sont synthétisées à un moment particulier du cycle cellulaire, leur taux d’expression
varie au cours de la phase du cycle.
- des protéines Kinases dépendantes de la Cycline-CDK qui se lient à leurs cyclines spécifiques, elles
sont activées et désactivées par des phosphorylations et déphosphorylations.
Le mécanisme : La Cdk fixe la cycline à la fin de la phase G1. Ce complexe est alors phosphorylé. Cela active
la Cdk, entraînant alors une machinerie de réplication de l'ADN par phosphorylation de diverses protéines
ce qui enclenche la phase S. Le complexe est ensuite clivé et la cycline dégradée.
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En voici une illustration :
#LA PROTEINE RB
C'est une phospho-nucléoprotéine, codée par un gène suppresseur de tumeur. Cette protéine RB est
notamment impliqué dans les rétinoblastomes (cancer de la rétine) qui apparaît si les deux allèles du gène
de cette protéine sont mutés/inactivés.
- dans une cellule au repos en G0, RB n’est pas phosphorylée. RB est ensuite phosphorylée par un
complexe Cycline-CDK en fin de phase G1 puis RB est déphosphorylée par un autre complexe au cours de
phase M.
- la forme non phosphorylée de RB fixe de nbx protéines, en particulier E2F qui est un facteur de
transcription stimulant l’expression des gènes de la transition G1/S.
- la forme phosphorylée de RB en fin de G1 libère ces protéines et E2F, qui activent alors l’expression
des gènes cibles essentiels à la phase S (réplication ADN).
Certains antigènes tumoraux viraux (T du virus SV40 et E1A Adénovirus) se fixent spécifiquement à la
forme non phosphorylée de RB et entrent en compétition avec E2F Ce complexe Ag tumoral-RB ne peut plus
fixer E2F ni d’autres protéines, le facteur de transcription agit ainsi en permanence et il y a expression
excessivement anormale des gènes de phase S (et expression gènes viraux). La cellule est donc forcée à se
diviser.
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# LA PROTEINE P53 (THE MOST IMPORTANT)
La protéine P53 (qui pèse 53 kDa) est une phospho-nucléoprotéine codée par un gène suppresseur de
tumeur. De nombreux cancers humains sont dus à une délétion des 2 allèles du gène de P53 (car c'est une
mutation récessive), ce qui entraîne une croissance cellulaire illimitée. C’est la gardienne du génome !
Dans une cellule normale :
P53 active la protéine P21 (qui pèse 21 kDa), qui elle-même inhibe les complexes Cycline-CDK. En fin
de phase G1, P53 centralise toutes les informations des enzymes qui contrôlent la réparation du génome
(arrêt du cycle cellulaire le temps de la dégradation) :
Lorsque l'ADN est réparé, P53 est dégradée, d'où une levée de l'inhibition des complexes Cycline-CDK : le
cycle peut continuer.
Si la cellule a passé le check-point G1-S mais que l'ADN est endommagé, alors P53 induit l'apoptose de la
cellule en activant des gènes codant pour des protéines pro-apoptotiques (Bax) et en réprimant les gènes de
la voie anti-apoptotique (Bcl2).
En cas d'absence de P53, il y a alors une croissance illimitée et anarchique puisqu'il n'y a plus de
contrôle du check point G1-S. Le taux de mutation va progressivement augmenter et le tissu va évoluer en
tumeur.
L’agression de l’ADN se traduit par une augmentation de la synthèse de P53. P53 est un facteur de
transcription qui agit dans 3 directions :
En bref, il y a trois décisions possibles au point de contrôle G1-S : poursuite du cycle, pause/réparation ou
entrée en phase G0 (la cellule quitte le cycle et reste en G0 jusqu’à réactivation du cycle).
NB : Au check point G2-M, le principe est le même que le check-point G1-S, sauf que les acteurs sont la
cycline mitotique et la CDK mitotique. Le complexe de leur association forme le MPF actif (Phase M
Promoting Factor) qui agit sur la phase M.
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E- BILAN SUR LA VIE ET LA MORT DES CELLULES
Cellule
Vie Mort
Division Quiescence
Accidentelle Programmée
= lyse = apoptose
cellulaire
accompagnée
d'une
inflammation
Remarque : l'apoptose peut être normale (recyclage cellulaire, développement embryonnaire, maturation
lymphocytaire) ou anormale (phénotype cancéreux, artériosclérose ou infection virale).
Les cellules normales, isolées à partir de cellules primaires issues de tissus d'un organisme, font un nombre
fini de divisions puis meurent par sénescence cellulaire lors de culture in vitro. Cependant, certaines cellules
peuvent subir des remaniements génétiques qui les rendent immortalisées. Attention à ne pas confondre
avec "immortelles" : les cellules immortalisées ont besoin de conditions favorables à leur croissance
contrairement aux cellules immortelles. Ces cellules ont besoin d'un milieu de culture favorable à leur
croissance et peuvent alors se propager à l'infini pour donner une lignée cellulaire. Ces cellules expriment
les mêmes caractères phénotypiques que la cellule primaire dont elles dérivent et les mêmes
caractéristiques (exigence en facteurs de croissance, prolifération dépendante de l’ancrage à un support
solide, inhibition de croissance lors de contact avec d’autres cellules). L'immortalisation est une étape avant
la transformation.
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2-Les cellules transformées (=cancéreuses)
Quel que soit le tissu d'origine, la cellule acquiert des anomalies phénotypiques et fonctionnelles :
Toutefois, les principales anomalies fonctionnelles des cellules cancéreuses portent sur leur capacité de
croissance et de division.
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4-Immortalisation et transformation
In vitro, lorsque l’on observe une cellule cancéreuse, on observe : une croissance illimitée (immortalisation),
une indépendance vis-à-vis des facteurs de croissance, une perte de l’inhibition de contact, une perte de
contact vis-à-vis de l’ancrage à un support solide et une tumorigénicité in vivo (trasformation).
A partir de cellules normales en culture, il est possible de les modifier en cellules immortalisées ou
transformées, en apportant des plasmides d'expression contenant les séquences d'ADN codant pour des
protéines interférant avec la régulation du cycle cellulaire.
Les séquences introduites sont des proto-oncogènes activés en oncogènes : myc, ras, moyen T et grand T.
Interprétation : Lorsqu'on introduit le gène codant pour la protéine Myc ou celui codant pour la protéine T
du SV40, la cellule normale devient immortalisée. Cette cellule devient cancéreuse si on y introduit le gène
codant moyen T ou pour la protéine Ras activée.
La cellule normale peut acquérir directement le phénotype transformé si on introduit le gène codant pour la
protéine moyen T et celui codant pour la protéine T du SV40 ou le gène codant pour la protéine Myc et celui
codant pour la protéine Ras activée.
Ainsi, par transformation expérimentale, on a décomposé l'influence de plusieurs gènes sur la modification
du phénotype des cellules en une ou deux étapes.
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Remarque :
- Voici quelques principaux oncogènes immortalisants : v-myc, v-jun, v-fos, E1A Adenovirus, T SV40, T
polyomavirus. Ces trois derniers agissent en fixant les protéines RB et P53 qui ne peuvent donc plus
fixer E2F.
- Les principaux oncogènes transformants sont E1B Adenovirus, v-ras et moyen T polyomavirus.
II/ ONCOGENESE
A – INTRODUCTION
DEF
Tumeur : clone de cellules dérivant d’une cellule ancestrale normale dans laquelle se sont
accumulées des mutations et évènements modificateurs.
En réalité, moins de 1% des cancers de l'homme sont réellement héréditaires. Bien qu’ils aient presque tous
une composante héréditaire prédisposant à leur développement. Environ 5% sont des cancers "familiaux"
ce qui suppose un rôle génétique prépondérant : exemple des cancers du sein et du côlon.
A bien retenir : Une seule mutation ne suffit pas à induire l'apparition d'un cancer. Il faut 2 à 7
mutations/évènements modificateurs indépendants selon le gène touché, pour induire un cancer.
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Remarque : Pour de nombreux cancers, l'évolution jusqu'à l'état de métastases est graduelle.
Etape 1 : Il y a un taux anormalement élevé de divisions des cellules de la muqueuse. Ces cellules ont
toutefois un aspect normal. La raison de cette anomalie est variable : déséquilibre de la flore intestinale,
infection parasitaire, allergie alimentaire (ex : gluten), maladie autoimmunes (maladie de Crohn). La
régénération de la muqueuse est très importante et ce contexte de division cellulaire anormalement élevée
favorise l’apparition d’erreurs non réparées.
Etape 2 : Un peu plus tard, un polype (= tumeur bénigne) apparaît, c'est le premier signe de la maladie. Le
dépistage est primordial à ce stade. Si le polype est enlevé chirurgicalement, alors les étapes suivantes
n'auront pas lieu.
Etape 3 : La tumeur devient un adénome qui évolue en Classe I (ras muté : activation de ras) puis Classe II
(perte des 2 allèles d'un anti-oncogène) puis Classe III (perte des 2 allèles de P53). Si la tumeur n'est
toujours pas enlevée, la prochaine étape a lieu.
Ce cancer a très souvent une origine clonale. La progression tumorale implique des cycles successifs de
mutation et de sélection naturelle, en plus des modifications épigénétiques.
C - EPIGENETIQUE ET EPIGENOME
DEF
Epigénétique: ensemble des modifications stables au cours des générations cellulaires
n'impliquant aucun changement de la séquence du génome.
Ces mutations sont induites par l’environnement qu’ils s’agissent de signaux reçus de l’environnement
cellulaire ou de signaux liés à notre comportement (tabagisme, alimentation, stress…). Elles peuvent être
transitoires ou pérennes (persistent même lorsque le signal qui les a induit a disparu). Certaines marques
sont trans-générationnelles, c’est-à-dire qu’elles seront transmises à la descendance sur plusieurs
générations (environ 3).
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Le lien entre épigénétique et cancer provient du fait que les dérégulations épigénétiques participent
fréquemment à la tumorigenèse par l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeur ou la sur-expression
d’un proto-oncogène. Ces dérégulations sont très nombreuses par rapport aux mutations par changement
de séquence. Elles sont réversibles, ce qui permet des espoirs de traitement. La méthylation de l'ADN est
notamment un mécanisme simple et bien caractérisé à l'heure actuelle. Des inhibiteurs de l'ADN
méthyltransférase ou des histones-désacétylases font d’ailleurs partie de la pharmacopée anticancéreuse.
Les 2 derniers points sont souvent accompagnés de grandes modifications chromosomiques, ils sont donc
repérables par cytogénétique, ce sont aussi les anomalies les plus fréquemment rencontrées. Les
aberrations chromosomiques sont de règle dans les cellules tumorales (polyploïdie, aneuploïdie,
translocations, doublement localisés de L’ADN…)
Exemples : Hépatocarcinomes (HBV, HCV), certains lymphomes (EBV, HTLV 1 et 2), cancer de l'utérus (HPV),
Kaposi (HHV6, Sarcome de Human Herpèsvirus). On préconise la vaccination de prévention pour éviter ces
cancers.
Chez les animaux, la proportion de cancers viro-induits est nettement plus importante. Le virus peut
entraîner l'apparition de cancers de 3 manières :
Les modifications apportées par le virus au génome cellulaire ne représente qu'un évènement conduisant à
l'oncogenèse, d'où la lenteur du processus (10 à 40 ans). Par exemple, le cancer du foie est lié au virus de
l'hépatite B : il y a une division anormalement importante des hépatocytes. C’est la chronicité de l'infection
qui conduit au cancer. Il est nécessaire qu'il y ait d'autres changements de l'ADN par des facteurs
environnementaux. Parmi les virus responsables directement de l'apparition de cancers, on distingue les
virus tumorigènes à ARN et ceux à ADN.
On peut également retrouver des agents non viraux comme Helicobacter pylori ou Schistosoma.
Les virus tumorigènes à ARN sont classés en 2 catégories selon la rapidité avec laquelle ils induisent
l'apparition d'un cancer : Oncoviridae=rapide et Lentiviridae=lent.
