Genética Dos Transtornos Afetivos
Genética Dos Transtornos Afetivos
Resumo
Os autores revisam neste artigo o conjunto de evidências genético-epidemiológicas que
indicam a presença de fatores genéticos na vulnerabilidade para os transtornos afetivos.
Apresentam também os dados obtidos até o momento, através de estratégias de genética
molecular na busca de genes de susceptibilidade para o transtorno afetivo bipolar e para
a depressão.
Abstract
In this article the authors review the body of genetic-epidemiological evidences for the
role of genes in mood disorders. Current molecular genetic studies searching for suscepti-
bility genes for bipolar affective disorder and depression are also presented.
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até o momento, permite estimar a herdabilidade na estudos de ligação na doença bipolar, como bem defi-
depressão unipolar em torno de 40%, enquanto o niu Risch e Botstein (1996) em sua revisão, asseme-
transtorno afetivo bipolar teria uma herdabilidade de lha-se muito ao curso da doença, com a euforia dos
aproximadamente 70% a 80%. achados positivos, sendo logo seguida pela depressão
da incapacidade de replicação dos mesmos.
Estudo com Adotados A região com maior número de relatos de liga-
Até o presente, podemos identificar poucos relatos de ção com doença bipolar é a área subterminal do bra-
investigações com adotados em distúrbios do humor, ço longo do cromossomo X (Xq28). Os primeiros estu-
que são em sua maioria consistentes com a presença dos de Winokur e Tana (1969) e Mendlewicz e Fleiss
de um componente genético na determinação das (1974) demonstraram uma co-segregação da doença
enfermidades afetivas. maníaco-depressiva com a cegueira para cores protan
O primeiro estudo foi conduzido na Bélgica por e deutan, um marcador clínico com localização
Mendlewicz e Rainer (1977), que verificaram 29 cromossômica já definida naquela ocasião. Mendlewicz
adotados com doença maníaco-depressiva e observa- et al. (1980) pareceram confirmar este achado ini-
ram uma prevalência de transtornos afetivos em 31% cial, verificando ligação entre a deficiência da enzima
dos pais biológicos desses indivíduos, comparada a glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD) com o dis-
uma prevalência de 12% nos pais adotivos. túrbio bipolar, entretanto, problemas metodológicos
Um segundo estudo nessa área foi conduzido por de caracterização dos afetados foram logo detectados
Cadoret (1978) que, estudando uma amostra de mães nesse estudo. Baron (1987) obteve uma alta probabi-
com doenças afetivas (bipolar e unipolar), evidenciou lidade de ligação ao X num estudo metodologicamente
uma freqüência seis vezes maior de depressão em seus rigoroso conduzido em genealogias de judeus, porém
filhos adotados ao nascimento, comparados aos filhos ele mesmo reanalisou seus dados posteriormente com
de mães com outras condições clínicas também marcadores moleculares de DNA e não confirmou a
adotados ao nascimento. ligação (Baron et al., 1993). Pekkarinen et al. (1995)
Um outro estudo com adotados suecos, realiza- relataram novas evidências de um gene para o trans-
do por Von Knorring et al. (1983) encontrou poucas torno bipolar no cromossomo X, na região q24-27.
evidências de um componente genético em pais bio- Entretanto, este resultado não foi confirmado em um
lógicos de 56 doentes afetivos adotados. Entretanto, outro estudo envolvendo 43 famílias inglesas e brasi-
questões metodológicas, como a baixa confiabilidade leiras (Vallada et al., 1997).
das informações de fichas de seguro-saúde que estes O primeiro relato de ligação positiva com
utilizaram em suas investigações, podem explicar a marcadores moleculares do DNA ocorreu no estudo
discrepância com os demais estudos. Finalmente, de Egeland et al. (1987) numa amostra da comunida-
Wender et al. (1986) investigaram uma amostra dina- de Amish da Pensilvânia. Nesse estudo, evidenciou-se
marquesa de 71 adotados afetados por transtornos ligação entre doença bipolar e marcadores da região
de humor e relataram uma prevalência oito vezes 11p15. Outros pesquisadores não conseguiram repli-
maior de casos de depressão unipolar e quinze vezes car este achado, e o próprio grupo de Egeland, quan-
maior de casos de suicídio nos pais biológicos desses do procurou reavaliar seus dados, verificou que o diag-
indivíduos, comparados aos seus pais adotivos. nóstico de alguns membros havia mudado, levando à
Apesar do número limitado de investigações com diminuição da evidência inicial (Kelsoe et al., 1989).
adotados, esses estudos são em sua maioria consis- Evidências sugestivas de ligação com a região
tentes com a presença de um componente herdado pericentromérica do cromossomo 18 foram relatadas
na determinação dos transtornos afetivos. por Berretine et al. (1994 e 1997). Outro grupo inde-
pendente encontrou também ligação com a região 18p
e também alguma evidência de ligação com a região
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Ainda sem nenhum achado definitivo, novos es- nados ao sistema serotoninérgico. Ogilvie et al.
