1 PB
1 PB
ABSTRACT
Keywords:
Parkinsonism is syndrome signed with combination of few cardinal symptoms such as resting
Parkinsonism after brain
injury,
tremor, rigidity, bradykinesia, lack of postural reflex, flexed body, dan motoric system blocking
Parkinsonism related to that resulted from decreseasing of dopamine because of damage process in nigra substantion
traumatic head injury, pars compacta and neuron of dopaminergic nigrostriatum.
post traumatic In common parkinsonism found as idiopatic syndrome, known as Parkinson Disease. More over
Parkinsonism this situation had resulted from another mechanisms such as infections process, immunology
and paraneoplastic process, used of several drugs, toxic exposures, vascular process, traumatic
process, etc that usually known as secondary parkinsonism
Many epidemiology based research already showed the relation between traumatic head injury
with parkinsonism condition, contrary many researchers still denied about those fact.
Head injury is one of the highest causes of mortality and disability in young-age group. The
fact that much patient with traumatic head injury history need a long term care and suffering a
disability conditions make visualizations if traumatic head injury impacted to health condition of
their victims. One condition that also include as effect of traumatic head injury is parkinsonism.
Taken from Cruozon, there are few criterias for traumatic head injury to established as causes
of Parkinsonism like trauma must be sufficiently violent to produce destruction of some area
within the brain, there should be a definite interval following the trauma and before the onset
of parkinsonism symptoms, there should be a definite progression of neurological symptoms,
and trauma must be of sufficient severity to produce the condition known as commotio cerebri.
This literature review purposed to give a further explanations about the exact patophisiology of
post traumatic head injury parkinsonism. As a conclusion, there are two major patophisiology
of post traumatic head injury of parkinsonism, first related to a progressive degeneration of
dopaminergic neurons that resulted from over expression and over accumulation of α-synuclein
and the second one related to abnormality of genetics of ubiquitin proteasome system (UPS).
ABSTRAK
Kata kunci: Parkinsonism adalah sebuah sindrom yang ditandai dengan kombinasi dari beberapa gejala
Parkinsonism pasca kardinal seperti tremor istirahat, rigiditas, bradikinesia, hilangnya refleks postural, sikap
trauma kepala, tubuh fleksi, dan blocking sistem motorik yang terjadi karena penurunan kadar dopamin akibat
Parkinsonism trauma degenerasi kerusakan substansia nigra pars kompakta dan saraf dopaminergik nigrostriatum.
kepala, Parkinsonisme umumnya bersifat idiopatik yang dikenal sebagai Penyakit Parkinson selain itu
Post traumatic- juga dapat disebabkan karena mekanisme lain seperti akibat proses infeksi, proses imunulogi,
parkinsonism
dan sindroma paraneoplastik, penggunaan obat tertentu, paparan toksin, proses vaskular, proses
trauma, dan lain-lain. Proses ini yang dikenal sebagai parkinsonism sekunder.
Beberapa penelitian epidemiologi memang telah membuktikan adanya keterkaitan ini tetapi
terdapat beberapa penelitian lain yang justru menolak adanya keterkaitan antara trauma kepala
dengan kejadian parkinsonism.
Kriteria sebuah trauma kepala berpotensi menimbulkan parkinsonism menurut Crouzon harus
memenuhi kriteria antara lain trauma cukup bermakna untuk menyebabkan terjadinya kerusakan
pada jaringan otak, waktu proses trauma dengan mulai munculnya gejala parkinson harus jelas,
progresivitas gejala neurologis yang nyata, dan derajat keparahan cedera kepala memenuhi
kriteria commotio cerebri.
Tinjauan pustaka ini bertujuan mengkaji literatur lebih dalam tentang aspek patofisiologi dari
kondisi parkinsonism pasca trauma kepala. Sebagai simpulan patofisiologi dari parkinsonism
pasca trauma kepala meliputi degenerasi progresif neuron dopaminergik yang disebabkan
71
Berkala Neurosains, Vol. 18, No 2, Juni 2019
terjadinya ekspresi berlebih dan akibat akumulasi α-synuclein dan keterlibatan proses genetik
adanya kecacatan pada ubiquitin proteasome system (UPS).
