Cours Biopharmacie Et Pharmacocinétique

Université A.
Mira-Bejaia
DGP/FT/Master 2 spécialité : GPH
Cours de Biopharmacie et Pharmacocinétique
Programme
Partie I : Différentes phases de distribution du médicament dans

l’organisme
1. Phase d’absorption (Phase d’absorption, Phase galénique, Voies
d'administration des médicaments)
2. Phase vasculaire (Transport, Distribution, Actions et transformations)
3. Phase tissulaire (Diffusion, Lieux d'action, Stockage, Transformations).
4. Elimination des médicaments(les voies d'élimination, la demi-vie d’un
médicament)

Partie II : Aspects biopharmaceutiques des médicaments
1-Modalités de l’absorption
2-Test de dissolution In vitro in vivo correlation
3-Biodisponibilité et bioéquivalence
4-Système de classification biopharmaceutique des médicaments

Partie III : Pharmacocinétique

1. Méthodes d'étude
2. Administration unique
3. Administrations répétées
4. Modèles complexes
5. Modèles non linéaires
1
réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI
Partie I : Différentes phases de distribution du Médicament
dans l’organisme

I.1 Introduction :
La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir d’un médicament dans l’organisme.
La détermination des paramètres pharmacocinétiques d’un médicament apporte les informations qui permettent
de choisir les voies d’administration et d’adapter les posologies pour son utilisation future.
Elle décrit l’évolution des concentrations plasmatiques du principe actif.
Elle exprime par conséquent l’action de l’organisme sur le médicament. C’est aussi l’étude da la cinétique de
l’absorption, de la distribution, du métabolisme, de l’excrétion des médicaments et de leurs réponses
pharmacologiques, thérapeutiques et toxiques.
On peut distinguer schématiquement 4 phases dans la pharmacocinétique d’un médicament :

-son absorption
- sa diffusion dans l’organisme
- son métabolisme
- son élimination de l’organisme
C’est le système ADME ( Absorption – Distribution- Métabolisation- Élimination.)

I.1.1 Définition de La biopharmacie :
La conception, la réalisation et l’utilisation des médicaments ont été profondément modifiées ces dernières
années par une nouvelle voie de recherche : La Biopharmacie
Cette science relie deux types de recherches pharmaceutiques :
 La pharmacologie comprenant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique
La pharmacotechnique
I.1.2 Définition du médicament :
“ Toute substance ou composition, présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard
des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un
diagnostic médical, de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques ” (Article L.511 du Code de la
Santé Publique).
I.2 Phase d’absorption
L’absorption est le processus par lequel le médicament inchangé passe de son site d’administration à la circulation
générale (site de mesure). La voie d’administration du médicament influence cette première phase :

2
ADME
Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination
PLASMA TISSUS
(compartiment sanguin) (compartiment tissulaire)
M-P
Absorption (liaison protéines) Stockage
(VO)
Distribution
M IV M M Site d’action
M-R
Transformation Actifs
Métabolites
Inactifs
ACTION
Elimination
Rénale, biliaire, …
la voie intra-veineuse est la voie de référence puisque par définition, à la différence des autres
voies (orale par exemple) toute la dose administrée atteint la circulation générale.
3
I.2.1 Différentes voies d’administration d’un médicament
 voie orale ou per os

 voie intra-veineuse : sur une veine périphérique ou centrale
 voie sub-linguale : vers les veines linguales et maxillaires internes puis la veine jugulaire externe
et la veine cave supérieure
 voie rectale : vers les veines hémorroïdaires inférieures et moyennes puis en partie le tronc porte
 voie sous-cutanée : généralement sur l’abdomen
 voie cutanée ou trans-dermique
 voie intra-musculaire : quadrant supéro-externe du fessier ou deltoïde…dans un organe ou in
situ : intra-oculaire, intra-thécale, intra-tumoral…
 voie nasale (sprays) ou oculaire (collyres)
 voie inhalée
I.2.2 Absorption ou résorption d’un médicament

Le médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale (l’épithélium digestif lors
d’une administration orale par exemple).
 La résorption: c’est le processus de passage du PA dans la circulation générale depuis son site
d’action (IV).
L’absorption: c’est le passage du PA à travers les barrières biologiques (VO). On parle souvent de «
résorption digestive »
Parmi les différents mécanismes, 2 sont importants :
1- Transport passif: pas de consommation d’énergie
 Diffusion passive : non spécifique/ pas de compétition/ pas de saturation , petites molécules
de PA hydrophobes⇒ Loi de Fick (du plus concentré au moins concentré)
réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 4

Dans ce cas la vitesse de diffusion V du médicament (PA) à travers une membrane peut s’exprimer
par la loi de diffusion de Fick :
dQ D . S. K ( Cext - Cint )
V = ------ = --------------------------------
dt E
D : coefficient de diffusion du médicament (PA) à l’intérieur de la membrane

S : surface exposée de la membrane
E : épaisseur de la membrane
K : coefficient de partage entre la membrane et la phase aqueuse
Schéma d’une membrane biologique
Cext et Cint : concentration du PA respectivement à l’extérieur et à l’intérieur de la membrane.

Q : quantité en masse ou en % de masse de PA en fonction du temps.
 Diffusion facilitée : canaux ioniques, facilite le passage de l’eau , du glucose, des PA hydrophiles
ou hydrosolubles
2- Transport actif : nécessite de l’énergie (ATP dépend)
On appelle transport actif le passage d’une substance à travers une membrane contre un gradient de
concentration (du moins au plus concentré).
Ce système de transport est capable de former un complexe avec la molécule à transporter, la

formation de ce complexe se fait sur l’une des faces de la membrane et sa dissociation sur l’autre,
libérant ainsi la molécule transportée.
C’est le transfert de la matière (PA) dans le sens contraire d’un gradient de concentration. Il
nécessite à la fois un transporteur et de l’énergie. De plus, il peut être inhibé par des inhibiteurs du
métabolisme cellulaire (ex. cyanure ). Les processus de transfert sont associés à la pompe de sodium
et aux groupements phosphates terminaux de l’enzyme ATP intracellulaire (conversion de l’ATP en
ADP en libérant un anion phosphate)
5
-Exemples :
 La pénicilline est un acide faible qui peut être transporté vers la lumière du tubule rénal par le
transport actif des acides organiques situé dans les cellules du tube proximal rénal, la pénicilline se
retrouve alors dans l’urine primitive. Ce transport est inhibé par le probénécide (qui est un
uricosurique utilisé pour stimuler l’élimination de l’acide urique dans le rein). Ceci a pour
conséquence d’augmenter la durée de vie de la pénicilline dans le plasma en diminuant sa vitesse
d’élimination rénale.
 La P-glycoprotéine (P-gp) qui est un transporteur ATP-dépendant existe dans le plasma, et que l’on
trouve dans les tissus comme le foie, le rein et l’intestin ou la barrière hémo-encéphalique où elle
contribue aussi bien à limiter la résorption que la diffusion de certains médicaments ou à augmenter
leur élimination.
L’absorption est influencée par :
I.2.2.1 Les caractéristiques du médicament :

Physico-chimiques : pKa (la forme non ionisée d’un médicament est absorbée plus facilement)
Hydro/lipo solubilité (membranes biologiques sont amphiphiles)
Taille et morphologie de la molécule
La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) qui détermine la vitesse de dissolution du
médicament…
Les caractéristiques liées à l’individu :
 Le pH digestif
 La vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale
 Le débit sanguin
 L’alimentation : repas riche en graisses…
 La prise associée de médicament (pansements digestifs,
modificateurs de vidange gastrique)
 L’âge
I.2.2.2 Les effets de premier passage d’un médicament administré par voie
orale :
–Premier passage intestinal
•Entérocytes
*Cytochromes P 450 (enzymes catalysant les oxydases et les hydroxylases)
MDR p GP 170 ou
* P-glycoprotéine (transporteur transmembranaire favorise le passage des PAs
lipophiles et défavorisent celui des PAs hydrophiles, inhibent l’action de certains
médicaments anti cancéreux, anti-inflammatoires et cardiovasculaires).
–Premier passage hépatique
• Peut conduire à une perte importante du médicament et entraîner ainsi une
diminution de l’effet thérapeutique (faibles liaison protéique des PAs hydrophiles
d’où élimination rapide et T1/2 courte, inversement élimination lente des PAs
hydrophobes et augmentation de T1/2) , par métabolisation par les hepatocites
(cellules qui secrètent des enzymes dans le foie, ex: la métformine ). 6
• Surtout marqué pour les médicaments liposolubles (forte liaison protéiques).
• Il est saturable et soumis à des variations interindividuelles importantes
(polymorphisme génétique).
• Diminue la biodisponibilité ( la Cplasm faible pour les PAs lipophiles)
• Les posologies utilisées en thérapeutique en tiennent compte.
I.3 Phase de distribution

Une fois la circulation sanguine atteinte, les médicaments vont se distribuer dans
l’organisme. Les caractéristiques physico-chimiques du médicament conditionnent son
affinité pour les différents tissus mais d’autres facteurs vont influencer la distribution.
I.3.1 Phase vasculaire : Fixation aux protéines plasmatiques transporteurs

de médicaments
Dans la circulation générale, le médicament peut se lier aux protéines plasmatiques,

présentes en grande quantité, pour former des complexes. Il s’agit le plus souvent d’une
liaison réversible et en équilibre.
Certaines protéines plasmatiques possèdent la propriété de fixer des substances endogènes
mais également les produits exogènes comme les médicaments. Il en résulte la formation
d’un complexe [protéine –médicament] menant à la distinction du médicament sous une
forme libre et sous forme liée. La liaison médicament-protéine est réversible. Elle répond
à la loi d’action de masse.
k1
Médicament libre + Protéine plasmatique  Complexe
k2 [Médicament-Protéine]
(M) (P) ( PM)
k1 : constante de vitesse d’association

k2 : constante de vitesse de dissociation
Ka : constante d’association
[PM]
Ka = ----------
[P].[M]
Ka, exprime l’affinité du médicament pour la protéine , plus Ka est grand , plus la liaison
est stable .