Les virus tumorigènes rapides contiennent dans leur génome un oncogène viral (v-onc) très actif qui
induit très rapidement la transformation néoplasique des cellules infectées. Ils induisent toujours la
formation de tumeurs d'origine polyclonale (= les différentes tumeurs sont indépendantes ; si on fait le
caryotype de chaque tumeur, on observera qu’ils sont différents).
Les virus tumorigènes lents ne contiennent pas d'oncogène viral. Ils contribuent à un évènement
altérant la régulation du cycle cellulaire. Les tumeurs induites ont toujours une origine monoclonale (issues
du clone tumoral initial = métastases).
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Virus sarcomes simiens SSV Singe Sarcomes
Nous allons étudier le virus du sarcome de Rous (RSV) dont l'oncogène est v-src. Lorsqu'on infecte
un poulet, des tumeurs (sarcomes) apparaissent en quelques jours. Si on infecte des cellules fibroblastiques
de poulet in vitro, les cellules sont transformées dès 24 heures. L'ARN génomique du RSV ressemble à celui
de la majorité des rétrovirus avec les séquences : 5'R - U5 - gag - pol -env - oncogène v-src - U3 - R3'. R-U5 et
U3-R sont les séquences régulatrices.
La séquence v-src est une séquence supplémentaire de 1500 bases portée par le génome viral. Elle dérive
de la séquence c-src présente dans toutes les cellules du poulet. Les deux séquences v-src et csrc codent
pour une même protéine PP60 (phosphoprotéine de 60 kDa).
La séquence v-src est la même que les séquences exoniques de c-src, sauf quelques codons du coté 3': les
19 derniers codons sont remplacés par 12 codons issus de l'aval de la séquence. Lors de l'expression du
gène c-src, la protéine PP60 a une activité tyrosine kinase, mais sans pouvoir transformant. L'expression du
gène v-src induit une protéine PP60 dont l'activité tyrosine kinase est très importante, et qui a un pouvoir
transformant. Ainsi, le remplacement des codons de la séquence c-src modifie le comportement de la
protéine PP60 et induit la capacité transformante.
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Tous les virus oncogènes rapides ont au moins une séquence v-onc. La majorité des autres virus rapides
obtiennent également l'oncogène par gain de codons, mais ceux-ci prennent souvent la place d'autres
codons indispensables, d'où des virus incomplets défectifs, qui ont besoin d'un virus helper. Leur génome
est donc presque toujours incomplet.
Pour l’origine des oncogènes viraux, on suppose qu’il y a transduction de proto-oncogènes cellulaires par
des rétrovirus (le matériel génétique est transféré d’une cellule à une autre par l’intermédiaire d’un virus).
« A retenir »
- Les v-onc ne contiennent jamais de séquence intronique du proto- oncogène dont ils dérivent.
- La séquence ADNc du proto-oncogène a presque toujours subi des changements moléculaires qui
modifient l'activité de la protéine codée par le v-onc.
- Les mutations peuvent être dominantes : une copie de la séquence oncogène suffit à induire
l'apparition de la tumeur.
- Les mutations induisent un changement qualitatif de la protéine (modification du site actif ; exemple
: vsrc) ou quantitatif (augmentation de la demie-vie de l’ARNm ou de la protéine).
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C - LES VIRUS TUMORIGENES LENTS (LENTIVIRUS )
Ils agissent après une longue incubation. Leur intégration est localisée. Elle peut se faire à proximité du
locus d’un proto-oncogène, il s’agit d’une cis-activation ou en amont du locus d’un proto- oncogène
(insertion variable) et on a alors une trans-activation (dans ce cas, l’activation est encore plus lente).
- Ils intègrent leur génome dans le génome cellulaire : ceci peut mener à une transformation cellulaire
(exemple : Hépatite B) mais il n'y a pas de multiplication virale intense et donc pas de cycle lytique.
- Il y a un oncogène viral dans le génome viral. Les oncogènes des virus à ADN n'ont pas d'équivalents
cellulaires.
Les virus oncogènes à ADN infectent en général des cellules qui se divisent pas ou peu, il faut donc qu'ils les
forcent à se diviser : ces virus forcent le check-point G1-S grâce à l'activation des effecteurs de ce point de
contrôle. La protéine virale oncogène :
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Les Papovaviridae sont des petits virus à ADN non enveloppés au sein desquels on distingue les
papillomavirus qui donnent des verrues, des papillomes, le cancer du col de l’utérus (HPV16 et 18). Ils
apportent des oncogènes à effets immortalisant et transformant E7 et E6 qui fixent et inactivent
respectivement PRB et P53. Il y a ausse les polyomavirus qui entrainent des infections inapparentes chez
l’hôte naturel mais induisent des tumeurs chez les hôtes permissibles : apport de Grand T SV40 qui a un
effet immortalisant et transformant.
E - BILAN À RETENIR
- Retenir les définitions de proto-oncogène, oncogène (v et c) et anti-oncogène
- Existence de gènes qui régulent le cycle cellulaire et dont les produits appartiennent à différentes
classes : Récepteurs membranaires et intracellulaires, Transducteurs intracellulaires, Facteurs de
transcription nucléaires, Protéines pro-apoptotiques, Protéines de contrôle du cycle cellulaire,
Protéines de réparation de l’ADN.
- 3 points de contrôle du cycle cellulaire : G1-S, G2-M, Sortie de la phase M
- Régulation par des complexes cyclines-CDK (plusieurs CDK par cycline) dont la quantité varie en
fonction des besoins du cycle. Il se produit un jeu de phosphoryation/déphosphorylation pour
activer/inactiver.
- Protéine P53 « gardienne du génome » gère la réparation du génome, contrôle le cycle et l’apoptose
(voies pro et anti-apoptotique). En cas d’absence de P53, il y a une augmentation des dommages de
l’ADN et donc une augmentation des mutations.
- Retenir les définitions et les propriétés des cellules normales, immortalisées et transformées.
- Retenir les gènes à effets immortalisants et transformants
- Une cellule cancéreuse est issue d’une progression clonale à la suite d’accumulation de mutations et
d’évènements modificateurs. Ceci est lié à une augmentation de l’instabilité génétique extrinsèque
et intrinsèque
- La progression tumorale se fait en 3 phases : initiation, promotion et progression
- Importance du rôle épigénétique
- Faible proportion de cancers associés aux virus chez l’homme. Les virus ou agents pathogènes sont
un des évènements du processus oncogènes. Chez les animaux, cette proportion est plus élevée.
- Il existe des virus oncogènes (Rapides : contiennent des oncogènes v-onc, tumeur très rapide,
origine polyclonale, Lents : ne contiennent pas de v-onc, tumeur lente, origine monoclonale)
CONCLUSION
Le cancer est une maladie génétique de la cellule somatique qui apparaît après accumulation de plusieurs
mutations dans des proto- ou anti-oncogènes cellulaires (sauf dans le cas d'infection par des virus
oncogènes rapides à ARN) ou après modifications épigénétiques. Dans tous les cas, les cellules cancéreuses
se divisent sans aucun contrôle et sont capables d'envahir d'autres tissus.
Il semblerait que les cellules caractéristiques d'une tumeur primaires soient capables d'induire une tumeur
secondaire sans métastaser, par émission de certains signaux. Le mécanisme, complexe est encore en
recherche.
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Le cancer est un problème de santé publique. C'est une maladie des plus fréquentes et graves en médecine,
ce qui justifie une recherche active. Pour qu'il y ait guérison, il faut que le cancer soit diagnostiqué le plus
tôt possible (de préférence avant les symptômes). Les méthodes de génétique moléculaire sont des
instruments précieux pour ce dépistage, mais aussi pour la thérapie.
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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR
SOMMAIRE
CANCEROLOGIE GENERALE PARTIE II EVOLUTION DES TUMEURS ........................................................... 1
I/ Etude cinétique de la croissance tumorale....................................................................................... 2
A. Le temps de doublement .............................................................................................................. 2
B. Facteurs influençant le temps de doublement : type de tumeur et âge de la tumeur ................ 3
C. Conséquences pratiques pour le clinicien : L’émergence clinique ............................................. 6
II. La phase pré-clinique : phase de progression ................................................................................. 7
A. Rejet par le tissu hôte : 1er point chaud....................................................................................... 7
B. L’approvisionnement vasculaire ................................................................................................ 15
III. La phase clinique : phase de croissance, d’infiltration et de généralisation .......................... 19
A. Comparaison des périodes cliniques des tumeurs bénignes et malignes .................................. 19
B. Infiltration de la matrice extracellulaire ..................................................................................... 21
C. Le phénomène de dissémination métastatique ......................................................................... 26
D. Les relations hôte-tumeur ........................................................................................................... 39
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Au stade préclinique, aucun symptôme n'est visible. Le dysfonctionnement devient visible à
l'émergence clinique. L’émergence clinique peut être synchrone à la phase de généralisation.
Dans un tissu normal, les gains cellulaires sont identiques aux pertes cellulaires : c'est
l'homéostasie. Dans un tissu tumoral, les gains cellulaires sont supérieurs aux pertes, d’où une
accumulation de cellules et donc une croissance de ce tissu.
A. LE TEMPS DE DOUBLEMENT
Temps de doublement (TD) : temps mis par un néoplasme pour doubler de volume. Il
DEF permet d’apprécier la vitesse de croissance de la tumeur. Chez nos animaux
domestiques: Les TD vont de 7 à 40 jours.
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Ce temps de doublement est variable et fonction de l’origine de la tumeur et de « l’âge » de cette
tumeur.
On distingue trois compartiments au sein d’une tumeur : la fraction proliférante FP, la fraction
G0 et le compartiment des pertes cellulaires PC.
La Fraction Proliférante (FP) : C’est la somme des cellules engagées dans un cycle
DEF mitotique. La durée du cycle mitotique est peu différente entre une cellule normale et
une cellule tumorale : médiane de 1 à 3 jours.
On définit un coefficient de pertes cellulaires : pourcentage de cellules perdues par rapport aux
cellules produites. Il est de l’ordre de 10 à 95% (en fonction des types de tumeur). Ce coefficient est
souvent élevé car beaucoup de nouvelles cellules comportent des anomalies ce qui les rend non
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viables. La machinerie tumorale a donc un très mauvais rendement. Cette répartition de la population
cellulaire tumorale est variable en fonction du type de tumeur.
Il faut retenir que les deux grands paramètres qui varient sont PC ET FP.
Selon l'importance de ces compartiments, les tumeurs ont des temps de doublement courts ou longs.
En espèce humaine : Les temps de doublement vont de 1 mois à 1 an chez l'homme. La radiothérapie et
la chimiothérapie agissent seulement sur les cellules qui se divisent, elles seront donc beaucoup plus
efficaces sur les tumeurs à TD court.
Les tumeurs à TD court (donc à croissance rapide) ont un fort coefficient de pertes (jusqu’à
90%) et une haute sensibilité aux rayonnements du fait du nombre important de cellules en mitose. La
radiothérapie est donc très efficace. Elles sont également sensibles à la chimiothérapie car il y a
blocage de la division cellulaire à un certain stade. C’est le cas des tumeurs embryonnaires et des
hématosarcomes.
Les tumeurs à TD long (donc à croissance lente) ont un coefficient de pertes faible (6 à 25%)
et une faible sensibilité aux rayonnements. C’est le cas des carcinomes épidermoïdes et des
adénocarcinomes. Elles seront principalement traitées par chirurgie.
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Remarque sur le phénomène de cytolyse aigue : la destruction d’un trop grand nombre de cellules suite
à une action trop forte du traitement entraine la mort de l’animal.
Une tumeur maligne a une croissance souvent rapide mais cela n’est pas toujours vrai. Mais une
tumeur à croissance rapide ne signifie pas forcément une tumeur maligne.
Ex : Histiocytome cutané canin.
Si tout était constant dans l'évolution de la tumeur (durée du cycle, coefficient de prolifération
et coefficient de pertes cellulaires), on obtiendrait une prolifération exponentielle. Mais, pour une
tumeur donnée, ce n’est jamais le cas ! La répartition des populations cellulaires dans les 3
compartiments (FP, G0, PC) varie en fonction du temps.
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C. CONSEQUENCES PRATIQUES POUR LE CLINICIEN : L’EMERGENCE CLINIQUE
Les conséquences sont notables lors de l’émergence clinique du phénomène tumoral. Plus le
diagnostic a lieu tôt, plus on a de chances de soigner la tumeur. Entre le moment où la tumeur émerge
et sa détection, il y a souvent plus de 10 TD et c’est donc souvent trop tard pour soigner l’animal.