Correspondence:
Wahyu Dwi Hantoro, email address: [email protected]
72
Wahyu Dwi Hantoro, Indarwati Setyaningsih, Mohammad Was’an: Patofisiologi parkinsonism pasca trauma kepala
adanya gangguan pada sistem produksi dan transmisi Alfa- synuclein merupakan protein presinaptik
dopaminergik.11 yang teraktivasi melalui beberapa tahapan yaitu
Awalnya tidak terinci kaitan antara kejadian tahapan proses fosforilasi dan juga terlibat di dalam
trauma kepala dengan kejadian parkinsonism, hal ini tahapan siklus vesikel sinaptik yang dipercaya berperan
dikarenakan jarak waktu yang cukup jauh antara proses dalam regulasi pelepasan dopamin. Dopamin sendiri
trauma kepala dengan munculnya gejala parkinsonism, yaitu sebuah neurotransmiter yang berperan dalam
dan belum adanya batasan jumlah trauma kepala yang pengendalian gerakan volunteer maupun involunteer.
menyebabkan manifestasi parkinsonism.11 Dikaitkan dengan etiologi parkinsonism, seluruh
perubahan faktor genetik dan seluler ini menyebabkan
Trauma kepala sendiri secara khusus memiliki
terjadinya ekspresi yang berlebihan dari jumlah total
klasifikasi sehingga dapat dinyatakan sebagai sebuah
α-synuclein, padahal terjadinya akumulasi dalam tingkat
kondisi trauma kepala yang menyebabkan timbulnya
seluler menyebabkan kerusakan neuronal sehingga
parkinsonism. Berdasarkan mekanismenya parkinsonism
protein inilah yang dianggap sebagai penyebab timbulnya
sebenarnya jarang ditemukan pada kasus trauma kepala
zat neurotoksin utama dalam proses neurodegenerasi
tunggal kecuali memang trauma tersebut menyebabkan
pada kasus parkinsonism.19,20,21,22,23 Terjadinya ekspresi
adanya jejas penetrasi pada substansi nigra pada tingkat
yang berlebihan dari α- synuclein lalu bereaksi dengan
batang otak sehingga menyebabkan kondisi koma atau
mitokondria menyebabkan rusaknya membran dari
status vegetatif penderita sedangkan beberapa kasus
neuron sel dopaminergik.24
lain ditemukan pada kondisi pasca subdural hematoma
(SDH).13 Munculnya gangguan ini ditimbulkan oleh efek Peningkatan protein α-synuclein dapat terjadi di
primer maupun sekunder dari trauma kepala. Efek primer nukleus dalam sitoplasma dan sepanjang neurit dari
umumnya diperoleh dari adanya trauma langsung pada sel dopaminergik pada SNC sisi ipsilateral kepala yang
basal ganglia beserta jalurnya di mana lesi kortikal dapat mengalami trauma. Analisis yang dilakukan dalam
mengakibatkan gangguan fungsi basal ganglia secara penelitian kemudian menunjukkan bahwa peningkatan
langsung. Selain itu dapat pula ditemukan adanya difuse protein α-synuclein memiliki hubungan keterkaitan
axonal injury dengan lesi di pedunkulus serebelar atau negatif dengan penurunan kadar protein TH positif
disebabkan adanya kondisi iskemia maupun perdarahan pada sisi ipsilateral SNC. Hasil ini menunjukkan bahwa
pada arteri yang mengalami kerusakan akibat trauma.14 terjadinya peningkatan produksi dari sel mikroglia dan
peningkatan ekspresi α-synuclein di dalam SNC dapat
Efek sekunder disebabkan oleh kondisi hipoksia,
mengubah ekspresi dari sel dopamin TH positif di sel
hipotensi, dan peningkatan tekanan intrakranial
SNC yang mengindikasikan bahwa terjadinya ekspresi
yang akhirnya menyebabkan terjadinya perluasan
berlebihan dari protein α-synuclein terjadi bersamaan
kerusakan sel akibat proses trauma. Kerusakan ini
dengan proses inflamasi yang terjadi pada SNC sebagai
lalu menyebabkan terjadinya pelepasan sitokin dan