La fixation protéique peut être exprimée par la fraction libre FL et la fraction liée ou
associée FA. Où,
[M] [PM]
FL = -------. FA = --------- tel que : FL = 1- FA
C C
C = [M] +[PM], est la concentration totale du médicament ou initiale (dose).
[PM] (1-FL) . C 1 1
Ka = ----------- = --------------  Ka .[P]= ----- - 1  FL = ---------------
[P] [M] [P]. FL.C FL 1+ Ka . [P]
D’où, la valeur de la fraction libre dépend de Ka et de [P].
-Remarques :
• Seule la forme libre du médicament est active pharmacologiquement (effet).
• La forme liée est inactive et ne peut diffuser pour atteindre son lieu d’action
(stockée).
• Cette inactivité est temporaire, car les formes liée et libre sont en équilibre
réversible.
Au fur et à mesure de la disparition de la forme libre (par diffusion vers les tissus
ou élimination), il y a libération de la forme liée dans le plasma.
I.3.1.1 Protéines de liaison plasmatiques

Différentes protéines plasmatiques et structures cellulaires sont impliquées :
• Albumine (60% des protéines dans le sang sans glucides, 40g/l) produite par le foie,
transporteur de médicaments de molécules acides
• Alpha1 ou 1 glycoprotéine acide (AAG)++ (synthétisée par le foie, 1,2g/l)
transporteurs de médicaments lipophiles basiques ou neutres.
• Lipoprotéines
•les  et  globulines ou globulines (holoprotéines, coagulation, poids moléculaires
élevés)
Hayet BELKACEMI 8
réalisé par Dr.plaquettes)
• Cellules sanguines (érythrocytes, polynucléaires, lymphocytes,
Nature de la fixation
Paramètres Catégorie I Catégorie II
Nature du Acide faible / Base faible /substance
médicament non ionisable ou
neutre
Protéine fixatrice Albumine++ Albumine
AAG++
Affinité Forte Faible
Nombre de sites de peu élevé
fixation
Possibilité de Oui Non
saturation
Possibilité Possible Improbable
d’interaction
-Conséquences :
 Le phénomène de fixation ou liaison aux protéines plasmatiques est le
résultat de l’action de médicaments acides liposolubles qui se fixent à
des sites spécifiques de l’albumine.
 Ces sites sont peu nombreux. Il s’en suit une compétition entre les
médicaments pour ces sites, d’où possibilité d’interactions
médicamenteuses.
 D’autres protéines plasmatiques, les alpha1-glycoprotéines fixent les
médicaments basiques, mais avec moins de spécificité et un plus grand
nombre de sites, ce qui diminue le risque d’interaction.
 Une forte fixation aux protéines plasmatiques a pour conséquence de
limiter la diffusion du médicament en dehors du compartiment
plasmatique.
9
Exemples :
-administration de deux principes actifs en même temps comme
Acenocoumarol (anticoagulant) / phénylbutazone (anti-
inflammatoire) peut provoquer une hémorragie.
-le phenobarbital qui stimule les cytochromes P450 (induction
enzymatique) de sorte qu’il provoque une forte métabolisation de
la Warfarine (hypotenseur), devenant moins efficace et
conduisant à son élimination plus rapide.
Remarque:
Une diminution de la concentration de l’albumine dans l’organisme
(insuffisance hepathique, syndrome néphrotique,..) provoque une
modification de la pharmacocinétique des médicaments ou principes actifs
fortement liés à l’albumine.
En pratique, la fixation protéique n’est à considérer que si elle est élevée (>
90 %) et si le médicament a une marge (ou un index) thérapeutique étroite
(concentration toxique proche de concentration efficace).
I.3.2 Phase tissulaire :
 Pour diffuser les médicaments doivent passer les membranes

tissulaires. Dans certains tissus (foie…), la paroi vasculaire est
composée de capillaires discontinus permettant une diffusion facile
du médicament.
 A l’opposé dans d’autres organes (cerveau et barrière hémato-

encéphalique…) la paroi vasculaire est composée de capillaires
continus difficilement franchissable.
 Les mécanismes du passage trans-membranaire du médicament sont

identiques à ceux exposés pour l’absorption digestive.
La diffusion tissulaire dépend de :
• Caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipophilie ou

hydrophilie)
• Capacité du médicament à franchir les parois vasculaires et cellulaires
• La fixation protéique (sanguine et tissulaire)
• Le débit sanguin tissulaire (très élevé pour le foie et le rein, faible pour
l’os et la peau…)
I.3.2.1 Volume de distribution :
Le volume de distribution (Vd) se définit comme le volume fictif (ou

“ apparent ”) dans lequel se distribue une quantité de médicament pour
être en équilibre avec la concentration plasmatique, c’est à dire que la
concentration tissulaire moyenne soit identique à celle du plasma .

Le volume apparent de distribution se calcule comme le rapport de la

quantité de médicament administré et de la concentration plasmatique
une fois l’équilibre atteint.
En pratique, la concentration plasmatique à l’équilibre est estimée

comme étant la concentration plasmatique théorique au temps 0 (IV).
Cette concentration (C0) est calculée par extrapolation à l’origine de la
courbe de décroissance des concentrations plasmatiques mesurées après
une injection IV d’une quantité connue du médicament :
dose Quantité injectée par IV

Vd= ---------- = -----------------------------------
Co C0

Co : concentration initiale dans le sang ou plasmatique d’un PA administré
par IV ou concentration maximale Cmax par voie orale (VO).
Exemple : Soit une injection par voie intraveineuse de 100 mg d’un
principe actif d’un médicament et que sa concentration initiale
plasmatique C0 est 10mg/L à t0.
Le volume de distribution Vd de ce PA dans la circulation générale est
donc de 10 litres.
-Remarque :
Pour un médicament donné, la connaissance de sa concentration souhaitée
dans le sang et son volume de distribution permet d’évaluer la dose à
administrer.
Le volume de distribution traduit l’intensité de la diffusion du médicament
dans l’organisme.
On calcule aussi Vd à partir de la clairance totale (Cltot ) du médicament et

de la constante d’élimination ke = = ln2/T1/2, tel que :
Clairance totale Cltot dose

Vd = --------------------- = --------------------- = ------------------------------
ke ln2/T1/2 aire sous la courbe . ke

Aire sous la courbe (area under curve) : ASC ou AUC tel que Cltot= dose/ASC
Cmax/2=
C1/2
Tmax T1/2


 Exemple :
On administre 28 mg d’un médicament à un patient de 70 kg soit
0,4 mg/kg (ou 400 μg/kg) et on mesure une C 0 estimée à 10 μg/l.

400 (µg/kg)
Vd = ------------------ = 40 L/kg
10µg/L
-Cet exemple illustre la notion de volume apparent de distribution :

un volume de distribution supérieur à 1 L/kg de poids corporel
indique une capacité de stockage élevée ou une forte liaison aux
protéines dans un compartiment de l’organisme.

- L’ordre de grandeur du volume de distribution d’un médicament a
une importante signification pharmacologique d’un médicament.

 Exemples :
 Vd= 0.05 L/kg pour l’Insuline (hypoglycémiant) et l’Héparine
dans le plasma
 Propranolol (cardiovasculaire) présente un V d>10 L/kg stocké
spécifiquement dans des tissus.
I-3-3 Facteurs modifiant la distribution

1-Volume liquidiens de l’organisme
• Age (nourrisson…)
• Déshydratation
2-Rapport masse maigre/tissu adipeux

• Obésité
• Age
3-Hémodynamique
• Etat de choc
• Insuffisance cardiaque chronique 13
4-Modifications des protéines plasmatiques
5-Diminution de la concentration d’albumine
• Grossesse
• Syndrome néphrotique
• Dénutrition
• Grands brûlés
• Cirrhose
6-Diminution AAG
• Gestation et certains médicaments
•Age : nouveau-né
• Cirrhose
7-Augmentation de la concentration AAG

• Etats inflammatoires
• Affections rhumatologiques
• Etats infectieux sévères
8-Irrigation sanguine :
L’irrigation des tissus est un facteur limitant de la distribution tissulaire
des médicaments :
-Les tissus les plus vascularisés sont le coeur, le rein, le foie, le poumon, les
glandes endocrines.
Ces tissus reçoivent rapidement une grande quantité de médicaments.
-La peau et les muscles sont moins vascularisés.
-Le tissu adipeux est peu vascularisé, tout comme les os, les phanères, les
dents, les ligaments.
D’où, il existe une corrélation entre la perfusion tissulaire et le temps

nécessaire pou distribuer le médicament dans un tissu donné.
réalisé par Dr. Hayet

14
BELKACEMI
La vitesse de présentation du médicament au tissu : va= Q.Ca
La vitesse de sortie du médicament : vv = Q.Cv
La vitesse de captation du médicament par le tissu : vc = Q . (Ca-Cv)

Q : débit sanguin . Ca : concentration artérielle afférente (cœur).
Cv : concentration veineuse du médicament efférente (tissu).
La quantité du médicament dans le tissu à l’équilibre :
Meq = Kp.Ca.Vt = va .Teq

Cplasm/Ctiss = Kp : constante d’équilibre entre plasma et tissu.
Vt : volume tissulaire.

