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Transtorno bipolar pediátrico: visão geral da escolha do tratamento

Autor: David Axelson, MD
Editor de Seção: David Brent, MD
Editor-adjunto: David Solomon, MD

Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de revisão por pares está concluído.

Revisão de literatura atual até: abril de 2020. | Este tópico foi atualizado pela última vez em: 11 de janeiro de 2019.

INTRODUÇÃO

A base do tratamento para o transtorno bipolar em crianças e adolescentes é a farmacoterapia [ 1 ]. Além disso, a psicoterapia adjuvante é
geralmente considerada essencial [ 2 ].

Menos estudos foram realizados em pacientes bipolares pediátricos do que em adultos; assim, o tratamento geralmente é baseado em
estudos em adultos [ 3,4 ]. No entanto, a resposta a medicamentos específicos pode diferir entre jovens e adultos.

Embora a farmacoterapia seja indicada para quase todos os jovens com transtorno bipolar, aproximadamente um terço dos pacientes não
recebe medicamentos [ 5 ]. Como exemplo, um estudo observacional prospectivo de oito anos registrou jovens com mania tratados na
comunidade (n = 115) e descobriu que medicamentos antimaníacos (antipsicóticos, lítio ou anticonvulsivantes) nunca foram prescritos para
37% [ 6 ].

Além disso, o regime medicamentoso errado é frequentemente administrado a crianças e adolescentes com transtorno bipolar. Um estudo
retrospectivo descobriu que, entre os pacientes bipolares tratados com mania com ou sem características mistas (n = 282), a monoterapia
com antidepressivos foi prescrita em 24% [ 5 ].

Este tópico analisa a escolha do tratamento para o transtorno bipolar pediátrico. Outros aspectos do transtorno bipolar pediátrico são
discutidos separadamente, incluindo os princípios gerais do uso da farmacoterapia; eficácia, administração e efeitos colaterais dos
antipsicóticos de segunda geração para mania; eficácia e elementos centrais da psicoterapia adjuvante; avaliação e diagnóstico; e a
epidemiologia, características clínicas e curso da doença:

● (Veja "Transtorno bipolar pediátrico e farmacoterapia: princípios gerais" .)

● (Consulte "Mania pediátrica e antipsicóticos de segunda geração: eficácia, administração e efeitos colaterais" .)
● (Veja "Transtorno bipolar pediátrico: eficácia e elementos centrais da psicoterapia adjuvante" .)
● (Veja "Transtorno bipolar em crianças e adolescentes: avaliação e diagnóstico" .)
● (Veja "Transtorno bipolar pediátrico: manifestações clínicas e curso da doença" .)

CONFIGURAÇÃO

O nível adequado de atendimento (ambiente) para o tratamento de jovens com transtorno bipolar varia. Durante períodos de
comprometimento significativo ou risco elevado de comportamento suicida ou perigoso, internação, níveis intermediários de atendimento (por
exemplo, hospitalização parcial, programas ambulatoriais intensivos ou serviços domiciliares) ou visitas ambulatoriais frequentes e contato
telefônico podem ser necessários. Quando indicado, níveis mais altos de cuidados podem proporcionar um ambiente de tratamento mais
seguro, monitoramento mais próximo dos sintomas e efeitos colaterais, ajustes mais frequentes da farmacoterapia e / ou psicoterapia mais
intensiva.

PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOTERAPIA

Um tópico separado discute os princípios gerais para o tratamento do transtorno bipolar pediátrico com farmacoterapia, incluindo o papel do
pediatra; avaliar pacientes antes do tratamento; prescrever medicamentos para envelhecer pacientes apropriados; indicações para
farmacoterapia (e terapia eletroconvulsiva); uso de monoterapia, combinações de medicamentos e medicamentos que podem desestabilizar
pacientes; administrar medicamentos como parte de um tratamento abrangente; monitorar o progresso do paciente; a duração de um teste
medicamentoso adequado; e informações para pacientes e familiares. (Veja "Transtorno bipolar pediátrico e farmacoterapia: princípios
gerais" .)
MANIA

Abordagem do tratamento - Sugerimos que o tratamento agudo da mania pediátrica prossiga de acordo com a sequência descrita nas
subseções abaixo. Os pacientes recebem farmacoterapia inicial e progridem em cada etapa até responderem. A duração de um estudo de
tratamento adequado é discutida separadamente. (Consulte "Transtorno bipolar pediátrico e farmacoterapia: princípios gerais", seção
"Duração de um estudo adequado" .)

Os principais tratamentos sugeridos para mania pediátrica, como monoterapia ou terapia combinada, incluem:

● Antipsicóticos de segunda geração

● Lítio

Além disso, a psicoterapia é quase sempre indicada como adjuvante da farmacoterapia para o transtorno bipolar pediátrico. (Veja
'Psicoterapia adjuvante' abaixo).

Após a resposta ao tratamento agudo, os pacientes recebem tratamento de manutenção para evitar recorrências. (Consulte 'Tratamento de
manutenção' abaixo.)

