Depressão e Inflamação

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HHS Acesso público

Manuscrito do autor
neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.
Publicado na forma final editada como:
neurônio . 2020 22 de julho; 107(2): 234–256. doi:10.1016/j.neuron.2020.06.002.
A relação bidirecional de depressão e inflamação:

Problema em dobro
Eléonore Beurel1,2, Marisa Toups3, Charles B. Nemeroff3,* 1Departamento
de Psiquiatria e Ciências Comportamentais, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, EUA
2Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Miller School of Medicine, University of

Miami, Miami, FL 33136, EUA
3Departamento de Psiquiatria, Mulva Clinic for Neurosciences, University of Texas Dell Medical
Escola, Austin, TX 78712, EUA
Resumo
A depressão representa a causa número um de incapacidade em todo o mundo e muitas vezes é fatal.
Processos inflamatórios têm sido implicados na fisiopatologia da depressão. Agora está bem estabelecido que a
desregulação dos sistemas imunológicos inato e adaptativo ocorre em pacientes deprimidos e prejudica o prognóstico
favorável, incluindo respostas antidepressivas. Nesta revisão, descrevemos como o sistema imunológico regula o
humor e as possíveis causas das respostas inflamatórias desreguladas em pacientes deprimidos. No entanto, a
proporção de pacientes com transtorno depressivo maior (TDM) nunca tratados que apresentam inflamação ainda
precisa ser esclarecida, pois a heterogeneidade nos achados de inflamação pode resultar em parte do exame de
pacientes com TDM com intervenções variadas. A inflamação é provavelmente um modificador crítico da doença,
promovendo a suscetibilidade à depressão. O controle da inflamação pode fornecer um benefício terapêutico geral,
independentemente de ser secundário a um trauma precoce, uma resposta mais aguda ao estresse, alterações do
microbioma, uma diátese genética ou uma combinação desses e de outros fatores.
Transtorno Depressivo Maior (TDM)

Os transtornos do humor são as mais comuns das doenças psiquiátricas graves. Episódios de depressão
maior ocorrem tanto na depressão unipolar (na qual o humor varia entre eutimia e
* Correspondência: [email protected].
DECLARAÇÃO DE INTERESSES
As divulgações financeiras da CBN são as seguintes: consultoria nos últimos três anos para Xhale, Takeda, Taisho Pharmaceutical Inc.,
Signant Health, Sunovion Pharmaceuticals Inc., Janssen Research & Development LLC, Magstim, Inc., Navitor Pharmaceuticals, Inc.,
Sunovion, TC MSO, Inc., Intra-Cellular Therapies, Inc., EMA Wellness, Gerson Lehrman Group (GLG) e Acadia Pharmaceuticals; acionista
da Xhale, Celgene, Seattle Genetics, Abbvie, OPKO Health, Inc., Antares, BI Gen Holdings, Inc., Corcept Therapeutics Pharmaceuticals
Company, TC MSO, Inc., Trends in Pharma Development, LLC e EMA Wellness; nos conselhos consultivos científicos da American
Foundation for Suicide Prevention (AFSP), Brain and Behavior Research Foundation (BBRF), Xhale, Anxiety Disorders Association of America
(ADAA), Skyland Trail, Signant Health, Laureate Institute for Brain Research (LIBR) , Inc.; e membro do Conselho de Administração da AFSP,
Gratitude America, ADAA e Xhale Smart, Inc. A CBN também relata fontes de renda ou patrimônio de $ 10.000 ou mais na American
Psychiatric Publishing, Xhale, Signant Health, CME Outfitters, Intra-Cellular Therapies , Inc., Magstim e EMA Wellness; patentes para método
e dispositivos para administração transdérmica de lítio (US 6.375.990B1); método de avaliação da terapia medicamentosa antidepressiva
através da inibição do transporte de neurotransmissores monoamina por e compostos, composições, métodos ex vivo de
ensaio
síntese
(USe7.148.027B2);
métodos de
tratamento (CRF Receptor Binding Ligand) (US 8.551, 996 B2).
Beurel et ai. Página 2
depressão) e transtorno bipolar (o humor tem “altos” patológicos, denominados hipomania e mania,
bem como eutimia e depressão). Os episódios depressivos maiores são definidos no DSM-5 por uma
constelação de sinais e sintomas (DSM-5, 2013). Pacientes com depressão maior exibem alterações
em uma variedade de funções críticas, incluindo sono, apetite, atividade psicomotora, cognição e, é
claro, humor.
A prevalência de depressão maior ao longo da vida nos Estados Unidos é de 21% das mulheres e 11%
a 13% dos homens (Belmaker e Agam, 2008; Kessler et al., 2003). É a principal causa de suicídio,
agora entre os 10 principais casos de morte nos Estados Unidos, com quase 50.000 suicídios relatados
por ano (Mann et al., 2005). De fato, a depressão maior está associada a uma redução significativa na
expectativa de vida, em parte devido ao suicídio e o restante devido ao aumento acentuado na
vulnerabilidade a distúrbios médicos importantes, incluindo doenças cardiovasculares e derrames,
doenças autoimunes, diabetes e câncer (Benros et al. ., 2013; Windle e Windle, 2013; Bortolato et al.,
2017). Os pacientes deprimidos não são apenas mais vulneráveis a esses e outros transtornos, mas os
resultados do tratamento para esses transtornos médicos são piores (Katon, 2011). A morbidade e a
mortalidade associadas à depressão maior a tornam a principal causa de incapacidade em todo o mundo
e exercem uma carga econômica extraordinária na sociedade em termos de perda de produtividade (Bloom
et al., 2011).
Os fatores de risco para depressão incluem histórico familiar de depressão (aproximadamente 35% do
risco é hereditário), abuso e negligência no início da vida, bem como sexo feminino e estressores da vida
recente. A doença médica também aumenta o risco de depressão, com taxas particularmente altas
associadas a distúrbios metabólicos (por exemplo, doenças cardiovasculares) e autoimunes.
O tratamento da depressão inclui três modalidades principais: (1) antidepressivos e outros

medicamentos que aumentam a ação antidepressiva, (2) psicoterapia baseada em evidências, como
terapia cognitivo-comportamental (TCC) e psicoterapia interpessoal (IPT) e (3) terapia somática
tratamentos não farmacológicos, incluindo terapia eletroconvulsiva (ECT), estimulação magnética
transcraniana repetitiva (rTMS) e estimulação do nervo vago (VNS) (Gartlehner et al., 2017). A monoterapia
com um antidepressivo ou psicoterapia baseada em evidências resulta na ausência virtual de quaisquer
sintomas depressivos e retorno ao estado pré-mórbido, denominado remissão, em aproximadamente 50%
dos pacientes deprimidos não tratados anteriormente (Dunlop et al., 2017) e em 28% em uma mistura mais
heterogênea de pacientes do “mundo real” em um estudo de eficácia (Trivedi et al., 2006). No momento
atual, não há preditores clinicamente úteis de resposta em um determinado indivíduo a um antidepressivo
versus outro (Zeier et al., 2018), apesar das alegações em contrário (Greden et al., 2019). Esses
biomarcadores são de grande interesse, pois a depressão contínua está associada ao aumento da
resistência ao tratamento e ao aumento do risco de abuso de substâncias e suicídio. Pacientes deprimidos
com aumentos nos marcadores inflamatórios podem representar uma população relativamente resistente
ao tratamento. A esse respeito, é interessante observar que pacientes com doenças autoimunes apresentam
taxas de prevalência excessivamente altas de depressão. Isso é discutido com mais detalhes nas seções
subsequentes.

Imunidade Periférica e Central

Os mamíferos são protegidos pelo sistema imunológico de agentes infecciosos e muitos tipos de insultos
que causam lesões. A imunidade envolve (1) reconhecimento de infecção ou dano, (2) funções
imunológicas para conter a infecção/dano, (3) regulação que limita a magnitude e a duração da resposta
imune que pode ser prejudicial aos tecidos e (4) memória para melhorar a resposta futura ao mesmo agente
infeccioso/dano se reencontrado (Murphy, 2012). A inflamação ou resposta inflamatória é o resultado da
ativação do sistema imunológico que frequentemente se manifesta como uma reação localizada resultante de
irritação, lesão ou infecção; estão associados a calor, vermelhidão, inchaço e dor e, às vezes, febre; e são
necessários para eliminar o insulto. Muitos tipos de células e mecanismos imunológicos existem para manter
a homeostase, mas a desregulação de suas ações geralmente contribui para doenças, com evidências
crescentes de que isso ocorre em distúrbios psiquiátricos, incluindo depressão (Murphy, 2012).
O sistema imunológico é classicamente dividido em braços inatos e adaptativos, embora esses dois atuem
cooperativamente para garantir ações imunes adequadas. O sistema imune inato é a primeira linha de
defesa, porque as células mielóides imunes inatas (por exemplo, macrófagos/monócitos, células
dendríticas) e células linfóides (por exemplo, natural killer [NK]) patrulham constantemente a circulação para
fornecer respostas rápidas. Os receptores nessas células são ativados quando encontram padrões moleculares
associados a danos (DAMPs) ou padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs); DAMPs (também
chamados de alarminas) são moléculas hospedeiras que sinalizam danos celulares (por exemplo, proteínas
de choque térmico), enquanto PAMPS estão presentes em patógenos infecciosos (Gong et al., 2020). Após a
ativação, macrófagos e células dendríticas produzem citocinas (interleucinas e/ou quimiocinas), que recrutam
outras células imunes para o local da infecção ou agressão. Como parte da atividade inflamatória, as células
dendríticas iniciam a resposta imune adaptativa apresentando antígenos às células do sistema imune
adaptativo e, portanto, também são chamadas de células apresentadoras de antígenos (APCs).
O sistema imune adaptativo, composto por linfócitos (células T e B), é mais lento para responder,
pois muitas vezes requer recrutamento, ativação e diferenciação dos linfócitos para exercer funções efetoras.
Uma característica chave das células imunes adaptativas é sua capacidade de expressar clonalmente um
grande repertório de receptores específicos de antígenos, receptores de células T (TCR) e receptores de
células B (BCR), que são produzidos por recombinação somática específica de sítio (Smith Garvin et al.,
2009). Cada linfócito expressa uma variante única do receptor de antígeno. Isso confere uma especificidade
antigênica ao sistema imune adaptativo, que não existe no sistema imune inato, destacando a especialização
do sistema imune adaptativo em contraste com o sistema imune inato que responde a uma ampla variedade
de DAMPs e PAMPs.
Até que os linfócitos sejam ativados por “seu” antígeno, eles são considerados células virgens e inativas.
Após o reconhecimento do antígeno, eles são ativados e sofrem diferenciação clonal para se tornarem
linfócitos efetores totalmente funcionais. As células B proliferam clonalmente e se diferenciam em células
plasmáticas, que produzem anticorpos específicos para o antígeno. As células T ativadas podem se tornar
um dos três tipos amplos de células T efetoras: citotóxicas, auxiliares e reguladoras. Assim, as células T
citotóxicas (células CD8+) matam as células infectadas. As células T auxiliares (Th) influenciam o
comportamento e a atividade de outras células imunes, e as células T reguladoras (Tregs) suprimem a
atividade de outros linfócitos que controlam ou limitam as respostas imunes para prevenir a autoimunidade. Alguns

células B e T ativadas se diferenciam em células de memória, que podem montar uma resposta
imune rápida se o mesmo antígeno for encontrado novamente, diferenciando-se em um grande pool
de células efetoras específicas (Murphy, 2012).
Microglia - O Sistema Imunológico do SNC