Le temps nécessaire pour atteindre l’équilibre est :
Meq Kp.Ca.Vt Kp
Teq = --------- = ---------------- = ----------
va Q.Ca Q/Vt
Q/Vt (ml/mn ouL/H) : vitesse de perfusion du tissu
-Conclusion :
Une bonne distribution tissulaire implique :

•Faible liaison aux protéines plasmatiques
•Forte affinité pour les tissus
•Forte proportion de forme non ionisée
•Liposolubilité élevée
•Bonne irrigation des tissus ou des organes concernés

Kp Q/Vt (mn-1) Teq
Rein 1 4 0.25 min
Muscle 1 0.025 40 min

Tissu adipeux 120 0.03 4000mn (2.8 jrs)
I-4 Elimination et Métabolisation des Médicaments
L’élimination des médicaments de l’organisme résulte de l’addition de

plusieurs processus. Elle comprend la capacité métabolique de différents
organes, en premier lieu le foie et l’excrétion sous toutes ses formes, en
particulier rénale (urine) mais aussi hépatique (bile).

I-4-1 Biotransformations ou métabolisation
C’est l’ensemble des réactions enzymatiques qui se produisent dans

l’organisme, pour dégrader des aliments, des médicaments et des substances
endogènes.
Le terme de métabolisme fait référence à la transformation, par une réaction

enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs autres composés actifs ou
inactifs au plan pharmacologique appelés métabolites.
Il existe 4 types de biotransformations qui aboutissent à des métabolites plus

polaires et hydrolysables, pouvant être facilement et plus rapidement éliminés
que la molécule initiale du PA administré, par les voies biliaires ou rénale:
 l’oxydation
 La réduction
 L’hydrolyse
 La conjugaison
Les trois premières sont impliquées dans la phase I et la dernière dans
la phase II.
I-4-1-1 -Phases du métabolisme des médicaments :

Toute substance introduite dans l’organisme subit des attaques
enzymatiques :
- Formation de composés polaires
–Phase I ou phase de fonctionnalisation
–Phase II dite de conjugaison
-Phase 1
Au cours de la phase 1, des réactions chimiques biologiques
transforment la substance initiale en métabolites. La signification de
cette phase est variable :

-le métabolite formé peut être pharmacologiquement actif. C'est un processus
d'activation. Il contribue à tout ou en partie à l'action thérapeutique du produit.
Son pouvoir est plus ou moins grand par rapport au composé initial.
-Certaines substances (précurseurs ou pro drugs), inactives par elles-mêmes,

sont ainsi transformées en molécules actives in vivo.
- le métabolite formé peut être dangereux pour l’organisme qui le fabrique. On

parle de « métabolite réactif ». Il s’agit surtout de radicaux libres doués d’une
forte réactivité chimique, capables de se fixer sur les protéines tissulaires et
d’être ainsi à l’origine d’accidents thérapeutiques (hépatites en particulier) ou
même de cancers ; d’autres peuvent être allergisants ou photosensibilisants.

-les métabolites formés peuvent être inactifs (inactivation) ou moins actifs
(désactivation) que la molécule initiale. C'est le cas le plus fréquent. Outre des
modifications structurales qui peuvent ne pas être favorables, ceci est dû à
l'accroissement de l'hydrosolubilité ; par apparition de groupements polaires,
l'aptitude de la substance à pénétrer dans les cellules est diminuée et
l’élimination rendue plus aisée.
-Phase 2
La phase 2 est constituée par les processus de conjugaison, c'est-à-dire par
l’union du médicament par interaction avec une molécule ou un radical
endogènes provenant du métabolisme intermédiaire, qui sont:
• l’acide glucuronique,
• le glutathion
• La glycine
• L’acétyl Co-A
• Les sulfates

Les conjugaisons aboutissent, sauf exception, à l'inactivation de la substance.
Les conjugués sont en règle des acides (plus rarement des bases) forts,
ionisés, hydrosolubles et facilement éliminés.
La composition entre ces deux phases aboutit à proposer à l'élimination

quatre catégories de médicament:
- le médicament est soit intact (PA),
- Partiellement inchangé (molécule de PA) + des métabolites libres

oxydés, ou réduits, ou hydrolysés B (phase 1),
- le médicament est partiellement inchangé + sous forme conjugué C

(phase 2),
- Partiellement inchangé (molécule de PA) + métabolites B +

métabolites C (phase 1 et 2).
I-4-1-2 Sites de métabolisme :

1-Le foie :
-Le principal site de biotransformation est situé au niveau hépatique, dans
les enzymes des microsomes.
-Le foie reçoit environ 1,5 litres de sang par minute (1,2 L par la veine
porte et 0,3 L par l’artère hépatique).
-Les hépatocytes contiennent un grand nombre d’enzymes impliquées dans
la transformation des médicaments, en particulier les réactions
d’oxydoréduction, les hydroxylations ou la rupture oxydative des liaisons
N-C et O-C.
-L’élément fondamental de ce système enzymatique est le cytochrome
P450 comprenant de nombreuses isoenzymes.
On distingue 2 phases de métabolisme selon les processus de transformation
induits par ces enzymes: les réactions de phase I et celles de phase II.
Les réactions de Phase I hépatiques:

-Les réactions d’oxydation : sont majoritairement localisées dans les
microsomes hépatiques. Elles consomment du NADPH (nicotinamide
phosphate réduit), de l’oxygène moléculaire et passent par les cytochromes
P450.
Médicament
NADP Flavoprotéine Cyt. P450-M-H M-H
réduite (Fe3+)
Cyt. P450
Cyt. P450 Cyt. P450 (Fe3+)
réductase M-H (Fe2+) M-OH
Médicament
hydroxylé
O2 H2O
O2
Flavoprotéine
NADP.H+ oxydée Cyt. P450 M-H
Voies métaboliques impliquant le cytochrome P450
(Fe(Phase
2+
) I)
La réaction globale de la catalyse enzymatique oxydative par CYT P450 est:
Noyau l’heme avec un

atome de Fe à l’état réduit
(Fe2+ ) lié à un oxygène,
dans un Cyt P450, catalysé
par NADPH

• Exemples d’oxydation: -désamination du paracétamol en N-oxyde - formation de sulfoxydes par
oxydation de la chlorpromazine
- Les réactions de réduction : sont beaucoup moins fréquentes et moins bien explorées. La réduction
n’intervient pas exclusivement au niveau hépatique mais également dans l’intestin via la flore
bactérienne.

• Exemples de réduction: - nitroréduction de la nitrazépam – carbonyle réduction de la méthadone
(groupements nitrés ou cétoniques)
-L’hydrolyse : est une voie métabolique souvent non enzymatique, qui intervient dans le foie, dans
différents tissus, dans le tube digestif et même dans le plasma. On trouve les enzymes de type
estérases qui sont non spécifiques. La réaction d’hydrolyse par clivage d’un ester ou d’un amide, est
un processus chimique très rapide lié beaucoup plus au pH .
• Exemples d’hydrolyse: des esters (estérase bactérienne dans le tube digestif) ou la lipase
pancréatique, hépatique et plasmatique de la procaïne , de l’aspirine et du clofibrate- hydrolyse
enzymatique (pepsine, chymotripsine,..) des amides comme la liaison peptidique de l’insuline dans
la lumière intestinale- hydrolyse et désactivation par le pH et l’eau de la pénicilline G administrée
par voie orale.
-Les classes d’enzymes:

Il existe 6 classes d'enzymes :
-Oxydoréduction Oxydoréductases (Cyt.P450)

-Transfert de groupements Transférases
-Coupure de liaisons Hydrolases
-Isomérisation Isomérases, synthétases
-Couplage Ligases
Les Réactions de phase II hépatiques:

Les groupements fonctionnels issus des réactions de phase I peuvent être ensuite conjugués. C’est la
réaction de phase II.
Les mécanismes de conjugaison chez l’homme font généralement appel à l’acide glucuronique, au
glycocolle, au sulfate ou à l’acétyl.
-Glucuroconjugaison. La conjugaison avec l’acide glucuronique est la plus fréquente des

conjugaisons (ex: l’aspirine, paracétamol).
Elle est catalysée par le système enzymatique de la glucuronyltransférase et concerne les molécules
possédant un groupement hydroxylé, carboxylé ou aminé. Les glucuronides (métabolites de
conjugaison) sont très hydrosolubles ce qui explique la facilité avec laquelle ils sont éliminés dans
l’acide urique et l’acide biliaire.