Medicamentos iniciais - A farmacoterapia inicial para mania pediátrica é um antipsicótico de segunda geração, como aripiprazol ,
asenapina , olanzapina , quetiapina , risperidona ou ziprasidona . A eficácia e tolerabilidade desses medicamentos foram estabelecidas em
muitos estudos, incluindo 10 estudos randomizados [ 7-16 ]. Como exemplo, um estudo aberto de oito semanas em jovens com mania ou
mania mista (n = 279) descobriu que a melhora foi maior com a risperidona, em comparação com o lítio ou o divalproex [ 7.] Com base em
estudos randomizados, os médicos podem esperar que a remissão com antipsicóticos de segunda geração ocorra em aproximadamente 25
a 70% dos pacientes e resposta (por exemplo, redução dos sintomas basais ≥50%) em 50 a 90% [ 7-16 ]. O uso de antipsicóticos de
segunda geração para mania é consistente com várias diretrizes de tratamento [ 1,17-19 ], bem como com a prática clínica comum [ 20 ].

Nenhum estudo randomizado frente a frente comparou antipsicóticos de segunda geração diferentes em crianças e adolescentes com
mania; em ensaios separados, o efeito clínico desses medicamentos parece ser comparável [ 21 ]. A escolha específica depende, portanto,
de fatores como resposta passada a medicamentos, perfis de efeitos colaterais, comorbidades, interações medicamentosas potenciais,
preferência do paciente e custo. Como um exemplo [ 19,22 ]:

● Os sintomas extrapiramidais podem ocorrer com menos frequência com quetiapina ou olanzapina do que outros antipsicóticos atípicos,
como a risperidona .

● A hiperprolactinemia pode ocorrer com mais frequência com risperidona do que outros antipsicóticos de segunda geração.

● Os efeitos colaterais metabólicos, como ganho de peso e hiperlipidemia, parecem ser mais pronunciados com a olanzapina do que
outros antipsicóticos atípicos e com menor probabilidade de ocorrer com a ziprasidona .

● Pacientes com fatores de risco ou histórico de doença cardíaca geralmente não recebem ziprasidona porque o medicamento pode
prolongar o intervalo QTc.

A eficácia, administração, monitoramento e efeitos colaterais dos antipsicóticos de segunda geração na mania pediátrica são discutidos
separadamente. (Consulte "Mania pediátrica e antipsicóticos de segunda geração: eficácia, administração e efeitos colaterais" .)

Para pacientes pediátricos com mania que não respondem ao tratamento com um antipsicótico dentro de quatro a oito semanas após o
início do tratamento ou não toleram o medicamento, sugerimos reduzir e interromper o medicamento com falha por uma a duas semanas e
iniciar e titular simultaneamente outro antipsicótico de segunda geração. (A resposta é definida como uma melhora substancial no número,
intensidade e frequência dos sintomas.) A medicação falhada geralmente é reduzida pela mesma quantidade para cada diminuição da dose.
Como exemplo, a quetiapina 300 mg por dia diminui em 50 mg por dia, a cada um a três dias. Geralmente tentamos dois ou três estudos de
antipsicóticos antes de prosseguir com o tratamento na próxima etapa.

Pacientes resistentes ao tratamento - A mania pediátrica geralmente não responde a vários (por exemplo, dois a três) ensaios de
antipsicóticos de segunda geração. Para esses pacientes resistentes ao tratamento, sugerimos lítio . Para pacientes que responderam
parcialmente ao tratamento inicial com um antipsicótico, adicionamos lítio ao antipsicótico. Para pacientes que demonstram pouca ou
nenhuma resposta aos antipsicóticos, diminuímos e descontinuamos o antipsicótico por uma a duas semanas e, ao mesmo tempo, iniciamos
o lítio e titulamos a dose.

Antes de iniciar o lítio , os médicos devem obter exames laboratoriais que incluem nitrogênio da uréia no sangue, creatinina, eletrólitos,
tireotropina (hormônio estimulante da tireóide) e um eletrocardiograma [ 1,22 ]. Esses testes estabelecem uma linha de base para monitorar
os efeitos a longo prazo do lítio nos rins, na glândula tireóide e no coração, e excluir contra-indicações ao uso do lítio. Esses efeitos
colaterais e contra-indicações a longo prazo são discutidos separadamente. (Veja "Transtorno bipolar em adultos e lítio: farmacologia,
 ç g p p ( j p g ,
administração e controle de efeitos colaterais" .)

As mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas dos efeitos teratogênicos do lítio , e um teste de gravidez na urina deve
ser obtido antes do início do lítio e sempre que houver a possibilidade de a paciente estar grávida [ 1,23 ]. (Consulte "Teratogenicidade,
complicações na gravidez e riscos pós-natais de antipsicóticos, benzodiazepínicos, lítio e terapia eletroconvulsiva", seção "Lítio" .)

O lítio é freqüentemente iniciado em crianças e adolescentes na dose de 30 mg / kg / dia, em duas ou três doses divididas [ 24,25 ]. No
entanto, uma alternativa razoável é iniciar o tratamento de 15 a 25 mg / kg / dia em pacientes preocupados com os efeitos colaterais. Outra
alternativa em jovens com peso <30 kg é iniciar o lítio na dose de 300 mg duas vezes ao dia, e em jovens com peso ≥ 30 kg para iniciar o
tratamento com uma dose de 300 mg três vezes ao dia [ 26,27 ].