O cérebro possui células imunológicas especializadas chamadas microglia, que compreendem 5% a
10% do total de células cerebrais e realizam funções semelhantes a macrófagos e outras funções
especializadas (Kim e de Vellis, 2005). A micróglia é mantida por auto-renovação com contribuição
mínima de células imunes fora do SNC, e suas principais funções são manter a homeostase do SNC e
fornecer respostas rápidas a danos ou infecções. A microglia exibe um amplo espectro de estados de
ativação ao receber vários estímulos. Descobertas recentes mostraram que a microglia é importante para
a modulação sináptica (por exemplo, poda de sinapse e neurogênese) e é ativada em muitas doenças
neurodegenerativas e neuropsiquiátricas, onde contribuem para a patologia promovendo a neuroinflamação
(Yirmiya et al., 2015). A heterogeneidade da micróglia sugere que os subconjuntos da micróglia têm papéis
distintos no cérebro (Masuda et al., 2019), mas é necessária uma compreensão mais completa dos papéis
complexos da micróglia para fornecer mais informações sobre a compreensão de seu papel na função e
patologia cerebrais.
Interfaces entre SNC e imunidade periférica

Há um papel para as células não microgliais na imunidade do SNC com três outros tipos de
macrófagos do SNC: macrófagos perivasculares, meníngeos e do plexo coróide (para revisão, consulte
Li e Barres, 2018), bem como células linfóides (Beureland Lowell, 2018) . Esses macrófagos estão
localizados na interface do parênquima e vasos sanguíneos. Em condições fisiológicas, as células
imunes periféricas não entram no parênquima cerebral, embora algumas estejam presentes no líquido
cefalorraquidiano (LCR) e nas meninges (Wilson et al., 2010). No entanto, em certas condições, os
macrófagos e as células T podem atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) e entrar no parênquima
cerebral, geralmente produzindo danos (Wilson et al., 2010). A BHE é composta por células endoteliais
especializadas ligadas por junções apertadas, limitando a entrada de células imunes, vários constituintes
do sangue e patógenos. De fato, o BBB impede >98% de anticorpos e pequenas moléculas de entrar no
parênquima, enquanto assegura o efluxo de outras moléculas. Várias hipóteses foram propostas para
explicar como as células imunes periféricas podem atravessar a BHE em condições patológicas (para
revisão, consulte Ousman e Kubes, 2012; Ransohoff e Engelhardt, 2012). Em condições que enfraquecem
a BHE ou em regiões onde a BHE é mais permissiva, como os órgãos circunventriculares e o plexo
coróide, as células imunes se infiltram no parênquima cerebral por diapedese. Como o plexo coróide
possui um epitélio secretor que produz LCR, ele também permite a passagem de linfócitos para acessar
e fornecer vigilância imunológica do LCR (para revisão, consulte Ransohoff e Engelhardt, 2012). Em
circunstâncias fisiológicas, poucas células imunes estão presentes no LCR, mas uma porcentagem maior
de células T CD4+ com experiência de antígeno do SNC é encontrada no LCR em comparação com a
circulação (Ransohoff e Engelhardt, 2012).
As células T ativadas obtêm acesso ao cérebro por extravasamento no tecido, regulando positivamente
muitas moléculas de adesão e integrinas, permitindo que rolem e adiram às paredes dos vasos.
Regulação positiva do antígeno-4 muito tardio (VLA-4) ou associado à função de linfócitos-1 (LFA-1)

nas células T promove a ligação à molécula-1 de adesão celular vascular (VCAM-1) e à

molécula-1 de adesão intercelular (ICAM-1) presentes nas células endoteliais e infiltração no
parênquima. Além disso, o gradiente de quimiocinas produzidas pelo plexo coróide (por exemplo,
CCL9, CCL20) também atrai subconjuntos de células T para o cérebro, o que foi particularmente
demonstrado em estudos de doenças autoimunes (Oukka e Bettelli, 2018; Reboldi et al., 2009 ).
Finalmente, as células imunes estão presentes nas meninges, e o papel das células imunes
meníngeas foi estudado principalmente no contexto de infecções virais, bacterianas ou parasitárias
(para revisão, consulte Forrester et al., 2018). A recente (re)descoberta do sistema linfático dentro
das meninges do cérebro revelou outro caminho para as células imunes chegarem às meninges
(Sandrone et al., 2019). De fato, o sistema linfático é crítico para a drenagem de células imunes e
fatores solúveis do SNC para os linfonodos cervicais profundos (Louveau et al., 2015). Também foi
proposto que os vasos linfáticos mantêm a anergia das células T reativas do SNC dentro dos
espaços meníngeos, promovendo a tolerância das células T, enquanto as infecções podem
desencadear células T reativas do SNC para atacar o SNC. A resposta imune no SNC nem sempre
é prejudicial, como após lesão do SNC, quando a resposta imune limita a degeneração secundária
(para revisão, consulte Louveau et al., 2017). Da mesma forma, embora as células T patogênicas
tenham sido associadas a doenças autoimunes e doenças neuropsiquiátricas e neurodegenerativas,
nem todas as células T são prejudiciais à função cerebral. Por exemplo, as células T suportam a
cognição sob condições fisiológicas (Kipnis, 2016). Claramente, o sistema imunológico no SNC
funciona de maneira única em comparação com os tecidos periféricos.
Produção e Regulação de Citocinas

As citocinas são pequenas proteínas que afetam as funções e interações celulares e podem ter
efeitos pró-inflamatórios ou anti-inflamatórios. Existem muitas famílias de citocinas que fornecem
funções especializadas. As citocinas são predominantemente produzidas por células imunes,
incluindo a microglia no SNC, mas outras células do SNC, como neurônios e astrócitos, também
produzem citocinas. A atividade imunológica, incluindo a produção de citocinas, é influenciada por
uma miríade de fatores, incluindo, entre outros, genética e exposições anteriores a patógenos
(MacGillivray e Kollmann, 2014). As citocinas mais estudadas no contexto da psiconeuroimunologia
são a interleucina (IL)-6, fator de necrose tumoral (TNF), IL-1b e interferons (IFNs) no lado
inflamatório e IL-10 no lado resolutivo. A Tabela 1 resume as citocinas e moléculas relacionadas
estudadas no contexto da depressão e lista suas principais funções.
No cérebro, as citocinas produzidas pela microglia e outras células do SNC são moduladores
positivos cruciais de várias funções do SNC, como a manutenção da neuroplasticidade
(Stellwagen e Malenka, 2006; Yirmiya e Goshen, 2011). No entanto, o excesso ou atividade
prolongada de citocinas inflamatórias perturba múltiplas funções neuronais, incluindo
comprometimento da sinalização de neurotransmissores, interrupção da síntese, recaptação e
liberação de neurotransmissores (Deverman e Patterson, 2009; Elmer e McAllister, 2012; Stephan
et al., 2012) . Isso, por sua vez, afeta a função do neurocircuito, incluindo aquele implicado no
humor e na cognição (Dantzer et al., 2008; Figura 1). Os efeitos das citocinas no sistema
dopaminérgico foram recentemente revisados (Treadway et al., 2019; Felger e Treadway, 2017;
Capuron et al., 2012). Mecanismos relevantes que podem aumentar a atividade de citocinas no
cérebro para níveis patológicos incluem estressores físicos e psicológicos. Ainda assim, resta

Beurel et ai. página 6
não está claro como a mesma citocina exibe efeitos opostos na função neuronal, dependendo do
contexto. Foi proposto que a fonte e a combinação de citocinas ditam os efeitos das citocinas na
função cerebral. O campo da neuroinflamação tem se concentrado nas citocinas centrais, enquanto
as citocinas periféricas certamente contribuem para efeitos comportamentais, como sugerido por
descobertas mostrando que o bloqueio das citocinas periféricas é suficiente para apertar a BHE e
que o bloqueio da ruptura da BHE é suficiente para exibir ações antidepressivas (Cheng et al .,
2018; Menard et al., 2017). Existem várias vias bem documentadas pelas quais as citocinas
periféricas atingem o cérebro, de forma semelhante às células imunes: (1) através de regiões
“vazadas” da BHE, como os órgãos circunventriculares, ou através de interrupções da BHE induzidas
por doenças (Quan e Banks, 2007; Vitkovic et al., 2000), (2) através de uma rota neural via
receptores de citocinas de fibras nervosas aferentes que retransmitem o sinal para o parênquima
cerebral (Watkins et al., 1995) e (3) através da infiltração de células imunes que produzem citocinas
após serem atraídas por um gradiente de quimiocinas para as meninges ou parênquima cerebral
(Lewitus et al., 2008).
As citocinas são um dos componentes mais estudados do sistema imunológico na

depressão (para revisão, Dantzer et al., 2008; Miller e Raison, 2016; Raison et al., 2006),
mas pouco se sabe sobre a fonte e a contribuição de citocinas no MDD e seus mecanismos
de ação no cérebro.
Achados imunológicos na depressão
Nas últimas duas décadas, tem havido evidências crescentes de que o MDD está associado a
uma ativação imune sistêmica, compreendendo anormalidade em marcadores inflamatórios, número
de células imunes e títulos de anticorpos (Gibney e Drexhage, 2013; Müller, 2014; Figura 2).
Ativação Imune
Produção Aberrante de Citocinas

Está agora bem estabelecido em várias metanálises (Dowlati et al., 2010; Howren et al., 2009;
Liu et al., 2012b; Köhler et al., 2017) que as citocinas pró-inflamatórias e as proteínas de fase aguda
estão aumentadas em Pacientes com MDD, com um consenso bastante unânime de aumentos de
IL-6, TNF e proteína C-reativa (CRP) no sangue de pacientes com MDD em comparação com
controles saudáveis (Maes et al., 2009; Miller et al., 2009; Stewart e outros, 2009). Com os avanços
na medição de citocinas por multiplexação (Papakostas et al., 2013), muitas outras citocinas agora
são avaliadas (Kiraly et al., 2017; Syed et al., 2018). Uma meta-análise relativamente recente de 82
estudos, incluindo 3.212 pacientes com TDM e 2.798 controles saudáveis, revela níveis aumentados
de IL-6, TNF, IL-10, sIL-2, ligante do motivo CC (CCL)2, IL-13, IL-18, IL-12, IL-1RA e receptor solúvel
de TNF (sTNFR)2 em pacientes MDD, enquanto o nível de interferon-ÿ (IFN-ÿ) é reduzido (Köhler et
al., 2017). A regulação positiva da expressão gênica de vias inflamatórias também foi relatada em
células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes deprimidos. Da mesma forma
que os dados de proteína, a expressão de ) e os genes estão aumentados em PBMCs Il-1ÿ , Il-6 ,
de pacientes
, de inibição da migração de macrófagos tnf(mif com MDD
fator Ifnÿem comparação
saudáveis, com controles
enquanto o nível de
Il-4grande
mRNA está diminuído (Hepgul et al., 2013). No geral, há uma que depende
heterogeneidade
do componente
nos dados,
de
citocina estudado e é, pelo menos em parte, devido à ausência de consideração do