-Au glutathion: métabolites toxiques du paracétamol
R-H + glutathion
-Acétylation : Isoniazides
-Sulfatation:
Exemple: Sulfotoconjugaison des stéroides
Acide glucuronique
R-H + glutathion
Acétyl-CoA
-Quelques cas de métabolisations de médicaments:
1-Formation d’un métabolite inactif à partir d’une molécule active
Phénobarbital hydroxyphénobarbital
(anti-épileptique)

2- Formation d’un métabolite actif à partir d’une substance
initialement inactive
Cyclophosphamide 4-hydroxy-cyclophosphamide
(anti-cancéreux)
3-Formation de métabolite actif à partir d’une molécule active
Imipramine démethylimipramine
(neuropthique)
Diazépam Nordiazépam, Oxazépam
(anxiolytique)
4- Formation d’un métabolite toxique à partir d’une molécule active
Paracétamol N-acétyl p-benzoquinone imine (NAPQI)

(antalgique)
Cyt. P450 -H2O
N-hydroxylation déhydratation
Paracétamol NAPQI
Molécule active Métabolite toxique
Sature le glutathion Augmente le

Et les protéines du foie stress oxydatif
I-4-1-2 Les facteurs pouvant influencer la métabolisation:
1- L’induction enzymatique: due à l’augmentation de la concentration du Cyt P450 par synthèse et

sécrétion, ce qui conduit à une forte concentration de métabolites soit actifs qui risque d’induire une
toxicité (cas des métabolites réactifs comme le NAPQI), soit la diminution de l’action du médicament
(cas de métabolites inactifs, demi-vie courte), ou bien l’augmentation de l’action (cas de métabolites
actifs et non toxiques à des doses normales, demi_vie plus longue comme pour le phénobarbital).
2- L’inhibition enzymatique: due aux interactions du Cyt P450 avec d’autres médicaments ou des
aliments en compétition, qui inhibent l’action enzymatique du Cyt P450 sur le médicament spécifique.
D’où, baisse de la concentration en métabolites, et augmentation de la concentration plasmatique du
médicament à effet thérapeutique.
3- Les variations génétiques
4- Les pathologies
5- L’âge
I-4-2 Elimination et clairance

I-4-2-1 Définition de la clairance
La clairance (Cl) indique la capacité d’un organe donné à épurer totalement un fluide par unité de temps
de ses résidus de PA, de métabolites ou de substances endogènes (ex : créatinine).
Vitesse d’élimination (du PA)

Cl (L/H ou ml/mn) = Q . E = --------------------------------------------
Concentration plasmatique (du PA)

Q : débit ou flux sanguin traversant l’organe considéré (L/H ou ml/mn)
E : est le coefficient d’extraction du A ou des métabolites de l’organe (0  E  1), tel que :
CA - CV
E= ----------------
CA
CA : Concentration artérielle d’entrée du PA ou des métabolites dans l’organe
CV : concentration veinale de sortie du PA ou des métabolites de l’organe
-Conséquences :
Il existe différentes clairances, la clairance hépatique ClH(foie), la clairance rénale ClR(rein), la calirance
pulmonaire ClP (poumons), ClD dermique, ..etc.

I-4-2-2 Additivité des clairances : clairance totale

Cltot = ClH + ClR + ClP + … =  Clpartielles

Les plus importantes sont les ClH et ClR, d’où on peut avoir une approximation :

Cltot  ClH + ClR
I-4-2-3 Facteurs limitants
-Le débit sanguin Q limite sensiblement la Cl en agissant sur le coefficient d’extraction E. Plus Q est
grand plus E est élevé, et inversement.

Ex : pour les organes dont E< 0,3 ; on dit qu’ils ont une faible élimination due à un faible débit sanguin
traversant celui-ci. Ils sont débit-indépendants.

-Influence de la fraction libre plasmatique du PA ou du métabolite F L
Pour le cas d’organes à faible affinité tissulaire, le coefficient E sera faible ainsi la Cl dépend beaucoup
plus de la fraction libre FL de la molécule dans le Plasma qui sera limitant pour la clairance.
-La clairance intrinsèque ou métabolique

Elle dépend de la dégradation enzymatique et de la capacité d’extraction de l’organe.
Clint
E= -----------------
Q + Clint
Où ;
Clint : est la clairance intrinsèque du système enzymatique

Donc, on peut tirer une relation entre la clairance totale, la fraction libre F L, le débit, la clairance
intrinsèque, la dose, le facteur de biodisponibilité, l’aire sous la courbe, la constante de la vitesse
d’élimination, la demi-vie et le volume de distribution, tel que on a:

∞
FL . Clint ‫׬‬0 𝑑𝐴ൗ 𝑑𝑡 F . Dose
𝑙𝑛 2
Cltot = Q . ------------------ = ----------------------- = --------------- = ke . Vd = . Vd
𝑇1/2
∞
Q + FL . Clint ‫׬‬0 𝐶𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚 . 𝑑𝑡 AUC

- La clairance hépatique :
FL . Clint
ClH = QH . EH = QH .---------------------
QH + FL . Clint

QH et EH, sont le débit sanguin et le coefficient d’extraction hépatiques (du foie)
-La clairance rénale :

ClR = ClFG + Clsécr - Clréabs
Où,
ClFG : est la clairance de la filtration glomérulaire, tel que :
ClFG = FL DFG = FL. QR. ER réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 25

D : est le débit de filtration glomérulaire, tel que D FG = QR. ER
FG
Clsécr : clairance de sécrétion tubulaire
Clréabs : clairance de réabsorption tubulaire
-Clairance de la créatinine et marquage de la filtration rénale :

La créatinine est une substance endogène non métabolisée (Cl int = 0) , qui ne se lie pas aux protéines
plasmatiques (FL = constante), et exclusivement éliminée par le rein.
D’où, la clairance totale de la créatinine est exprimée plus simplement par :

Cltot = ClR = QR. ER = 125 ml/min en moyenne,
pour un organe (rein) normal.
Où, QR et ER sont le débit sanguin et le coefficient d’extraction du rein.
26
Partie II : Aspects biopharmaceutiques des médicaments

Plan de la partie II:
1-Modèles mono et bicompartimental
2-Biodisponibilité et bioéquivalence
3-Test de dissolution in vitro et in vivo. Tests f1 et f2 de Corrélation.
4-Systèmes de classification biopharmaceutiques des médicaments
réalisé par Dr. Hayet

27
BELKACEMI
II-1 Modèles mono et bicompartimental:
II-1-1 Concentration plasmatique d'un médicament en fonction

des modèles pharmacocinétiques par comparaison des voies
intraveineuse et orale:
Pour simplifier la description du devenir d’un médicament dans l’organisme,
il est possible d’assimiler l’organisme à plusieurs compartiments aqueux ,
Séparés entre eux par des membranes cellulaires lipidiques.
-le compartiment 1 ou central = sang ;

-le compartiment 2 = organes, tissus , membranes,…

Le passage du médicament d’un compartiment à l’autre dépend de ses
caractéristiques physicochimiques (liposolubilité, pKA…). Ainsi, le médicament
doit être hydrosoluble pour séjourner en phase aqueuse alors que pour diffuser
d’un compartiment à l’autre, il doit être liposoluble.
A- Modèle monocompartimental ( à 1 seul compartiment) :

Lorsque la courbe de décroissance de la concentration plasmatique du
médicament est de type exponentiel simple, l’organisme est assimilé à un
ensemble homogène ou à un seul compartiment, à partir duquel le médicament
est régulièrement éliminé par un processus de transfert à volume constant
Exemple: l’administration par IV

dC= -k. C . dt
Par intégration, nous avons : C= C0. e-kt
Où, C et C0 sont les concentrations du PA aux temps t et à t0, et k la constante

cinétique (modèle du premier ordre par rapport à la concentration).

C= C0. e-kt Ln(C/C0)= -kt
Courbes cinétiques de libération du PA pour un modèle

monocompartimental
-Exemples : Administration par voie intraveineuse

Après une administration d'un médicament par injection intraveineuse
de courte durée, sa concentration plasmatique est immédiatement maximale.
Elle diminue ensuite en fonction du temps.
Lorsque l'on a une décroissance exponentielle simple, c'est-à-dire linéaire
en échelle semi-logarithmique, l'élimination et la métabolisation sont
simplement dépendantes de la concentration présente.
B- Modèle bicompartimental (à 2 compartiments)

(administration par voie orale)
Si la courbe cinétique ne correspond pas à la décroissance exponentielle

précédente, la cinétique du médicament est considérée complexe due
à un phénomène de distribution tissulaire dans les organes, l’organisme
se comportant donc comme un ensemble hétérogène à l’égard de
la distribution de la molécule. Dans ce cas, il est assimilé à deux
compartiments où interviennent plusieurs facteurs physico-chimiques
comme le transport, l’absorption, le pKa, le pH, ...
La cinétique est biphasique et la concentration dans le compartiment 1
décroit plus lentement avec une vitesse inférieure à celle du modèle
à 1 seul compartiment.
dC = (-k0 . C1 - k12 . C1 + k21 . C2 ) . dt
par intégration, on a :

C1 = A . e-t + B . e-t
K12 et k21 : constantes de vitesse de transfert entre compartiments,

de 1 vers 2 et de 2 vers 1
A, B,  et  : constantes à déterminer empiriquement à partir
des logarithmes des courbes cinétiques.
Schéma du modèle bicompartimental
Ln(C0/2)
t1/2
Courbes cinétiques du modèle bicompartimental
Les constantes k0, k12 et k21 peuvent être calculées à partir de A, B,

α et β à l’aide des formules suivantes :

-Méthode de calcul des résiduels:
On extrapole la droite correspondant à la phase d’élimination jusqu’à
l’axe des ordonnées :
•I’ntersection (LnB) nous permet de déduire la valeur de la constante B
• la Pente permet d’accéder à la valeur de la constante d’élimination β,
tel que :
t1/2= ln2/β (β=k est la constante de vitesse d’élimination)
On détermine pour chaque temps de prélèvement la différence entre la

concentration réelle Ct (courbe) et les concentrations homologues sur la
droite extrapolée.
On porte sur le tracé ln (C/C0) et on obtient une droite de pente élevée,

caractérisant les cinétiques précoces d’élimination et de diffusion.
L’intersection de cette droite avec l’axe des ordonnées donne A déduite

par extrapolation de lnA, tandis que la pente permet d’évaluer α.
-Exemples : Administration par voie orale
Après une administration d'un médicament par voie orale appelée souvent
« per os », sa concentration plasmatique en fonction du temps augmente,
atteint un maximum (Cmax), puis décroît exponentiellement.
Lorsque la concentration augmente, la quantité de médicament qui arrive
dans le sang est supérieure à celle qui est éliminée et métabolisée.
À l'équilibre, c'est-à-dire au Cmax, elles sont égales et par la suite
l'élimination et la métabolisation sont prépondérantes ( Célim> Cplasm).