Le diagnostic clinique se fait à partir d’une tumeur d’environ 1 cm en moyenne, soit 10^9/10^10
cellules tumorales, ce qui correspond à 30 TD (temps de doublement). La mort de l’animal a lieu
lorsque la tumeur pèse environ 1 kg (1012 cellules), ce qui correspond à 40 TD.
La tumeur est aperçue à ses ¾ de sa vie, c’est malheureusement souvent trop tard…
Application très importante : En moyenne, chez le chien, la période pré-clinique est de 2 ans et la
période clinique de 8 mois. On pourra dire que l’animal est guéri s’il y a absence de récidive ou de
métastase après une période de 2 ans. Il existe des cas isolés où il y a récidive plus tard, mais dans
l’immense majorité des cas on retiendra cette période de 2 ans.
HOMME CHIEN
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II. LA PHASE PRE-CLINIQUE : PHASE DE PROGRESSION
Les points chauds correspondent à des mécanismes qui permettent l’arrêt de la progression tumorale.
Point chaud n°1: Il est constitué de la tentative de rejet de la tumeur par le tissu hôte. Si
le rejet est efficace, la tumeur ne se développera pas.
1) Origine de ce rejet
Le tissu va tenter de rejeter la tumeur car les altérations génétiques sont à l’origine de
l’expression de protéines non reconnues comme étant du soi (Ag tumoraux). Cela aboutit à la mise en
place d’une réponse immunitaire spécifique.
La cellule tumorale peut être reconnue comme anormale grâce à plusieurs types d’antigènes:
ils peuvent être étrangers ou bien du soi mais dans ce cas leur expression sera anormale.
-Virus à ADN : Exemple, le virus du papillome humain (HPV) responsable des carcinomes du col
utérin. La cellule tumorale exprime une protéine (appelée E7 sur le schéma ci-dessous).
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Info : Une cellule normale possède 20 000 protéines contre une cellule tumorale qui en contient 1,5
millions.
-Virus à ARN : Exemple, le virus 1 lymphotropique des cellules T de l’homme (HTLV-1) est
responsable d’une leucémie aiguë lymphocytaire T CD4+.
-Antigènes surexprimés : Certains tissus néoplasiques expriment à des niveaux élevés certains
antigènes qui sont exprimés à des niveaux très bas dans les tissus sains.
Exemple : la surexpression de HER 2 (Human Epidermal Growth factor receptor-2) dans certains
cancers du sein et des ovaires : le système immunitaire réagit contre l’abondance de cette protéine
en surface. On passe de 20 000 protéines synthétisées dans une cellule normale à 1500 000 dans une
anormale.
- Antigènes oncofoetaux : Ces antigènes sont exprimés à des niveaux élevés lors de la vie
fœtale mais à des niveaux très faibles chez l’adulte. En cas de néoplasie, ces antigènes peuvent être
exprimés chez l'adulte ce qui correspond à une expression anormale.
Exemple, l’antigène carcino-embryonnaire peut réapparaitre dans des circonstances néoplasiques.
-Les antigènes altérés : Une protéine normale est altérée dans les cellules tumorales et induit
une réponse immunitaire.
Exemple, la protéine RAS intervenant dans le cycle cellulaire, peut être altérée et se présente alors
comme un antigène.
Les acteurs de cette réponse sont… (On souffle un coup, et allez hop on se relance !)
Avec des récepteurs de «protéines de stress » : une cellule tumorale exprime massivement
ces protéines de stress qui sont reconnues par les cellules NK et qui détruisent alors la cellule.
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Grâce à une plus faible expression du CMH I des cellules tumorales : un inhibiteur des
cellules NK reconnaît les CMH I sur les cellules de l’individu et un activateur s’exprime quand le
signal inhibiteur est absent.
-Les lymphocytes T γδ : Leur fonctionnement est à peu près similaire à celui des cellules NK.
-Les macrophages : Ils sont aussi capables de détruire les cellules tumorales par sécrétion de
produits toxiques tels que le TNF, le NO ou des métabolites de l’oxygène (superoxyde, anion
hydroxyle, …), qui sont toxiques pour les cellules tumorales mais également pour les cellules
saines du tissu.
-Les NKT : Cellules intermédiaires LT/NK : elles possèdent une capacité cytotoxique ("NK") et se
servent du récepteur T (du LT). Leur répertoire est beaucoup plus limité que ceux des LT mais
elles peuvent reconnaître les grands groupes d’agents pathogènes.
Les acteurs de cette réponse sont…(On souffle un deuxième coup, et allez hop on se relance !)
-Les lymphocytes T CD8 : Ils luttent spécifiquement contre les cellules tumorales grâce à leur
cytotoxicité, et sont activés suite au contact avec une cellule présentatrice d’antigène.
-Les anticorps : Ils servent de lien entre les cellules immunitaires et tumorales.
Il faut noter que la réponse immunitaire la plus efficace contre les cellules tumorales est l’action
cytotoxique (par rapport à l’action des anticorps par exemple).
Il faut bien retenir les 3 phases décrivant les relations entre évolution tumorale et
réaction du système immunitaire. C’est la règle des 3E : Elimination, Equilibre, Echappement.
#ELIMINATION
L'envahissement tissulaire par les cellules tumorales entraîne une inflammation discrète
qui attire les cellules du système immunitaire non spécifique (macrophages, NK, NKT, LT γδ,
cellules dendritiques).
Ces cellules reconnaissent des structures à la surface des cellules anormales cancéreuses et
sont activées pour produire de l'IFN-γ.
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Les chimiokines ont ensuite plusieurs actions :
- recrutement d’autres cellules NK et macrophages : amplification de la réponse immunitaire.
-action angiostatique (blocage de la formation de nouveaux vaisseaux) empêchant les cellules
tumorales de proliférer.
On observe une transition entre immunité innée (« Je casse tout ») à immunité acquise (« Je
casse plus finement »), un peu comme une nuit de choppe après une boum.
Elles vont alors présenter ces antigènes aux LT CD4 helper et LT CD8.
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A retenir : lors de l'élimination, le système immunitaire gagne sur la tumeur. Celle-ci ne
progresse pas.
#EQUILIBRE
Les cellules tumorales qui ont échappé au système immunitaire entrent dans une phase
d'équilibre. Le système immunitaire va alors exercer une pression suffisante sur la tumeur pour
la contenir. Durant cette phase, les cellules tumorales les plus immunogènes sont détruites
par le système immunitaire, mais quelques cellules développent une certaine résistance. On
parle de sélection "Darwinienne", la plupart des variants initiaux sont probablement détruits
mais de nouveaux variants émergent continuellement. Cette phase peut durer des années.
#ECHAPPEMENT
Les variants qui ont réussi à échapper au système immunitaire finissent par proliférer de
manière incontrôlée et aboutissent à une tumeur cliniquement observable. On entre à ce
moment-là dans la phase clinique de la tumeur.
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5) Exemple d’élimination d’une tumeur : l’histiocytome cutané canin (HCC)/Important\
Dans de très rares cas, l’organisme peut parvenir au rejet d’une néoformation bien
constituée : c’est le cas de l’histiocytome cutané canin.
C’est une lésion qui touche les jeunes chiens (moins de 3 ans) et d’évolution très rapide (1 mois)
qui se caractérise par un nodule en dôme, alopécique et érythémateux. Cette tumeur évolue en
deux phases : une phase floride et une phase de rejet où la tumeur régresse.
-Phase floride : Cette phase se caractérise par une tumeur du derme qui se compose de
beaucoup de cellules tumorales (les cellules sont de type cellules de Langerhans) formant des
plages homogènes riches en cellules se divisant. Cette phase dure environ 2 ans et la tumeur se
voit cliniquement.
-Phase de rejet : Il y a des amas de lymphocytes T (massif tumoral) autour des vaisseaux qui
colonisent ensuite la tumeur ce qui forme des plages de nécrose de cellules tumorales. Ensuite,
le dôme s'affaisse jusqu'à la disparition de la tumeur.
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On dit que c’est une tumeur auto-résolutive. Le nodule cesse de pousser, ramollit,
s’affaisse, et en 23 mois la tumeur régresse et finit par disparaître.
Il existe plusieurs moyens pour une cellule tumorale de diminuer l’efficacité du système
immunitaire :
-Favoriser la destruction des cellules effectrices : Exemple, l’expression par les cellules
tumorales du Fas L qui conduit à l’apoptose des lymphocytes T anti-tumoraux.
-Recruter dans le micro environnement tumoral des cellules immunosuppressives : Exemple, les
lymphocytes T régulateurs, les macrophages de type M2 ou les cellules dendritiques
myéloïdes suppressives vont :
- inhiber les lymphocytes T cytotoxiques
- stimuler la production de facteurs de croissance
- stimuler la production de facteurs pro-angiogéniques
Notion de micro-environnement des cellules tumorales : La perspective de traitement
consiste à ne pas tuer les cellules tumorales elles-mêmes mais à maitriser les cellules qui aident
(en les supprimant) et qui tuent (en les favorisant) ces cellules tumorales.
Cela peut se faire en diminuant l’expression de Fas (facteur pro apoptotique) à la surface des
cellules tumorales ou en augmentant l’expression de molécules anti- apoptotiques comme Bcl-2
qui bloque la voie d’apoptose par les mitochondries.
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7) Perspectives en immunothérapie anti-cancéreuse
#L’IMMUNOTHERAPIE ACTIVE
Cette voie consiste à utiliser des cytokines pour stimuler le système immunitaire : il y a
mobilisation ou renforcement du système immunitaire de l’individu.
Exemple 1 : L’IL 2 est utilisé lors de cancer du rein métastatique et une réponse objective est
obtenue dans 15 à 20 % des cas dont 5 % environ de réponse complète (=disparition de la
tumeur). L’IL 2 active les NK, les LT cytotoxiques et les macrophages.
Exemple 2 : Le traitement chat Oncepet IL2 Mérial : Canary pox recombinant exprimant IL2
féline. Utilisation pour les fibrosarcomes non métastasés en complément de la chirurgie et de la
radiothérapie. Sur 71 chats traités et non traités, on a une récidive à 730 jours avec IL2 et une
récidive à 287j sans IL2. Il y a donc un retard de récidive avec ce traitement proposé par Mérial.
Exemple 3 : L’IFN-α est utilisé dans certaines Leucémies Myéloïdes Chroniques. L’IFN-α active les
macrophages et les fonctions cytotoxiques des lymphocytes T et NK, ce qui augmente
l’expression des molécules HLA (Human Leucocyte Antigen) de classe I et II.
#L’IMMUNOTHERAPIE PASSIVE
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Exemples :
-Rituximab : Ac anti CD20 présents sur les LB de l’homme, utilisés dans le traitementdes
Lymphomes B.
-Trastuzumab : anticorps anti-récepteur à l’EGF (facteur de croissance) utilisés dansle
traitement de certains cancers du sein.
-Utilisation d’inhibiteurs et récepteurs de la tyrosine kinase pour le mastocytome du
chien. Cette molécule bloque le récepteur de SCF (ckit) ce qui est bénéfique à long terme pour la
survie du chien pour les mastocytomes non opérables (40% de survie a 2 ans pour les animaux
traités contre 15% normalement).
Remarque : on cherche à utiliser les anticorps les plus spécifiques possibles pour ne pas avoir
d’interférences.
#L’IMMUNOTHERAPIE ADAPTATIVE
Principe du traitement en cancérologie : agir TOT et FORT pour que l’action soit efficace
car il y a sélection des cellules qui ont résisté.
B. L’APPROVISIONNEMENT VASCULAIRE
1) Importance
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2) Mécanismes
Les deux principaux facteurs angiogéniques sont le VEGF (Vascular Endothelial Growth
Factor) et le BFGF (Basic Fibroblast Growth Factor).
3) Conséquences
Pour la tumeur :
La néo-angiogenèse a notamment pour conséquence de faciliter la dissémination
métastatique : les vaisseaux sont plus dilatés, plus tortueux (le sang passe moins vite) et plus
perméables car les néovaisseaux sont en général moins bien faits.