curso clínico e a duração da doença, e os efeitos de potenciais fatores de confusão, como comorbidade,
medicamentos, estado de jejum, tabagismo, metodologia de ensaio ou índice de massa corporal (IMC),
entre outros.
Todos os pacientes com MDD estão exibindo produção aumentada de citocinas?
Nem todos os pacientes com MDD apresentam aumento da inflamação. Marcadores inflamatórios
aumentados foram associados a sintomas atípicos de depressão (Lamers et al., 2018) e a TDM suicida
(Black e Miller, 2015), o que contrasta com um estudo recente de medição de citocinas em pacientes
MDD relativamente homogêneos nunca tratados , para os quais os níveis de citocinas são elevados na
maioria (Syed et al., 2018). Isso sugere que a exposição prévia a vários regimes de antidepressivos pode
afetar a produção de citocinas em alguns pacientes com transtorno depressivo maior. Embora a maioria
dos estudos de citocinas em MDD inclua pacientes livres de antidepressivos, esses pacientes foram
previamente expostos a antidepressivos (Dowlati et al., 2010).
Portanto, embora o estudo de Syed et al. relataram um tamanho de amostra relativamente pequeno
de pacientes com MDD, com uma super-representação de mulheres e altos níveis absolutos de citocinas
medidas em comparação com muitos outros estudos, esse tipo de estudo pode fornecer benefícios na
compreensão do impacto da desregulação imune no MDD independente da exposição prévia a
antidepressivos . Também é plausível que diferentes perfis inflamatórios estejam associados a diferentes
subtipos de depressão (Dunjic-Kostic et al., 2013; Kaestner et al., 2005; Karloviÿ et al., 2012). Assim,
pacientes não melancólicos exibem estados pró-inflamatórios, enquanto pacientes melancólicos, ao
contrário, exibem produção reduzida de citocinas pró-inflamatórias (para revisão, consulte Kronfol, 2002;
Rothermundt et al., 2001a; Rothermundt et al., 2001b). Além disso, o TNF tem sido associado a
características atípicas e cronicidade, enquanto a IL-6 pode representar um “indicador de estado para
exacerbação aguda” em pacientes melancólicos (Dunjic-Kostic et al., 2013). Além disso, níveis mais altos
de IL-6 previram ao longo do tempo a cronicidade da depressão, bem como maior gravidade da depressão
no acompanhamento (Lamers et al., 2019). A PCR e o TNF também foram associados a uma maior
gravidade dos sintomas no MDD (Haapakoski et al., 2015). Isso é consistente com os achados de que a
inflamação de baixo grau está associada à depressão resistente ao tratamento (Chamberlain et al., 2019;
Strawbridge et al., 2015) e má resposta ao tratamento aos antidepressivos (Uher et al., 2014; Vogelzangs
et al. ., 2014), que será discutido mais adiante nesta revisão. Embora haja mérito em subcategorizar o
MDD para ajustar os diferentes perfis de citocinas, a subcategorização deve levar em consideração todos
os modificadores da doença para evitar viés em nossa compreensão da resposta imune no MDD.
A inflamação é exclusiva do MDD?
É importante notar que níveis sanguíneos aberrantes de citocinas foram relatados em outros
transtornos psiquiátricos, como transtorno bipolar e esquizofrenia, levantando a possibilidade de vias
imunes subjacentes comuns entre MDD, esquizofrenia e transtorno bipolar (Goldsmith et al., 2016). .
Assim, por exemplo, IL-6, TNF, IL-1RA e sIL2R são significativamente elevados em todos esses três
distúrbios durante episódios de doença aguda e reduzidos após o tratamento. Isso sugere que um estado
inflamatório agudo pode estar presente em pacientes psiquiátricos com sintomas agudos, o que é
consistente com os achados de que o estresse psicológico, um importante fator de risco para depressão,
induz uma resposta inflamatória e elevação de marcadores inflamatórios após estresse em voluntários
saudáveis, incluindo estes citocinas pró-inflamatórias, está associado ao desenvolvimento de sintomas
depressivos (Maes et al., 1998;

Miller e Raison, 2015, 2016). Além disso, aproximadamente 40% dos pacientes tratados com
IFN-ÿ para infecção por hepatite C ou certos tipos de câncer desenvolvem sintomas depressivos após
o início do tratamento (Raison et al., 2005). Isso é reforçado pela noção de que fatores ambientais
também contribuem tanto para a depressão quanto para a desregulação imunológica. Assim, traumas
na infância (por exemplo, maus-tratos, abuso sexual, violência) demonstraram causar efeitos
duradouros na inflamação periférica mais tarde na vida (Baumeister et al., 2016; Coelho et al., 2014;
Grosse et al., 2016a ; Rasmussen et al., 2019) e está associado ao aumento do risco de depressão
(Chapman et al., 2004). A coocorrência de MDD e inflamação está presente em indivíduos com
história de adversidade na infância, mas não naqueles sem a última (Miller e Cole, 2012). Este tópico
foi abordado em grandes detalhes em uma revisão recente (Nemeroff, 2016). Ao todo, embora causas
comuns (por exemplo, estresse) estejam associadas a resultados semelhantes (por exemplo, produção
de citocinas), é importante reconhecer que a produção de citocinas é apenas uma parte da história e
uma melhor compreensão do papel das citocinas é necessária para avançar o campo para a frente.
Papel das citocinas anti-inflamatórias
Para conter a resposta imune e prevenir danos ao hospedeiro, também ocorre a indução de citocinas
antiinflamatórias, que presumivelmente resolvem a resposta imune. É importante notar que os níveis
de citocinas anti-inflamatórias, incluindo fator de crescimento transformador (TGF)-ÿ e IL-10, também
são frequentemente elevados em pacientes com TDM, levantando a questão de seu papel na
depressão (Dowlati et al., 2010; Howren et al., 2009; Köhler et al., 2017) e seu potencial impacto na
resposta imune celular. Defeitos na resposta anti-inflamatória foram recentemente associados à
resistência ao tratamento antidepressivo e o efeito líquido geral das citocinas no MDD no sistema
imunológico parece ser anti-inflamatório (Syed et al., 2018). Portanto, embora uma ampla variedade de
citocinas seja regulada positivamente em pacientes MDD, o papel dessas citocinas em pacientes
deprimidos ainda precisa ser especificado.
Células Imunes
Imunofenótipos de PBMC
Especula-se que, por exemplo, elevações de IL-6 e Il-1ÿ foram associadas a uma possível ativação
de monócitos/macrófagos em MDD, enquanto níveis elevados de sIL-2R produzidos por células T
ativadas serviriam para regular negativamente a ativação de células T . Além disso, o número de
leucócitos (Irwin et al., 1990; Kronfol e House, 1989), neutrófilos (Irwin et al., 1990; Kronfol e House,
1989; Kronfol et al., 1983) e monócitos (Müller et al. ., 1989) estão aumentados em pacientes
deprimidos. Pacientes deprimidos também apresentam aumentos na proporção de células CD4/CD8
(T auxiliares/T citotóxicas) (Darko et al., 1988; Müller et al., 1989; Tondo et al., 1988), e essa proporção
aumentada de CD4/CD8 está associada a uma porcentagem aumentada de células CD4 e uma
porcentagem diminuída de células CD8. No entanto, também existem evidências de que “a depressão
é acompanhada por imunossupressão” (Asnis e Miller, 1989; Maes, 1995) e foram exemplificadas por
descobertas que mostram respostas linfoproliferativas diminuídas de células T (Kronfol et al., 1983;
Schleifer et al., 1984) ou atividade das células NK (Irwin e Gillin, 1987; Kronfol et al., 1989; Maes et
al., 1992) e diminuição do número de células auxiliares T (Schleifer et al., 1989). Isso levanta a
questão de saber se esses aparentemente

observações discordantes fazem parte de uma única via patológica dentro do mesmo indivíduo (ativação
do sistema imune inato, mas redução do sistema imune adaptativo) ou se representam dois processos
independentes que ocorrem em indivíduos diferentes ou em diferentes estágios da doença. Estudos
recentes descobriram que os níveis de IL-6 são elevados (1) em pacientes bipolares, enquanto as células
T citotóxicas estão diminuídas (Wu et al., 2017) e (2) em pacientes MDD, as células NK e a maturação das
células T auxiliares são deficientes (Grosse et al., 2016b; Syed et al., 2018), sugerindo que o aumento da
produção de citocinas e a imunossupressão celular podem ocorrer no mesmo indivíduo. Foi proposto que
essas observações dependem do estágio da doença e da idade, especulando que a anormalidade na
resposta das células T durante o envelhecimento ou um episódio depressivo (por exemplo, função reguladora
T reduzida) desencadearia a capacidade inflamatória dos monócitos/macrófagos de produzir citocinas.
Grosse et al., 2016b). Consistente com essa noção, pacientes com TDM sem antidepressivos exibem um
repertório de TCR menos diverso expresso em células T do que pacientes não deprimidos pareados (Patas
et al., 2018), assemelhando-se a sintomas de infecções virais crônicas, nas quais as células T frequentemente
adquirem mecanismos de tolerância, reduzindo sua atividade (Li et al., 2008). No entanto, mais estudos são
necessários para imunofenotipar células MDD e identificar qual(is) célula(s) é(são) responsável(is) pela
produção de citocinas. Em vez de inibir a(s) citocina(s) para melhorar o MDD, pode ser mais benéfico
eliminar a(s) célula(s) imunológica(s) específica(s).
Redes gênicas PBMC
Algumas análises transcriptômicas começaram a identificar redes de expressão de genes

inflamatórios em subconjuntos de PBMCs em pacientes deprimidos. Assim, a expressão gênica do
Receptor ApoE ApoER2 diminui nos linfócitos (Suzuki et al., 2010), enquanto o
expressão gênica de desencadeando a proteína de em células mieloides1 trem-1
( ), DNAX
ativação expressa do receptor de 12( Dap12
kDa ), e Box-1 rico em purinas (pu.1 ) aumenta nos monócitos de
pacientes deprimidos (Weigelt et al., 2011). Além disso, vários processos imunoinflamatórios, como a via
do fator nuclear kB (NF-ÿB), que é importante para a produção de citocinas, conforme discutido
posteriormente na revisão, vias de sinalização de IL-1ÿ, IL-6 e TNF, receptor toll like via de ativação de
células NK, via de sinalização de IFN-ÿ/ÿ, vias de estresse oxidativo são afetadas em PBMCs de pacientes
MDD (Beech et al., 2010; Elovainio et al., 2015; Galecki et al., 2012; Jansen et al. ., 2016; Leday et al.,
2018; Mostafavi et al., 2014; Yi et al., 2012), reforçando a ideia de que as vias imunes contribuem para o
MDD.
Diferenciação das Células Th
As citocinas são necessárias para a diferenciação dos subconjuntos T auxiliares (Th), sugerindo que a
produção crônica de citocinas encontrada em pacientes com MDD pode influenciar o destino das células
Th. Há informações limitadas disponíveis sobre os papéis das células T auxiliares CD4+: células Th1, Th2,
Th17 e Treg na depressão, que incluem os achados de que pacientes deprimidos têm níveis elevados de
citocinas Th1 e Th2 (Myint et al., 2005) , e a relação Th1/Th2 (IFN-ÿ/IL-4) está aumentada em pacientes
deprimidos (Maes et al., 1992). Em contraste, os antidepressivos reduzem a relação Th1/Th2 (Kubera et al.,
2001a). Os pacientes com MDD também têm níveis sanguíneos elevados de células Th17 (Chen et al.,
2011), e os níveis de células Th17 foram mais altos em pacientes com alto risco de suicídio (Schiweck et al.,
Em vitro
2020). de pacientes com transtorno de ansiedade generalizada ativação
os induz de células
a adquirir um CD4 isoladas
fenótipo Th17 (Ferreira
et al., 2011; Vieira et al., 2010), e pacientes com doenças autoimunes com

células Th17 elevadas frequentemente exibem depressão comórbida (Kurd et al., 2010;
Patten et al., 2017). Consistente com esses achados, IL-17A foi encontrado elevado em alguns
(Chen et al., 2011; Davami et al., 2016), mas não em todos (Kim et al., 2013; Liu et al., 2012a),
Pacientes MDD, IL-17A prediz a resposta ao tratamento a certos antidepressivos (Jha et al., 2017).
O tratamento com anti-IL-17A (ixequizumabe) reduz os sintomas depressivos em 40% dos pacientes
com psoríase com TDM (Griffiths et al., 2017), enquanto bloqueia os efeitos a jusante da IL-17A
bloqueando seu receptor usando anti-IL-17RA (Brodalumab terapia) tem sido associado ao aumento
do risco de suicídio e distúrbios psiquiátricos em pacientes com psoríase (Lebwohl et al., 2018).
Estudos em roedores fornecem evidências corroborativas dessas ligações prejudiciais a Th17/
IL-17A, como a administração de IL-17A em roedores promove comportamentos do tipo depressivo
(Nadeem et al., 2017), o estresse aumenta os níveis de IL-17A (Cheng et al ., 2018; Gu et al., 2018;
Lu et al., 2017; Zhang et al., 2019), acúmulo cerebral de células Th17 (Beurel et al., 2013, 2018) e
aumento de células Th17 esplênicas após estresse induzido pela derrota social (Ambrée et al.,
2019). Isso sugere que as células Th1 e Th17 também participam da produção de citocinas pró-
inflamatórias e o direcionamento dessas células pode fornecer ações antidepressivas.
Produção de anticorpos
Os anticorpos também foram implicados na fisiopatologia da depressão (Denburg et al., 1988).