Exemple pour un poids corporel de 70 kg = environ 42 litres d’eau totale = 60%
du corps.
La concentration plasmatique d'un médicament dépend des conditions de son

administration, unique ou répétée, de la voie utilisée et du nombre de
compartiments (organes) dans lesquels il se distribue.
II-2 Biodisponibilité et Bioéquivalence :
II-2-1 Définition de la biodisponibilité :
« La biodisponibilité d’une forme pharmaceutique représente la

capacité de celle-ci à céder à l’organisme, dans les meilleures
conditions de résorption et de distribution, le principe actif qu’elle
renferme, en vue d’exercer une action thérapeutique bien définie ».
Du point de vue pratique, elle se définit comme étant la fraction de la

dose de médicament administré qui atteint la circulation et la vitesse à
laquelle elle l’atteint.
Elle exprime la fraction résorbée ou absorbée de la dose administrée

par une autre voie (ex : VO) par rapport à la voie IV. C’est la fraction du
principe actif qui parvient dans la circulation générale après une
administration par voie orale. Il existe 2 formes de biodisponibilités :
• La biodisponibilité absolue (100F):
Elle permet d’évaluer l’intérêt d’une voie d’administration par rapport
à la voie IV, par comparaison des aires sous courbes AUC (ou ASC) des
concentrations plasmatiques en fonction du temps, obtenues par
voie orale (VO) à la voie intraveineuse (IV)
AUCvo (étudiée)
FA (%) = ----------------------------------- x 100
AUCiv (référence par IV)

C’est également la comparaison des concentrations du PA dans la
circulation générale administrée par voie orale (VO) à celles du même
PA administré par voie intraveineuse IV, pour une même dose, sur un
même sujet et à la même période.
Elle est appliquée généralement pour cerner et établir la dose

efficace et non toxique d’une formulation par voie orale, lors de
l’établissement d’un dossier AMM ou de changements de voie
d’administration ou de posologie.

• La biodisponibilité relative :

AUC (forme étudiée)
FR (%) = ------------------------------------------ x 100
AUC (spécialité de référence)

C’est la comparaison des concentrations plasmatiques du PA d’une
nouvelle forme pharmaceutique par rapport à celles de référence
commercialisée, à la même dose et pour la même voie
d’administration. réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 33
Elle est utilisée pour comparer entre elles soit les performances de
formes galéniques identiques ou différentes d’un même PA, dans le
cas :
-de modification de la formulation des excipients, administrées ou non

par la même voie,
-ou bien dans le cas d’une substitution d’une forme galénique à une
autre comme pour une gélule à un comprimé,
-préparation d’un générique par comparaison à une référence, pour

apprécier la bioéquivalence de deux médicaments de même classe.
Remarques :
F élevé ( 90-100%) : peu de variabilités interindividuelles de

l’exposition (tests in vivo pharmacocinétiques)
F faible (10%) : grande variabilité interindividuelles de l’exposition
II-2-2 : Définition de la bioéquivalence :
« la bioéquivalence est l’équivalence thérapeutique des formes

pharmaceutiques. C-à-d que des formes pharmaceutiques
chimiquement identiques, doivent produire les mêmes effets dans
l’organisme ».
Deux médicaments sont dits bioéquivalents lorsqu’ils ont la même

biodisponibilité. Elle concerne deux formes pharmaceutiques
identiques ou non, destinées à la même voie d’administration,
ayant la même concentration maximale et la même vitesse
d’absorption aux mêmes instants t.
II-2-2-1 Les différents types d’équivalence :
Equivalence pharmacologique :
Deux molécules chimiquement distinctes conduisant aux mêmes
effets thérapeutiques ou pharmacologiques sont dites équivalentes
pharmacologiquement de mêmes classes. Exemple : aspirine et
paracétamol (antalgiques).
Equivalence chimique :
Elle existe entre deux formes pharmaceutiques administrées par la
même voie et à une même dose, produisant le même effet
pharmacodynamique cible. Exemple : comprimés et gélules
d’amoxiciline (différentes formes).
Equivalence pharmaceutique :
Deux formes pharmaceutiques constituées du même PA et de mêmes
doses, mais avec des excipients différents. Exemple : princeps ou
référence et générique de même type de médicament.
Equivalence biologique : ou bioéquivalence

D’un médicament avec un autre de référence de même classe et
catégorie, si les variations des concentrations plasmatiques du ou
des PA en fonction du temps (profils des courbes de dissolution des
formes) sont superposables ou ne présentent pas de différences
statistiquement significatives, c'est-à-dire même biodisponibilités
absolues.
Equivalence clinique ou thérapeutique :

Elle correspond à deux médicaments ou plus, équivalents
pharmacologiquement, chimiquement ou pharmaceutiquement et
conduisant pour une posologie identique, à une même efficacité
thérapeutique (mêmes effets) contrôlée chez un même individu.
II-2-2-2 Définition de la dose de charge Dc :

On peut définir aussi la dose de charge Dc efficace
d’un médicament par la relation :

Dc = Vd . Cp

Vd : volume de distribution relatif à un PA donné
Cp : concentration plasmatique que l’on veut obtenir qui atteint
la circulation générale (Cmax)

Nous pouvons définir aussi la « fenêtre thérapeutique » ou « Zone
d’intérêt » ou d’effet, délimitée par 2 concentrations, Cmax (seuil de
toxicité) et Cmin (seuil d’efficacité) qui délimitent la dose d’un PA
(voir figure ci-après), tel que :

Cmax > Dose > Cmin
Toxique
Ca
Cb Cmax
Cc Cmin
inefficacité
La formulation a est toxique, la formulation b est efficace et la

formulation c est inefficace car :
Ca> Cmax (seuil de toxicité)
Cmin <Cb < Cmax (zone d’effet)
Cc ≤ Cmin (seuil d’efficacité)
II-3 Contrôle biopharmaceutique des formes solides :
II-3-1 Définition de la dissolution :

La dissolution est le procédé de dispersion moléculaire d’un corps
solide, liquide ou gazeux dans un solvant de telle sorte à former un
mélange homogène (solution ou suspension stable).
II-3-2 Théorie de l’essai de dissolution :

Les formes solides orales subissent une destruction de leur
structure après leur administration. La désagrégation conduit à la
formation de granulés ou particules qui se désagrègent à leur tour
pour former une poudre fine. Celle-ci libère le ou les PA qui se
dissolvent en solution dans un milieu environnant.
La dissolution d’un PA se fait selon plusieurs étapes, qui impliquent
des actions/interactions hétérogènes entre le milieu et le soluté
décrites par le modèle de Fick.
Pour le cas idéal, où la diffusion est le seul phénomène qui contrôle

la libération du PA, on peut appliquer par intégration de la relation
de Noyes et Withney, décrivant la variation de la quantité de PA
dissout à partir d’une particule solide en fonction du temps et par
unité de surface (g.cm-2.s-1):
(Noyes – Withney)
Où,
M: quantité en masse du produit ou soluté (PA) dissous à l’instant t.
k: constante de dissolution S: surface d’échange
Cs: concentration à saturation ou à l’équilibre à t  (à la fin de la dissolution)
correspondant à la solubilité maximale de la substance active libérée dans le
milieu physiologique.
Ct : concentration à l’instant t du PA.
Si on applique par similarité à la loi de diffusion de Fick, et en
introduisant le volume V de la solution et la concentration, l’équation
devient:
Où,
C: concentration du PA dissous à t
D: coefficient de diffusion (cm2/s)
h: épaisseur de la couche de diffusion de Nernst
V: volume de la solution du solvant ou du milieu physiologique (900ml
condition de Sink)
Cs
Cs C1
C2 t1
PA C3 t2
t3
Ct
h x
solution
0 h x
Film ou
Couche diffuse
particule
Couche diffuse d’épaisseur h de quelques µm

de la solution stagnante entourant la particule
Schéma des profils de dissolution « in vitro » d’une particule de PA

