34 Artigo Original

Genética dos transtornos afetivos

IVANOR VELLOSO MEIRA LIMA1
EVERTON BOTELHO SOUGEY1
HOMERO PINTO VALLADA FILHO2

Resumo
Os autores revisam neste artigo o conjunto de evidências genético-epidemiológicas que
indicam a presença de fatores genéticos na vulnerabilidade para os transtornos afetivos.
Apresentam também os dados obtidos até o momento, através de estratégias de genética
molecular na busca de genes de susceptibilidade para o transtorno afetivo bipolar e para
a depressão.

Palavras-chave e: Transtorno afetivo bipolar, depressão, genética, estudos de ligação,

estudos de associação.

Abstract
In this article the authors review the body of genetic-epidemiological evidences for the
role of genes in mood disorders. Current molecular genetic studies searching for suscepti-
bility genes for bipolar affective disorder and depression are also presented.

K e y W o r d s : Bipolar affective disorder, depression, genetics, linkage studies, association

studies.

Recebido: 17/11/2003 - Aceito: 26/11/2003

1 Núcleo de Assistência, Ensino e Pesquisa em Transtornos Afetivos - Departamento de

Neuropsiquiatria da Universidade Federal de Pernambuco.

2 Laboratório de Neurociências (LIM 27), Departamento & Instituto de Psiquiatria da Faculdade

de Medicina da Universidade de São Paulo.

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Introdução Os resultados de estudos em famílias de pacien-

tes com transtorno do humor podem ser sumarizados
As doenças afetivas constituem síndromes caracteri- assim: o risco de parentes em primeiro grau de indi-
zadas por alterações patológicas do humor que pode víduos não-afetados representativos da população
variar desde uma extrema elação ou euforia até uma geral é de quase 1% para doença bipolar e cerca de
grave depressão ou disforia. Tais síndromes, particu- 5% para depressão unipolar. Quando comparamos
larmente aquelas caracterizadas por depressão, são este risco com o dos parentes em primeiro grau de
bastante comuns e determinam importante prejuízo pacientes com depressão, observamos que, para doen-
à sociedade, inclusive por associarem-se com eleva- ça depressiva unipolar, o risco está aumentado apro-
das taxas de suicídio. ximadamente três vezes, enquanto o risco de trans-
A busca das bases etiológicas e fisiopatológicas torno bipolar nesses familiares é quase o mesmo da
dessas perturbações afetivas, visando à validação dos população geral.
atuais constructos diagnósticos e à elaboração de es- Finalmente, quando comparamos o grupo de fa-
tratégias terapêuticas e profiláticas mais efetivas, deve miliares de indivíduos da população geral com o gru-
contemplar evidências clínicas disponíveis que apon- po de parentes em primeiro grau de portadores de
tam para o componente familiar como um dos princi- transtorno bipolar, verificamos que o risco para a
pais fatores de risco para o aparecimento desses qua- depressão unipolar está aumentado três vezes, en-
dros (Goodwin e Jaminson, 1990). quanto o risco para doença bipolar nesses parentes
Nesta revisão, pretendemos descrever sucintamen- está aumentado cerca de sete vezes. Com respeito à
te o corpo de evidências disponíveis que demonstram o elevada prevalência de depressão entre familiares de
envolvimento de fatores genéticos na vulnerabilidade bipolares, é importante lembrar que 10% a 20% dos
para doenças afetivas, além de apresentar alguns dados pacientes bipolares apresentam os primeiros episó-
obtidos até o momento através dos estudos moleculares, dios como quadro depressivo (pseudo-unipolares)
na busca de genes de suscetibilidade para o transtorno (Kendell, 1988).
afetivo bipolar e para a depressão.
Estudos com gêmeos
Entre os mais relevantes estudos com gêmeos nos

Estudos genético-epidemiológicos transtornos do humor, podemos destacar:

• Bertelsen et al. (1977), investigaram na Dina-
Em regra, nos últimos 30 anos, os pesquisadores têm marca 123 pares de gêmeos e encontraram uma con-
seguido a classificação sugerida por Leonhard (1957), cordância, com relação à doença bipolar, de 79% para
que subdivide os pacientes com transtornos primários gêmeos monozigóticos (MZ) e de 19% para gêmeos
do humor em unipolares, no caso de só apresentarem dizigóticos (DZ), enquanto na depressão unipolar as
depressão como alteração do humor, e bipolares, se taxas de concordância de MZ:DZ foram de 64%:24%.
acusam episódios de mania com ou sem depressão, • Torgersen (1986), em uma amostra noruegue-
ou ainda episódios de depressão com hipomania. sa de 102 probandos predominantemente unipolares,
encontrou um taxa de concordância em MZ:DZ de
Estudos com famílias 51%:20%.
Angst, em 1966 na Suíça, e Perris, no mesmo ano na • McGuffin e Katz (1991) investigaram, na In-
Suécia, independentemente, apresentaram os primei- glaterra, 141 pares de gêmeos em sua maioria
ros resultados de estudos sistemáticos em famí-lias, depressivos unipolares e observaram uma concordân-
utilizando a subdivisão de Leonhard. Ambos demons- cia entre MZ de 53% e em DZ de 28%.
traram agregação familiar das alterações do humor e, • Kendler et al. (1993), em uma amostra de 486
mais ainda, validaram a subdivisão da psicose manía- gêmeos suecos, verificaram uma concordância de 69%
co-depressiva, encontrando maior freqüência de em pares MZ e de 34% em pares DZ.
bipolares entre os familiares de bipolares e de Podemos inferir, com base nos dados apresenta-
unipolares entre os parentes de depressivos dos acima, que a taxa de concordância para proble-
unipolares. A maioria dos estudos que se seguiram mas do humor em gêmeos MZ é duas a três vezes maior
concordam com estes autores tanto na agregação fa- do que nos DZ, reforçando a hipótese de um compo-
miliar quanto na subdivisão (Revisado em Meira-Lima nente genético nessas enfermidades.
e Vallada, 1998). A maioria dos estudos realizados com gêmeos,

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até o momento, permite estimar a herdabilidade na estudos de ligação na doença bipolar, como bem defi-
depressão unipolar em torno de 40%, enquanto o niu Risch e Botstein (1996) em sua revisão, asseme-
transtorno afetivo bipolar teria uma herdabilidade de lha-se muito ao curso da doença, com a euforia dos
aproximadamente 70% a 80%. achados positivos, sendo logo seguida pela depressão
da incapacidade de replicação dos mesmos.
Estudo com Adotados A região com maior número de relatos de liga-
Até o presente, podemos identificar poucos relatos de ção com doença bipolar é a área subterminal do bra-
investigações com adotados em distúrbios do humor, ço longo do cromossomo X (Xq28). Os primeiros estu-
que são em sua maioria consistentes com a presença dos de Winokur e Tana (1969) e Mendlewicz e Fleiss
de um componente genético na determinação das (1974) demonstraram uma co-segregação da doença
enfermidades afetivas. maníaco-depressiva com a cegueira para cores protan
O primeiro estudo foi conduzido na Bélgica por e deutan, um marcador clínico com localização