Assim, um alto título de anticorpos antifosfolípides foi encontrado em 63 pacientes deprimidos
em comparação com controles saudáveis (Gorman e Cummings, 1993; Maes et al., 1993). Além
disso, a presença de anticorpos anti-P ribossomal tem sido associada com depressão e psicose
em pacientes com lúpus eritematoso (Nojima et al., 1992; Schneebaum et al., 1991; Tzioufas et
al., 2000; Watanabe et al. , 1996). Além disso, os anticorpos NR2 do receptor de aspartato anti-
N-metil-D no LCR estão elevados em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico com
manifestações neuropsiquiátricas ativas e estão associados a danos na BHE (Hirohata et al.,
2014), enquanto apenas o nível sérico de anti- Os anticorpos Sm, mas não os níveis séricos de
anticorpos anti-NR2, anti-P ou antifosfolípides, contribuem para a interrupção da BBB nesses
pacientes (Hirohata et al., 2018). No entanto, é necessário um melhor entendimento do papel dos
anticorpos no TDM.
Causas potenciais de ativação imune em pacientes MDD
Contribuição Genética para a Produção de Citocinas

Devido às consideráveis contribuições da hereditariedade na vulnerabilidade à depressão,
foi proposto que a fisiologia da função imunológica na depressão pode ser, em parte, prevista por
mecanismos genéticos. Nos últimos anos, o número de amostras em estudos de associação
genômica ampla (GWASs) cresceu para centenas de milhares, com várias variantes de genes
contribuindo com efeitos muito pequenos para a vulnerabilidade à depressão (Border et al., 2019;
Howard et al., 2019). Entre as 44 variantes de risco identificadas no MDD, 4 variantes de risco
LACC1 imunes:
estão relacionadas a respostas , TIAF1
, OLFM4(Wray , e 2018).
et al., NR4A2Comde
o avanço do sequenciamento
RNA, redes de genes com
associação à inflamação na patogênese da depressão foram identificadas. Além disso,
polimorfismos nos genes que codificam IL-1ÿ, IL-6, IL-10, TNF, MCP1/CCL2, CRP e fosfolipase-
A2 (PLA2) têm

foram as descobertas mais replicadas no MDD (Barnes et al., 2017). No entanto, a contribuição desses
polimorfismos para o MDD permanece difícil de determinar, como, por exemplo, um polimorfismo no
promotor de IL-1ÿ na posição 511, tem sido associado a maior gravidade dos sintomas depressivos se o
polimorfismo estiver associado ao aumento da produção de IL-1ÿ (alelo 511T) ou baixa produção de IL-1ÿ
(alelo 511C) (Fertuzinhos e outros, 2004; Hwang e outros, 2009; McCulley e outros, 2004; Rosa e outros,
2004; Yu e outros, 2003) . Resultados semelhantes foram encontrados com polimorfismos nos promotores
de TNF, PCR e CCL2 (Bufalino et al., 2013). Essa discrepância pode ser devida ao fato de que nem todos
os pacientes deprimidos apresentam inflamação, e os fatores ambientais e as interações gene-ambiente
são provavelmente mais importantes do que os fatores genéticos puros para explicar a depressão. Além
disso, as mesmas variantes genéticas também aumentam os riscos de doenças metabólicas associadas à
inflamação.
Finalmente, os perfis de metilação do genoma no sangue total mostraram que a metilação da IL-6 é
diminuída em pacientes deprimidos com níveis aumentados de IL-6 e PCR (Crawford et al., 2018; Uddin
et al., 2011). No total, esses achados suportam a noção de que os perfis epigenéticos de genes
inflamatórios no MDD podem fornecer informações sobre a biologia imunológica do MDD.
Existe uma contribuição infecciosa para alterações imunológicas em MDD?
O fato de o MDD estar associado a uma desregulação da resposta imune levanta a questão de saber
se os pacientes com MDD são mais afetados por infecções do que a população em geral. Uma história
passada de TDM foi associada a um risco aumentado de infecções (Andersson et al., 2016; Irwin et al.,
2011; Seminog e Goldacre, 2013; Troidle et al., 2003). Um grande estudo retrospectivo de cerca de 50.000
estudantes universitários dos EUA encontrou maior probabilidade de infecção de ouvido, bronquite,
infecção sinusal e infecção estreptocócica na garganta em estudantes que relataram depressão (Adams
et al., 2008). Além disso, a depressão aumenta o risco de infecções após cirurgia de revascularização do
miocárdio (Doering et al., 2008), para herpes zoster em adultos mais velhos (Irwin et al., 2011, 2013),
prevê a taxa de declínio do sistema imunológico em pacientes com HIV (Cruess et al., 2005) e prolonga o
aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias após a vacinação contra influenza (Glaser et al., 2003).
Um risco aumentado de infecção após o início da depressão permanecendo relativamente estável ao longo
do tempo, e uma relação entre o risco de infecções e o número de episódios depressivos, com um risco
relativo de infecções de 64% com um episódio depressivo aumentando para 84% com ÿ 4 episódios
depressivos, foram encontrados em um estudo prospectivo de base populacional dinamarquês, incluindo
976.398 indivíduos, dos quais 142.169 tinham histórico de depressão entre 1995 e 2012 (Andersson et al.,
2016). A interpretação do estudo deve ser, no entanto, tomada com cautela, pois o status socioeconômico
não foi controlado, mas pode explicar as diferenças observadas. Também há evidências
que várias infecções virais e bacterianas (p. ., 2015), sugerindo uma comunicação bidirecional entre
citocinas e humor. Todos esses estudos sugerem que as respostas imunes em pacientes com MDD são
alteradas de forma que os pacientes com MDD sejam mais propensos a infecções, o que é consistente
com a observação de imunossupressão em pacientes com MDD. Isso também reforça a ideia de que,
embora haja aumento da produção de citocinas no TDM, outras partes da resposta imune, como o

o sistema imunológico adaptativo pode participar do aumento da suscetibilidade a infecções que, por sua
vez, podem afetar as características imunológicas de longo prazo.
Doenças Autoimunes e TDM
A ligação epidemiológica entre doenças psiquiátricas e autoimunes foi observada por quase um século
(Nissen, 1936). Assim, há um risco aumentado de desenvolver doenças autoimunes subsequentes (artrite
reumatóide, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso sistêmico) em pacientes
deprimidos (Andersson et al., 2015; Dickens et al., 2002; Euesden et al., 2017; Kurina et al., 2001; Patten et
al., 2017).
Reciprocamente, pacientes com doenças autoimunes têm algumas das taxas mais altas de depressão
comórbida. Assim, por exemplo, o TDM é menos comum no início da esclerose múltipla do que em seus
estágios posteriores (Feinstein et al., 1992) e mais prevalente na esclerose múltipla recorrente-remitente do
que na progressiva (Zabad et al., 2005) e pode se correlacionar com recaídas (Mooreet al., 2012). Citocinas
e células T foram propostas para contribuir tanto para a esclerose múltipla quanto para as patologias da
depressão (Feinstein et al., 2014). As células Th17, em particular, atraíram a atenção, pois são patogênicas
em muitas doenças autoimunes, e a terapia anti-IL-17A induz a remissão da depressão em 40% dos pacientes
com psoríase que sofrem de depressão moderadamente grave (Griffiths et al., 2017), enquanto bloqueia o
downstream Os efeitos da IL-17A bloqueando seu receptor usando terapia anti-IL-17RA foram associados ao
aumento do risco de suicídio e distúrbios psiquiátricos em pacientes com psoríase (Lebwohl et al., 2018),
sugerindo que as células Th17 poderiam ser um alvo terapêutico potencial em populações de pacientes MDD
com doenças autoimunes com níveis elevados de células Th17.
Outras comorbidades associadas ao MDD e ligadas à inflamação
Estima-se que mais da metade dos pacientes com MDD têm comorbidades associadas, e mais de um
terço dos pacientes com MDD exibem dependência de drogas e álcool (Hasin et al., 2018; Kessler et al.,
1996), que são frequentemente associados a microglial inflamação (He e Crews, 2008). A depressão
também aumenta a taxa de progressão da doença e morte em câncer (Bortolato et al., 2017), doenças
cardiovasculares (Rudisch e Nemeroff, 2003), diabetes, doenças renais (Hedayati et al., 2009) e obesidade
(Hasler et al., 2004), todas as doenças associadas ao aumento da inflamação. No caso do diabetes, drogas
antidiabéticas como as tiazolidinedionas ou a pioglitazona, que são agonistas dos receptores ativados por
proliferadores de peroxissomos (PPAR), aumentam a sensibilidade à insulina e normalizam a glicemia,
afetando também a produção de citocinas (Nanjan et al., 2018). demonstrou melhorar os sintomas depressivos
em pacientes diabéticos (Moulton et al., 2018) ou como complemento ou monoterapia em pacientes MDD ou
bipolares (Colle et al., 2017). No entanto, isso não foi confirmado em um estudo recente com pacientes
deprimidos bipolares (Aftab et al., 2019). Um grande estudo de coorte descobriu que pacientes diabéticos tipo
2 recém-diagnosticados tratados por um ano com agonistas do glucagon-peptídeo-1 e terapia com inibidores
da dipeptidil peptidase-IV, que aumentam a secreção de insulina, exibiram uma redução nos sintomas de
depressão, que foi correlacionada com níveis reduzidos de PCR , sugerindo que a redução da inflamação
pode fornecer um efeito antidepressivo (Moulton et al., 2016). Resta, no entanto, determinar se o efeito
antidepressivo observado resultou da melhora da patologia diabética e se os pacientes com MDD sem
diabetes se beneficiariam de tais agentes. O mesmo cuidado pode ser aplicado a outras comorbidades
associadas à inflamação e à depressão.