Pour le clinicien :
Lors de l’exérèse d’une tumeur, en observant son centre et sa consistance on peut déjà donner
une « tendance » sur l’agressivité de la tumeur : si le centre est mou et pâle, c'est un critère de
sévérité et de malignité.
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Pour le pathologiste : facteur d’histopronostic
Restucci a travaillé en 2000 sur 30 carcinomes mammaires chez des chiennes, de grade I
à III et a apprécié la densité moyenne de micro-angiogenèse par marquage grâce au CD31. Il a
ensuite relié ceci à leur degré de malignité. Quantifier la néo-vascularisation peut nous donner
des informations sur la tumeur. Plus la tumeur est agressive, plus elle est vascularisée.
Remarque : Dans une même tumeur, il peut y avoir différentes intensités d’angiogenèse en
fonction de la coupe, il y a donc une certaine difficulté de mettre en œuvre cette technique.
Pour le thérapeute :
Actuellement, les cancérologues font des recherches sur l’angiogenèse et son contrôle
(via molécules thrombosantes et facteurs antiangiogéniques). Les pistes de traitements sont les
suivantes.
-Traitement par embolisation : injection dans les vaisseaux sanguins alimentant la
tumeur de microsphères biomédicales venant boucher ces vaisseaux (pour les tumeurs
hépatiques et endocrines).
Pour rappel, la phase clinique est une phase de croissance qui apparaît à partir de 1010
cellules tumorales et dure environ 10 TD.
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La plupart des tumeurs bénignes ont une croissance de type expansif : ces tumeurs
n’ayant pas les moyens de lyser la matrice extracellulaire, leur seul moyen de s’étendre est
de repousser le tissu avoisinant « comme à la mêlée ». Cela se fait par refoulement progressif du
tissu conjonctif périphérique et formation d’une pseudo-capsule ("pseudo-" car c’est une
réaction qui résulte du tassement du tissu conjonctif et pas une néoformation consécutive à une
réaction de l’organisme face à la tumeur).
A cause des défauts de réparation de l’ADN, il y a une instabilité génomique qui entraîne un
changement de nature : la tumeur devient infiltrante.
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B. INFILTRATION DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE
(1) On observe le détachement des cellules épithéliales tumorales les unes par rapport
aux autres par perte des jonctions : les E cadhérines (protéines transmembranaires impliquées
dans les ceintures d’adhérence). La cellule isolée ne subit pas d’apoptose car elle est bloquée
par des processus propres aux cellules tumorales.
(2)
(1)
(3)
DEF Stroma : Tissu conjonctif hôte envahi par les cellules tumorales, qui est transformé et
ramnié par cette infiltration. On parle de « stroma réactionnel ». (Il est constitué du
paléostroma et du néostroma)
Il existe différents aspects morphologiques des stromas, ce qui explique les différents aspects
microscopiques et macroscopiques des tumeurs. La masse tumorale est la conséquence du
développement des cellules tumorales mais également de la stroma réaction.
Stroma organoïde : Ce stroma est qualifié d’organoïde car son aspect est proche du TC
normal de l’organe d’origine. Il est donc parfaitement adapté à la tumeur.
Exemple : les tumeurs endocrines sont constituées d’un stroma organoïde ressemblant à une
glande endocrine (fin tissu conjonctif entourant des lobules, riche en vaisseaux sanguins). On a
un fin stroma conjonctif richement vascularisé autour des amas néoplasiques.
Réseau de vaisseaux
sanguins (coloré en
Rouge car contient
des hématies)
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Stroma inflammatoire : On assiste dans ce stroma à une infiltration leucocytaire qui lyse et tue
si possible des cellules tumorales isolées.
Exemple : Le carcinome épidermoïde où on observe un lobule de cellule tumorale. On remarque un
invité surprise, les PN qui tentent de détruire les cellules tumorales.
Stroma modifié : Il limite plus ou moins la propagation de la tumeur par une surproduction de
collagène. La proportion stroma collagénique / cellules tumorales
tumorales dépend beaucoup de la tumeur.
Exemple : carcinome épidermoïde avec un abondant stroma collagénique entre les lobules
néoplasiques, formant une capsule conjonctive épaisse qui permet l’enkystement des cellules
tumorales et évite donc leur progression. On parle de "stroma-réaction avec fibrose collagénique".
Celui-ci est à l’origine d’une bonne partie de la taille de la tumeur et de sa consistance ferme à la
palpation.
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Stroma remanié par métaplasie :
Exemple des différents types tissulaires possibles dans une tumeur mammaire mixte : Des plages de
tissu inhabituel apparaissent dans le tissu hôte (cartilage, os). On assiste donc à une croissance de
type invasif avec une destruction tissulaire importante, de nombreux micro- foyers inflammatoires
ainsi que la présence de cellules tumorales très à distance du « cœur » de la tumeur. Dans le tissu
hôte, celles-ci vont modifier les fibroblastes qui vont pouvoir produire le cartilage et/ou tissu osseux.
Remarque 1 : Parfois le stroma est tellement ferme qu’on ne peut pas le couper avec un bistouri. On
utilisera alors une scie.
Remarque 2 : Les stromas générés sont parfois beaucoup plus abondants que le tissu cancéreux lui-
même.
Remarque 3 : Ici, il n’est pas certain que le but de la stroma-réaction soit de limiter la croissance de la
tumeur, car elle peut facilement passer à travers le tissu osseux. Cependant, les cellules tumorales
englobées dans le tissu osseux sont plus souffrantes. L'intérêt du tissu osseux reste un mystère, mais ce
mécanisme pourrait permettre de former de l'os in vitro.
Il y a une relation entre le caractère infiltrant d’une tumeur et son degré de malignité. Ainsi, la
limite entre la tumeur infiltrante et les cellules normales est peu distincte et on n’observe pas de
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pseudocapsule fibreuse. Cela a une conséquence clinique : lors de la palpation de tumeurs malignes,
on note un aspect mal délimité et peu mobilisable, notamment à cause de la micro réaction
inflammatoire qui solidarise la tumeur avec les tissus avoisinants.
Cela entraîne une complication de la chirurgie qui devra être plus large. C’est le cas lors de
mastocytomes chez les chiens, qui sont des tumeurs très infiltrantes. Il faut alors réaliser l’exérèse
avec une marge chirurgicale de 3 cm (en largeur et en profondeur) en zone
macroscopiquement saine par rapport à la masse palpée (la marge n’est que de 0.5 cm pour une
tumeur bénigne). Ceci sera réalisé en fonction de la faisabilité de l’exérèse.
Remarque : On rencontre beaucoup ce problème avec les fibrosarcomes chez le chat où lorsqu’on
laisse des cellules tumorales en place après la chirurgie, l’intervalle inter-récidives passe de 8 mois à
6 mois, puis à 3 mois et même parfois des récidives avant même la cicatrisation totale. On sélectionne
des cellules tumorales de plus en plus aggressives.
Ainsi, dans les exérèses de tumeurs malignes, il vaut mieux un geste plus agressif d’emblée
car souvent on n’a pas de deuxième chance et les risques de récidives après une première récidive
sont fortement augmentés. Le problème est qu’on ne sait jamais où finit la tumeur.
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C. LE PHENOMENE DE DISSEMINATION METASTATIQUE
1) Définition
Mais cette définition est vraie aussi pour des phénomènes autres que tumoraux, par exemple des
emboles septiques lors de la dissémination de bactéries.
La capacité à métastaser caractérise les tumeurs malignes par rapport aux tumeurs
bénignes.
2) Mécanismes de la dissémination métastatique
Elle se caractérise par la migration des cellules tumorales au sein de la MEC du stroma avec
une effraction vasculaire (vaisseaux sanguins ou lymphatiques). Cela va nécessiter l’adhésion à la
membrane basale (intégrines des cellules tumorales se liant aux laminines et collagène IV de la
membrane basale). Il y a une lyse de la lame basale par des enzymes protéolytiques (collagénase IV).
Enfin il la migration entre les cellules endothéliales.
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Les cellules vont ainsi pouvoir passer dans le torrent circulatoire sanguin ou dans la circulation
lymphatique.
La formation d’emboles entourées de plaquettes sert de protection à ces emboles vis- à-vis
des mécanismes de défense de l’hôte (par masquage des Ag tumoraux aux cellules NK = «
camouflage »), mais aussi facilite l’immobilisation des cellules dans les vaisseaux de petit
calibre, du fait de l’augmentation de volume des emboles.
-Phase d’implantation :
-Soit dans les voies lymphatiques : cette immobilisation est facilitée dans les ganglions
lymphatiques par la trame de réticuline qui porte les macrophages : le flux y est ralenti. Les
ganglions drainent l'organe touché par la tumeur et constituent donc les premiers organes
cibles pour l’installation des tumeurs. Ils nécessiteront donc un examen approfondi lors d’un
bilan d’extension régionale.
-Soit dans les voies sanguines : phénomène de "homing" : interaction entre des
intégrines spécifiques des cellules tumorales et des ligands spécifiques de certains organes. La
microcirculation va permettre aux cellules de stopper leur circulation et de traverser
l’endothélium vasculaire, notamment dans les capillaires de très petit calibre. Ceci explique que
les organes « filtres » tels que les poumons et les reins soient des zones fréquentes de
métastases.
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-Phase de développement dans un tissu hôte :
Les cellules qui donnent des métastases recommencent pour leur propre compte le
modèle de croissance « gompertzien », d'où une croissance généralement plus rapide que celle
de la tumeur mère (tumeur mère en fin de phase T2 ou T3 : croissance ralentie, métastase en
phase T1 : croissance forte). Cependant, généralement, le volume de chaque métastase
demeure la plupart du temps inférieur à celui de la tumeur mère, permettant ainsi de définir la
tumeur mère.
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3) Facteurs conditionnant la dissémination métastatique
-Les explosions métastatiques : Dans les 2-3 mois qui suivent l’exérèse chirurgicale de la
tumeur primitive que l’on pensait cantonnée, on observe une flambée métastatique (qui
correspond à de très nombreuses métastases, dans tout l'organisme). En effet, quand on enlève
la masse primitive volumineuse, on enlève une grande quantité d’antigènes qui limitaient la
progression tumorale, le système immunitaire se relâche alors, ce qui profite aux cellules
tumorales qui étaient en dissémination. Ce phénomène est peu fréquent.
Exemple : mélanome de la cavité orale.
- Dissémination lymphatique : Elle est prépondérante pour les tumeurs épithéliales. Les
tumeurs mammaires de la femelle sont les plus importantes, mais cela concerne aussi d’autres
types de tumeurs (comme les mastocytomes cutanés ou des tumeurs mésenchymateuses, des
mélanomes...). Les cellules tumorales sont emportées par le flux de la lymphe.
Cellules
tumorales dans
un vaisseau
lymphatique
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Les voies lymphatiques afférentes des ganglions satellites. Dans ce cas, les cellules
tumorales s'implantent dans les vaisseaux et y créent des nodules de perméation. On finit par
avoir un éclatement des vaisseaux lymphatiques, d'où la formation de plaques.
Exemple : carcinome du côlon ci-dessous, carcinome du lit de l’ongle. Conséquence visible =
œdème en aval des cellules tumorales.
Ici, les nodules de perméation donnent un aspect granuleux au côlon. Sur la coupe
histologique, on observe un vaisseau lymphatique avec des cellules tumorales dans sa lumière.
Ces cellules tumorales s’implantent et forment des nodules de perméation au niveau des
valvules des vaisseaux lymphatiques (photo de gauche).
Les ganglions lymphatiques satellites. Le plus souvent les cellules tumorales vont être
arrêtées dans le ganglion lymphatique de drainage par le filtre ganglionnaire : les cellules
tumorales vont alors soit être détruites, soit proliférer. Quand le ganglion devient métastatique,
il change de taille (adénomégalie par accumulation de cellules tumorales) et de consistance
(plus ferme), mais pas de forme (il reste arrondi et lisse). On n’observe pas non plus de
phénomène de douleur. A la palpation, le ganglion roule sous les doigts comme un ganglion sain
car il n'a pas de moyen de fixité. Le ganglion est immobilisé en cas d'inflammation, ce qui n'est
pas forcément dû à la tumeur.