As concentrações séricas de lítio são medidas após a primeira semana de tratamento e as doses são tituladas em 300 mg / dia a cada
quatro a sete dias, dependendo da resposta e tolerabilidade, bem como dos níveis séricos. A concentração sérica alvo é de 0,6 a 1,4 mEq /
L (0,6 a 1,4 mmol / L) [ 22,23 ]. Os níveis séricos na extremidade mais alta do intervalo alvo parecem fornecer um melhor controle dos
sintomas, mas também causam mais efeitos adversos. Doses de preparações de liberação imediata ≥900 mg / dia são administradas em
três doses divididas e doses <900 mg / dia em duas doses divididas; os médicos devem tentar evitar prescrever mais de 900 mg a qualquer
momento, porque a tolerabilidade de altas doses únicas é freqüentemente baixa. Preparações de liberação prolongada são geralmente
administradas duas vezes por dia, mas podem ser administradas uma vez ao dia.

As concentrações séricas de lítio são medidas quatro a sete dias após cada mudança de dose [ 22 ]. Os níveis de lítio são coletados
aproximadamente 12 horas após a última dose (nível mínimo de 12 horas) e geralmente são coletados pela manhã antes da primeira dose
do dia. No entanto, os níveis traçados 11 a 13 horas após a última dose, ou mesmo 10 a 14 horas, fornecem informações significativas. Por
outro lado, os níveis séricos determinados algumas horas após a ingestão de lítio fornecem informações menos significativas.

Depois que uma dose estável de lítio é alcançada, repetimos o nitrogênio da uréia no sangue, creatinina, eletrólitos, tireotropina e
eletrocardiograma [ 1,22,23 ]. Posteriormente, as concentrações séricas de lítio, nitrogênio uréia no sangue, creatinina e tireotropina são
medidas a cada três a seis meses.

Os efeitos colaterais mais comuns do lítio em crianças e adolescentes são gastrointestinais (como dor, diarréia, náusea e vômito) [ 22,23,27
]. Outros efeitos colaterais podem incluir uma erupção cutânea semelhante à acne, tremor, sedação, mentação lenta, hipotireoidismo, ganho
de peso, poliúria, polidipsia e possíveis alterações renais estruturais do uso a longo prazo. Como exemplo, um estudo randomizado
descobriu que entre a linha de base e a semana 8, a prevalência de dor abdominal em pacientes tratados com lítio (n = 84) aumentou de 6
para 41% dos pacientes [ 7] Além disso, a sede excessiva aumentou de 4 para 44% dos pacientes, a concentração sérica média de
tireotropina mais que dobrou (de 2 para 5 mU / L), e os pacientes ganharam uma média de 1,4 kg. (No entanto, outro estudo de oito
semanas descobriu que o ganho de peso com lítio e placebo era comparável [ 27 ].) Pode ser possível melhorar os efeitos gastrointestinais
adversos administrando o medicamento com alimentos, dividindo a dose com mais freqüência (por exemplo, quatro doses por dia) ou
usando formulações de liberação prolongada ou de citrato líquido [ 22 ]. O hipotireoidismo é gerenciado pela adição de levotiroxina ou troca
do lítio por outro medicamento. Informações adicionais sobre efeitos adversos são discutidas separadamente no contexto de adultos.
(Vejo"Desordem bipolar em adultos e lítio: Farmacologia, administração e gestão dos efeitos secundários", secção em 'Managing efeitos
colaterais de lítio' e "toxicidade renal de lítio" e "de lítio e a tiróide" .)

A concentração sérica de lítio é monitorada regularmente porque o lítio possui um índice terapêutico estreito, o que significa que a dose na
qual é clinicamente eficaz é apenas ligeiramente menor que a dose na qual se torna tóxico. Os sintomas e o gerenciamento da toxicidade do
lítio são discutidos separadamente. (Veja "Transtorno bipolar em adultos e lítio: Farmacologia, administração e controle de efeitos colaterais",
seção "Toxicidade do lítio" e "Intoxicação por lítio" .)

Além disso, os níveis de lítio devem ser monitorados de perto em pacientes que tomam medicamentos que alteram a função renal, o balanço
de sal ou o balanço de água; esses medicamentos podem alterar a excreção de lítio e as concentrações séricas de lítio. As interações
medicamentosas com lítio são discutidas separadamente. (Veja "Transtorno bipolar em adultos e lítio: farmacologia, administração e controle
de efeitos colaterais", seção "Interações medicamentosas com lítio" .)

Crianças e adolescentes com infecções gastrointestinais podem ficar desidratados, o que os coloca em risco de toxicidade pelo lítio .
Geralmente é melhor reter o lítio até que os pacientes possam reter líquidos. Além disso, os jovens que tomam lítio devem ser incentivados a
manter uma ingestão adequada de líquidos durante o tempo quente ou exercícios pesados.

As evidências que apóiam o uso de lítio incluem ensaios randomizados [ 28 ]:

● Um estudo de oito semanas comparou o lítio com o placebo em jovens (idades de 7 a 17 anos) com um episódio maníaco ou misto (n =
81) [ 27 ]. A concentração média no soro de lítio no ponto final do estudo foi de 0,98 mEq / L (0,98 mmol / L). A resposta (melhorou
muito ou muito) ocorreu em mais pacientes tratados com lítio que com placebo (47 versus 21%).