Inflamação periférica versus central

Além da inflamação sistêmica, muitos estudos agora se concentram na inflamação do SNC. Em
pacientes MDD, a desregulação imune central, também chamada de neuroinflamação, foi analisada
no nível de citocinas no LCR ou tecido post-mortem, e no nível das células envolvidas na resposta
imune (por exemplo, micróglia, astrócitos ou células imunes infiltrantes). células) usando tecido post-
mortem e imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET). De fato, o nível de expressão da
proteína translocadora (TSPO), analisado por PET scans usando ligantes TSPO, é baixo no cérebro
saudável e é regulado localmente durante condições neuropatológicas e, portanto, tem sido usado
para medir a neuroinflamação (Rupprecht et al., 2010) . É, no entanto, importante notar que a
expressão de TSPO inicialmente pensado para representar a ativação da microglia, foi recentemente
proposta para também medir a proliferação de células mielóides locais, ou infiltração de monócitos
(Owen et al., 2017). Usando o ligante [18F]FEPPATSPO, elevações do volume TSPO no córtex pré-
frontal, ínsula e córtex cingulado anterior que se correlacionam com a gravidade da depressão
(Setiawan et al., 2015) e duração (Setiawanet al., 2018) foram relatadas, enquanto não correlação foi
encontrada com outros ligantes (Hannestad et al., 2013). Um estudo recente descobriu que o nível
sérico de produtos sintetizados pela micróglia ativada e ativamente removidos do cérebro (por exemplo,
TNF e prostaglandina E2), normalizados para o nível periférico de PCR prediz o volume TSPO em
pacientes deprimidos, reforçando o papel da gliose na depressão (Attwells e outros, 2019). A ativação
microglial também é encontrada no hipocampo de pacientes com esclerose múltipla e se correlaciona
com sintomatologia depressiva (Colasanti et al., 2014). O aumento do receptor Toll-like (TLR)3 e TLR4
mRNA no tecido post mortem também se correlaciona com o aumento da ativação microglial, pois
TLR3 e TLR4, que reconhecem DAMPs e PAMPS, são críticos na indução da produção de citocinas
(Pandey et al., 2014) . As concentrações de citocinas também são elevadas no tecido cerebral pós-
morte (Shelton et al., 2011). Além disso, uma metanálise recente sugere que o aumento da atividade
microglial está associado ao aumento dos níveis de IL-6, IL-8 e TNF no LCR e no parênquima cerebral
de pacientes com MDD (Wang e Miller, 2018) e números reduzidos de astrócitos e oligodendrócitos em
pacientes com MDD (Enache et al., 2019). Especula-se que a redução da população astrocitária esteja
associada a uma BHE mais permeável, permitindo o recrutamento e a infiltração de monócitos para o
parênquima cerebral (Enache et al., 2019). É importante notar que os pacientes suicidas exibem
aumento do recrutamento de monócitos (Torres-Platas et al., 2014), bem como aumento do priming e
ativação microglial (Steiner et al., 2008), apresentando ou não sintomas psiquiátricos. A ativação
microglial também foi relatada na depressão associada à doença. De fato, muitas das infecções
bacterianas e virais que discutimos anteriormente associadas à depressão induzem a ativação da
microglia (Rock et al., 2004).
Da mesma forma, sabe-se que desafios imunológicos em humanos (por Salmonella typhi
exemplo, endotoxina [LPS] ou administrações) ativam a microglia e induzem sintomas
depressivos; a gravidade dos sintomas está diretamente correlacionada com altos níveis
sanguíneos de citocinas pró-inflamatórias (Grigoleit et al., 2011; Harrison et al., 2009; Reichenberg et
al., 2001). Consistente com isso, acredita-se que a neuroinflamação induzida pela microglia seja
responsável pela alta prevalência de depressão em pacientes infectados pelo HIV (Del Guerra et al.,
2013; Kaul et al., 2001). No entanto, os dados também sugerem que a microglia é suprimida durante
a depressão, como, por exemplo, resultados de estudos de PET que demonstram reduções nas
células gliais, mas não nos neurônios, no cíngulo anterior subgenual (Cotter et al., 2001a, 2001b; Ongür et al. , 1998) ou em

muitas regiões do cérebro (Hanestad et al., 2013) de pacientes deprimidos em comparação

com controles saudáveis. Isso pode explicar alguns dos resultados discordantes encontrados
com AINEs em sintomas depressivos (discutidos posteriormente na revisão). De fato, os
inibidores da ciclooxigenase-1 (COX-1) estão associados ao aumento dos sintomas depressivos
(ao contrário dos inibidores da COX-2 que são antidepressivos), e a COX-1 é predominantemente
ativa na microglia, enquanto a COX-2 é ativa nos neurônios e astrócitos (Choi et al., 2009) reforçando
a noção de que a supressão de certa atividade microglial está associada a sintomas depressivos.
Com as descobertas recentes sobre os vários fenótipos de micróglia no cérebro saudável, é plausível
que certas populações de micróglia tenham papéis benéficos, enquanto outras, em contraste, são
prejudiciais na depressão. A perda de micróglia benéfica ou o enriquecimento de micróglia prejudicial
pode aumentar a depressão, mas tal hipótese precisará de mais testes experimentais.
Efeitos dos antidepressivos na inflamação

O papel da inflamação na resposta ao tratamento é de suma importância. Há duas grandes
questões que foram abordadas. A primeira é se o sucesso do tratamento da depressão está
associado a uma redução da inflamação. A segunda é se os tratamentos antiinflamatórios são
antidepressivos eficazes, especialmente em pacientes deprimidos com evidência de aumento da
inflamação. Embora nenhum tratamento atualmente aprovado para a depressão tenha sido
desenvolvido com a intenção de modular a resposta imune, há evidências de que os antidepressivos
convencionais têm efeito anti-inflamatório e essa resposta pode depender parcialmente do fenótipo
imunológico. A maior meta-análise de 45 estudos representando 1.517 pacientes com TDM revelou
que o tratamento antidepressivo diminui significativamente os níveis periféricos de IL-6, TNF, IL-10 e
CCL2, mas estes não estão associados à resposta ao tratamento (Köhler et al., 2018) . A redução
de IL-6 por antidepressivos foi relatada em várias metanálises (Hannestad et al., 2011; Hiles et al.,
2012; Strawbridge et al., 2015; Wang et al., 2019; Wie dÿocha et al., 2018), embora sejam muito
heterogêneos.
Fontes de heterogeneidade incluem inflamação basal, IMC, tabagismo, metodologia/
padronização, tipo de depressão (melancólica versus depressão atípica) e classe de
antidepressivos. Esses fatores nem sempre foram levados em consideração devido à falta de
disponibilidade de dados. Por exemplo, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs)
reduzem IL-1ÿ, IL-6 e TNF (Wang et al., 2019). A TCC também exibe ações anti-inflamatórias em
respondedores (Syed et al., 2018). Em outros estudos, ao contrário, antidepressivos como inibidores
da recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs) induzem a produção de IL-6 e TNF (Hannestad
et al., 2011; Warner-Schmidt et al., 2011; Piletz et al., 2009). O tratamento com ECT também induz
elevação transitória dos níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias (Hestad et al., 2003;
Lehtimäki et al., 2008) e aumenta o número de monócitos, células NK e granulócitos. Em roedores, a
ECT tem sido associada à ativação microglial (Wennström et al., 2006). No total, esses achados
sugerem que os efeitos dos antidepressivos nas citocinas permanecem obscuros, embora geralmente
se pense que os antidepressivos mudam o equilíbrio em direção a uma resposta antiinflamatória
(Kubera et al., 2001b; Lanquillon et al., 2000; Maes et al. , 1999; Sluzewska et al., 1997). Por outro
lado, os níveis de citocinas pró-inflamatórias, especialmente TNF, mostraram-se elevados em
pacientes deprimidos resistentes ao tratamento, sugerindo uma correlação negativa entre a resposta
ao tratamento e os níveis de citocinas pró-inflamatórias

(Kubera et al., 2001b; Lanquillon et al., 2000). Por outro lado, níveis elevados de IL-17A na linha
de base estão associados a uma maior redução da gravidade da depressão após o tratamento com
dois antidepressivos em terapia combinada, buproprion-ISRS (Jha et al., 2017), enquanto níveis mais
altos de PCR na linha de base foram relatados para prever melhores resultados de tratamento com
um SSRI ou SNRI (Uher et al., 2014).
Impacto das abordagens anti-inflamatórias nos sintomas de TDM

Existe um corpo comparativamente maior de literatura examinando a resposta à depressão após o
tratamento que modula o sistema imunológico. Pacientes com doenças inflamatórias, especialmente
doenças autoimunes, tratados com drogas imunossupressoras geralmente apresentam melhora nos
sintomas de depressão. Os ensaios nessa área têm se concentrado em duas classes de
medicamentos, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e inibidores de citocinas. A maioria dos
estudos usou AINEs como suplementos aos antidepressivos convencionais, embora também existam
dados sobre monoterapia com AINEs. Uma meta-análise recente composta por 36 RCTs, incluindo
dados de 10.000 pacientes, descobriu que tanto a monoterapia quanto a terapia adicional com AINEs,
monoterapia com inibidores de citocinas, terapia adicional com estatina, terapia adicional com
glicocorticoides e terapia adicional com minociclina (inibidor da microglia) e monoterapia possuem
eficácia antidepressiva (Köhler-Forsberg et al., 2019). No entanto, estudos anteriores concluíram que a
eficácia dos AINEs nos sintomas depressivos é insignificante (Eyre et al., 2015), possivelmente devido
à inclusão de estudos usando aspirina que não tem efeito na depressão. As monoterapias com
inibidores de citocinas são promissoras, pois 4 de 6 medicamentos anti-inflamatórios melhoram a
depressão (Kappelmann et al., 2018; Köhler-Forsberg et al., 2019). No entanto, é importante observar
que esses estudos foram conduzidos em pacientes com doenças inflamatórias comórbidas (por
exemplo, psoríase, artrite reumatóide), que podem ter uma fisiopatologia distinta. Além disso, inibidores
de TNF, como etanercepte (Tyring et al., 2013; Tyring et al., 2006), adalimumabe (Loftus et al., 2008;
Menter et al., 2010), antagonistas de IL-4Ra (Simpson et al., 2015) ou antagonistas de IL-12/IL-23
(Langley et al., 2010), anticorpo anti-IL-17A (Ixequizumab [Griffiths et al., 2017]) ou anticorpo anti-IL-6
(Sirukumab [Sun et al ., 2017]) demonstraram ser mais eficazes do que o placebo no tratamento dos
sintomas de TDM. Em ensaios não randomizados e/ou não controlados por placebo direcionados ao
TNF ou IL-6, efeitos semelhantes foram observados (Kappelmann et al., 2018), indicando uma melhora
dos sintomas depressivos com tratamentos com inibidores de citocinas. O infliximabe, um anticorpo
neutralizador do TNF, beneficia apenas uma subpopulação de pacientes MDD resistentes ao tratamento
com níveis elevados de inflamação (PCR > 5 mg/L) (Miller e Raison, 2015; Raison et al., 2013) ou
pacientes com uma história de trauma na infância (McIntyre et al., 2019). Em um estudo recente em
vários locais, o infliximabe não reduziu significativamente os sintomas depressivos em pacientes com
depressão bipolar (McIntyre et al., 2019). Todos esses tratamentos anti-inflamatórios mostram perfis de
segurança relativamente bons, sem efeitos colaterais importantes observados, mas deve-se ter cautela,
pois os ensaios foram de curta duração (Köhler-Forsberg et al., 2019). No geral, esses achados
sugerem que as abordagens com inibidores de citocinas fornecem benefícios em pacientes deprimidos
com inflamação proeminente, mas ainda não foi determinado se a melhora se deve, pelo menos em
parte, aos seus efeitos nas doenças somáticas. Embora todas essas drogas visem reduzir a inflamação,
todas elas visam diferentes mecanismos envolvidos no processo inflamatório. Os AINEs inibem a
COX-2, que está envolvida na indução da inflamação. Inibidores de citocinas inibem seletivamente