penanda utama dari mekanisme patologi trauma kepala
neurotoksin lain sehingga menyebabkan stress oksidatif
kronis dengan kejadian parkinsonism.24
yang terkait dengan deposisi hemosiderin dan zat besi
yang akan diperparah dengan terjadinya akumulasi Ekspresi berlebihan dari α-synuclein akibat proses
radikal bebas dan proses metabolik lain. Selain itu trauma kepala terjadi pada sel neuron, sel mikroglia, dan
keterlibatan faktor genetik pada gangguan ini juga sel astrosit, peningkatan protein ini menyebabkan terjadi
dianggap masih cukup berperan.14 bangkitan proses neurodegenerasi yang lama kelamaan
akan menyebabkan kematian sel. Semakin banyak sel
yang mengalami kematian akan menunjukkan proses
Patofisiologi neurodegeneratif yang semakin progresif, sehingga
Mekanisme utama yang dipercayai berperan pada meningkatkan risiko terjadinya synucleinopathies seperti
kejadian parkinsonism pasca trauma kepala yaitu yang terjadi pada keadaan parkinsonism.24
degenerasi progresif neuron dopaminergik dan ekspresi Selain itu bukti terbaru menunjukkan adanya
berlebihan dan masuknya α-synuclein dalam lewy bodies kecacatan pada sistem ubiquitin proteasome (UPS) dan
dalam substansia nigra (SNC) di dalam otak.15,16 protein yang memiliki peran dasar pada patogenesis
Degenerasi neuron dopaminergik akan menimbulkan molekuler parkinsonism. UPS merupakan sistem
terjadinya penurunan bermakna dari ekspresi tyrosin yang sangat penting untuk protein, terutama protein
hydroxylase (TH), keterbatasan produksi enzim yang short lived karena protein ini akan didegradasi
dopamin, dan menyebabkan terjadinya penurunan kadar pada sel eukariotik. UPS dapat mendegradasi protein
dopamin nigrostriatal sehingga menyebabkan gangguan yang misfold atau misassemble sebagai akibat dari
neurotransmisi dopamin yang akhirnya memberikan mutasi, stres lingkungan, inefisiensi folding intrinsik.
gambaran gejala parkinsonism.17,18 UPS juga berperan terhadap turnover banyak protein
73
Berkala Neurosains, Vol. 18, No 2, Juni 2019
normal, termasuk banyak regulator sel seperti kinase besar, peningkatan besi reaktif, dan gangguan jalur
dan faktor transkripsi, yang ekspresinya dikontrol oleh pertahanan antioksidan.
keseimbangan antara sintesis dan proteolisis. 25 UPS Selain mekanisme dari jejas yang timbul akibat
juga mengatur berbagai macam proses biologik seperti proses trauma kepala keterlibatan proses genetik juga
diferensiasi, neurotransmisi, dan juga apoptosis.26 diperkirakan berperan dalam munculnya parkinsonism.
Proteasom berperan penting pada degradasi dan Hal ini dibuktikan dengan ditemukannya adanya
pembersihan protein yang tidak diperlukan juga berperan kecacatan pada ubiquitin proteasome system (UPS).
utama dalam mengontrol tingkatan fungsi protein Inhibisi fungsi proteasom menyebabkan gangguan fungsi-
regulator yang berumur pendek dan erat berhubungan fungsi tersebut di atas sehingga akan menyebabkan stres
dengan mekanisme pertahanan antioksidan, aktivitas oksidatif, disfungsi mitokondria, reaksi proinflamasi
mitokondria, respons inflamasi, dan jalur antiapoptotik dan kematian sel apoptotik. Umumnya gangguan proses
sel. Sehingga inhibisi fungsi proteasom misalnya pada ini banyak ditemukan pada parkinsonism, sehingga
kasus trauma kepala menyebabkan gangguan fungsi- mendukung peran disfungsi proteasom pada proses
fungsi tersebut di atas sehingga akan menyebabkan stres patogenik terjadinya parkinsonism.