Les voies lymphatiques rétrogrades : Dans ce cas, les cellules tumorales ne vont pas suivre
le trajet de la lymphe mais le remonter. Cela se produit surtout lors de carcinose mammaire
cutanée : c'est une tumeur mammaire particulière, profonde (très mauvais pronostic). Les
emboles ne vont pas suivre la lymphe pour atteindre les ganglions qui dépendent de la mamelle
(M) dont il s’agit (axillaires si M1, M2, M3, ou inguinaux mésentériques si M3, M4, M5). Les
vaisseaux lymphatiques qui passent dans la mamelle pour aller ensuite dans les ganglions
viennent de la peau, donc les cellules tumorales se retrouvent dans la lumière lymphatique du
derme, prolifèrent puis le vaisseau éclate et les cellules passent dans le derme : cela donne des
nodules rouges (cf. photo).
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Dissémination sanguine : Elle est prépondérante pour les tumeurs conjonctives (par
exemple les sarcomes : tumeurs malignes d’origine mésenchymateuse) et conditionnée par la
topographie du réseau vasculaire dans lequel se développe la tumeur primitive et le réseau
vasculaire des organes cibles. Les cibles principales seront les organes riches en capillaires de
petit diamètre comme les poumons et les reins.
Loi de Walter: Elle permet de savoir où se situeront préférentiellement les métastases selon
l’origine de la tumeur primaire en fonction du type de circulation emprunté.
Remarque : Dans le
cœur il y a peu de
métastases car les
vaisseaux sont de gros
calibre et la pression
est trop importante, ce
qui ne facilite pas
l’immobilisation et donc
l’implantation des
emboles
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Type 2 : Métastases de type pulmonaire :
Ce type de tumeur métastase dans n’importe quel organe (surtout les viscères : reins, les surrénales,
les os et le cerveau).
Exemple : chez le chat, on a souvent des tropismes des métastases pour les tissus musculaires et les
doigts.
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Type 3 : Métastases de type porte :
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Dissémination par greffe
Dans le cas de certaines tumeurs localisées dans une cavité, des cellules
cellules peuvent se détacher et
«tomber » au fond de cette cavité par gravité, avant de métastaser.
L’implantation est facilitée dans les séreuses, ces tissus offrant une faible résistance et étant bien
vascularisés.
Exemple 2 : adénocarcinome ovarien chez la chienne
Le terme est inadapté car le point de départ n'est pas l'épithélium mais les cellules qui
tapissent l’ovaire, d'origine mésenchymateuse. La tumeur est volumineuse car pousse dans une
cavité en ne comprimant aucun organe. Elle va finir par tomber dans la cavité abdominale en se
décrochant. Elle s’implante alors, à la faveur de la gravité,
gravité, dans le péritoine. L’implantation est facile
car on est en présence d’un tissu conjonctif très vascularisé.
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Exemple 3 : mésothéliomes
Le sarcome de Sticker (TVT : Transmissible Venerial Tumor), propre au chien. Il existe aussi
chez le diable de Tasmanie mais l’origine n’est pas exactement la même. Les cellules responsables de
la tumeur ont probablement comme origine les cellules histiocytaires, en particulier les cellules
dendritiques, et la tumeur apparaît au départ sur les voies génitales.
La dissémination de la tumeur est particulière car elle se fait par contact direct (muqueuse-
muqueuse), très importante, rapide et facile : Les femelles porteuses (atteintes au niveau de l'utérus,
du vagin ou de la vulve) contaminent les mâles lors du coït, comme un processus infectieux. Puis le
mâle contamine d'autres femelles. De plus, la reconnaissance entre animaux entraîne une greffe de la
tumeur au niveau nasal. Et enfin, lors du toilettage, l'animal greffe les tumeurs génitales sur le pelage
et le revêtement cutané.
Cette tumeur est éradiquée en France, mais très fréquent en Afrique de Nord et aux Caraïbes. Elle se
soigne très bien par chirurgie ou radiothérapie.
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Lésion granuleuse
tumorale sur la vulve
d’une chienne
Tumeur en crête
de coq sur le
pénis d’un chien
-Bilan d’extension régional: C’est l’examen des ganglions lymphatiques satellites qui drainent
la zone où se trouve la tumeur pour rechercher la présence d’emboles ou de phénomène
métastatique. Le vétérinaire doit donc bien connaître les aires de drainage des ganglions
et savoir apprécier leur normalité ou pas.
-Par palpation les principales modifications sont la taille et la consistance des ganglions
(plus gros et plus fermes).
Mais attention : Il n'y a pas forcément équivalence entre hypertrophie et présence de cellules
tumorales. Il se peut qu'un phénomène inflammatoire active la production de macrophages et donc
de lymphe dans le ganglion. Une taille normale n’induit pas forcément l’absence de cellules
tumorales : la palpation n’est pas une étape suffisante.
- Par cytoponction dans le ganglion, pour rechercher des cellules tumorales sur un étalement
de cellules fraîches. Le vétérinaire doit faire des prélèvements à différents endroits du ganglion. C'est
un examen complémentaire qui ne nécessite qu'une seringue, une aiguille. Il n’y a même pas besoin
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d'anesthésier l'animal, ni même souvent de le tranquilliser. Un cytologiste analyse les résultats et
cherche les cellules anormales. S’il y a des cellules tumorales, alors la tumeur est maligne. Attention
: cet examen n'est pas fiable à 100%, on peut passer à côté de cellules anormales (comme les
micrométastases) : des examens complémentaires doivent être réalisés.
- Par exérèse du ganglion qu’on envoie au pathologiste pour une analyse cytologique s’il reste
un doute : en pratique, quand on enlève la tumeur primaire, on en profite pour enlever le ganglion et
l’analyser.
-Bilan d'extension à distance : Il s’agit de la recherche de cellules tumorales dans les organes cibles
des métastases sanguines. Il se fait le plus souvent par des méthodes d’imagerie médicale. (Exemple
classique : dans le cas d’une tumeur mammaire chez la chienne, recherche de métastases au niveau
des poumons par radiographie).
Exemples :
Poumons : radiographie thoracique ou scanner. Sur la radio, on voit des lésions types de
métastases : des nodules répartis en zone assez bien délimités, plus ou moins opaques. Les poumons
apparaissent normaux. Attention : les lésions ne sont visibles qu'à partir de 5mm.
Remarque importante : On réalise un bilan d’extension à distance même si la tumeur est disséminée
par voie lymphatique, car si la tumeur a déjà atteint le ganglion et a réussi à le dépasser, c'est que les
métastases peuvent gagner la circulation sanguine.
Intérêts du bilan :
- Donne un pronostic.
- Oriente la nature de l’acte thérapeutique à utiliser.
Si la tumeur est restée cantonnée au tissu d’origine , on traite par chirurgie (exérèse). Si
la tumeur est partie au moins dans les ganglions : une chirurgie locale ne suffit pas, il faut
associer un traitement systémique de type chimiothérapie. Attention la chimiothérapie ne
permet pas de guérir l’animal mais elle lui donne de meilleures conditions de vie et freine le plus
possible la maladie.
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D. LES RELATIONS HOTE-TUMEUR
Lorsque la tumeur se développe dans un organe impair : les signes cliniques sont visibles très
rapidement (pas de compensation par l’autre organe, dysfonctionnement rapide, signes cliniques
d'insuffisance). En revanche dans un organe pair ou plurilobé les signes cliniques ne sont visibles que
lorsque le processus est très avancé.
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Obstruction d’organes creux : La tumeur peut gêner un écoulement, ici on a une tumeur des voies
biliaires qui provoque une réduction du canal biliaire qui gêne l’écoulement de la bile, elle peut
entrainer un ictère.
De la même manière, des tumeurs qui se développent dans la paroi intestinale, à partir des cellules
musculaires lisses, vont perturber la digestion.
Perforation d’organes creux : Il existe des tumeurs qui « creusent » dans les tissus. Ici, on observe
un ulcère perforant dans l’intestin. Le contenu de l’intestin se déverse dans la cavité abdominale et
provoque une péritonite, des douleurs abdominales aiguës …
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2) Conséquences liées à la sécrétion des cellules tumorales
Tumeurs endocrines : Dans un certain nombre de cas de tumeurs d’origine endocrine, les cellules
tumorales continuent à produire la substance qu’elles produisent physiologiquement, en plus grande
quantité.
Exemple : chez le chat âgé, les tumeurs thyroïdiennes sont en général sécrétrice d'une quantité
astronomique d'hormones thyroïdiennes et provoquent donc une hyperthyroïdie avec les symptômes
associés : cela peut évoluer jusqu’à une thyréotoxicose cardiaque avec une hypertrophie du cœur.
Les plasmocytes produisent des immunoglobulines. Ce type de tumeur se développe en général dans
la moëlle osseuse, et entraîne souvent une production massive d'immunoglobulines. Les myélomes
ont 4 conséquences : lyse osseuse, dépôt de substance amyloïde, précipitation d’immuns complexes
et hyperviscosité sanguine.
Ci-dessous une lyse osseuse due à l’action des plasmocytes et une zone de nécrose due à une
précipitation de complexes immuns.
Facteurs cachétisants : En fin d’évolution, les tumeurs produisent des facteurs cachéctisants
responsables d’un amaigrissement sévère avec une fonte musculaire et perte de tissus adipeux, et ça
même si l’animal se nourri correctement. Une forte perte de poids, de manière rapide doit être un
signe d’appel pour une tumeur.
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3) Les syndromes paranéoplasiques
Par exemple, la production excessive d’hormones thyroïdiennes n’est pas considérée comme un
phénomène paranéoplasique. En effet, la sécrétion de ces hormones correspond à l’activité
physiologique habituelle de la thyroïde. Attention, selon les sources on peut trouver que ces
sécrétions font partie des phénomènes paranéoplasiques.
Exemple : chez le Berger Allemand, une fibromatose nodulaire (émergence de petits nodules très
fermes dans le derme. À l’histologie on observe une prolifération fibroblastique bénigne) souvent
associée à une tumeur rénale bilatérale kystique. Ces nodules sont visibles et sont souvent le but de la
consultation, ils permettent ainsi de détecter la tumeur rénale. Les cellules tumorales rénales
produisent des facteurs de croissance stimulant le développement des nodules.
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Fibromatose nodulaire
• Aggravation du pronostic
Exemple : dans le cas d’un Sertolinome (tumeur testiculaire qui a pour point de départ les
cellules de Sertoli), il peut y avoir production d’œstrogènes par les cellules tumorales, qui imprègnent
la moëlle osseuse, d’où une aplasie médullaire : thrombocytopénie (= destruction de la lignée des
polynucléaires et de la lignée des plaquettes) qui se traduit par un purpura hémorragique
(=hémorragies cutanées). Les chances de survie diminuent beaucoup lorsqu’on observe ce
purpura associé à la tumeur.
Exemple : toujours dans le cas d’un Sertolinome, on peut observer une alopécie symétrique due à la
production d’œstrogènes. Si trois mois après la castration (qui est le traitement de cette tumeur), ce
syndrome d’alopécie ne disparaît pas, alors c’est qu’il y a des métastases qui continuent à produire
des œstrogènes.
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Les principaux syndromes paranéoplasiques
-Manifestations cutanées :
-Manifestations osseuses :
Exemple de l’hypercalcémie maligne : Importance ? Elle est fréquente (plus fréquente chez le chien
que chez le chat) et le pronostic est considérablement assombri par des dépôts de calcium dans
différents organes, notamment les reins ou les cellules musculaires cardiaques
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Ci-dessus : les cellules musculaires cardiaques plus foncées sont les cellules qui contiennent
beaucoup de calcium), ce qui entraîne des dysfonctionnements cardiaques et rénaux graves.
Signes d’appel :
• Troubles rénaux : l’hypercalcémie entraîne une polyuro -polydipsie (PUPD), c’est le signal le
plus constant et le plus précoce (mais attention, si PUPD,
PUPD, il faut d'abord penser à un diabète, une
insuffisance rénale chronique ou un syndrome de Cushing)
• Troubles neuromusculaires : elle entraîne faiblesse musculaire, tremblements, somnolence,
torpeur voire coma.