tudos com marcadores polimórficos mais adequados (1996) foram os primeiros a relatar uma associação
vêm sendo realizados, implicando as regiões entre um número variável de repetições em série
cromossômicas 4p16, 12q23-q24, 21q22 e 22q12-q13 (VNTR) no segundo intron do gene que codifica o
(Risch e Botstein, 1996; Kelsoe et al., 2001). transportador da serotonina (5-HTT) e depressão
Em resumo, a proliferação de estudos, freqüen- unipolar. Na tentativa de replicação desse estudo,
temente não replicados e mostrando aparente liga- Collier et al. (1996) não encontraram associação com
ção, pode refletir a falta de homogeneidade na deli- depressão, mas verificaram uma freqüência maior
mitação do fenótipo com interferências da comorbi- de uma variante deste polimorfismo num grupo de
dade (coocorrência de mais de um diagnóstico no doentes bipolares. Recentemente, uma variante que
mesmo indivíduo) ou das fenocópias (manifestações consiste na deleção de 44 pares de bases, na região
semelhantes à doença em estudo, mas com origem não- do promotor do gene 5HTT que determina menor
genética). Podem também ser resultado da própria atividade transcricional no gene, foi associada, numa
complexidade etiológica da enfermidade que teria uma grande amostra populacional neozelandesa, com
heterogeneidade genética (O mesmo fenótipo resul- maior risco de depressão frente a eventos de vida
taria de diferentes locus gênicos afetados em diferen- (Caspi et al., 2003); esta mesma variante já havia
tes famílias) (Baron, 1997). sido relacionada com o transtorno bipolar em al-
guns estudos (Samochowiec et al., 2003), mas não
Estudos de Associação em outros (Mendes de Oliveira et al., 1998).
Vários genes candidatos têm sido investigados para Estudos de associação dos transtornos afetivos
associação tanto no distúrbio bipolar quanto na de- com variantes em outros genes não pertencentes aos
pressão unipolar. Com base na hipótese de disfunção sistemas de neurotransmissão monoaminérgicos tam-
dos sistemas monoaminérgicos cerebrais na doença bém têm sido realizados. Entre alguns achados posi-
bipolar, o primeiro gene candidato investigado foi a tivos não replicados podemos destacar associações
tirosina hidroxilase, uma enzima que limita o ritmo com polimorfismos gênicos do sistema GABAergico
de síntese das monoaminas. Leboyer et al. (1990) re- (Oruc et al., 1997; Papadimitriou et al., 1998), com
lataram associação de polimorfismos destes genes com variantes em genes do sistema renina-angiotensina
doença maníaco-depressiva, contudo este achado não (Ariname et al., 1996; Meira-Lima et al., 2000), com
foi replicado por outros estudos. loci contendo repetições trinucleotídicas (Lindblad
Outras duas variantes genéticas relacionadas à et al., 1998; Meira-Lima, 2001) e com genes relacio-
hipótese monoaminérgica são: nados ao metabolismo de fosfolípides (Friedman et
1ª- Substituição do aminoácido valina por al., 2003; Meira-Lima et al., 2003).
metionina na posição 108 (val108met) do gene, co- Em síntese, os estudos de associação conduzi-
dificando a enzima catecol-O-metiltransferase dos até o presente não foram capazes de estabele-
(COMT) que afeta a atividade enzimática e que tem cer resultados definitivos, haja vista que a maioria
sido associada com pacientes bipolares cicladores dos achados positivos não pôde ser replicada, o que
rápidos e com depressão (Li et al., 1997; Kirov et al, sugere que possam tratar-se de falso-positivos de-
1998; Ohara et al, 1998), embora nenhuma associa- correntes de estratificações populacionais ou do
ção com transtornos afetivos tenha sido detectada acaso (Carey, 1994).
entre este polimorfismo e uma grande amostra de O fato é que, em decorrência do vasto número
estudo multicêntrico ( Biomed European Bipolar de genes candidatos, a probabilidade, a priori, de
Collaborative Group, 1997). que um dado gene investigado seja de fato relevan-
2ª- Repetição polimórfica na região promotora te na determinação da doença é muito baixa (Crowe,
do gene codificando a monoaminooxidase A (MAO- 1993), o que nos indica um longo caminho pela fren-
A) que Lim et al. (1995) relataram estar associada te na tentativa de uma investigação sistemática de
ao transtorno bipolar, no que foram replicados por todos os possíveis candidatos.
Preisig et al. (2000), embora relatos negativos tam-
bém existam (Kunugi et al., 1999).
Em relação à depressão unipolar, apenas nos
últimos anos têm surgido estudos moleculares, e
estes têm focado principalmente os genes relacio-
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