Mendlewicz e Rainer (1977), que verificaram 29 cromossômica já definida naquela ocasião. Mendlewicz
adotados com doença maníaco-depressiva e observa- et al. (1980) pareceram confirmar este achado ini-
ram uma prevalência de transtornos afetivos em 31% cial, verificando ligação entre a deficiência da enzima
dos pais biológicos desses indivíduos, comparada a glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD) com o dis-
uma prevalência de 12% nos pais adotivos. túrbio bipolar, entretanto, problemas metodológicos
Um segundo estudo nessa área foi conduzido por de caracterização dos afetados foram logo detectados
Cadoret (1978) que, estudando uma amostra de mães nesse estudo. Baron (1987) obteve uma alta probabi-
com doenças afetivas (bipolar e unipolar), evidenciou lidade de ligação ao X num estudo metodologicamente
uma freqüência seis vezes maior de depressão em seus rigoroso conduzido em genealogias de judeus, porém
filhos adotados ao nascimento, comparados aos filhos ele mesmo reanalisou seus dados posteriormente com
de mães com outras condições clínicas também marcadores moleculares de DNA e não confirmou a
adotados ao nascimento. ligação (Baron et al., 1993). Pekkarinen et al. (1995)
Um outro estudo com adotados suecos, realiza- relataram novas evidências de um gene para o trans-
do por Von Knorring et al. (1983) encontrou poucas torno bipolar no cromossomo X, na região q24-27.
evidências de um componente genético em pais bio- Entretanto, este resultado não foi confirmado em um
lógicos de 56 doentes afetivos adotados. Entretanto, outro estudo envolvendo 43 famílias inglesas e brasi-
questões metodológicas, como a baixa confiabilidade leiras (Vallada et al., 1997).
das informações de fichas de seguro-saúde que estes O primeiro relato de ligação positiva com
utilizaram em suas investigações, podem explicar a marcadores moleculares do DNA ocorreu no estudo
discrepância com os demais estudos. Finalmente, de Egeland et al. (1987) numa amostra da comunida-
Wender et al. (1986) investigaram uma amostra dina- de Amish da Pensilvânia. Nesse estudo, evidenciou-se
marquesa de 71 adotados afetados por transtornos ligação entre doença bipolar e marcadores da região
de humor e relataram uma prevalência oito vezes 11p15. Outros pesquisadores não conseguiram repli-
maior de casos de depressão unipolar e quinze vezes car este achado, e o próprio grupo de Egeland, quan-
maior de casos de suicídio nos pais biológicos desses do procurou reavaliar seus dados, verificou que o diag-
indivíduos, comparados aos seus pais adotivos. nóstico de alguns membros havia mudado, levando à
Apesar do número limitado de investigações com diminuição da evidência inicial (Kelsoe et al., 1989).
adotados, esses estudos são em sua maioria consis- Evidências sugestivas de ligação com a região
tentes com a presença de um componente herdado pericentromérica do cromossomo 18 foram relatadas
na determinação dos transtornos afetivos. por Berretine et al. (1994 e 1997). Outro grupo inde-
pendente encontrou também ligação com a região 18p
e também alguma evidência de ligação com a região