• Troubles digestif : l’animal peut présenter une anorexie, des vomissements, une
constipation ...
• Troubles cardiaques : on peut observer une bradycardie, un intervalle PR augmenté et QT
diminué (cf cours de RCV du S5) ...
Conduite diagnostique :
Lorsque les causes classiques de PUPD sont écartées, on envisage une hypercalcémie : il faut doser la
calcémie. Pour le chien, la calcémie normale se situe entre 90 et 120 mg/ml, l’hypercalcémie sera
diagnostiquée si on obtient deux mesures supérieures à 120 mg/ml à 48h d’inter valle. Au-delà de
180 mg/ml, il s’agit d’une urgence médicale.
Diagnostic étiologique :
Une fois qu’on sait que la cause n’est pas rénale, il faut d’abord rechercher un lymphome ou une
leucémie car ce sont les principales causes d’hypercalcémie. Certains lymphomes
lymphomes T vont synthétiser
un peptide PTH-like (semblable au PTH) qui va entraîner l’augmentation de la calcémie par plusieurs
moyens :
• favorise la réabsorption du calcium au niveau du rein.
• favorise l’activité ostéoclastique dans l’os, ce qui va
va induire une augmentation de la
calcémie.
• agit sur les reins pour favoriser la synthèse de vitamine D et donc l’absorption de calcium
intestinal.
Ces lymphomes libèrent également des substances ostéolytiques (IL1, TNF α, PGE1, PGE2,...).
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Si ces tumeurs ne sont pas présentes, il faut alors suspecter un adénocarcinome des glandes
sudoripares apocrines des sacs anaux (cf photo : A= sac anaux R=rectum, la tumeur est pointée par
les flèches) Rappel : X-carcinome : tumeur maligne à point de départ glandulaire.
Cet adénocarcinome synthétise également un peptide PTH-like mais c’est beaucoup moins fréquent.
Le problème est qu’ils sont souvent de petite taille et donc difficile à distinguer surtout que tant qu’il
y a de la place dans les cavités il n’y a aucun symptôme extérieur. Généralement quand on a fait le
diagnostic c’est déjà trop tard.
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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR
I. Aspect macroscopique
Rappel : Une tumeur est un développement d’une néoformation dans un tissu préexistant.
L’association entre cellules tumorales et stroma-réaction est très variable en fonction des
tumeurs et du tissu d’origine.
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Au sein de ces tumeurs, il existe 3 formes différentes :
• Tumeurs sessiles
• Tumeurs papillaires
• Tumeurs pédiculées
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2. Les tumeurs térébrantes
Les tumeurs térébrantes se développent en creusant en profondeur après un départ en
surface. Elles forment souvent des ulcères : les bords sont surélevés avec une dépression
centrale où se situent les cellules tumorales. La présence de ce trou est due à une ischémie
qui a entraîné la nécrose des cellules. Attention lors d’une biopsie, il faut donc prélever des
cellules au centre et non en périphérie.
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B. Variabilités d’un même type de tumeur
L’expression clinique d'un même type de tumeur peut être variable : dans le temps sur un
même individu selon sa localisation ou selon l'espèce atteinte.
Nodule cutané et
buccal d’un boxer
Remarque : Chez le boxer, on observera uniquement des nodules de la cavité buccale peu
visibles. Cette tumeur est alors visible uniquement au niveau des ganglions mandibulaires.
Souvent, ces lésions sont associées à des lésions cutanées, un prurit, qui sont les signes
d'alerte.
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2. Exemple 2: Mastocytomes
Il existe 4 formes de mastocytomes.
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II. Aspects microscopiques
Les objectifs d'un examen histopathologique sont :
• de vérifier qu’il s'agisse bien d'une tumeur
• de déterminer l’origine cytogénésique d’une tumeur, c'est-à-dire la cellule qui a
donné naissance à cette tumeur, à partir de critères morphologiques et
architecturaux.
• de prédire sa possible évolution (bénignité ou malignité) et son agressivité (facteur
histopronostique).
1. Critères architecturaux
L’architecture de la tumeur permet souvent de la relier au type cellulaire d’origine.
Papilles Rubans
Cordons Cordons
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➢ Tissu d’origine: épithélium glandulaire
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➢ Cellules d’origine:
fibroblastes
➢ Cellules d’origine:
Cellules de Schwann
➢ Cellules d’origine:
Cellules musculaires
➢ Cellules d’origine:
Péricytes
Ces cellules se localisent autour de certains
capillaires et peuvent avoir des propriétés
procontracturantes. Les cellules tumorales
s’organisent en « Whorls » : c’est un
arrangement en amas concentrique autour
d’un point central. Cela fait penser à un
oignon coupé transversalement.
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➢ Cellules en plage
Dans certains cas, on n’a pas d’architecture
nette et on observe des cellules en plages.
Cette organisation ne donne pas
d’indication sur la nature des cellules à
l’origine de la tumeur : ce sont souvent des
tumeurs à cellules rondes (très variées et
d’origine cytogénésique variable :
lymphocytes, mastocytes, plasmocytes,
histiocytes, …).
Lorsqu’on n’a pas de critère aussi net, ce qui arrive très souvent, on cherche d’autres
paramètres pour caractériser le point de départ de la tumeur.
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3. Association des critères topographiques et de la nature de la
stroma-réaction
➢ Origine mastocytaire
Lors de tumeur d'origine mastocytaire, 3 signes sont caractéristiques :
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➢ Origine plasmocytaire
Le dépôt de la substance amyloïde est dû à un dépôt d’immunoglobulines, on en déduit que
les cellules à l’origine de la tumeur sont des plasmocytes.
➢ Autres origines
Si ces examens restent Insuffisants, on peut réaliser
des colorations histochimiques ou
immunohistochimiques.
4. Bilan
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Remarque 1 : Limites des critères architecturaux et morphologiques
Parfois, les critères sont contradictoires et évoquent plusieurs types de tumeurs, on parle de
"tumeur caméléon".
Exemple du mélanome ("spécialiste du transformisme") : il présente deux types de plages :
des plages avec des cellules en faisceau et fusiformes, évoquant une origine
mésenchymateuse et des plages avec des cellules en lobules et polyédrique, évoquant une
origine épithéliale. Ainsi, quand on a une tumeur « qui part dans tous les sens », on part
d’abord sur un mélanome et on réalise un examen histologique.
B. Comportement de la tumeur
On peut évaluer certains critères pouvant indiquer la malignité ou la bénignité de la tumeur.
Ils n’ont pas tous le même poids et c’est la sommation de tous ces éléments qui va permettre
de déterminer le degré de malignité et de mettre en place une gradation des tumeurs allant
du grade I au grade III (le grade III étant de très mauvais prognostic).
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Remarque : Les autres critères ci-dessous sont relatifs, ils font uniquement pencher la balance.
On les cherche si on ne trouve pas d'emboles.
2. Mode de croissance
On prend en compte le caractère infiltrant. Cela permet de dire avec une bonne certitude si
la tumeur est maligne ou bénigne.
Un amas bien défini (photos de gauche) correspond plutôt à une croissance expansive (→
tumeur bénigne). Le caractère infiltrant (photos de droite) correspond plutôt à une croissance
infiltrante (→ tumeur maligne).
Pour soigner ce genre de tumeur, il faut souvent recourir à l’amputation lorsque la tumeur
touche un membre. Un lipome est bénin, c'est-à-dire qu’il ne donne pas de métastases, mais
il a une croissance importante et infiltrante dans le muscle qu’on ne sait pas arrêter. C’est
également le cas pour les hémangiopéricytomes.
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3. Densité cellulaire
Plus la densité cellulaire est élevée et plus on va vers une tumeur maligne. Cela concerne
notamment les tumeurs mésenchymateuses.
4. Différenciation cellulaire
La différenciation cellulaire permet d’orienter sur la malignité, la bénignité ou l’agressivité
dans le cas d’une tumeur maligne.
En règle générale : moins les cellules seront différenciées, donc plus elles se distinguent des
cellules de départ, et plus ce sera malin.
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Ci-dessous, on a le même type de tumeur mais dans les cordons cellulaires, on observe une
organisation anarchique, pas de kératinisation, pas de pont épineux. Les cellules sont donc
peu différenciées. Il s'agit alors d'une tumeur maligne de grade III, très agressive avec la
possibilité d’emboles et un mauvais pronostic.
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Exemple 2 : Tumeur sébacée
Les tumeurs sébacées peuvent être de 2 types :
• Adénome sébacé : tumeur bénigne. Toutes les cellules sont différenciées et organisées
en lobules.
• Carcinome sébacé : tumeur maligne. Les cellules ne sont pas organisées, mais
individuellement, quelques cellules sont différenciées.
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Exemple 5: Tumeur d’origine mastocytaire
Tumeur bénigne Tumeur maligne bien différenciée Tumeur maligne peu différenciée
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5. Présence d’atypies cytonucléaires
C'est une notion fondamentale en cancérologie. Les atypies cytonucléaires sont des
irrégularités d’une cellule tumorale à une autre :
Plus la morphologie de la cellule est différente de la cellule normale, plus la tumeur sera
maligne et agressive.
➢ Le nombre de mitoses
Index mitotique (IM) : nombre de cellules en phase M du cycle de division par champ (ou pour
10 champs) de microscope au grossissement x 40.
Attention, c’est donc une somme et non une moyenne. Il varie généralement de 0 à 30 pour
1 champ.
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Attention : il y a des exceptions, par exemple l'histiocytome cutané canin est bénin alors qu'il
comporte de nombreuses mitoses.
Il est aussi très important de regarder l’anormalité des mitoses. En effet, plus une tumeur est
à un stade avancée, plus elle aura accumulé d'anomalies et plus il y aura d'erreurs de
mitoses, notamment des anomalies du fuseau achromatique qui se traduisent par des
malpositions d’un ou plusieurs chromosomes. Quelques mitoses anormales suffisent pour
indiquer la malignité de la tumeur.
Exemple 2 : les chromosomes peuvent former plusieurs plaques équatoriales dans la même
cellule.
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Remarque 1 : Il existe des exceptions.
Exemple: l'insulinome du chien : de nombreux critères sont en faveur d'un type bénin =>
croissance expansive dans une capsule, cellules bien organisées en cordons comme les ilots
de Langerhans, morphologie uniforme entre les cellules, pas de mitose. MAIS dans la capsule,
on observe une infiltration de cellules néoplasiques, donc la capacité à entrer dans le tissu
conjonctif qui est caractéristique du type malin. Post-mortem, on a analysé l'individu atteint :
il y a des métastases hépatiques, donc c'était bien une tumeur maligne. Ceci concerne surtout
les tumeurs endocrines.
Remarque 3 : Pour identifier les cellules en cycle de division mais pas uniquement en phase
M, on détecte la fraction proliférante par immunomarquage, grâce à l'index de prolifération
Ki67 : il permet de déterminer la quantité de cellules Ki67+ par rapport à 100 cellules
tumorales. Exemple : pour les tumeurs mélaniques cutanées, l’index de prolifération est le
seul critère qui ait du poids car pour ce type de tumeur, l'IM est souvent faible.
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Exemple 1 : On observe ci-dessous un hamartome cutané collagénique au niveau de la peau.
La présence de collagène est normale au sein de la peau, mais ici l’organisation (la taille et la
densité des fibres) et la quantité de ce collagène est anormale. Il y a apparition d’une
néoformation exophytique et pédiculée.
➢ Choristome
➢ Tératome
Tératome : tumeur constituée de tissus plus ou moins différenciés appartenant aux trois
feuillets embryonnaires. Elle peut être bénigne ou maligne. C'est un type de tumeur peu
frequent.
Exemple : Il existe des tumeurs ovariennes contenant à la fois des poils (ectoderme), des
plaques de cartilage (mésoderme), un épithélium respiratoire avec des cellules ciliées
(endoderme).
Remarque : Il est à noter que les tumeurs dysgénésiques sont rares. Et parmi ces trois sous
types, c’est l’hamartome qui est le plus fréquent.
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2. Tumeurs à tissus matures
La nomenclature des tumeurs à tissus matures est à connaître et tombera au partiel.
➢ Tissus épithéliaux
Ce tableau est à bien connaître, et les termes qui suivent sont aussi à retenir car ils sont utilisés
dans les comptes rendu de description des tumeurs ou tout simplement dans l’information du
type de tumeur qu’on observe.