Limitée par diffusion de Fick.
-Remarques:
Dissolution « in vivo » :
Le tractus gastro-intestinal agit comme un réservoir naturel, dans
lequel le PA est absorbé au fur et à mesure de sa dissolution. On émet
l’hypothèse que la concentration Ct du PA à l’instant t dans la solution
est plus faible que la concentration à saturation Cs. C’est le cas de la
dissolution réalisée dans des conditionsréalisé
de « Sink ».
par Dr. Hayet BELKACEMI 38
Dissolution « in vitro » :
La méthode de dissolution « in vitro » permet de maintenir ou de
reproduire les conditions de « Sink », telles que la concentration Ct
au sein du liquide physiologique de libération du PA, ne doit pas
dépasser 30% de la concentration Cs du PA (c'est-à-dire subsistant
dans le comprimé en phase de désagrégation ou dans les particules
solides en suspension qui le composent). Pour cela, il faut fixer les
paramètres physicochimiques, qui contrôlent l’épaisseur de la couche
de diffusion h à une certaine valeur optimisée telle que les conditions
de Sink soient applicables (vitesse de dispersion par rotation= 50
trs/mn, T°= 37°C).
II-3-3 Comparaison des profils de dissolution pour la bioéquivalence

in vitro entre deux formes solides
La comparaison des profils de dissolution et l’assurance de leurs
similarités est une étape très importante pour assurer la performance
du médicament générique. L’une des méthodes les plus utilisées et
approuvées par la FDA (Food and Drug Administration, agence
américaine des produits alimentaires et médicamenteux ) est la
méthode modèle indépendant basé sur le calcul des facteurs de
similarité et de différence f1 et f2.
Du point de vue technique, les recommandations suivantes sont
indiquées dans les lignes directrices de la FDA pour calculer f1 et ƒ2 :

Le coefficient de variation pour le premier point ne devrait pas
accéder 20% et aux autres points 10% ;
Si les pourcentages de dissolution des deux médicaments (Princeps et
Générique) au bout de 15 minutes sont supérieurs à 85% cela veut
dire que les deux médicaments sont similaires sans évaluation
mathématique supplémentaire.

Si les pourcentages de dissolution des deux médicaments (Princeps
et Générique) au bout de 15 minutes sont inférieurs à 85%, on doit
calculer le facteur de similarité f2 qui doit être compris entre 50 et
100%, et le facteur de différence f1 qui doit être compris entre 0 et
10% pour que les deux médicaments soient considérés comme
similaires, selon la loi suivante :
 Facteur de différence f1
Il se calcule comme suit :
f1 (1)
Facteur de similarité f2
Il se calcule selon la formule suivante :
F2 (2)
Où,
n: Nombre de points (temps) ou prélèvements au cours de la
dissolution;
Rt : Pourcentage de PA du médicament référence dissout à chaque
temps t ;
Tt : Pourcentage de PA du médicament générique à chaque temps t.
II-4 Systèmes de classification biopharmaceutiques des

médicaments : Les formes de libération
Cette phase est d’une importance capitale. Elle conditionne, la

libération du PA et son absorption par l’organisme.
La vitesse avec laquelle la molécule est libérée, de la forme
pharmaceutique dépend de divers facteurs. Les
réalisé par Dr. uns
Hayetliés aux
BELKACEMI 40
propriétés physico-chimiques de la molécule active, les autres aux
types de vecteurs utilisés lors de son administration. Cette vitesse
permet de différencier schématiquement 2 types de formes:
Les formes de libération instantanées :

Elles permettent en général, l’absorption la plus rapide et plus
intense du PA. Ce qui peut entrainer des effets secondaires notoires.
Le PA peut être présent sous forme liquide, telles que les solutions
injectables, suspensions orales et sirops, ou bien sous forme solide
tels que les comprimés, les gélules conventionnelles à délitement
rapide.
La recherche biopharmaceutique a permis également de développer

d’autres formes capables de donner des solutions extemporanées
(préparées juste à leurs emplois).
Les formes à libération modifiée :

Elles donnent lieu à une absorption différente, ou prolongée en
utilisant des excipients appropriés. Il faut cependant distinguer les
différentes formes à libération modifiée, telles que : la libération
retardée, répétée et la libération prolongée.
Libération retardée :
La libération du PA est différée dans le temps (action retard). Un
enrobage gastro-résistant par exemple, protège la substance active
des sucs gastriques, ou la muqueuse de l’action irritante du PA. De
nombreuses vitamines ou enzymes sont administrées sous cette
forme pour éviter leur destruction dans le système gastrique.
Libération répétée :
Il s’agit d’une forme pharmaceutique libérant en deux étapes une
fraction seulement du PA constituant la dose, cas des comprimés
bicouches :
1ère dose : une fraction à action immédiate en couche externe
2ème dose : une fraction à action retardée, qui est une dose de
pénétration ou d’entrée.
Libération prolongée :
Elle permet une libération contrôlée du PA dans le temps, assurant un
effet thérapeutique plus stable et plus prolongé. Ces formes sont
particulièrement adaptées aux traitements longs. Pour la voie orale,
on utilise des micro granules ou liposomes, alors que pour la voie
percutanée, on applique des systèmes transdermiques permettant
une délivrance continue et stable du PA.
Sur le schéma, ont été représentées les courbes respectives des
différents types de libération de principe actif en fonction de la voie
d’administration.
Profils des courbes de libération in vivo en fonction du mode

d’administration d’un médicament.
Certaines molécules sont inefficaces, car elles ne diffusent pas
spontanément à l’intérieur de la cellule, alors que leur cible
thérapeutique est à localisation intracellulaire.
Ainsi, la vectorisation des médicaments est aujourd’hui un axe
important de recherche dans le domaine pharmaceutique. Il s’agit
donc de transporter des molécules biologiquement actives jusqu’à
leur cible biologique.
Vecteurs de 1ère,2ème et 3ème génération
Les vecteurs sont toujours classés en trois générations et en fonction

de leur biodistribution in vivo.
Des vecteurs (voir figure ci-dessus), dits de première génération,

ont été mis au point dans les années 1970 par des équipes
européennes. Après administration intravasculaire, ces vecteurs
particulaires sont opsonisés, c’est-à-dire recouverts de protéines et
sont ainsi reconnus par les macrophages du foie et de la rate.

Cet « adressage » peut être mis à profit, pour améliorer l’efficacité de
traitements à base d’antibiotiques destinés à combattre les infections
intracellulaires ou pour diriger un agent anticancéreux au niveau du
foie (cas des métastases hépatiques). De plus, grâce à ces vecteurs, la
toxicité vis à vis d’autres organes est réduite.
Les vecteurs de deuxième génération sont nés de la nécessité de

diriger les médicaments vers des territoires biologiques autres que la
sphère hépatosplénique. La surface des vecteurs a alors été modifiée
à l’aide de polymères hydrophiles et flexibles, typiquement des
polyéthylènes glycol (PEG). Le concept de répulsion stérique a abouti
à la mise au point de vecteurs dits « furtifs », c’est à dire invisibles
pour les macrophages et capables de diffuser de manière sélective au
travers des capillaires rendus plus perméables par une réaction
inflammatoire. Certaines avancées permettent même d’envisager la
translocation de ces vecteurs de deuxième génération au niveau des
sanctuaires biologiques. les vecteurs de 2ème génération ciblent des
organes sensibles comme le cerveau ou le tissu oculaire, ce qui ouvre
des perspectives thérapeutiques nouvelles.

Les vecteurs de troisième génération sont maintenant capables
d’apporter leur contenu sélectivement aux cellules de certains types
uniquement. Celles-ci, présentent souvent à leur surface des
marqueurs ou récepteurs spécifiques. Ces derniers sont maintenant
bien décrits et leurs ligands, c'est-à-dire les protéines qui
reconnaissent spécifiquement les récepteurs visés, sont souvent
identifiées. Ainsi, les ligands de ces récepteurs peuvent être utilisés
pour piloter les vecteurs et leur contenu vers les cellules qui les
expriment. Dans ce but, le ligand est greffé à la surface des vecteurs
afin d’y être exposé et de pouvoir interagir avec les récepteurs des
cellules cibles.
Ainsi, maîtriser grâce à ces vecteurs la distribution spatiale et
temporelle de molécules biologiquement actives dans l’organisme
est, sans conteste, une application qui, bien qu’à ses débuts, peut
contribuer à l’amélioration de la thérapeutique.
Au-delà du concept de microréservoirs capables de protéger et

véhiculer des substances actives, il est aussi possible d’imaginer que
ces microstructures soient le lieu de réactions chimiques et
biologiques et puissent jouer le rôle de microréacteurs.
III-1-2 Les liposomes :
-Définition :
Les liposomes sont des systèmes d’encapsulation les plus utilisés à
des fins de vectorisation. Ceux sont des structures sphériques
fermées, caractérisées par la courbure des bicouches lipidiques
entourant une partie du solvant environnant et principalement
composés de phospholipides, mais pouvant contenir du cholestérol
ou d’autres composés. Leur taille est environ 70 fois plus petite
qu’un globule rouge, de l’ordre de quelques dizaines à quelques
milliers de nanomètres de diamètre.
Ce sont des vésicules phospholipidiques bilaminaires, de structure

rappelant celles des membranes cellulaires. Leurs capacités à piéger
les molécules d’eau et de solutés (PA) à l’intérieur de la bicouche
lipidique, en fait de ces microparticules de bons véhicules pour le
transport de molécules actives. C’est pourquoi les liposomes sont
très étudiés actuellement.
Il existe différents types de liposomes :

