Por que as mulheres têm mais doenças autoimunes? Estudo aponta para o cromossomo X

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A investigação, publicada na revista Cell, sugere que um conjunto especial de moléculas que atuam no cromossoma X extra transportado pelas mulheres pode, por vezes, confundir o sistema imunitário.

Especialistas independentes dizem que é improvável que as moléculas sejam a única razão pela qual as doenças autoimunes distorcem as mulheres. Mas se os resultados se mantiverem em novas experiências, poderá ser possível basear novos tratamentos nestas moléculas, em vez de baseá-los nos medicamentos atuais que enfraquecem todo o sistema imunitário.

— Talvez essa seja uma estratégia melhor — afirma o Dr. Howard Chang, geneticista e dermatologista de Stanford, que liderou o novo estudo.

Os embriões masculinos e femininos carregam 22 pares idênticos de cromossomos. O 23º par é diferente: as mulheres carregam dois X, enquanto os homens carregam um X e um Y, que levam ao desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos.

Cada cromossomo contém genes que, quando “ligados”, produzem proteínas para trabalhar dentro das células. Você poderia esperar que as mulheres, com duas cópias de X, produzissem o dobro de proteínas X que os homens. Em vez disso, eles produzem aproximadamente o mesmo nível. Isso ocorre porque um dos dois cromossomos X está silenciado.

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Uma molécula chamada Xist se apega ao segundo cromossomo X “como velcro”, explica Chang. À medida que centenas de moléculas Xist se enrolam em torno do cromossomo X, elas o desligam completamente.

Manter um X em silêncio é crucial para a saúde da mulher. Se um gene no segundo cromossoma X escapar do controle do Xist, isso resultará num fornecimento excessivo de proteínas, algumas das quais podem ser tóxicas.

Em 2015, ocorreu ao Dr. Chang que o próprio silenciamento também poderia ter um lado negativo. A epifania ocorreu enquanto ele se preparava para fazer os exames do conselho médico para renovar a licença como dermatologista.

Como parte de seus estudos, Chang teve que relembrar doenças autoimunes, memorizando os nomes de proteínas humanas que podem ser alvo de um sistema imunológico mal direcionado. Quando olhou a lista, ficou surpreso ao ver alguns nomes familiares.

Quando o Dr. Chang não está trabalhando como dermatologista, ele pesquisa o cromossomo X em seu laboratório. O especialista notou que muitas das proteínas envolvidas em doenças autoimunes também ajudaram o Xist a silenciar o cromossomo X.

Talvez, pensou o Dr. Chang, isso não fosse coincidência.

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O novo estudo surgiu de anos de pesquisa testando o palpite de que as moléculas Xist poderiam causar doenças autoimunes. O médico e seus colegas estudaram uma linhagem de camundongos em que as fêmeas apresentam alto risco de contrair a doença autoimune lúpus, enquanto os machos nunca desenvolvem casos graves.

Os pesquisadores modificaram geneticamente os ratos machos para que eles, assim como as fêmeas, produzissem Xist.

— Depois que os ratos machos expressam Xist, eles apresentam níveis muito piores de doenças imunológicas.

Os pesquisadores também descobriram que pessoas com lúpus ou duas outras doenças autoimunes tinham níveis elevados de anticorpos contra proteínas relacionadas ao Xist no sangue.

Chang suspeita que doenças autoimunes podem surgir durante o processo normal de morte de células no corpo de uma mulher. As células se abrem, despejando moléculas na corrente sanguínea. Nas mulheres, esses detritos incluem muitas moléculas Xist e as proteínas ligadas a elas.

Quando uma célula imunológica encontra uma molécula Xist, ela também se depara com um grande número de proteínas presas a ela. Esta experiência invulgar pode confundir as células imunitárias, que por engano começam a produzir anticorpos contra as proteínas Xist.

Assim que o sistema imunológico começar a tratar as proteínas Xist como inimigas, ele poderá começar a atacar também outras partes do corpo. Isso ocorre porque cada célula cola fragmentos de suas proteínas na superfície, onde as células imunológicas podem inspecioná-las. Se uma célula imunológica encontrar um fragmento da proteína Xist, propôs Chang, ela matará a célula que o apresenta.

Montserrat Anguera, geneticista da Universidade da Pensilvânia que não esteve envolvido no estudo, diz que o cenário é plausível. Mas ela também observa que algumas pessoas produzem anticorpos contra essas mesmas proteínas, incluindo homens, sem desenvolver doenças autoimunes.

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Melissa Lechner, endocrinologista da UCLA que também não esteve envolvida no trabalho, alega que embora o novo estudo seja intrigante, é possível que as proteínas Xist apenas aumentem a autoimunidade, em vez de agirem como um gatilho causal.

— Os dados não me permitem distinguir entre os dois.

Alguns estudos sugerem que o cromossomo X alimenta doenças autoimunes de outras maneiras. Por exemplo, carrega vários genes para proteínas que atuam como sinais entre as células do sistema imunológico. Se um desses genes escapar do silenciamento, poderá criar sinais extras que confundem o sistema imunológico.

O desafio que os cientistas enfrentam agora é descobrir como todos estes fatores funcionam coletivamente para produzir o preconceito feminino nas doenças imunitárias.