A ces termes, on ajoute différentes particules ou qualificatifs afin de préciser son aspect ou
son origine :
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Attention aux exceptions :
• Le carcinoïde est une tumeur du système endocrinien diffus et non de l’épithelium de
revêtement comme on pourrait le penser. Ce terme est cependant de moins en moins
utilisé au profit du terme de carcinome endocrine.
• Une lésion pré-tumorale est appelée kératose solaire dans le cas où l’agent étiologique
est les UV. Ce terme désigne les lésions et non la tumeur. On reconnaît la kératose
solaire par ces symptômes
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De plus, il y a aussi des associations de tumeurs possibles :
• Fibroléiomyome : une tumeur bénigne (au niveau des parois de l’intestin ou de
l’utérus) avec des cellules qui ressemblent à des fibroblastes et d'autres qui
ressemblent à des cellules musculaires lisses.
• Quand on a 3 tissus mésenchymateux distincts (vaisseaux, fibroblastes et tissu
musculaire), on parle de mésenchymome, (qui est plus court).
▪ Un angiofibroléiomyome devient alors un mésenchymome bénin.
▪ Un ostéochondromyxosarcome devient un mésenchymome malin (myxo=tissu
embryonnaire riche en MEC, surtout en substance fondamentale) où une partie
est constituée de tissu osseux, une autre de cartilage et une dernière de tissu
embryonnaire.
➢ Cellules hémato-lympho-poïetiques
Remarques :
▪ Leucémie : Tumeur d’emblée multicentrique avec atteinte de la moelle
épinière et passage des cellules tumorales dans le sang.
Ex : Leucémie lymphoide, myeloide, monocytoide, a plasmocytes, a
mastocytes…
▪ Leucémie lymphoide + lymphome = hémopathies malignes lymphoides
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Exemples :
Cellules de Schwann : - bénin : Schwannome
- malin (rare) : Schwannome malin
Mélanocyte : - bénin : mélanocytome (anciennement «mélanome»)
- malin : mélanome (anciennement « mélanome malin »)
En clinique, il faut savoir reconnaître les formes de tumeurs : c'est la suspicion clinique. Pour
la confirmer, il faut faire un diagnostic par des examens complémentaires de confirmation par
une étude morphologique au microscope (cytoponction analysée par un cytologiste ou
biopsie/pièce d’exérèse chirurgicale analysée par un histologiste).
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En cas de tumeur maligne, les facteurs sont :
- les facteurs cliniques : le stade (degré d'envahissement), le volume, l'état général
de l'animal, la présence d’insuffisances organiques, la qualité de la prise en charge
médicale (expérience du clinicien).
- les facteurs biologiques = biomarqueurs
- les facteurs histologiques (= facteurs histopronostiques), qui doivent permettre:
o l'évaluation de l'agressivité de la tumeur par la notion de “grade”: il permet
d’estimer la durée de survie probable de l’animal traité. Le grade dépend
du type de tumeur, de sa localisation et de l'espèce atteinte.
Un grade est défini par un chiffre : “I” correspond à une probabilité de
survie élevée après mise en place d’un acte thérapeutique (tumeur peu
aggressive), “II” est intermédiaire et “III” (voire IV) correspond à une
probabilité de survie faible (tumeur très aggressive). Le grading n'a d'intérêt
que s'il est relié à la survie de l'individu.
Attention à ne pas confondre le grade (analyse histologique) et le stade
(étude clinique des organes envahis).
Culture G : exemple de grade : le grading de Patnaik pour les mastocytomes
cutanés du chien.
o l’évaluation du risque d'essaimage métastatique : il permet d’estimer la
nécessité d’un traitement adjuvant. La présence d’un essaimage
métastatique aggrave le prognostic, induisant la realisation d’un traitement
systémique (= chimiothérapie).
o l’évaluation du risque de récidive (évalué sur la pièce d'exérèse) : il permet
d’estimer la nécessité d’une ré-intervention chirurgicale. On évalue le
caractère inflitrant de la tumeur, ce qui dépend du type cellulaire, du grade
et de la qualité des marges d'exérèse (marges saines (→ récidive peu
probable), marges infiltrées (→ récidive probable) ou marges avec distance
de sécurité insuffisante (→ récidive possible)).
Remarque : notion de distance de sécurité : pour les tumeurs peu différenciées (donc plus
agressives), la distance à laisser avec les tissus sains est d’au moins 5 mm !
Dans l’avenir, on utilisera de plus en plus les biomarqueurs pronostiques, qui se basent sur
l'étude des mécanismes moléculaires (détection de certains gènes,...). Par exemple, on a
découvert chez les ostéosarcomes appendiculaires du chien, que les chiens qui ne survivaient
pas plus de 6 mois avaient une surexpression de 37 de leurs gènes. Ce groupe de gènes
représente donc un biomarqueur pronostique.
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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR
I. Nomenclature
Petit rappel de nomenclature :
• Pour l’inflammation, on met le nom de l’organe suivi de « ite ». Par exemple entérite.
• Type d’inflammation: suppurée, nécrotique, hémorragique
• Distribution: diffus,…
• Durée: aiguë, subaiguë, chronique
• Sévèrité
Par exemple dans ce cas-là on a une entérite nécrotique et hémorragique diffuse sévère.
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II. Etude de cas
A. Partie de S. Belluco
Rappel: Lors de la description d’une lesion, on doit parler de sa taille, sa forme, sa couleur et
sa consistence.
Pour rappel,
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INFLAMMATION AIGUE INFLAMMATION CHRONIQUE
Installation Rapide Après une inflammation aigüe
apparente ou non
Durée Courte (minutes, heures, Longue
2-5 jours)
Caractéristiques Extravasation des Leucocytes dominants:
leucocytes et des Lymphocytes et macrophages
proteines plasmatiques Angiogenèse
Fibrose
Les lésions au niveau de l’aorte sont des lésions secondaires, conséquences de la lésion
vasculaire. L’insuffisance cardiaque gauche entraine une congestion et un œdème pulmonaire
avec des emboles. On a alors un infarctus blanc au niveau du rein et donc, une nécrose de
coagulation due à un arrêt de la circulation cellulaire (la vascularisation est de type terminale
au niveau du rein).
Lymphocyte
Lymphocyte
Macrophage
Cellule
epitheloïde
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Les agents étiologiques sont les corps étrangers, les parasites, les bactéries intracellulaires. Ce
sont souvent des agents difficiles à éradiquer.
→ Ici il s’agit de mycobactéries responsables de tuberculose.
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Deux semaines plus tard, on observe une vascularite nécrosante avec la présence de
neutrophiles au niveau des gencives. On a aussi fait des examens complémentaires qui ont
mis en évidence la présence de complexe immuns.
De quoi s’agit-il ?
Cette réaction est caractéristique de l’hypersensibilité de type 3.
B. Partie de D. Watrelot
Cas 1 : Rapport d’autopsie chez un boxer de 8 ans
Ce chien a été euthanasié car il présentait une tumeur à la base du cœur qui se traduisait par
de l’anorexie, léthargie et une fatigabilité à l’effort.
A l’autopsie, le cœur présentait un centre remanié, nécrotique et hémorragique avec du
liquide jaunâtre. De plus, le foie était de volume et de consistance augmentés avec une
coloration rouge foncée centro-lobulaire et une décoloration périlobulaire.
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Cas 2 : Border collie de 6 ans en bon état général le matin et retrouvé mort le soir
Les lésions sont une pâleur des muqueuses, une hémorragie multifocale de taille variée
(pétéchies et hématomes) et environ 300 ml de sang non coagulé dans le sac péricardique
(hémopéricarde).
La mort est due à une compression du cœur dans le sac péricardique. L’hémorragie provient
d’un empoisonnement à la mort aux rats (pas de coagulation dans le sac péricardique). On a
donc des troubles de la coagulation au niveau de l’hémostase secondaire. L’antidote est la
vitamine K. Pour rappel, les facteurs de coagulation vitamine K dépendants sont les facteurs
II, VII, IX et X.
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La diminution de la pression oncotique est due à un manque de protéines. Trois causes
peuvent expliquer un manque de protéines: une baisse de la production, un excès
d’élimination ou un défaut d’apport. Ici, il s’agit très certainement d’un défaut d’apport car on
a retrouvé des ténias dans les intestins du poulain.
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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR
Introduction :
« Le développement de la quasi-totalité des maladies débute toujours par des altérations moléculaires
ou structurales dans les cellules (« lésions cellulaires ») » Rudolf Virchow (1821-1902)
L’anatomie pathologique consiste en la reconnaissance de ces lésions aux différentes échelles. Elle a
pour but le diagnostic des maladies, leur pronostic, l’évaluation des effets de la thérapeutique, la
compréhension des causes et des mécanismes des maladies.
Définir la pathologie passe par étudier sa cause (Etiologie), sa pathogénie, les modifications
morphologiques, et les conséquences cliniques attendues. Elle est au carrefour de nombreuses
disciplines cliniques : Médecine et chirurgie, imagerie médicale, Hématologie, biochimie et cytologie,
immunologie, microbiologie et biologie moléculaire.
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Exemple 1 : Cas d’une thrombo-embolie aortique chez un
chat, une urgence médicale.
Pour quelle raison cette lésion peut-elle être à l’origine
d’agressions cellulaires ?
Présence d’une masse rouge obstruant la lumière au
niveau de la partie terminale de l’aorte abdominale
(bifurcation iliaque). S’en suit un arrêt d’apport de sang
donc un arrêt de l’oxygénation.
Les territoires situés en aval de cette lésion, soit
l’ensemble des tissus présents au niveau des deux
membres postérieurs, sont concernés par cette lésion
II/ Quiz :
1/L’un des mécanismes les plus importants dans le développement des lésions cellulaires est la
déplétion en ATP : VRAI
2/Cette déplétion est à l’origine d’une fuite d’eau hors de la cellule secondairement à la fuite de Na+.
FAUX (C’est le contraire, le Na+ rentre, l’eau suit)
3/La déplétion en ATP est à l’origine d’une défaillance de la pompe Ca2+ : VRAI
4/Elle entraîne une augmentation du pH intracellulaire : FAUX (diminution)
5/Les mitochondries jouent un rôle important dans le développement de lésions cellulaires :
-Les lésions mitochondriales entraînent une fuite d’ion K+ à l’origine d’une perte de potentiel
membranaire et d’une nécrose de la cellule FAUX
-Fuite de protéines pro-apoptiques VRAI
6/ Vrai/Faux
-Les voies métaboliques normales peuvent générer des radicaux libres VRAI
-Des mécanismes tels que l’inflammation peuvent générer des radicaux libres VRAI
-La vitamine E, la ferritine, la glutathion peroxydase sont des exemples d’agents anti-oxydants VRAI
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-Les radicaux libres entraînent une peroxydation des lipides membranaires et une oxydation des
protéines VRAI
-Les radicaux libres n’ont pas de conséquences sur le matériel génétique nucléaire FAUX (Les radicaux
libres peuvent entrainer des lésions de l’ADN : cassures simple ou double brin, formation de ponts,
cross-links…)
7/ Nature de l’agression/Réponse cellulaire:
A : stimulus modéré et transitoire : le type de lésion est une dégénérescence hydropique
B : Stress : le type de lésion est un ensemble d’adaptations cellulaires
C : Stimulus progressif et/ou sévère : le type de lésion est une mort cellulaire
D : Altérations métaboliques : le type de lésion est un ensemble d’accumulations intracellulaires.
8/ Biopsie rénale de chien.
Examen histologique : Structures sphériques avec cavité : Tube contourné proximal, caractérisés par
des microvillosités au pôle apical des cellules.
Aspect anormal : Pôle apical moins nette, villosités moins nettes. Le cytoplasme des cellules est plus
pâle, avec un aspect vacuolisé, parfois plus éosinophile et hyalin.
Cela correspond à : Une dégénérescence lipidique, une dégénérescence hydropique ( lésion
réversible ), une nécrose des cellules épithéliales des tubes , une apoptose des cellules épithéliales des
tubes ?
On peut relier cette lésion à un rein de surface d’aspect normal. (Photo C). Ces lésions sont très peu
visibles à l’œil nu.