citocinas. Os glicocorticóides atuam sobre uma miríade de alvos. As estatinas diminuem os níveis de
PCR e inibem os linfócitos. Por outro lado, medicamentos direcionados aos monócitos circulantes
para evitar sua infiltração no cérebro, como o inibidor do receptor de quimiocina CC (CCR)2 (pioglitazona),
não têm efeito sobre os sintomas depressivos (Dean et al., 2017; Rasgon et al., 2016; Sepanjnia et al.,
2012). O tratamento adjuvante com drogas anti-inflamatórias de antidepressivos também parece melhorar
a eficácia do antidepressivo, e pacientes deprimidos resistentes ao tratamento também podem se
beneficiar de drogas anti-inflamatórias (Raison et al., 2013). A terapia com células-tronco mesenquimais,
que foi estudada extensivamente em modelos de roedores de uma variedade de condições
neuroinflamatórias (Regmi et al., 2019) e em humanos, produz uma inibição parcial da inflamação após
administração intravenosa caracterizada por longa duração (> 6 meses ) reduções de TNF e PCR
(Tompkins et al., 2017). Atualmente, existe um ensaio clínico em andamento financiado pelo NIH em
pacientes com transtorno depressivo maior com comorbidade e transtorno por uso de álcool.
No geral, há um grande corpo de evidências de que as respostas imunes são desreguladas em

pacientes com MDD (Figura 3). A maioria dessas descobertas foi replicada e expandida em modelos de
roedores e primatas não humanos para identificar os mecanismos de ação e a causa das respostas
imunes desreguladas, a fim de desenvolver novos tratamentos direcionados ao sistema imunológico que
podem beneficiar pacientes com MDD.
Possível base molecular da inflamação no MDD
Conforme discutido na seção anterior, provavelmente existem várias “fontes” de disfunção

imunológica que contribuem para a patogênese da depressão: infecção, alterações do
microbioma, doença médica, estresse e outros fatores (Figura 4).
Eixo HPA e SNS
Do Estresse à Inflamação – O eixo HPA e o sistema nervoso simpático (SNS) são ativados em
resposta a vários tipos de estresse e são conhecidos por serem imunorreguladores (para revisão,
ver Sternberg, 2006). O eixo HPA consiste no hormônio liberador de corticotropina hipotalâmico (CRH) e
na arginina vasopressina (AVP), que liberam o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) da hipófise anterior,
que, por sua vez, libera cortisol (corticosterona em roedores) do córtex adrenal, enquanto o SNS promove
a secreção de catecolaminas, norepinefrina e epinefrina, da medula adrenal e das terminações nervosas
simpáticas. Tanto o cortisol quanto as catecolaminas regulam a inflamação, atuando como
imunossupressores, inibindo o tráfego e a ativação de leucócitos, bem como a produção de citocinas
inflamatórias (para revisão, consulte Dhabhar, 2009). Alguns subconjuntos de células T até sofrem
apoptose ao receber um sinal de glicocorticoide (Pariante e Lightman, 2008).
Essas relações também são bidirecionais, pois as citocinas inflamatórias também ativam o eixo HPA
e o SNS, de maneira semelhante ao que ocorre na infecção e na lesão (para revisão, consulte Kenney
e Ganta, 2014). A depressão é frequentemente associada com hipercortisolemia e resistência aos
glicocorticóides (Raison e Miller, 2003). O estresse, particularmente no início da vida, incluindo o
estresse materno durante o período intrauterino, afeta a sensibilidade aos glicocorticóides por meio de
mecanismos epigenéticos, reduzindo a sensibilidade do sistema imunológico ao cortisol (para revisão,
consulte Wadhwa et al., 2011). Essas mudanças na comunicação entre o HPA

eixo e sistema imunológico levam ao aumento das taxas de doenças inflamatórias e metabólicas em
sobreviventes de abuso e negligência na infância, bem como ao aumento da depressão (Heim et al.,
2008).
O sistema nervoso autônomo também está alterado na depressão, com aumento da atividade
simpática (Murphy, 1991) e diminuição do tônus parassimpático. O sistema nervoso parassimpático
também tem sido implicado na função imune. O comportamento doentio, uma resposta fisiológica e
comportamental associada ao aumento da atividade da resposta imune, é, em parte, mediado pelo nervo
vago, por meio de células imunes (p. sinais de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF, IL-1ÿ) para o cérebro
( Dantzeret al., 2008). A estimulação do nervo vago por meio da sinalização colinérgica, ao contrário,
exerce propriedades anti-inflamatórias, reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias.
Inflamação mediada por TLR4
Tornou-se claro que a atividade imunológica no próprio cérebro é importante. Assim, a ativação imune
induzida pelo cérebro foi parcialmente iluminada pela descoberta de alarminas produzidas no cérebro em
resposta ao estresse que desencadeiam a produção de citocinas dependentes da via do receptor toll-like.
Os receptores Toll-like são uma classe importante de receptores que detectam DAMPs e PAMPs e são
críticos para a resposta imune inata. Embora a via prototípica envolvendo o comportamento doentio
induzido por lipopolissacarídeo (LPS) tenha apontado para o papel do TLR4 na regulação da indução
dependente de citocinas do comportamento do tipo depressivo, a descoberta de que camundongos
knockout para TLR4 são resistentes ao comportamento do tipo depressivo (Cheng et al. , 2016) confirmou
sua importância. Após o reconhecimento do ligante, o TLR4 ativa a glicogênio sintase quinase-3 (GSK3),
que ativa o NF-ÿB para promover a produção de citocinas pró-inflamatórias (Martin et al., 2005).
No entanto, apenas recentemente foram descobertos alguns ligantes adicionais responsáveis pela ativação
de TLR4 em comportamentos do tipo depressivo. Estes incluem as alarminas: proteína box 1 do grupo de
alta mobilidade (HMGB1), trifosfato de adenosina (ATP) ou proteína relacionada com mielóide 8/14
(Mrp8/14, também chamada S100A8/9) (Cao et al., 2013; Cheng et al., 2016; Gong et al., 2018; Wang et
al., 2018; Wu et al., 2015). Estressores psicológicos aumentam a inflamação induzida por TLR4 (Jope et
al., 2017). A ativação de TLR4 promove a regulação positiva de sua própria expressão, e o mRNA e a
proteína de TLR4 foram encontrados elevados tanto na periferia quanto no SNC de pacientes com MDD
(Hung et al., 2014). Além disso, os níveis de TLR4 são restaurados após o tratamento bem-sucedido de
MDD, confirmando um papel para TLR4 em pacientes com MDD (Raison e Miller, 2017).
inflamassoma
A ativação da via TLR4 também está associada à ativação da via do inflamassoma (Fleshner et al.,
2017), embora não seja necessária. A via do inflamassoma faz parte da resposta imune inata e é responsável
pela produção de IL-1b e IL-18 (para revisão, consulte Guo et al., 2015). Receptor Nod-like (NLR), caspase-1
e proteína speck-like associada à apoptose contendo domínio de recrutamento de caspase C-terminal
(ASC)-1 compreendem o complexo inflamassoma. Uma vez ativados, o pró-IL-1b e o pró-IL-18 são clivados
pela caspase-1 para produzir IL-1b e IL-18 ativos. NLRP3 induz inflamação do SNC e aumenta a
suscetibilidade a comportamentos do tipo depressivo, e camundongos deficientes em NLRP3 e caspase-1
são

resilientes a comportamentos do tipo depressivo (Alcocer-Gómez et al., 2014; Iwata et al., 2016; Wong et
al., 2016). Em contraste, a ativação do inflamassoma é impedida por antidepressivos (Alcocer Gómez et
al., 2017). Além disso, a expressão de NLRP3 e caspase-1 em células imunes circulantes de pacientes
com MDD é aumentada, sugerindo que pacientes com MDD têm um inflamassoma NLRP3 ativado, que se
correlacionou com aumento de IL-1ÿ e IL-18 no sangue (Alcocer-Gó mez et al. , 2014; Syed et al., 2018).
Curiosamente, a clivagem da caspase-1 dos receptores de glicocorticóides induz a resistência aos
glicocorticóides em células de leucemia (Paugh et al., 2015), e a resistência aos glicocorticóides foi
associada ao MDD (Raison e Miller, 2003), sugerindo uma via potencial pela qual a resistência aos
glicocorticóides pode se originar.
Via IDO/Quinurenina
O estresse também demonstrou induzir a via indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO)/quinurenina por meio
da produção de citocinas. A IDO é responsável pela primeira etapa do catabolismo do triptofano. Reduz
os níveis de triptofano, de modo que menos triptofano está disponível para a síntese de serotonina, o
que é importante porque a depleção de serotonina foi hipotetizada para promover a depressão. A IDO é
ativada em macrófagos, células dendríticas, células endoteliais e células gliais do cérebro compreendendo
microglia (Dantzer, 2009) por sinalização de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1ÿ, TNF e IFN-ÿ, bem
como estresse psicológico ou glicocorticóides ( Kiank et al., 2010) e a IDO é inibida por citocinas anti-
inflamatórias (Cervenka et al., 2017). O desenvolvimento e a gravidade da depressão induzida por IFN-ÿ
em pacientes com hepatite C estão diretamente associados a um aumento no metabolismo do LCR e do
triptofano periférico por meio da via da quinurenina (Capuron et al., 2002, 2003; Raison et al., 2010). Quando
o triptofano é catabolizado, intermediários conhecidos coletivamente como quinureninas são produzidos
(Cervenka et al., 2017). Consistente com isso, em roedores, a administração de L-quinurenina induziu
comportamentos do tipo depressivo, enquanto os comportamentos do tipo depressivo induzidos por LPS
são bloqueados por um inibidor competitivo da IDO (O'Connor et al., 2009a, 2009b).
interrupção do BBB
Só recentemente os pesquisadores estão começando a separar a contribuição da inflamação periférica

e central na depressão com a descoberta da interrupção da BHE em comportamentos do tipo depressivo,
permitindo que sinais periféricos cheguem ao cérebro, reforçando a importância das descobertas no
MDD pacientes com uma resposta imune periférica desregulada.
Um BBB comprometido foi descrito há 40 anos em pacientes com MDD (Niklasson e Agren, 1984), mas
apenas recentemente em camundongos exibindo comportamentos do tipo depressivo, independentemente
do estressor (Cheng et al., 2018; Menard et al., 2017). Foi demonstrado que tanto a IL-6 quanto o TNF
aumentam a permeabilidade da BBB, e o bloqueio das ações de IL-6 ou TNF diminui a abertura da BBB
induzida pelo estresse (Cheng et al., 2018; Menard et al., 2017). Além disso, o fechamento da BHE, usando
o inibidor do receptor de esfingosina-1 fosfato, fingolimod, é suficiente para resgatar o desamparo aprendido
em camundongos (Cheng et al., 2018). Uma questão que permanece em relação à abertura da BHE após
o estresse é a consequência biológica para o cérebro e se as células imunes que se infiltram no cérebro
aproveitam esse mecanismo. Foi demonstrado que tanto as células T quanto os monócitos se infiltram no
cérebro após o estresse. Assim, as células Th17 são capazes de se acumular no hipocampo e no córtex
pré-frontal de camundongos que exibem comportamento do tipo depressivo e as células Th17 são suficientes
para promover comportamentos do tipo depressivo (Beurel et al., 2013; Beurel et al., 2018). Se essas
células cerebrais Th17 são necessárias para induzir um comportamento do tipo depressivo

resta determinar. Da mesma forma, os monócitos periféricos se infiltram no cérebro e promovem

comportamentos do tipo ansiedade (McKim et al., 2018; Wohleb et al., 2013, 2014). Essas descobertas
fornecem novos caminhos para identificar potenciais biomarcadores periféricos relevantes associados
ao MDD e alvo(s) seletivo(s) para induzir efeitos antidepressivos.
microbioma
A resposta imune periférica desregulada em pacientes com MDD também pode resultar de
alterações no nível do microbioma. O microbioma tem sido cada vez mais implicado na
formação da resposta imune e das funções cerebrais (eixo intestino-cérebro) (para revisão, consulte
Foster et al., 2017). Evidências recentes indicam a presença de alterações do microbioma em
pacientes deprimidos (Rogers et al., 2016), o que, portanto, pode contribuir para respostas
inflamatórias desreguladas. Pacientes com TDM exibem mudanças significativas na abundância
Firmicutes
relativa , Actinobactéria
em comparação , e Bacteroidetes
com indivíduos saudáveis (Zheng et
al., 2016; para revisão, consulte Cheung et al., 2019). Um estudo recente com duas grandes
coortes de europeus relatou que pacientes com depressão são deficientes em várias
Coprococcus
espécies de e discador)
bactérias intestinais ((Valles-Colomer
à atividadeetdaal.,
via2019).
da dopamina, Coprococcus
Em particular,
que é foi
afetada no
associado
na
depressão pacientes, e também leva à produção de butirato, um sinal anti-inflamatório, ainda,
pacientes deprimidos estão inflamados. Além disso, está positivamente associado a medidas de
qualidade de vida (Valles-Colomer et al., 2019). UmaCoprococcus
meta recente relatou
- a análise
que de
os 10
achados
estudos
eram
inconsistentes no nível do filo, enquanto no nível da família eram menos abundantes e
Veillonellaceae, Prevotellaceae, e Sutterellaceae