Estudos de Genética Molecular 18q21; interessantemente esses achados ocorreram

apenas nas famílias com transmissão paternal da doen-
Estudos de Ligação ça (Stine et al.,1995). Esses relatos são difíceis de in-
No que se refere ao uso de estudos de ligação nas doen- terpretar, sobretudo porque os marcadores utilizados
ças afetivas, o transtorno afetivo bipolar tem sido o cobriam regiões tão distantes uma das outras que os
mais freqüentemente estudado, provavelmente pela tornam inconsistentes na confirmação do achado ini-
maior herdabilidade deste transtorno. A história dos cial de ligação.

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Ainda sem nenhum achado definitivo, novos es- nados ao sistema serotoninérgico. Ogilvie et al.
tudos com marcadores polimórficos mais adequados (1996) foram os primeiros a relatar uma associação
vêm sendo realizados, implicando as regiões entre um número variável de repetições em série
cromossômicas 4p16, 12q23-q24, 21q22 e 22q12-q13 (VNTR) no segundo intron do gene que codifica o
(Risch e Botstein, 1996; Kelsoe et al., 2001). transportador da serotonina (5-HTT) e depressão
Em resumo, a proliferação de estudos, freqüen- unipolar. Na tentativa de replicação desse estudo,
temente não replicados e mostrando aparente liga- Collier et al. (1996) não encontraram associação com
ção, pode refletir a falta de homogeneidade na deli- depressão, mas verificaram uma freqüência maior
mitação do fenótipo com interferências da comorbi- de uma variante deste polimorfismo num grupo de
dade (coocorrência de mais de um diagnóstico no doentes bipolares. Recentemente, uma variante que
mesmo indivíduo) ou das fenocópias (manifestações consiste na deleção de 44 pares de bases, na região
semelhantes à doença em estudo, mas com origem não- do promotor do gene 5HTT que determina menor
genética). Podem também ser resultado da própria atividade transcricional no gene, foi associada, numa
complexidade etiológica da enfermidade que teria uma grande amostra populacional neozelandesa, com
heterogeneidade genética (O mesmo fenótipo resul- maior risco de depressão frente a eventos de vida
taria de diferentes locus gênicos afetados em diferen- (Caspi et al., 2003); esta mesma variante já havia
tes famílias) (Baron, 1997). sido relacionada com o transtorno bipolar em al-
guns estudos (Samochowiec et al., 2003), mas não
Estudos de Associação em outros (Mendes de Oliveira et al., 1998).
Vários genes candidatos têm sido investigados para Estudos de associação dos transtornos afetivos
associação tanto no distúrbio bipolar quanto na de- com variantes em outros genes não pertencentes aos
pressão unipolar. Com base na hipótese de disfunção sistemas de neurotransmissão monoaminérgicos tam-
dos sistemas monoaminérgicos cerebrais na doença bém têm sido realizados. Entre alguns achados posi-
bipolar, o primeiro gene candidato investigado foi a tivos não replicados podemos destacar associações
tirosina hidroxilase, uma enzima que limita o ritmo com polimorfismos gênicos do sistema GABAergico
de síntese das monoaminas. Leboyer et al. (1990) re- (Oruc et al., 1997; Papadimitriou et al., 1998), com
lataram associação de polimorfismos destes genes com variantes em genes do sistema renina-angiotensina
doença maníaco-depressiva, contudo este achado não (Ariname et al., 1996; Meira-Lima et al., 2000), com
foi replicado por outros estudos. loci contendo repetições trinucleotídicas (Lindblad
Outras duas variantes genéticas relacionadas à et al., 1998; Meira-Lima, 2001) e com genes relacio-
hipótese monoaminérgica são: nados ao metabolismo de fosfolípides (Friedman et
1ª- Substituição do aminoácido valina por al., 2003; Meira-Lima et al., 2003).
metionina na posição 108 (val108met) do gene, co- Em síntese, os estudos de associação conduzi-
dificando a enzima catecol-O-metiltransferase dos até o presente não foram capazes de estabele-
(COMT) que afeta a atividade enzimática e que tem cer resultados definitivos, haja vista que a maioria
sido associada com pacientes bipolares cicladores dos achados positivos não pôde ser replicada, o que
rápidos e com depressão (Li et al., 1997; Kirov et al, sugere que possam tratar-se de falso-positivos de-
1998; Ohara et al, 1998), embora nenhuma associa- correntes de estratificações populacionais ou do
ção com transtornos afetivos tenha sido detectada acaso (Carey, 1994).
entre este polimorfismo e uma grande amostra de O fato é que, em decorrência do vasto número
estudo multicêntrico ( Biomed European Bipolar de genes candidatos, a probabilidade, a priori, de
Collaborative Group, 1997). que um dado gene investigado seja de fato relevan-
2ª- Repetição polimórfica na região promotora te na determinação da doença é muito baixa (Crowe,
do gene codificando a monoaminooxidase A (MAO- 1993), o que nos indica um longo caminho pela fren-
A) que Lim et al. (1995) relataram estar associada te na tentativa de uma investigação sistemática de
ao transtorno bipolar, no que foram replicados por todos os possíveis candidatos.
Preisig et al. (2000), embora relatos negativos tam-
bém existam (Kunugi et al., 1999).
Em relação à depressão unipolar, apenas nos
últimos anos têm surgido estudos moleculares, e
estes têm focado principalmente os genes relacio-

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Conclusão tica molecular apontam que, provavelmente nos pró-

ximos anos, alguns dos genes relacionados à vulnera-
Um consistente conjunto de evidências indica a exis- bilidade para a depressão e para o transtorno afetivo
tência de fatores genéticos na suscetibilidade para as bipolar serão identificados. Muito provavelmente, essa
doenças afetivas. Os dados disponíveis no momento identificação também propiciará uma revolução na
não identificam de modo inequívoco nenhum gene prática clínica com os benefícios advindos da eluci-
de vulnerabilidade, mas a velocidade com que sur- dação das vias bioquímicas relacionadas à patogênese
gem novas tecnologias e abordagens na área de gené- dessas doenças afetivas.