oksidatif, disfungsi mitokondria, reaksi proinflamasi,
dan kematian sel apoptotik. Umumnya gangguan proses
ini banyak ditemukan pada parkinsonism, sehingga
DAFTAR PUSTAKA
1. Kelompok Studi Gangguan Gerak PERDOSSI. Konsensus
mendukung peran disfungsi proteasom pada proses
Tatalaksana Penyakit Parkinson. Jakarta: Desantara Utama;
patogenik terjadinya parkinson. 23 2003.
2. Schoutton JW. Neuroprotection in traumatic Brain Injury; A
complex struggle against the biology of nature. 2011. Available
SIMPULAN from: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17327733.
Trauma kepala menyebabkan terjadinya kerusakan 3. Nader A, Azami M, Jasemi M, Nader SE. Epidemiology of
pada otak. Proses trauma kepala ini akan meninggalkan Traumatic Brain Injury in Urmia Iran. Iranian Red Crescent
jejas nekrotik primer di otak baik ketika trauma tersebut Medical Journal. 2013;15(2):173-174.
4. Retnaningsih. Cedera Kepala Traumatik. 2008. Available
dalam fase akut dan subakut dan menyebabkan
f r o m : h t t p : / / w w w. k a b a r i n d o n e s i a . c o m / b e r i t a p r i n t .
terjadinya jejas sekunder ketika kejadiannya kronis. Hal php?id=20080427234109.
tersebut berkaitan dengan mekanisme apoptosis, stres 5. Harris MA, Shen H, Marion S. Head Injury and Parkinson’s Disease
oksidatif, neuro-inflamasi, agregasi abnormal protein, in case control Study. Occup Environ Med. 2013;70:839-844.
edema, dan kematian sel neuronal progresif. Berbagai 6. Dick FD, De Palma G, Ahmadi A, Scott NW, and Felice A.
macam dampak dan komplikasi yang dapat terjadi akibat Environmental Risk Factors for Parkinson’s Disease and
dari proses trauma kepala tersebut, salah satunya adalah Parkinsonism: The Geoparkinson Study. 2007. Available from:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17332139.
gangguan motorik berupa parkinsonism.
7. Goldman SM, Tanner CM, Oakes D, Bhudhikanok GS, Gupta
Dilihat dari mekanisme parkinsonism yang terjadi A, Langston JW. Head injury and Parkinson’s disease risk in
akibat proses trauma kepala masuk di dalam kategori twins. Ann Neurology. 2012;60:65-72.
parkinsonism sekunder yang kejadiannya diperkirakan 8. Sullivan M. Traumatic Brain Injury Increases risk of Parkinson
Disease. 2011. Available from: www.newsroom.ucla.edu/
tidak begitu banyak jika dibandingkan kasus idiopatik.
releases/traumatic-brain-injury-a-threat-213647.
Meskipun demikian perlu pemahaman lanjut tentang
9. Husni A. Penyakit Parkinson, Patofisiologi, Diagnosis, dan
proses patofisiologi komplikasi trauma kepala tersebut. Wacana Terapi. Disampaikan pada Temu Ilmiah Nasional I dan
Mekanisme utama yang dipercaya berperan pada Konferensi Kerja III PERGEMI. Semarang: Badan Penerbit
kejadian parkinsonism pasca trauma berasal dari Universitas Diponegoro; 2002.