-Liposomes multilamellaires (MLV) :
Ce sont des vésicules comportant plusieurs parois phospholipidiques
délimitant différents compartiments concentriques aqueux.
Dimensions ou diamètres moyens de MLV : 100 nm à 4 µm. Quant à
l’épaisseur de la croûte superficielle, celle-ci varie entre 100 et 150
nm. Ce qui laisse une distance d’environ 2 nm entre 2 feuillets
successifs. L’épaisseur moyenne d’un feuillet phospholipidique est de
5 à 7 nm.
-Petits Liposomes unilamellaires (SUV) :

Ce sont des vésicules de plus petite taille et ne comportant qu’une
seule paroi phospholipidique représentant à la fois la croûte de
diamètre de l’ordre de 20 à 80 nm.
- Grands liposomes unilamellaires (LUV) :

De même type que les précédents mais de tailles plus grandes,
constitués d’une seule couche phospholipidique de diamètre moyen
entre 80 nm et 1 µm.
-Liposomes par évaporation en phase inversée (REV) :

Ils sont de même type que les LUV mais pouvant être uni ou oligo
lamellaires obtenus en 2 étapes de tailles très importantes (quelques
µm pour plusieurs LUV unis entre eux).
Principaux types de liposomes

-Applications des liposomes :
Enzymothérapie : certains médicaments conçut pour des traitements

métaboliques nécessitant de recourir à des remèdes enzymatiques,
sont composés d’enzymes encapsulées dans des liposomes qui
permettent à celles-ci d’atteindre un site d’action plus spécifique en
leur assurant une meilleure efficacité.
Thérapie anti-tumorale : la chimiothérapie permet d’obtenir des

résultats plus satisfaisants à l‘égard des traitements des cancers.
L’utilisation de substances anti-tumorales est cependant limité par
leur toxicité. La formulation de médicaments anticancéreux, tels que
l’actinomycine D, dans des liposomes a permis d’atténuer d’une part
la toxicité de la substance active et d’autre part de mieux cibler le site
d’action en améliorant ainsi l’efficacité de certains médicaments pour
la chimiothérapie.
Les anti-diabètes : l’insulinothérapie est une alternative à de

nombreux problèmes liés à la dégradation enzymatique de l’insuline
(PA) lors du passage à travers le tractus gastro-intestinal, ce qui
permet d’envisager d’utiliser les liposomes en tant que véhicules de
la substance active pour la protéger contre les dégradations
enzymatiques et lui assurer une meilleure action pour une
administration par voie orale (per os).
III-1-3 Vecteurs nanoparticules de médicaments :

Les tentatives d’optimisation des performances thérapeutiques de
médicaments connus ont aboutit au concept de « vecteurs
médicamenteux », structure inerte de type particulaire, vésiculaire
ou macromoléculaire. Ces formulations innovées présentent
plusieurs avantages, principalement :
-Une meilleure spécificité d’action : la réponse pharmacologique
pour un médicament donné dépend généralement de la
concentration tissulaire active, qui n’est atteinte qu’après plusieurs
prises répétées et dans des zones parfois étrangères à l’action
thérapeutique. L’association d’une molécule active à un vecteur bien
définit réduit le champ d’activité en concentrant son action au site
ciblé.
-Une pénétration intracellulaire accrue : là où échouent certains

médicaments qui sont incapables de pénétrer les cellules de
l’organisme. Ainsi, certains médicaments anti-parasitaires doués
d’une grande efficacité in vitro, sont incapables de pénétrer à travers
le compartiment intracellulaire, où se localise l’agression parasitaire.
Le recours à des vecteurs de médicaments peut faciliter
l’introduction de certaines substances actives dans le compartiment
cible.
-Une protection contre l’inactivation ou la dégradation du principe

actif : Les molécules médicamenteuses peuvent être inactives avant
d’atteindre le site d’action. Une protection peut être réalisée par
l’utilisation de micro ou nanoparticules susceptibles de prévenir la
dégradation de la molécule active. Ces vecteurs doivent être
sélectionnés en fonction de leur aptitude à établir un lien stable vis-
à-vis du principe actif, d’être résorbable, biocompatible et non
toxique. La liaison avec la molécule doit être réversible au site
d’action, afin de permettre sa libération dans les meilleurs délais et
assurer une efficacité thérapeutique maximale en prolongeant son
effet au cours du temps.

Evolution de la concentration plasmatique du principe actif en
fonction du temps avec ou sans vectorisation
1-Nano et micro particules à base de polymères synthétiques non

biodégradables :
Elles sont de deux types : (ex : PCL ; PLA ; PLGA ; PMMA)

-Nano ou micro capsules creuses : exemple de polyacrylamides
- Nano et micro particules matricielles: exemple de
polyméthylmétacrylates (PMMA)

Elles sont préparées par des méthodes de microencapsulation.
Elles présentent l’inconvénient majeur de ne pas être
biodégradables.
Cette stabilité accrue dans les milieux physiologiques peut non
seulement retarder la libération du PA, mais aussi induire une
accumulation toxique de la matrice dans les compartiments
intracellulaires et hépatiques. Cet inconvénient limite l’utilisation
de ces vecteurs à des traitements à court terme et pour des
maladies d’extrême gravité.
2-Nano et microparticules ou agrégats à base de polymères
naturels : (biodégradables)
Ce sont des sphères de 500nm de diamètre en moyenne, préparées

par émulsion de 1ml d’un sérum d’albumine à 25% aqueux contenant
la substance active, dans 100ml d’une huile végétale, telle que l’huile
de coton, de nigelle ou d’olive. On peut utiliser également des huiles
d’origine animale, comme l’huile de foie de morue.
L’émulsion eau/huile est agitée énergiquement par des ultrasons ou

magnétiquement dans l’huile de coton chauffée à 200°C durant 1mn
pour détruire le support protéique. La température est ajustée à 175-
185°C pendant 10mn. La suspension est ensuite refroidie
brusquement dans un bain de glace et additionnée d’éther pour
diminuer la viscosité de l’émulsion.

Les sphères ainsi obtenues sont isolées par centrifugation à
3000trs/mn pendant une ½ heure. Puis mise en suspension par
ultrasons dans l’alcool absolu. On ajoute de l’éther pour reprécipiter
les microsphères et les filtrer avec des filtre millipores (0,22µm).
Les microsphères d’albumine présentent de nombreux avantages pour
les suspensions injectables, en raison de leur non toxicité et de
l’importance du pouvoir de liaison de l’albumine dans le sang, qui
augmente l’efficacité du médicament.
III-1-4 Systèmes auto-émulsionnants ou émulsifiants:

C’est une formulation sans eau. Une phase lipophile, de tensioactifs et
du principe actif. Le principe de la formulation est la formation
spontanée d'une émulsion H/E ou E/H, au moment du contact avec le
milieu gastro-intestinal.

Elle est composée d’un système binaire de différents types : Les
systèmes d’administration auto-émulsionnants (SEDDS) ; Les
systèmes d’administration auto-microémulsionnants (SMEDDS®).
Leurs compositions renferment les constituants suivants: un mélange

de PA et d’excipients qui sont des renforçateurs de la
biodisponibilité : labrasol®, gelucire®, labrafil ® (lubrifiants).
III-2 Modèles des cinétiques de libération de principe actif

Les méthodes statistiques d’analyse de variance et de test de student
permettant d’apprécier les écarts ou les similitudes des profils de
dissolution entre la référence (princeps) et la formulation ou le
générique. Les profils doivent être superposables ou les écarts
insignifiants.
Ce test permet d’évaluer la biodisponibilité « in vitro » du PA et
d’étudier la bioéquivalence de 2 médicaments distincts du même PA
pour une même dose et voie d’administration.
Cet essai permet l’étude de plusieurs types de formes orales
solides et ou transdermique : avec désagrégation ou déliquescents
(effervescents, oro-dispersibles, ..), sans désagrégation, denses,
flottantes, poudres, gastro-résistants, à libération modifiée ou
contrôlée, etc..
Il existe plusieurs mécanismes de libération qui peuvent
contrôler le relargage de la molécule thérapeutique, une fois
incorporée dans la matrice polymérique. Mais leur classification est
surtout basée sur la nature physicochimique du principe actif et du
polymère ainsi que sur les propriétés structurales de ce dernier.