Referências Bibliográficas
ANGST, J. - Zur Atiologie und Nozologie endogener depressiver S.J.; PAULS, D.L.; LONG, R.T.; KIDD, K.K.; CONTE, G.; HOUSMAN, D.E.; PAUL,
Psychosen. In: Monographien aus der Neurologie und Psychiatrie. S.M. - Re-evaluation of the Linkage Relationship between Chromo-
Springer-Verlag, Berlin, 112: 8, 1966. some 11p Loci and the Gene for Bipolar Affective Disorder in Old
Order Amish. Nature 342:238-43, 1989.
ARINAMI, T.; LIMING, L.; MITSUSHIO, H.; ITOKOWA, M.; HAMGUCHI, H.; TORU, M. -
An Insertion/Deletion Polymorphism in the Angiotensin Convert- KELSOE, J.R.; SPENCE, M.A.; LOETSCHER, E.; FOGUET, M.; SADOVNICK, A.D.; REMICK,
ing Enzyme Gene Is Associated with Both Brain Substance P Con- R.A.; FLODMAN, P.; KHRISTICH, J.; MROCZKOWSKI-PARKER, Z.; BROWN, J.L.;
tents and Affective Disorders. Biol. Psychiatry 40: 1122-27, 1996. MASSER, D.; UNGERLEIDER, S.; RAPAPORT, M.H.; WISHART, W.L.; LUEBBERT, H. -
A genome survey indicates a possible susceptibility locus for bi-
BARON, M.; RISCH, N.; HAMBURGER, R.; MANDEL, B.; KUSHNER, S.; NEWMAN, M.; DRUMER, polar disorder on chromosome 22. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 98(2):
D.; BELMAKER, R.H. - Genetic Linkage between X-Chromosome Mark- 585-90, 2001.
ers and Bipolar Affective Illness. Nature 326:289-92, 1987.
KENDELL, R.E.; ZEALLEY, A.K. - Companion to Psychiatric Studies, 4th ed.
BARON, M.; FREIMER, N.F.; RISCH, N.; LERER, B.; ALEXANDER, J.R.; STRAUB, R.E.; Chuchill Livingstone, Edinburgh, UK, 1988.
ASOKAN, S.; DAS, K.; PETERSON, A.; AMOS, J. - Diminished support for
linkage between manic depressive illness and X chromosome mark- KENDLER,K.S.; PEDERSON, N.; JOHNSON, L.; NEALE, M.C.; MATHE, A.A.- A Pilot
ers in three Israeli pedigrees. Nat. Genet .3: 49-55, 1993. Swedish Twin Study of Affective Illness, Including Hospital-and-
population- Ascertained subsamples. Arch. Gen. Psychiatry
BARON, M. - Genetic linkage and bipolar affective disorder: progress 50:699-706, 1993.
and pitfall. Mol. Psychiatry. 2: 200-10, 1997.
KUNUGI, H.; VALLADA, H.P.; HODA, F.; KIROV, G.; GILL, M.; AITCHISON, K.J.; BALL,
Bertelsen, A.; Harvald, B.; Hauge, M.A. - A Danish Twin Study of Manic- D.; ARRANZ, M.J.; MURRAY, R.M.; COLLIER, D.A. - No evidence for an
Depressive Disorders. Br. J. Psychiatry 130:330-51, 1977. association of affective disorders with high or low-activity allele
of catechol-O-methyltransferase gene. Biol Psychiatry 42: 282-5,
1997.
BERRETINE, W.H.; FERRARO, T.N.; GOLDIN, L.R.; WEEKS, D.E.; DETERA-WADLEIGH,
S.; NURNBERGER, J.I.; GERSHON, E.S. - Chromosome 18 DNA Markers KUNUGI, H.; ISHIDA, S.; KATO, T.; TATSUMI, M.; SAKAI, T.; HATTORI, M.; HIROSE, T.;
and Manic-depressive Illness: Evidence for a Susceptibility Gene. NANKO, S.A. - Functional Polymorphism in the Promoter Region of
Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 5918-21, 1994. Monoamine Oxidase-A Gene and Mood Disorders. Mol Psychiatry
4(4):393-5, 1999.
BERRETINE, W.H.; FERRARO, T.N.; GOLDIN, L.R.; DETERA-WADLEIGH, S.; CHOI, H.;