● Um estudo de seis semanas comparou o lítio (concentração sérica alvo de 0,9 a 1,3 mEq / L [0,9 a 1,3 mmol / L]) com placebo em
adolescentes com transtorno bipolar (n = 17) ou depressão maior unipolar (n = 8) [ 29 ] Todos os pacientes tiveram transtornos por uso
 de substâncias comórbidas (por exemplo, álcool e maconha) e receberam psicoterapia. A resposta (resolução parcial ou completa dos

sintomas de transtorno do humor e do uso de substâncias) ocorreu em mais pacientes tratados com lítio que com placebo (6 em 13
versus 1 em 12 [46 versus 8%]). No entanto, os resultados são limitados pelo pequeno tamanho da amostra e heterogeneidade
diagnóstica, e o estudo não especificou se os pacientes bipolares eram maníacos ou deprimidos.

● Um ensaio aberto de seis semanas designou aleatoriamente crianças e adolescentes com hipomania ou mania (n = 41) em lítio
(concentração sérica alvo de 0,8 a 1,2 mEq / L [0,8 a 1,2 mmol / L]), carbamazepina (concentração sérica alvo 7 a 10 mcg / L) ou
divalproex (concentração sérica alvo de 85 a 110 mcg / L) [ 24 ]. A resposta (redução dos sintomas basais ≥50 por cento) foi comparável
em pacientes tratados com lítio (5 em 13, 38 por cento), carbamazepina (5 em 13, 38 por cento) ou divalproex (8 em 15, 53 por cento). A
falta de um braço placebo dificulta a interpretação dos resultados, assim como o pequeno tamanho da amostra e a falta de cegamento.

A evidência indireta da eficácia do lítio na mania pediátrica inclui ensaios randomizados em adultos com mania. (Consulte "Mania bipolar e
hipomania em adultos: escolhendo a farmacoterapia", seção "Monoterapia de primeira linha" .)

Tratamento de pacientes refratários - A mania pediátrica geralmente não responde aos antipsicóticos de segunda geração e ao lítio .
Para esses pacientes refratários, sugerimos combinações de medicamentos. Para pacientes refratários a ensaios de monoterapia com
antipsicóticos de segunda geração e lítio, sugerimos combinar um antipsicótico de segunda geração com lítio. O antipsicótico é selecionado
dentre aqueles que não foram prescritos anteriormente durante os ensaios iniciais em monoterapia. Para pacientes que receberam um
antipsicótico mais lítio e não responderam suficientemente, sugerimos diminuir e descontinuar o antipsicótico, além de iniciar e titular
simultaneamente um antipsicótico diferente de segunda geração.

As evidências que apóiam o uso de combinações de medicamentos incluem um ensaio clínico randomizado de oito semanas em jovens com
mania (n = 65) que responderam parcialmente à monoterapia com risperidona , lítio ou divalproex [ 30 ]. Os pacientes foram aleatoriamente
designados para o tratamento complementar com um dos dois medicamentos restantes. A resposta (melhorou muito ou muito a partir da
linha de base) ocorreu em mais pacientes que receberam risperidona adjuvante ou lítio que o divalproex (53 e 27 versus 0%). Embora a
diferença entre risperidona e lítio não tenha sido estatisticamente significativa, uma diferença dessa magnitude, se real, seria clinicamente
significativa.

Outra evidência que apóia o uso de combinações de medicamentos inclui estudos observacionais prospectivos que examinaram várias
combinações diferentes de medicamentos em jovens com mania [ 31-33 ]. A evidência indireta da eficácia de combinações de
medicamentos, como antipsicóticos e lítio , inclui vários ensaios randomizados em adultos com mania. (Consulte "Mania bipolar e hipomania
em adultos: escolhendo a farmacoterapia", seção "Tratamento inicial" .)

As combinações de medicamentos geralmente devem envolver medicamentos de diferentes classes [ 22,33-36 ]. Além dos antipsicóticos de
segunda geração mais lítio , outras combinações que podem ser úteis incluem antipsicóticos de segunda geração mais antiepilépticos (por
exemplo, divalproex ou lamotrigina ), lítio mais antiepiléticos (por exemplo, divalproex, lamotrigina ou carbamazepina ) e primeira geração
antipsicóticos mais lítio ou antiepiléptico (por exemplo, divalproex ou lamotrigina).

A eficácia, administração e efeitos colaterais do divalproex, lamotrigina , carbamazepina e antipsicóticos de primeira geração na mania
pediátrica são os seguintes:

● Divalproex - Usamos o divalproex como tratamento adjuvante com antipsicóticos de segunda geração ou lítio [ 22,33,35,37 ]. As
evidências que apóiam o uso do divalproex adicional incluem um estudo randomizado de seis semanas que comparou a quetiapina
(dose média diária 432 mg) mais o divalproex (concentração sérica média de 114 mg / dL) com placebo mais divalproex em 30
adolescentes [ 34 ]. A resposta (redução dos sintomas basais ≥50 por cento) ocorreu em mais pacientes tratados com terapia
combinada do que em monoterapia (13 em 15 versus 8 em 13 [87 versus 53 por cento]). No entanto, não está claro que a quetiapina
mais o divalproex seja mais benéfica que a quetiapina sozinha, porque a quetiapina sozinha é superior à divalproex sozinha no
tratamento da mania pediátrica. (Vejo"Mania pediátrica e antipsicóticos de segunda geração: eficácia, administração e efeitos colaterais"
(seção 'Quetiapina' .)