En effet, l’architecture des systèmes à libération prolongée, la nature
des liaisons chimiques du polymère, la taille des particules (cas des
microsphères), l’indice de polydispersité des chaînes polymériques, la
proportion en phase cristalline et amorphe, le taux de gonflement, la
vitesse de recristallisation et le comportement de tels systèmes une
fois en contact avec les milieux environnants sont autant d’éléments à
considérer, et qui auront un impact direct sur les mécanismes de
relargage du principe actif.
Toutefois, les mécanismes de libération, que ça soit pour un système

implant ou pour une administration orale, ils peuvent être similaires.
Le relargage de la molécule thérapeutique est généralement réalisé,
soit par diffusion (loi de fick) ou lors de la dégradation- érosion du
polymère.
La libération du principe actif à travers une matrice (excipients,

polymères,.) est généralement régit par trois mécanismes. Ils sont
fortement dépendants de la nature du principe actif, et plus
particulièrement des propriétés structurales du polymère tel que son
taux de gonflement, vitesse de gélification et son comportement dans
les fluides physiologiques. Ils présentent trois étapes essentielles :
1) Pénétration du milieu de dissolution à travers le film ou la
membrane superficielle puis diffusion au sein du système matriciel de
la forme,
2) Dissolution du principe actif à l’intérieur de la forme galénique,

3) Diffusion du principe actif dissous vers l’extérieur, à travers la
matrice selon plusieurs mécanismes de libération possibles

Les mécanismes de libération obéissent à des lois qui sont classées
en deux catégories:
III-2-1-Diffusion fickienne:

Où le principe actif diffuse à travers les chaînes macromoléculaires
du polymère, due à l’existence d’un gradient de concentration du PA
entre la matrice et le milieu dans lequel elle se trouve.
Les modèles d’ordre 0 et 1 sont ceux qui représentent le mieux les
profils de la cinétique de libération du principe actif en fonction du
temps pour les formes conventionnelles.
L’équation qui régit cette libération est fondée essentiellement sur
le modèle de diffusion de Fick décrit par l’égalité qui suit entre le terme
de variable temps et le terme de variable spatiale:

2e Loi de Fick
a-Modèle d’ordre 1 :

Appliqué aux formes dont la libération dépend du pH, telles que les
formes conventionnelles. Il décrit la phase absorption/élimination du
PA. L’équation du modèle est :
( 1 - e-kt ), ou bien Qt = 100 ( 1 - e-kt )
Tel que : M0, C0 et Q0 : sont la quantité ou la concentration ou le

pourcentage massique du PA initialement à t0 dans la forme, ou bien à
t (maximales ), ordre 1 (le rapport de concentrations varie
exponentiellement en fonction du temps
(équation de Wagner).
ln forme logarithmique
La = ln = ln(100-Q
linéaire t) = -kt
en fonction du temps :
réalisé par Dr. Hayet BELKACEMIQ =Qmax  100%

54
Exemples : comprimés non enrobés et non pelliculés.
Dans le cas où le principe actif passe à travers les micropores remplis
d’eau formés lors du gonflement du polymère, où le principe actif
s’hydrate avant même de diffuser vers le milieu environnant. Ce
mécanisme est appelé aussi diffusion par transport qui fait
généralement référence à l’état de relaxation-gonflement du polymère.
Pour cela, on peut trouver deux modèles de profils de cinétique de
libération du PA, qui sont les modèles d’Higuchi et de Weibull ou
RRSBW.
b-Modèle d’Higuchi :
Higuchi a développé des modèles décrivant la libération des PAs
solubles et peu solubles incorporés dans des matrices solides. Le PA est
libéré par diffusion à travers le réseau poreux crée par le solvant, qui est
la seule étape limitante du mécanisme. Pour celui-ci, le rapport des
concentrations varie linéairement en fonction de t1/2 . L’équation du
modèle cinétique peut s’écrire globalement ainsi :
kHt1/2 ou bien Qt = kHt1/2
kH : est la constante cinétique d’Higuchi
Avec la linéarisation à l’échelle logarithmique ;
Ln =ln = lnk + 1/2 lnt ; ou bien Ln(Qt) = lnk’ + 1/2lnt
c-Modèle de Weibull ou de la fonction RRSBW :

Lorsque le profil s’écarte sensiblement du cas idéal d’ordre 1 aux
temps faibles, du à un ralentissement au départ du relargage du PA.
Ainsi, l’équation varie exponentiellement en fonction du temps, mais
elle comporte aussi un coefficient de forme ou de sigmoïcité . Elle
peut s’écrire de la manière suivante :
; ou bien Qt = Q
Où, t0 : temps initial ; tD : temps correspondant à un pourcentage de

63,2% de PA dissout.
 : est le facteur de sigmoïcité. Il est compris dans l’intervalle 0.42-
0.59. Pour nos calculs, on peut prendre soit la valeur minimale
(0,42), ou maximale (0,59), ou bien la moyenne c-à-d 0,50.
La valeur retenue est celle qui vérifie le plus le modèle après
linéarisation de l’équation en mettant deux fois au logarithme la
précédente équation, tel que :
= + ln ( t - t0 ) -  ln tD = f(ln t) ;
est linéaire en fonction de t ( si t0 .  est la pente de la droite et  ln

tD est l’intersection de la droite avec l’axe des ordonnées.
Exemple : films transdermiques, comprimés enrobés et

multicouches.
d-Modèle d’ordre zéro ( modèle non fickien) :

Il est appliqué aux formes à libération modifiée de type matriciel
inerte avec des PAs peu solubles qui ne se désagrègent pas (la
surface du comprimé ne change pas). Ces formes libèrent le produit
sur une grande période de temps à quantités égales. L’équation du
modèle : ordre zéro (le rapport de
concentrations est
k0t , ou bien Qt (%) = k 0 t
proportionnel au temps et
linéaire en fonction de t)
Ct et C, sont respectivement les concentrations du PA libéré au
temps t et à saturation (équilibre), Mt et M leurs masses ou
quantités en mg correspondantes.
Qt, est le taux de PA dissous à t ;
K0 et k0’ : les constantes cinétiques

Exemples : les formes enrobées, systèmes osmotiques, les films
transdermiques (patches)
Qt ou Ct/C ou Mt/M
(%)
3
1 1 : ordre zéro

2 : ordre 1 ou Wagner
3 : Higuchi
4 4 :Weibull ou RRSBW
0 temps t( min ou h)
Profils des cinétiques de dissolution de modèles

fickiens et d’ordre zéro.
III-2-2-Modèle non fickien ou relargage du principe actif par

diffusion-transport du polymère : modèle de Korsmeyer-Peppas :
Il est possible également que le relargage du principe actif soit

modulé par les trois mécanismes. Un modèle théorique purement
empirique a été proposé par Korsmeyer et Peppas, celui-ci donnant
les différents mécanismes du relargage du principe actif en fonction
du temps. L’équation de fick est modifiée, telle qu’elle comporte un
terme convectif (vc) : réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 57

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Cours de Biopharmacie et Pharmacocinétique

Partie I : Différentes phases de distribution du médicament dans

On peut distinguer schématiquement 4 phases dans la pharmacocinétique d’un médicament :

C’est le système ADME ( Absorption – Distribution- Métabolisation- Élimination.)

Cette science relie deux types de recherches pharmaceutiques :

 La pharmacologie comprenant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique

I.1.2 Définition du médicament :

I.2 Phase d’absorption

 voie orale ou per os

I.2.2 Absorption ou résorption d’un médicament

Parmi les différents mécanismes, 2 sont importants :

1- Transport passif: pas de consommation d’énergie

réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 4

D : coefficient de diffusion du médicament (PA) à l’intérieur de la membrane

Schéma d’une membrane biologique

Cext et Cint : concentration du PA respectivement à l’extérieur et à l’intérieur de la membrane.

2- Transport actif : nécessite de l’énergie (ATP dépend)

Ce système de transport est capable de former un complexe avec la molécule à transporter, la

L’absorption est influencée par :

I.2.2.1 Les caractéristiques du médicament :

I.3 Phase de distribution

I.3.1 Phase vasculaire : Fixation aux protéines plasmatiques transporteurs

Dans la circulation générale, le médicament peut se lier aux protéines plasmatiques,

k1 : constante de vitesse d’association

D’où, la valeur de la fraction libre dépend de Ka et de [P].

I.3.1.1 Protéines de liaison plasmatiques

I.3.2 Phase tissulaire :

 Pour diffuser les médicaments doivent passer les membranes

 A l’opposé dans d’autres organes (cerveau et barrière hémato-

 Les mécanismes du passage trans-membranaire du médicament sont

• Caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipophilie ou

I.3.2.1 Volume de distribution :

Le volume de distribution (Vd) se définit comme le volume fictif (ou

Le volume apparent de distribution se calcule comme le rapport de la

En pratique, la concentration plasmatique à l’équilibre est estimée

dose Quantité injectée par IV

On calcule aussi Vd à partir de la clairance totale (Cltot ) du médicament et

Clairance totale Cltot dose

réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 12

-Cet exemple illustre la notion de volume apparent de distribution :

I-3-3 Facteurs modifiant la distribution

2-Rapport masse maigre/tissu adipeux

7-Augmentation de la concentration AAG

D’où, il existe une corrélation entre la perfusion tissulaire et le temps

réalisé par Dr. Hayet

La vitesse de sortie du médicament : vv = Q.Cv

La vitesse de captation du médicament par le tissu : vc = Q . (Ca-Cv)

La quantité du médicament dans le tissu à l’équilibre :

Meq = Kp.Ca.Vt = va .Teq

Q/Vt (ml/mn ouL/H) : vitesse de perfusion du tissu

Muscle 1 0.025 40 min

I-4 Elimination et Métabolisation des Médicaments

L’élimination des médicaments de l’organisme résulte de l’addition de

C’est l’ensemble des réactions enzymatiques qui se produisent dans

Le terme de métabolisme fait référence à la transformation, par une réaction

Il existe 4 types de biotransformations qui aboutissent à des métabolites plus

I-4-1-1 -Phases du métabolisme des médicaments :

réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 17

-Certaines substances (précurseurs ou pro drugs), inactives par elles-mêmes,

- le métabolite formé peut être dangereux pour l’organisme qui le fabrique. On

réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 18

La composition entre ces deux phases aboutit à proposer à l'élimination