10. PERDOSSI. Konsensus Nasional Penanganan Trauma Kapitis
degenerasi progresif neuron dopaminergik yang
dan Trauma Spinalis. Jakarta: Prikarsa Utama; 2006.
disebabkan terjadinya ekspresi berlebih dan akibat 11. Weiner M, Veitch DP, Hayes J, Neylan T, Grafman J, Aisen
akumulasi α-synuclein sebagai komponen lewy bodies PS, et al. Effects of traumatic brain injury and posttraumatic
dalam substansia nigra (SN) dalam otak. Mekanisme stress disorder on Alzheimer’s disease in veterans, using the
masuknya α-synuclein ini kemudian dianggap berperan Alzheimer’s Disease NeuroimagingInitiative. The Journal of
utama dalam mekanisme terjadinya parkinsonism pasca The Alzheimer’s Association. 2014;10(3):S226–S235.
trauma kepala. 12. Glover LE, Tajiri N, Lau T, Kaneko Y, van Loveren H,
Borlongan CV. Immediate, butnot delayed, microsurgical
Proses akumulasi α-synuclein menimbulkan kondisi skull reconstruction exacerbates brain damage in experimental
stres oksidatif akan membahayakan integritas neuron traumatic brain injury model. PloS One. 2012;7:e33646.
sehingga mempercepat degenerasi neuron. Sumber 13. Oh Irene. Movement Disorders in Brain Injury:Neurology,
peningkatan stres oksidatif ini melibatkan disfungsi Movement Disorders.The Neurology Center of Southern
California. 2013. Available from: https://www.scripps.org/
mitokondria, peningkatan metabolisme dopamin jumlah assets/documents/34a_movement_disorders_oh.pdf.
74
Wahyu Dwi Hantoro, Indarwati Setyaningsih, Mohammad Was’an: Patofisiologi parkinsonism pasca trauma kepala
14. Wan OW, Chung KK. The role of alpha-synuclein oligomerization 22. Rodrigues TM, Jeronimo-Santos A, Outeiro TF, Sebastiao AM,
and aggregation in cellular and animal models of Parkinson’s Diogenes MJ. Challenges and promises in the development of
disease. PLoS One. 2012.7;e38545. neurotrophic factor-based therapies for Parkinson’s disease.
15. Ulusoy A, Di Monte DA. Alpha-synuclein elevation in human Drugs Aging. 2014;31:239–236.
neurodegenerative diseases: Experimental, pathogenetic, and 23. Conway KA, Lee SJ, Rochet JC, Ding TT, Williamson
therapeutic implications. Mol Neurobiol. 2013;47:484–494. RE, Lansbury PT, Jr. Acceleration of oligomerization, not
16. Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AH. Non-motor symptoms fibrillization, is a shared property of both alpha synuclein
of Parkinson’s disease: Diagnosis and Management. Lancet mutations linked to early-onset Parkinson’s disease: Implications
Neurol. 2006;5:235–245. for pathogenesis and therapy. Proc Natl Acad Sci USA.
17. Jankovic J. Parkinson’s disease: Clinical features and diagnosis. 2000;97:571–576.
J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2008;79:368–376. 24. Li L, Lih-Shen C. Impairment Of The Ubiquitin-
18. Goedert M. Alpha-synuclein and neurodegenerative diseases. Proteasome System: A Common Pathogenic Mechanism In
Nat Rev Neurosci. 2001;2:492–501. Neurodegenerative Disorders. New York: Nova Science Inc.
19. Wakabayashi K, Tanji K, Mori F, Takahashi H. The Lewy body Publishers; 2007;p.553-577.
in Parkinson’s disease: Molecules implicated in the formation 25. Paine MG, Wooten MW. The Role of the Ubiquitin-Proteasome
and degradation of alpha-synuclein aggregates. Neuropathology. System and p62 in the Development of Neurogenerative Disease.
2007;27:494–506. Impuls: The Premier Journal for Undergraduate Publications in
20. Klein C, Westenberger A. Genetics of Parkinson’s disease. Cold Neurosciences; 2006.
Spring Harbor Perspect Med. 2012. Available from: www.ncbi. 26. Moore EL. Mild Traumatic Brain Injury and Anxiety Sequele: A
nlm.nih.gov/pubmed/22315721. Review Of The Literature. Lincoln: Department of Psychology
21. Shahaduzzaman Md, Acosta S, Bickford PC, Borlongan CV. University of Nebraska; 2005.
α-Synuclein is a pathological link and therapeutic target for
Parkinson’s disease and traumatic brain injury. Med Hypotheses.
2013;81:675–680.
75