Os testes de linha de base antes de iniciar o divalproex incluem um hemograma completo com diferencial e plaquetas e testes de
função hepática [ 22 ]. O peso também deve ser avaliado.

O divalproex é uma formulação entérica revestida de ácido valpróico que é geralmente preferida porque causa menos efeitos colaterais
gastrointestinais (por exemplo, dispepsia e dor abdominal) do que as preparações sem o revestimento entérico [ 22 ]. A dose inicial é de
aproximadamente 10 a 15 mg / kg / dia em duas doses divididas; a dose é então titulada em 125, 250 ou 500 mg / dia a cada um a sete
dias, dependendo da resposta, tolerabilidade e concentrações séricas [ 7,22,38 ]. A concentração sérica é verificada aproximadamente
uma semana após o início do tratamento e após cada um ou dois aumentos de dose. A concentração sérica alvo é de 50 a 125 mcg /
mL. A dose diária máxima é de 35 a 60 mg / kg / dia [ 22,38 ].

Os níveis de valproato são determinados aproximadamente 12 horas após a última dose (nível mínimo de 12 horas no soro) e
geralmente coletados pela manhã antes da primeira dose do dia. No entanto, os níveis traçados 11 a 13 horas após a última dose, ou
 mesmo 10 a 14 horas, fornecem informações significativas.

Os efeitos adversos em estudos randomizados de divalproex em pacientes com transtorno bipolar pediátrico incluíram dor abdominal,
sonolência, náusea, sede excessiva e ganho de peso, bem como diminuição da contagem de plaquetas e aumento da concentração
sérica de amônia [ 7,38 ]. Pode ser possível melhorar os efeitos gastrointestinais adversos, administrando o medicamento com
alimentos ou dividindo a dose com mais frequência (por exemplo, três ou quatro doses por dia) [ 22 ]. Outros efeitos colaterais comuns,
bem como efeitos raros, mas sérios, estão listados nas tabelas ( tabela 1 e tabela 2 ) e são discutidos em detalhes separadamente.
(Consulte "Medicamentos antissépticos: mecanismo de ação, farmacologia e efeitos adversos" .)

O monitoramento de jovens tratados com divalproex é discutido no contexto da epilepsia. (Veja "Convulsões e epilepsia em crianças:
tratamento e monitoramento inicial", seção "Acompanhamento e monitoramento" .)

Geralmente, não usamos divalproex como monoterapia para mania pediátrica, porque vários estudos randomizados indicam que o
divalproex sozinho não é eficaz. Como exemplo, um estudo de quatro semanas comparou o divalproex (concentração sérica alvo de 80
a 125 mcg / mL) com placebo em 144 jovens com mania e descobriu que a melhora era comparável para os dois grupos [ 38 ]. Além
disso, vários estudos descobriram que os antipsicóticos de segunda geração (por exemplo, quetiapina e risperidona ) são superiores ao
divalproex. (Consulte "Mania pediátrica e antipsicóticos de segunda geração: eficácia, administração e efeitos colaterais", seção
"Medicamentos específicos" .)

● Lamotrigina - Estudos observacionais prospectivos sugerem que a lamotrigina pode ajudar a controlar os sintomas maníacos na
juventude [ 39,40 ]. Como exemplo, um estudo incluiu pacientes (n = 298) que apresentavam um estado de humor ativo moderado a
acentuado, apesar do tratamento com farmacoterapia, como antipsicóticos de segunda geração, lítio , divalproex e / ou carbamazepina ;
pacientes com transtorno de déficit de atenção e comorbidade também estavam recebendo estimulantes [ 41 ]. Os pacientes foram
tratados com lamotrigina adjunta de rótulo aberto por até 18 semanas, e houve melhora em 58%. No entanto, estudos randomizados em
adultos com mania indicam que a lamotrigina não é eficaz. (Vejo"Mania bipolar e hipomania em adultos: escolhendo a farmacoterapia",
seção "Outras opções" .)

A lamotrigina é iniciada em dose baixa e titulada lentamente para reduzir o risco de erupções cutâneas graves e com risco de vida. Em
um estudo, a dose inicial foi de 12,5 mg / dia na semana 1 [ 40 ]. A dose foi então aumentada em 12,5 mg / semana durante as próximas
três semanas e subsequentemente em 25 mg / semana. Para pacientes com peso ≤30 kg, a dose alvo foi de 150 mg / dia e para
pacientes> 30 kg, a dose alvo foi de 200 mg / dia; a titulação da dose ocorreu durante oito semanas. A dose diária é tomada em duas
doses divididas assim que a titulação da dose começa [ 39 ].

Estudos observacionais de pacientes com transtorno bipolar pediátrico descobriram que os efeitos colaterais comuns da lamotrigina
incluem náusea, dispepsia, sedação e erupção cutânea sem gravidade [ 39,40 ]. Outros efeitos colaterais comuns, bem como efeitos
raros, mas sérios, estão listados nas tabelas ( tabela 1 e tabela 2 ) e são discutidos em detalhes separadamente. (Consulte
"Medicamentos antissépticos: mecanismo de ação, farmacologia e efeitos adversos", seção 'Lamotrigina' .)