MUNIEC, D.; GUROFF, J..J.; KAZUBA, D. M.; NURNBERGER, J.I.; HSIEH, W.T.; LEBOYER, M.; MALAFOSSE, A.; BOULARAND, S.; CAMPION, D.; GHEYSEN, F.; SAMOLYK,
HOEHE, M.R.; GERSHON, E.S.- A Linkage Study of Bipolar Illness. Arch. D.; HENRIKSSON, B.; DENISE, E.; DES LAURIES, A.; LEPINE, J.P.; ZARIFIAN, E.;
Gen. Psychiatry 54: 27-35, 1997. CLERGET-DARPOUX, F.; MALLET, J. - Tyrosine Hydroxylase Polymorfisms
Associated With Manic-Depressive Illness. Lancet 335; 1219, 1990.
CADORET, R.J. - Evidence for Genetic Inheritance of Primary Affective
Disorder in Adoptees. Am. J. Psychiatry 135:463-6, 1978. LEONHARD, K. - The Classification of Endogenous Psychoses. Robins E.
ed. New York, Irvington, 1957.
CASPI, A.; SUGDEN, K.; MOFFIT, T.E.; TAYLOR, A.; CRAIG, I.W.; HARRIGTON, H.;
MCCLAY, J.; MILL, J.; MARTIN, J.; BRAIDWAITE , A.; POULTON, R. - Influence LI, T.; VALLADA, H.; CURTIS, D.; ARRANZ, M.; XU, K.; CAI, G.; DENG, M.; LIU, J.;
of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the MURRAY, R.; LIU, X.; COLLIER, D.A. - Catechol-O-methyltransferase
5HTT gene. Science 301(5631): 386-9, 2003. Val158Met polymorphism: frequency analysis in Han Chinese sub-
jects and allelic association of low activity allele with bipolar
COLLIER, D.A.; STOBER, G.; LI, T.; HEILS, A.; CATALANO, M.; DI BELLA, D.; ARRANZ, affective disorder. Pharmacogenetics 7(5): 344-53, 1997.
M.J.; MURRAY, R.M.; VALLADA, H.P.; BENGEL, D.; MULLER, C.R.; ROBERTS,
G.W.; SMERALDI, E.; KIROV, G.; SHAM, P.; LESCH, K.P. - Susceptibility to LINDBLAD, K.; NYLANDER, P.O.; ZANDER, C.; YUAN, Q.P.; STAHLE, L.; ENGSTROM, C.;
Bipolar Affective Disorder and Unipolar Depression is Influenced BALCIUNIENE, J.; PETTERSSON, U.; BRESCHEL, T.; MCINNIS, M.; ROSS, C.A.;
by Allelic Variation of Functional Serotonin Transporter Expres- ADOLFSSON, R.; SCHALLING, M. - Two commonly expanded CAG/CTG
sion. Mol. Psychiatry 1(6):453-60, 1996. repeat loci: involvement in affective disorders? Mol Psychiatry 3:
405-10, 1998.
C ROWE, R.R.- Candidate Genes in Psychiatry: An Epidemiological
Perspective. Am. J. Med. Genet. 48:74-7, 1993. LIM, L.C.; POWELL, J.F.; SHAM, P.; CASTLE, D.; HUNT, N.; MURRAY, R.M.; GILL, M.
- Evidence for a Genetic Association between Alleles of Monoamine
EGELAND, J.A.; GERHARD, D.S.; PAULS, D.L.; SUSSEX, J.N.; KIDD, K.K.; ALLEN, C.R.; Oxidase A Gene and Bipolar Affective Disorder. Am. J. Hum. Genet.
HOSTETTER, A.M.; HOUSMAN, D.E. - Bipolar Affective Disorders Linked 54:1122-4, 1995.
to DNA Markers on Chromosome 11. Nature 325: 783-7, 1987.
MCGUFFIN, P.; KATZ, R. - Nature, Nurture and Depression: A Twin Study.
FRIDMAN, C.; OJOPI, E.P.; GREGORIO, S.P.; IKENAGA, E.H.; MORENO, D.H.; DEMETRIO, Psychological Med. 21; 239-45, 1991.
F.N.; GUIMARAES, P.E.; VALLADA, H.P.; GATTAZ, W.F.; DIAS NETO, E. -
Association of a new polymorphism in ALOX12 gene with bipolar MEIRA-LIMA, I.V.; VALLADA, H. - Estudos Genéticos no Transtorno Afetivo
disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 253(1): 40-3, 2003. Bipolar. Revista de Psiquiatria Clínica 25 (4):166-75, 1998.