Actinomycetaceae mais abundante em pacientes com MDD do que em controles saudáveis (Sanada
Coprococcus
et al., 2020). No nível de gênero, e , Faecalibacterium, Ruminococcus, Bifidobacterium,
Escherichiaforam reduzidos em pacientes com MDD em comparação com controles saudáveis
(Sanada et al., 2020). No entanto, resta determinar como os compostos microbianos produzidos no
intestino influenciam o humor. Em camundongos, o uso de camundongos germ-free tem permitido
estudar o papel do microbioma na cognição e no humor (Cruz-Pereira et al., 2020). Da mesma forma,
os tratamentos com antibióticos alteram vários comportamentos de camundongos, sugerindo que as
bactérias influenciam os resultados neurocomportamentais (Desbonnet et al., 2015; Hao et al., 2013;
Hoban et al., 2016; Majidi et al., 2016; O'Mahony et al. ., 2014; Wang et al., 2017). Além disso, o
desenvolvimento de abordagens de transferência fecal abriu novos caminhos para entender os efeitos
da alteração do microbioma nos comportamentos (Zheng et al., 2016). Além disso, há evidências do
papel dos probióticos na regulação de comportamentos, embora a eficácia dos probióticos em humanos
permaneça questionável (Suez et al., 2019). No entanto, a metanálise de 6 estudos usando probióticos
em pacientes com TDM mostra um efeito positivo dos probióticos em combinação com tratamentos
antidepressivos (Sanada et al., 2020). Os probióticos atuam por uma variedade de mecanismos de
ação, que incluem (1) aumento da biossíntese de GABA, que pode ser reduzida em pacientes com
MDD (Dhakal et al., 2012), (2) regulação negativa do eixo HPA, que é frequentemente hiperativo em
pacientes com TDM (Ait-Belgnaoui et al., 2014) e (3) regulação positiva da produção de triptofano e,
portanto, da disponibilidade de serotonina (Desbonnet et al., 2008). Quanto aos estudos do papel dos
marcadores inflamatórios na depressão, existem limitações nos estudos do microbioma em pacientes
com TDM, compreendendo o pequeno tamanho da maioria dos estudos, o fato de as diferentes
populações nos estudos terem idades diferentes e a idade afetar a composição da microbiota (Chen et
al., 2020), a ausência de consideração da dieta ou dos efeitos da

tratamento antidepressivo, as variações regionais (a maioria dos estudos são da Ásia) e a

metodologia para sequenciar o microbioma, o que pode afetar os resultados. Em um ambiente
mais controlado, onde uma grande população de pacientes psiquiátricos internados (compreendendo
74% de pacientes com TDM com ou sem outras comorbidades) permanece no hospital por 50 dias, onde
a dieta foi controlada porque os pacientes receberam as mesmas refeições, a remissão foi associada a
uma maior riqueza do microbioma (Madan et al., 2020). Ao todo, isso sugere que a microbiota continua
sendo um caminho interessante para entender a desregulação do sistema imunológico na depressão.
Embora esses mecanismos pareçam desconexos, eles têm o tema comum de regular a produção de
citocinas, que parece central para a sintomatologia do TDM.
Direções futuras
Embora um progresso substancial tenha sido feito na compreensão da desregulação do

sistema imunológico na depressão, muitas questões permanecem (Tabela 2). Assim, os estudos
clínicos forneceram resultados mistos sobre a eficácia potencial dos agentes anti-inflamatórios na
depressão. Se isso é resultado de uma má compreensão do defeito do sistema imunológico, a presença
de comorbidade que complica o quadro clínico ou um foco estreito em direcionar uma única citocina
para melhorar os sintomas de humor ainda precisa ser determinado. Também não temos uma
compreensão clara de como os sinais do ambiente (como maus-tratos na infância ou estresse na idade
adulta) iniciam mudanças na neuroinflamação ou inflamação periférica e se um precede o outro. Por
exemplo, embora estudos com roedores sugiram que a produção de DAMP é importante para iniciar a
resposta imune ao estresse, levando à produção de citocinas, ainda não entendemos como o estresse
causa a produção de DAMP e onde a produção é iniciada ou como é regulada. Da mesma forma, fatores
que podem determinar a magnitude da resposta imune, se inclui vias efetoras downstream, como
metabolismo de quinurenina e/ou excesso de neuroinflamação, ainda não foram respondidos e terão um
grande impacto no campo.
Do ponto de vista clínico, também é pouco compreendido se o papel do sistema imunológico na

depressão é de importância clínica na maioria dos pacientes ou apenas em um subconjunto de casos
(Figura 5). Por exemplo, um índice imunológico análogo ao escore do fator de risco poligênico em
genômica pode classificar com mais eficácia o estado imunológico em pacientes deprimidos em
comparação com o uso de um único marcador, como a PCR. Tal índice ou assinatura pode ajudar a
definir critérios compostos para ensaios clínicos abordando a contribuição do sistema imunológico para
a patogênese do MDD. Esses critérios também podem incluir abordagens de imagem para avaliar a
inflamação periférica e central, que atualmente faltam, e/ou algoritmos que levam em consideração
múltiplas citocinas, prevalência ou função de subconjunto de células imunes e espécies de microbiota
para prever a probabilidade de desenvolver TDM ou responder a determinadas modalidades de tratamento
ou drogas (Figura 5).
Novos caminhos foram tomados para direcionar a inflamação para obter efeitos antidepressivos, como
a terapia com células-tronco mesenquimais, que foi proposta para induzir uma resposta antiinflamatória
global e efeitos antidepressivos putativos, que estão atualmente sendo testados em ensaios clínicos.
Além disso, o tratamento das alterações da microbiota também pode ajudar a melhorar

respostas à terapia antidepressiva de forma semelhante ao exercício, proporcionando entre

outras ações anti-inflamatórias. Continua havendo muito interesse em futuras abordagens de
tratamento usando farmacoterapias existentes ou novas para controlar a inflamação e promover ou
potencializar as respostas antidepressivas. Uma imunoterapia bem-sucedida deve melhorar os
sintomas de MDD sem excesso de imunossupressão, que pode ocorrer com a terapia de inibição
múltipla de citocinas. Assim, a terapia modificadora da doença, como a modulação da microbiota
intestinal por meio de dieta ou regime de probióticos, pode ajudar a controlar as respostas imunes
indesejadas do MDD de maneira mais fisiológica e segura. No entanto, a contribuição da microbiota para
o MDD terá que ser esclarecida primeiro, assim como a ação dos probióticos, para a qual muito debate
foi gerado (Suez et al., 2019). Da mesma forma, o exercício, que proporciona efeitos antiinflamatórios,
além de outros efeitos benéficos conhecidos, também é uma opção para melhorar hábitos alimentares
saudáveis e efeitos antidepressivos em pacientes com TDM. Além disso, iniciar estudos para determinar
se tratamentos não farmacológicos para depressão, incluindo psicoterapias baseadas em evidências,
estimulação magnética transcraniana ou terapias eletroconvulsivas modulam a inflamação e a função
imunológica, pode fornecer novos insights valiosos. Devido à grande contribuição do trauma precoce no
desenvolvimento e manutenção da inflamação crônica em adultos, a intervenção precoce após o trauma,
especialmente na infância, pode prevenir a depressão associada à inflamação. Consistente com essa
ideia, determinar se os métodos para reverter as consequências do trauma, por exemplo, por meio de
mecanismos epigenéticos, previnem a resposta inflamatória e a depressão associada, também pode abrir
novos caminhos terapêuticos.
Finalmente, e de considerável importância, há uma importante diferença filosófica fundamental

que tem atormentado esse campo. Estamos nos referindo a alguns que simplesmente acreditam
que medidas periféricas de disfunção imunológica ou inflamação são, na melhor das hipóteses,
epifenômenos e não estão de forma alguma relacionados à fisiopatologia da depressão. Eles descartam
a evidência de marcadores inflamatórios aumentados em pacientes deprimidos e de efeitos no SNC da
inflamação induzida como interessantes, mas certamente não causais. Isso apesar da evidência
esmagadora de que o aumento da inflamação periférica produz em humanos e animais de laboratório
alterações no SNC avaliadas por imagens cerebrais, neuroquímica e alterações comportamentais e, além
disso, minimizam as vias agora bem documentadas revisadas acima pelas quais as citocinas inflamatórias
podem realmente agir. sobre o SNC. Acreditar que a única evidência que vale a pena considerar são as
medidas de aumento da inflamação no cérebro, que, embora documentadas em alguns estudos do SNC
e PET, são relativamente escassas no momento atual, pode ser reducionista e levar à perda de
oportunidade terapêutica. Apesar de uma miríade de exemplos de mecanismos periféricos que afetam o
estado psiquiátrico, por exemplo, hipotireoidismo e hipoglicemia, para citar apenas dois, o argumento
continua a atormentar o campo. À medida que mais pesquisas são realizadas, o papel da inflamação e
da desregulação da função imunológica cognata na depressão ficará claro.
AGRADECIMENTOS
O trabalho nos laboratórios do autor é apoiado pelo NIH (MH104656, MH110415, MH117293, MH115326, AA024933).

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Figura 1. Sintomas de depressão associados a diferentes alterações

imunológicas Os neurotransmissores de monoamina têm sido associados a vários sintomas de
depressão, conforme representado em cada oval. Alguns sintomas são dependentes de múltiplos
neurotransmissores, como o retardo psicomotor que é regulado por serotonina, dopamina,
norepinefrina e glutamato. Cada caixa representa as diferentes alterações imunológicas (por
exemplo, citocinas, células imunes e outras) associadas a cada sintoma.

Figura 2. Linha do tempo das descobertas que associam a depressão a alterações

imunológicas e inflamatórias Esta linha do tempo descreve as origens da psiconeuroimunologia
(Ader e Cohen, 1975) e várias teorias inflamatórias proeminentes relacionadas à depressão,
começando com a teoria da imunossupressão celular iniciada por Dvorakova et al., 1980, seguida
pela hipótese do comportamento doentio (revisada em Dantzer et al., 2008) e a teoria da
hiperativação do sistema imunológico (iniciada por Smith, 1991 e revisada por Raison et al., 2006)
e terminando com descobertas mais recentes , como possíveis efeitos de alterações no
microbioma em pacientes com MDD.