O monitoramento de jovens tratados com lamotrigina é discutido no contexto da epilepsia. (Veja "Convulsões e epilepsia em crianças:
tratamento e monitoramento inicial", seção "Acompanhamento e monitoramento" .)

● Carbamazepina - As evidências para a eficácia da carbamazepina na mania pediátrica incluem um ensaio aberto de seis semanas que
designou aleatoriamente crianças e adolescentes com hipomania ou mania (n = 41) à carbamazepina (concentração sérica alvo de 7 a
10 mcg / L), lítio (concentração sérica alvo de 0,8 a 1,2 mEq / L [0,8 a 1,2 mmol / L]) ou divalproex (concentração sérica alvo de 85 a 110
mcg / L) [ 24 ]. A resposta foi comparável com cada medicamento. Evidências adicionais vêm de estudos observacionais em crianças e
adolescentes [ 42-44 ], além de estudos randomizados em adultos. (Consulte "Mania bipolar e hipomania em adultos: escolhendo a
farmacoterapia", seção "Monoterapia de primeira linha" .)

A carbamazepina geralmente não é combinada com antipsicóticos, com base em estudos randomizados em adultos que descobriram
que essa combinação não é mais eficaz que a carbamazepina isolada [ 45,46 ]. A carbamazepina induz enzimas hepáticas que
metabolizam antipsicóticos [ 22 ] e, em um estudo, reduziu a concentração sérica antipsicótica em 40% [ 46 ].

Antes de iniciar a carbamazepina , os testes de linha de base incluem um hemograma completo com diferencial e plaquetas, nitrogênio
da uréia no sangue, creatinina, eletrólitos, enzimas hepáticas e um teste de gravidez na urina [ 22 ]. A dose inicial de carbamazepina é
de aproximadamente 15 mg / kg / dia, em três doses divididas. As concentrações séricas são medidas após uma semana e a dose é
ajustada para atingir uma concentração sérica de 4 a 12 mcg / mL [ 22 ].

Os efeitos colaterais comuns da carbamazepina ( tabela 1 ) incluem náusea e sedação [ 22 ]. Outros efeitos colaterais incluem visão
turva, ataxia, enzimas hepáticas elevadas, leucopenia leve e trombocitopenia. Efeitos adversos raros, porém graves ( tabela 2 ) incluem
anemia aplástica e agranulocitose. (Consulte "Medicamentos antissépticos: mecanismo de ação, farmacologia e efeitos adversos",
seção "Carbamazepina" .)

Além disso, a carbamazepina pode induzir reações de hipersensibilidade, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson e necrólise
 epidérmica tóxica; essas reações são aumentadas em pacientes com alelos específicos (por exemplo, alelo HLA-B * 1502). Informações

adicionais sobre a associação de reações de hipersensibilidade induzidas por carbamazepina a alelos específicos e o papel da
genotipagem são discutidas separadamente no contexto da epilepsia pediátrica. (Consulte "Convulsões e epilepsia em crianças:
tratamento e monitoramento iniciais", seção "Papel do teste HLA pré-tratamento" .)

O monitoramento de jovens tratados com carbamazepina também é discutido no contexto da epilepsia. (Veja "Convulsões e epilepsia
em crianças: tratamento e monitoramento inicial", seção "Acompanhamento e monitoramento" .)

● Antipsicóticos de primeira geração - Os antipsicóticos de primeira geração (por exemplo, haloperidol 2 a 5 mg / dia) podem
possivelmente ajudar a mania pediátrica, mas também causar sintomas extrapiramidais, com base em evidências indiretas de estudos
randomizados de jovens com distúrbios psicóticos [ 47,48 ] e adultos com mania, bem como estudos observacionais em mania psicótica
juvenil [ 49 ]. Os antipsicóticos de primeira geração geralmente não são combinados com os antipsicóticos de segunda geração.

A eficácia dos antipsicóticos de primeira geração para mania em adultos é discutida separadamente. (Consulte "Mania bipolar e
hipomania em adultos: escolhendo a farmacoterapia", seção "Monoterapia de primeira linha" .)

Informações adicionais sobre combinações de medicamentos são discutidas separadamente. (Consulte "Transtorno bipolar pediátrico e
farmacoterapia: princípios gerais", seção "Combinações de medicamentos" .)

Outras opções - A mania pediátrica pode ser refratária a vários ensaios (por exemplo, 8 a 10) de medicamentos. As opções de
tratamento incluem:

● Clozapina - A mania pediátrica pode responder à clozapina, mas normalmente não é usada devido a preocupações com os efeitos
colaterais, incluindo agranulocitose, miocardite e convulsões [ 1 ]. A eficácia, administração e efeitos colaterais da clozapina são
discutidos separadamente. (Veja "Mania pediátrica e antipsicóticos de segunda geração: eficácia, administração e efeitos colaterais",
seção "Clozapina" .)