GOODWIN, F.K.; JAMISON, K.R. - Manic-Depressive Illness. Oxford University

MEIRA-LIMA, I.V.; PEREIRA, A.C.; MOTTA, G.F.; KRIEGER, J.E.; VALLADA, H. -
Press, New York, 1990.
Angiotensinogen and Angiotensin Enzyme Converting Gene Poly-
morphism and the Risk of Bipolar Affective Disorder. Neuroscience
KELSOE, J.R.; GINNS, E.I.; EGELAND, J.A.; DERHARD, D.S.; GOLDSTEIN, A.M.; BALE, Letters 293 (2): 103-6, 2000.

Lima, I.V.M.; Sougey, E.B.; Vallada Filho, H.P. Rev. Psiq. Clín. 31 (1);34-39, 2004

revpsi31art_4 38 18.03.04, 15:52

Black
 39

MEIRA-LIMA, I.V.; ZHAO, J.; SHAM, P.; PEREIRA, A.C.; KRIEGER, J.E.; VALLADA, H. PERRIS, C. - A Study of Bipolar (Manic-Depressive) and Unipolar Re-
- Association and Linkage Studies Between Bipolar Affective current Depressive Psychoses. Acta Psychiatrica Scand. 42:1-189,
Disorder and the Polymorphics CAG Repeat Loci ERDA1, SEF2- 1966.
1b, MAB21L and KCNN3. Molecular Psychiatry 6: 565-9, 2001.
PREISIG, M.; BELLIVIER, F.; FENTON, B.T.; BAUD, P.; BERNEY, A.; COURTET, P.; HARDY,
MEIRA-LIMA, I.V.; JARDIM, D.; JUNQUEIRA, R.; IKENAGA, E.; VALLADA, H. - Allelic P.; GOLAZ, J.; LEBOYER, M.; MALLET, J.; MATTHEY, M.L.; MOUTHON, D.; NEIDHART,
association study between phospholipase A2 genes and bipolar E.; NOSTEN-BERTRAND, M.; STADELMANN-DUBUIS, E.; GUIMON, J.; FERRERO, F.;
affective disorder. Bipolar Disord. 5(4):295-9, 2003 BURESI, C.; MALAFOSSE, A. - Association Between Bipolar Disorder and
Monoamine Oxidase A Gene Polymorphisms: Results of a
MENDES DE OLIVEIRA, JR.; OTTO, P.A.; VALLADA, H.; LAURIANO, V.; ELKIS, H.; Multicenter Study. Am J Psychiatry 157(6): 948-55, 2000.
L AFER, B.; V ASQUEZ, L.; G ENTIL, V.; P ASSOS-B UENO, M.R.; Z ATZ, M. -
Analysis of a novel functional polymorphism within the promoter RISCH, N.; BOLTSTEIN, D. - A Manic Depressive History. Nat. Genet. 12:
region of the serotonin transporter gene (5-HTT) in Brazilian 351-3. 1996.
patients affected by bipolar disorder and schizophrenia. Am. J.
Med. Genet. 81(3):225-7, 1998. SAMOCHOWIEC, J.; CZERSKI, P.M.; OSTAPOWICZ, A.; CHLOPOCKA, M.; MCCLAY, J.;
HORODNICK, J.; RYBAKOWSKI, J.K. - Association analysis of the insertion/
MENDLEWICZ, J.; FLEISS, J.L. - Linkage studies With Chromosome Markers deletion polymorphism in serotonin transporter gene in patients
in Bipolar (Manic-Depressive) and Unipolar (Depressive) Illness. with affective disorder. Eur. Psychiatry 18(3): 129-32, 2003
Biol. Psychiatry 9: 261-94;,1974.
STINE, O.C.; XU, J.; KOSKELA, R.;, MCMAHON, F.J.; GSCHWEND, M.; FRIDDLE, C.;
MENDLEWICZ, J.; RAINER, J.D. - Adoption Study Supporting Genetic Trans- CLARK, C.D.; MCINNIS, M,; SIMPSON, S.; BRESCHEL, T.S.; VISHIO, E.; RISKIN,
mission in Manic-Depressive Illness. Nature 268: 327-9, 1977. K.; FEILOTTER, H.; CHEN, E.; SHEN, S.; FOLSTEIN, S.; MEYERS, D.A.; BOTSTEIN,