Figura 3. Diagrama de possíveis desregulações da resposta imune em

pacientes com TDM O estresse induz a produção de alarminas, moléculas que
desencadeiam a produção de citocinas pró-inflamatórias por células imunes inatas que promovem
comportamentos do tipo depressivo em roedores. Suscetibilidade mediada geneticamente,
história de infecção e doenças autoimunes também podem estimular a resposta do sistema
imunológico ao estresse, por meio dos sistemas imunológicos inato e adaptativo. Infecções e
doenças autoimunes, por exemplo, podem atuar nas células T helper e afetar a produção de
citocinas e produção de anticorpos. Acredita-se que as citocinas pró-inflamatórias promovam a
depressão, enquanto o papel das citocinas anti-inflamatórias é menos compreendido, e ainda não
foi determinado se as citocinas anti-inflamatórias induzem imunossupressão celular ou tolerância,
e se o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e /ou o eixo do sistema nervoso simpático (SNS)
estão implicados neste fenômeno.

Figura 4. Múltiplos Mecanismos Podem Contribuir para a Desregulação de Citocinas

em MDD A produção de citocinas por células imunes é regulada por múltiplos mecanismos,
incluindo ações antiinflamatórias por glicocorticóides e vias do nervo vago, e ações pró-
inflamatórias influenciadas pela composição microbiana e DAMPs induzidos por estresse
envolvendo as vias do inflamassoma e do NF-ÿB. Ach, acetilcolina; ATP, trifosfato de
adenosina; DAMP, padrão molecular associado ao perigo; GR, receptor de glicocorticóide;
GSK3, glicogênio sintase quinase-3; HMGB1, proteína-1 de ligação ao grupo de alta mobilidade;
IL, interleucina; NF-ÿB, fator nuclear kappa B; TLR, receptor do tipo Toll; TGF, fator
transformador de crescimento; TNF, fator de necrose tumoral

Figura 5. Para onde está indo o

campo Historicamente, muitos estudos de fatores imunológicos que podem afetar o MDD se
concentraram em um único componente, como variáveis genéticas, citocinas, tipos ou ações de
células imunes e a composição do microbioma. Com os avanços tecnológicos que se tornaram
disponíveis recentemente ou estão em desenvolvimento, prevemos que os pesquisadores serão
capazes de aplicar uma abordagem mais integrada para analisar múltiplos parâmetros em cada sujeito
individual para obter um quadro mais completo e integrado de fatores genéticos, microbianos e
imunológicos fatores que influenciam o início, o curso e a resposta ao tratamento de pacientes com TDM.

Citocinas
e
suas
funções
imunológicas
periféricas
e
níveis
sanguíneos
em
pacientes
MDD
em
comparação
com
indivíduos
de
controle
saudáveis
IL-13 IL-12 IL-10 IL-9 IL-8/
CXCL8
visa
neutrófilos,
basófilos,
subconjuntos
de
células
CD8,
endoteliais IL-7 IL-6 IL-5 IL-4 IL-2 IL-1RA IL-1ÿ IFN-
ÿ GM-
CSF G-
CSF CXCL10 CXCL7 CXCL4 CCL11 CCL5 CCL4 CCL3 CCL2 Citocinas
induz
crescimento
ediferenciação
de
células
B,
inibe
aprodução
de
citocinas
inflamatórias
de
macrófagos
e
células
Th1,
induz
alergia/
asma ativa
células
NK,
induz
a potente
supressor
das
funções
dos
macrófagos,
anti-
inflamatórioinduz
diferenciação
de
células
T
CD4
em
células
semelhantes
aTh1 atividade
de
mastócitos,
estimula
células
Th induz
o
crescimento
de
células
pré-
B
e
células
pré-
T induz
crescimento
e promove
o
crescimento
de
eosinófilos,
diferenciação
diferenciação
de
células
T
e
B,
produção
de
fase
aguda,
febre induz
ativação
de
células
B,
troca
de
IgE
e promove
a
proliferação
de
células
T
diferenciação
para
células
Th2 antagoniza
a
função
de
IL-1 induz
febre,
ativação
de
células
T,
ativação
de Mudança
de
classe
imunoglobulina,
suprime
células
macrófagosTh2 induz
ativação
de
macrófagos,
aumento
da
expressão
de
moléculas
de
MHC
e a
componentes
de maturação
e
proliferação
de
granulócitos,
desenvolvimento
de
processamento
antígenos,promove
monócitosestimula
o células
NK,
células
B,
células
T
ativadas
(Th1
>
Th2),
células
desenvolvimento
e
diferenciação
de
neutrófilos atinge das
plaquetas,
atrai
neutrófilos
sangionênicos,
primeira
quimiocina
a
chegar
ao
local
da
lesão
endoteliaisliberada liberado
das
plaquetas,
atrai
neutrófilos,
fibroblastos
e
monócitos,
retém
monócitos
no
endotélio,
importante
na
cicatrização
de
feridas
e
na
promoção
da
coagulação
e
arterogênese
recruta
eosinófilos,
implicados
na
resposta
alérgica atinge
células
T
(células
de
memória
>
células
T,
Th1
>
Th2),
células
NK,
eosinófilos,
neutrófilos,
células
dendríticas
imaturas,
monócitos/
macrófagosatinge
células
T
(Th1
>
Th2),
células
NK,
monócitos/
macrófagos,
basófilos,
células
dendríticas
imaturas,
eosinófilos,
células
B atrai
para
o
local
da
inflamação:
células
T
(Th1
>
Th2),
monócitos/
macrófagos,
células
NK,
basófilos,
células
dendríticas
imaturas,
eosinófilos,
fibroblastos,
neutrófilos,
astrócitos,
osteoclastos
atrai
para
o
local
da
inflamação:
células
T
(Th2
>
Th1),
monócitos,
basófilos,
células
dendríticas
imaturas,
células
NK Função
Tabela
1.
ÿ
ÿ ÿ ÿ varia ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ varia varia varia ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ varia Papel
nas
referências
do
MDD
Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Syed
e
outros,
2018 Köhler
et
al.,
2017;
Leighton
e
outros,
2018 Syed
e
outros,
2018 Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Kirali
e
outros,
2017 Kirali
et
al.,
2017;
Syed
e
outros,
2018 Syed
e
outros,
2018 Leighton
e
outros,
2018 Leighton
e
outros,
2018 Leighton
e
outros,
2018 Syed
e
outros,
2018 Syed
et
al.,
2018;
Leighton
e
outros,
2018 Syed
et
al.,
2018;
Leighton
e
outros,
2018 Köhler
et
al.,
2017;
Leighton
e
outros,
2018
página 44 Beurel et ai.
TNF sTNFR2 TGFÿ1 O
receptor
sIL-6
promove
o
sinal
de
IL-6 Receptor
sIL-2
aumentado
na
doença
autoimune IL-18 IL-17A IL-15 Citocinas
promove
inflamação,
ativação
endotelial ativado
por
TNF anti-
inflamatório induz
a
produção
de
IFN-
ÿpor
células
T
eNK,
promove
a
indução
de
Th1 pró-
inflamatório,
induz
a
produção
de
citocinas
por
epitélios,
endotélios,
astrócitos
e
fibroblastos Citocina
semelhante
à
IL-2,
estimula
ocrescimento
do
epitélio
intestinal,
células
TeNK,
aumenta
a
sobrevivência
das
células
T
CD8
da
memória Função
ÿ
ÿ sem
mudança sem
mudança ÿ ÿ ÿ ÿ Papel
nas
referências
do
MDD
Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Köhler
et
al.,
2017 Syed
e
outros,
2018
Questões
abertas
de
pesquisa
As
intervenções
do
microbioma
que
alteram
o
sistema
imunológico
são
eficazes
no
MDD? Quais
são
os
alvos
do
sistema
imunológico
que
são
intervenções
eficazes
para
MDD? Existem
diferentes
alterações
do
sistema
imunológico
que
promovem
TDM
em
diferentes
indivíduos,
ou
são
alterações
específicas
comuns
a
muitos
pacientes
com
TDM? Quais
são
os
sistemas
do
SNC
que
são
alterados
pela
desregulação
do
sistema
imunológico
que
promove
o
TDM? Quais
são
os
componentes
importantes
do
sistema
imunológico
que
contribuem
para
o
MDD?
As
intervenções
não
invasivas
(terapia,
nutrição,
exercícios)
normalizam
as
alterações
do
sistema
imunológico
associadas
ao
TDM? O
microbioma
contribui
para
a
desregulação
do
sistema
imunológico
no
MDD? Os
episódios
repetidos
de
depressão
causam
mudanças
duradouras
nas
características
imunológicas? Como
o
ambiente
modula
a
desregulação
do
sistema
imunológico
ligada
ao
TDM? O
estresse
(e
é
agudo
ou
crônico)
contribui
para
a
desregulação
imunológica
ligada
ao
TDM? Eles
agem
de
forma
independente
ou
em
sinergia
para
promover
o
TDM?
O
controle
das
características
do
sistema
imunológico
periférico
é
suficiente
para
neutralizar
o
MDD
ou
o
sistema
imunológico
central
precisa
ser
direcionado? Até
que
ponto
as
influências
genéticas
determinam
essas
características
do
sistema
imunológico? 2.
O
que
causa
a
desregulação
do
sistema
imunológico
ligada
ao
TDM? A
desregulação
do
sistema
imunológico
central
ou
periférico
está
mediando
os
efeitos?
O
controle
da
resposta
ao
estresse
pode
normalizar
as
características
do
sistema
imunológico? 3.
O
tratamento
da
desregulação
do
sistema
imunológico
pode
facilitar
a
recuperação
do
TDM
e/
ou
promover
a
resiliência
ao
início
do
TDM?
Se
então: Perguntas
1.
A
desregulação
do
sistema
imunológico
contribui
para
a
patologia
MDD?
Mesa
2.

Depressão e Inflamação

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Depressão e Inflamação

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HHS Acesso público

A relação bidirecional de depressão e inflamação:

Eléonore Beurel1,2, Marisa Toups3, Charles B. Nemeroff3,* 1Departamento

2Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Miller School of Medicine, University of

Transtorno Depressivo Maior (TDM)

Beurel et ai. Página 2

O tratamento da depressão inclui três modalidades principais: (1) antidepressivos e outros

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. Página 3

Imunidade Periférica e Central

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. Página 4

Microglia - O Sistema Imunológico do SNC

Interfaces entre SNC e imunidade periférica

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. Página 5

nas células T promove a ligação à molécula-1 de adesão celular vascular (VCAM-1) e à

Produção e Regulação de Citocinas

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. página 6

As citocinas são um dos componentes mais estudados do sistema imunológico na

Achados imunológicos na depressão

Produção Aberrante de Citocinas

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. página 7

Todos os pacientes com MDD estão exibindo produção aumentada de citocinas?

A inflamação é exclusiva do MDD?

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. página 8

Papel das citocinas anti-inflamatórias

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. Página 9

Redes gênicas PBMC

Algumas análises transcriptômicas começaram a identificar redes de expressão de genes

Diferenciação das Células Th

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. página 10

Os anticorpos também foram implicados na fisiopatologia da depressão (Denburg et al., 1988).

Causas potenciais de ativação imune em pacientes MDD

Contribuição Genética para a Produção de Citocinas

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. página 11

Existe uma contribuição infecciosa para alterações imunológicas em MDD?

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. Página 12

Doenças Autoimunes e TDM

Outras comorbidades associadas ao MDD e ligadas à inflamação

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. Página 13

Inflamação periférica versus central

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. página 14

muitas regiões do cérebro (Hanestad et al., 2013) de pacientes deprimidos em comparação

Efeitos dos antidepressivos na inflamação

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. Página 15

Impacto das abordagens anti-inflamatórias nos sintomas de TDM

neurônio . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2021 em 22 de julho.

Beurel et ai. página 16

No geral, há um grande corpo de evidências de que as respostas imunes são desreguladas em

Possível base molecular da inflamação no MDD

Conforme discutido na seção anterior, provavelmente existem várias “fontes” de disfunção