● Terapia eletroconvulsiva - A terapia eletroconvulsiva (ECT) pode ser benéfica para mania pediátrica grave, persistente e
significativamente incapacitante, refratária à farmacoterapia, incluindo a clozapina . Essa abordagem é consistente com as diretrizes de
tratamento [ 50,51 ]. A ECT é usada com pouca frequência em adolescentes e raramente em crianças mais jovens [ 52 ]. As evidências
que apóiam o uso da ECT incluem estudos retrospectivos em jovens [ 51,53-55 ], bem como estudos randomizados em mania adulta.
(Veja "Transtorno bipolar em adultos: indicações e eficácia da terapia eletroconvulsiva (ECT)", seção 'Mania' .)

Agitação, ansiedade, sintomas extrapiramidais ou insônia - Em vários estudos randomizados que estudaram drogas como
antipsicóticos de segunda geração, medicações adjuvantes foram usadas para gerenciar uma variedade de problemas persistentes, como [
8-12,14,34 ]:

● Agitação

• Benzodiazepínicos (por exemplo, lorazepam 2 a 4 mg / dia em duas a quatro doses divididas)

• Difenidramina 25 a 50 mg duas a três vezes por dia

• Hidroxizina 50 a 100 mg por dia em quatro doses divididas

● Ansiedade - O sintoma da ansiedade é tratado com:

• Benzodiazepínicos

• Hidroxizina

O tratamento de transtornos de ansiedade comórbidos é discutido em outra parte deste tópico. (Veja 'Transtornos de ansiedade' abaixo).

● Sintomas extrapiramidais

• Benzodiazepínicos

• Benztropina 1 a 2 mg / dia em duas doses divididas

• Difenidramina

● Insônia

• Benzodiazepínicos

• Difenidramina

Medicamentos com pouco ou nenhum benefício - Ensaios randomizados em jovens com mania indicam que a monoterapia com
Medicamentos com pouco ou nenhum benefício Ensaios randomizados em jovens com mania indicam que a monoterapia com
oxcarbazepina e topiramato oferece pouco ou nenhum benefício. Além disso, não há evidências convincentes de que tratamentos
alternativos, como os ácidos graxos ômega-3, sejam benéficos [ 56 ].

● Oxcarbazepina - Um estudo randomizado de sete semanas que comparou a oxcarbazepina (dose média de 1515 mg / dia) com placebo
em 110 jovens com mania descobriu que a melhora era comparável nos dois grupos [ 57 ].

● Topiramato - Em um estudo randomizado de quatro semanas que comparou o topiramato (dose média diária de 278 mg) ao placebo em
56 crianças e adolescentes com mania, a melhora foi comparável nos dois grupos [ 58 ]. Isso é consistente com os resultados em
adultos com mania. (Veja "Mania bipolar e hipomania em adultos: escolhendo a farmacoterapia", seção "Outras opções" .)

● Ácido alfa linolênico - Um estudo randomizado de 16 semanas comparou o ácido linolênico (um ácido graxo ômega-3, dose alvo 6,6
gramas / dia) com placebo como farmacoterapia adjuvante ou monoterapia em 51 jovens com transtorno bipolar sintomático
(principalmente mania com características mistas) [ 59 ] Melhoria foi comparável para ambos os grupos.

MANIA COM RECURSOS MISTURADOS

Para mania pediátrica com características mistas (sintomas depressivos), sugerimos antipsicóticos de segunda geração como terapia de
primeira linha. As evidências para a eficácia dessa abordagem incluem um estudo randomizado que comparou a quetiapina (600 mg / dia)
com placebo em 184 jovens com mania; a melhora dos sintomas depressivos foi maior com a droga ativa [ 14 ]. Além disso, muitos dos
estudos randomizados que estabeleceram a eficácia dos antipsicóticos de segunda geração na mania pediátrica incluíram um número
substancial de pacientes com características mistas no início do estudo [ 9,10 ]. Como um exemplo:

● Em um estudo (n = 279 jovens com mania) que encontrou risperidona foi superior ao lítio ou divalproex, características mistas estavam
presentes em 98% [ 7 ].

● Um estudo de quatro semanas descobriu que a ziprasidona era superior ao placebo no tratamento da mania em 237 crianças e
adolescentes [ 15 ]. Características mistas estavam presentes em 62%.

● Um estudo comparou o aripiprazol ao placebo em 296 pacientes pediátricos maníacos; características mistas estavam presentes em
42% [ 8 ].

Os estudos de tratamento da mania com e sem características mistas geralmente não encontraram diferenças na resposta com base no
subtipo de episódio (embora as diferenças possam não ter sido examinadas ou haja poder insuficiente para avaliar adequadamente os
efeitos do subtipo). Uma revisão que examinou o benefício de antipsicóticos de segunda geração para mania pediátrica com características
mistas em estudos observacionais prospectivos constatou que a melhora dos sintomas depressivos ocorreu em 36 a 60% dos pacientes [ 60
].

Para mania pediátrica com características mistas que não responde à monoterapia com um antipsicótico de segunda geração, sugerimos
mudar para outro antipsicótico atípico, diminuindo e interrompendo o antipsicótico com falha por uma a duas semanas e iniciando e titulando
um antipsicótico diferente. Para pacientes que não respondem a vários ensaios (por exemplo, dois a três) de um antipsicótico de segunda
geração, o tratamento subsequente é semelhante à mania sem características mistas. (Consulte 'Pacientes resistentes ao tratamento'
acima.)