D.; MARR, T.G.; DEPAULO, JR. - Evidence for Linkage of Bipolar
MENDLEWICZ, J.; LINKOWSK, P.; WILMOTTE, J. - Linkage between Glucose-6- Disorder to Chromosome 18 with Parent-of-Origin Effect. Am. J.
Phosphate Dehydrogenase Deficiency and Manic-Depressive Psy- Hum. Genet. 57: 1384-94.
chosis. Br. J. Psychiatry 137: 337-42, 1980.
TORGERSEN, S. (1986) - Genetic Factors in Moderately Severe and Mild
OGILVIE, A.D.; BATTERSBY, S.; BUBB, V.J.; FINK, G.; HARMAR, A.J.; GOODWIN, G.M.; Affective Disorders. Arch. Gen. Psychiatry 43:222-6, 1995.
SMITH, C.A.D. - Polymorphism in Serotonin Transporter Gene Asso-
ciated with Susceptibility to Major Depression. Lancet 347: 731- VALLADA, H.; CRADDOCK, N.; VASQUES, L.; CURTIS, D.; KIROV, G.; LAURIANO, V.;
3, 1996. GENTIL, V.; PASSOS-BUENO, R.; MURRAY, R.M.; ZATZ, M.; MCGUFFIN, P.; POWELL,
J.F.; GILL, M.; OWEN, M.; COLLIER, D.A. - Linkage Studies in Bipolar
OHARA, K.; SUZUKI, Y.; YOSHIDA, K.; OHARA, K. - Anticipation and Imprint- Affective Disorder With Markers on Chromosome 21. J. Affec.
ing in Japanese Familial Mood Disorders. Psychiatry Res. Dis. 41: 217-21, 1996.
79(3):191-8, 1998.
VALLADA, H.; VASQUES, L.; CURTIS, D.; ZATZ, M.; KIROV, G.; LAURIANO, V.; GENTIL,
ORUC, L.; VERHEYEN, G.R.; FURAC, I.; IVEZIC, S.; JAKOVLJEVIC, M.; RAEYMAEKERS, V.; MURRAY, R.M.; MCGUFFIN, P.; OWEN, M.; GILL, M.; CRADDOCK, N.; COLLIER,
P.; VAN BROECKHOVEN, C. - Positive association between the GABRA5 D.A. - Linkage Studies in Bipolar Affective Disorder With Mark-
gene and unipolar recurrent major depression. ers on Chromosome Xq25-27. Psychiat. Genet. 8(3): 183-6, 1999.
Neuropsychobiology 36(2):62-4, 1997.
VON KNORRING, A.L.; CLONINGER, C.R.; BOHMAN, M.; SIGVARDSSON, S. - An
P APADIMITRIOU, G.N.; D IKEOS, D.G.; K ARADIMA, G.; A VRAMOPOULOS, D.; Adoption Study of Depressive Disorders and Substance Abuse.
DASKALOPOULOU, E.G.; VASSILOPOULOS, D.; STEFANIS, C.N. - Association Arch. Gen. Psychiatry 40: 943-50, 1983.
between the GABA(A) receptor alpha5 subunit gene locus
(GABRA5) and bipolar affective disorder. Am J Med Genet 81(1): WENDER, P.H.; KETY, S.S.; ROSENTHAL, D.; SCHULSINGER, F.; ORTMANN, J.; LUNDE,
73-80, 1998. I. - Psychiatrics Disorders in the Biological and Adoptive Families
of Adopted Individuals with Affective Disorders. Arch. Gen.
PEKKARINEN, P.; TERWILLIGER, J.; BREDBACKA, P.; HOVATTA, L.; LONNQVUIST, J.; Psychiatry 43: 923-9, 1986.
PELTONEN, L. - Evidence of a predisposing locus to bipolar disorder
on Xq24-q27.1 in a extended Finnish pedigree. Genome Research WINOKUR, G.; TANA, V.L. - Possible Role of X-Linked Dominant Factor in
5: 105-15, 1995. Manic-Depressive Disease. Dis. Nerv. System 30: 89-93, 1969.

Lima, I.V.M.; Sougey, E.B.; Vallada Filho, H.P. Rev. Psiq. Clín. 31 (1);34-39, 2004

revpsi31art_4 39 18.03.04, 15:52

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