9/ A quel processus de mort cellulaire ces affirmations se rapportent-elles ?
Arrêt irréversible des réactions chimiques : Nécrose ou apoptose ?
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Libération directe du contenu dans la matrice extracellulaire avec secondairement le déclenchement
d’une inflammation : Nécrose
Processus de mort cellulaire génétiquement programmé et régulé : Apoptose
Processus de mort cellulaire se développant toujours dans des circonstances pathologiques : Nécrose
Intervention de caspases : Apoptose
10/ Homme d’environ 50 ans, décédé brutalement. Réalisation d’une autopsie médico légale. Cœur
ayant un aspect normal. NB : La paroi des oreillettes est fine, il est normal qu’elles apparaissent un peu
sombres.
Peut-on suspecter un infarctus du myocarde : Oui. Cet homme est mort brutalement. Il existe un
décalage entre le développement de la lésion et le moment où on peut la voir. Délai long à l’œil nu,
plus court au microscope.
11/ Au cours d’une investigation clinique sur un chat présentant une altération rapide de son état
général (avec notamment arrêt de l’émission d’urine, vomissements…) et des anomalies
échographiques sur les reins, des biopsies échoguidées sont réalisées.
Compte rendu de l’examen histologiques : Cellules parfois remplacées par un matériel éosinophile et
des décris caryorrhectiques. Des cellules épithéliales hyper-eosinophiles avec un noyau condensé ou
fragmenté ou lytique sont présentes. Ceci correspond à une nécrose des néphrocytes.
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Quel est le type de nécrose correspondant à ces lésions rénales? Nécrose de coagulation.
Examen histologique de la lésion rénale : On retrouve les lésions bien délimitées (rose plus foncé). En
zoomant d’avantage :
A- L’architecture des tubules et glomérules est conservée, mais les cellules les constituant sont
hyperéosinophiles ou noyau disparu (caryolyse). VRAI
B-Leur structure est disparue et cellules en partie détruite, et d’autres avec cytoplasme vacuolisé.
FAUX
1-En périphérie, nombreux débris cytonucléaires, issus de cellules inflammatoires sont visibles (PNN
notamment, et lymphocytes) VRAI
2-En périphérie, des colonies bactériennes abondantes sont visibles. (non, particules trop grandes,
débris cytolytiques plutôt) FAUX
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CCL : nécrose de coagulation du cortex rénal, bien délimitée, entourée par une inflammation
secondaire.
- A quelle cause pourrait-on penser ? Arrêt de la vascularisation, infection à bactéries pyogènes, à
Mycobacterium, dérégulation de la voie intrinsèque de l’apoptose.
13/ Un veau est retrouvé plusieurs jours après
s’être échappé de son élevage.
Au niveau des membres postérieurs en partie
distale, on observe une gangrène sèche.
(Vasoconstriction puis hypoxie, due au froid…)
14/ Elevage de 200 moutons à viande, perdant 20% des agneaux. Agneaux souvent retrouvés morts
sans signes cliniques ; rarement, observation de dyspnée.
A l’autopsie, des lésions cardiaques sont observées, sur lesquelles un examen histologique est réalisé.
Normalement, on devrait observer des cardiomyocytes avec striation. Or, on observe des
cardiomyocytes hyperéosinophiles, avec un noyau basophile condensé, et une perte de la striation
intracytroplasmique.
Est-ce une nécrose de coagulation ? OUI
NB : carence de vitamine E, oxydation augmentée des cellules et donc nécrose de coagulation. Pourquoi
des troubles respiratoires : on observe également une nécrose musculaire du diaphragme…
15/ Au cours d’une laparotomie exploratrice d’un chien adulte présentant d’importantes douleurs
abdominales, on observe des lésions en relief, jaunes, de consistance augmentée (ferme).
Cette lésion est-elle : une tumeur du péritoine, une cytostéatonécrose, gangrène humide de l’intestin,
nécrose caséeuse des nœuds lymphatiques périphériques ?
Quel organe est probablement responsable de cette lésion ? Foie, reins, pancréas, glandes surrénales ?
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NB : Normalement, synthèse des
enzymes pancréatiques intervenant
dans la digestion. Les lipases, au lieu
d’aller dans le tube digestif, se
retrouvent dans la cavité abdominale
(suite à un traumatisme quelconque
du pancréas). Saponification du
tisseux adipeux, d’où une consistance
augmentée (vs nécrose où la
consistance est plutôt diminuée)
16/ Cochon d’Inde de 5 ans, présenté pour une masse ou niveau du cou.
Quels sont les organes lésés : Thyroïdes, Glandes salivaires mandibulaires, nœuds
lymphatiques cervicaux.
Gangrène sèche
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Gangrène gazeuse
Nécrose de caséification
Gangrène humide
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Nécrose de liquéfaction
Nécrose de coagulation
Parmi ces 3 molécules, laquelle intervient dans la phase d’exécution de l’apoptose ? Caspase 8 Caspase
9, Caspase 3 ?
Les corps apoptotiques sont rapidement phagocytés et ne sont pas à l’origine d’une inflammation dans
le tissu concerné : VRAI
20/ A propos de l’apoptose, Quelle est l’affirmation vraie ?
A : Il est impossible de faire la différence par examen histologique entre de l’apoptose ou de la nécrose
dans un tissu
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B : L’apoptose joue un rôle dans l’élimination de cellules ayant accompli leur rôle ou devenues
inutiles
C : Dans le développement des tumeurs, on note souvent des anomalies moléculaires à l’origine d’un
excès d’apoptose
21/ A quelle adaptation correspondent ces définitions ?
Augmentation de la taille des cellules dans un tissu : Hypertrophie
Evolution d’un type cellulaire vers un autre : Métaplasie
Diminution de la taille des cellules d’un tissu : Atrophie
Augmentation du nombre de cellules dans un tissu : Hyperplasie
Augmentation de la taille d’un organe : Hypertrophie
22/ Chien de 8 ans présenté pour augmentation de la prise de boisson et de l’émission d’urine
(polyuro-polydipsie). On observe les lésions suivantes :
Hyperplasie corticicurrénalienne
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Lésions cutanées :
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Ces images correspondent à une minéralisation cutanée.
A : Les lésions d’hyperplasie corticosurrénaliennes sont secondaires à l’augmentation de la sécrétion
d’une hormone. Laquelle ? Testostérone, Insuline, ACTH, Hormone de croissance ?
B : L’organe à aller investiguer chez ce chien est : L’hypophyse, l’hypothalamus, le pancréas (partie
endocrine), les thyroïdes ?
CCL : Ce chien souffre d’un hypercorticisme d’origine hypophysaire (maladie de Cushing)
22/ Les photos suivantes représentent des organes/tissus atrophiés. Déterminer la cause la plus
probable de leur atrophie :
Pression augmentée
Dénervation : Dégénérescence
nerveuse (nerf laryngé récurrent) ->
Atrophie des muscles crico-
aryténoïdiens -> Cornage laryngé
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Diminution des apports
nutritionnels
Perte de la stimulation
hormonale
23/ A propos des dépôts tissulaires, quel est l’ensemble des affirmations correctes ?
A : Une substance normale peut s’accumuler si le niveau de métabolisme n’est pas suffisant pour
l’éliminer
B : Une substance anormale endogène est produite et peut s’accumuler
C : Les substances exogènes telles que les particules de carbone sont facilement métabolisées par les
cellules spécialisées de l’organisme
D : Les accumulations cellulaires sont synonymes de lésions cellulaires
A et B
24/ Brebis adulte gestante, ayant présenté une toxémie de gestation quelques jours avant la
parturition. La toxémie de gestation est caractérisée par un degré variable de la lésion hépatique :
On a des hépatocytes de taille augmentée du fait de la présence de vacuoles intracytoplasmiques
optiquement vides, de tailles variables. Ceci est à associer avec une stéatose hépatocytaire.
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25/ Parmi ces 3 lésions, choisir celle correspondant à ces définitions :
C’est une substance amorphe s’accumulant en position extracellulaire
En se déposant, la substance entraîne une augmentation de la taille de l’organe
Le dépôt peut être héréditaire ou acquis
Le dépôt de cette substance affecte génétiquement le Shar-Peï
Cette substance se met en évidence par une coloration spéciale au Rouge Congo
Fibrose Mucinose Amyloïdose
25/ Définir la lésions sur ces organes :
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26/ Foie d’un macaque ayant développé une cardiomyopathie dilatée. Pour s’aider, on peut utiliser
une coloration : Trichrome de Masson. On observe alors un tissu éosinophile amorphe, homogène, en
périphérie des espaces portes et épaississant les travées hépatocytaires. Il s’agit d’une fibrose
hépatique.
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28/Laquelle de ces affirmations relatives à l’amyloïdose est fausse :
A : L’amyloïdose primaire est composée de substance AL et est secondaire à un dérèglement du
système immunitaire (exemple : myélome multiple)
B : L’amyloïdose secondaire se développe le plus souvent secondairement à une inflammation
chronique et est de type AA
C : Il existe des formes systémiques héréditaires qu’on retrouve par exemple chez le chat Abyssin
D : L’amyloïdose est une atteinte systémique. Il n’existe pas d’atteintes localisées
29/ Quelle photo illustre une mucinose cutanée ?
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29/ Associer ces caractéristiques au type de calcification correspondant :
30/Laquelle de ces circonstances n’est pas une cause de calcification métastatique? Destruction du
tissu osseux, carence en vitamine D, augmentation de la sécrétion de parathormone (PTH),
insuffisance rénale ?
31/Parmi cette liste, retrouver les deux organes dans lesquels une anthracose peut se développer.
A : Poumons et nœuds lymphatiques trachéobronchiques
B : Foie et pancréas
C : Organes génitaux et nœuds lymphatiques de drainage
D : Cœur et gros vaisseaux
32/Laquelle de ces photos n’illustre pas une mélanose ? Photo B
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32/ Soit un chat obèse de 7 ans, ayant fugué pendant 4 jours. Depuis son retour, il est faible,
désorienté. Apparition de vomissements. Aspect du chat au cours de l’examen clinique :
III/ Conclusion :
Il existe des formes variées de dérèglements et d’adaptations cellulaires : l’adaptation de la taille des
cellules, de leur croissance et de leur fonction, des lésions cellulaires aiguës (Formes réversibles et
formes irréversibles), mort cellulaire programmée, altérations pathologiques dans les organites et
accumulations et dépôts intra ou extra cellulaires.
Ces notions de base sont utilisées en permanence (anatomie pathologique spéciale, médecine,
infectiologie, …) pour toutes les espèces afin de comprendre l’ensemble des mécanismes de
développement des maladies.
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NB : Les gangrènes sont des types de nécroses gangréneuses. Les gangrènes font donc
partie des nécroses, plus particulièrement des nécroses de coagulation.
B. Apoptose
L’apoptose est un cas de mort cellulaire programmée suivant une séquence
d’évènements cellulaires bien précis et initiée par un programme auto-induit finement
régulé. Elle permet d’éliminer une cellule potentiellement dangereuse, sans provoquer de
dommage aux cellules environnantes. Elle se rencontre en condition physiologique et
pathologique.
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En microscopie optique, la reconnaissance de cellules apoptotiques se base sur
l’observation d’une contraction cellulaire et d’une condensation de la chromatine. La
présence de bourgeons de cytoplasme et de corps apoptotiques isolés ou phagocytés facilite
le diagnostic d’apoptose. Une des caractéristiques principales permettant la reconnaissance
de l’apoptose est qu’elle concerne des cellules isolées dans un tissu.
Il existe plusieurs voies de déclenchement de l’apoptose et la régulation de ce
mécanisme peut être déréglée induisant des pathologies liées par exemple à un excès
d’apoptose (cf cours).
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- La mucinose : C’est un syndrome causé par l’accumulation de muco-polysaccharides dans la
MEC dermique. C’est une lésion cutanée. On distingue la mucinose primaire et secondaire.
A l’œil nu, cela se traduit par un épaississement et un plissage de la peau. L’aspect peut être
nodulaire ou papuleux.
Histologiquement, il y a accumulation dans le derme d’une substance gris-bleu pâle entre les
faisceaux de collagène.
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