A terapia eletroconvulsiva (ECT) pode ser benéfica para mania pediátrica grave, persistente e incapacitante de forma significativa, com
características mistas que são refratárias a vários (por exemplo, pelo menos cinco) ensaios de farmacoterapia. Essa abordagem é
consistente com as diretrizes de tratamento [ 50,51 ]. A ECT é usada com pouca frequência em adolescentes e raramente em crianças mais
jovens [ 52 ]. Usamos a ECT antes de um teste de clozapina para mania com características mistas. As evidências que apóiam o uso da
ECT incluem estudos retrospectivos em jovens [ 51,53-55 ], bem como estudos randomizados em mania adulta. (Veja "Transtorno bipolar em
adultos: indicações e eficácia da terapia eletroconvulsiva (ECT)", seção 'Mania' .)

MANIA COM RECURSOS PSICÓTICOS

Para pacientes pediátricos com mania com características psicóticas (por exemplo, delírios, alucinações ou comportamento ou pensamento
muito desorganizado), sugerimos antipsicóticos de segunda geração. Geralmente, selecionamos risperidona ou quetiapina , mas alternativas
razoáveis incluem aripiprazol , olanzapina ou ziprasidona . As evidências para a eficácia dessa abordagem incluem o seguinte:

● Em um estudo de oito semanas, 215 jovens com mania psicótica foram aleatoriamente designados para receber risperidona (dose
média de 2,6 mg / dia), lítio (concentração sérica média de 1,1 mEq / L [1,1 mmol / L]) ou divalproex (concentração sérica média 114
mcg / mL) [ 7 ]. A resposta (melhorou muito ou muito em relação à linha de base) ocorreu em mais pacientes que receberam risperidona
que lítio ou divalproex (69 versus 33 e 25%); o lítio e o divalproex eram comparáveis.
 ● Um estudo randomizado de quatro semanas comparou a quetiapina (400 a 600 mg / dia) com divalproex (concentração sérica de 80 a
120 mcg / mL) para mania com características psicóticas em 23 pacientes e constatou que a resposta (muito ou muito melhorada)
ocorreu em mais pacientes tratados com quetiapina que divalproex (6 em 11 versus 1 em 12 [55 versus 8 por cento]) [ 9 ].

Para pacientes com mania psicótica que não respondem à monoterapia com um antipsicótico de segunda geração, sugerimos mudar para
outro antipsicótico atípico, diminuindo e interrompendo o antipsicótico com falha por uma a duas semanas e iniciando e titulando um
antipsicótico diferente.

Para pacientes que não respondem a múltiplos (por exemplo, dois a três) ensaios de monoterapia antipsicótica de segunda geração,
sugerimos a adição de lítio [ 22 ]. Um estudo observacional prospectivo constatou que em adolescentes com mania com características
psicóticas (n = 35) que receberam antipsicótico mais lítio, houve melhora (muito ou muito) em 18 pacientes (51%) [ 49 ]. Alternativas
razoáveis ao lítio incluem divalproex adjuvante ou lamotrigina . (Consulte 'Tratamento de pacientes refratários' acima.)

Informações adicionais sobre combinações de medicamentos são discutidas separadamente. (Consulte "Transtorno bipolar pediátrico e
farmacoterapia: princípios gerais", seção "Combinações de medicamentos" .)

A terapia eletroconvulsiva (ECT) pode ser benéfica para mania pediátrica grave, persistente e incapacitante de forma significativa, com
características psicóticas que são refratárias a vários (por exemplo, pelo menos cinco) ensaios de farmacoterapia. Essa abordagem é
consistente com as diretrizes de tratamento [ 50,51 ]. A ECT é usada com pouca frequência em adolescentes e raramente em crianças mais
jovens [ 52 ]. Usamos a ECT antes de um estudo com clozapina para mania com características psicóticas. As evidências que apóiam o uso
da ECT incluem estudos retrospectivos em jovens [ 51,53-55 ], bem como estudos randomizados em mania adulta. (Veja "Transtorno bipolar
em adultos: indicações e eficácia da terapia eletroconvulsiva (ECT)", seção 'Mania' .)

Um medicamento experimental para psicose em pacientes com transtorno bipolar é a cetamina . Em um estudo retrospectivo da mania
pediátrica com características psicóticas (n = 12), refratária a antipsicóticos, lítio e anticonvulsivantes, a cetamina intranasal pareceu ser útil [
61 ].

HYPOMANIA

Apesar das diferenças clínicas entre hipomania e mania, para fins de tratamento, elas são consideradas semelhantes e, portanto, tratadas
com os mesmos medicamentos (consulte 'Mania' acima). Como exemplo, em um estudo randomizado de seis semanas que atribuiu
carbamazepina , divalproex ou lítio a crianças e adolescentes com transtorno bipolar (n = 42), 52% apresentaram hipomania [ 24 ]. Além
disso, um estudo observacional prospectivo de 12 semanas de pacientes diagnosticados com outro transtorno bipolar e relacionado
especificado ou distúrbio ciclotímico descobriu que os sintomas hipomaníacos respondiam à quetiapina (dose média de aproximadamente
450 mg / dia) [ 62] O tratamento da hipomania pediátrica e da mania pediátrica com os mesmos medicamentos é consistente com as
diretrizes de tratamento [ 17,18 ].

SINTOMAS SUBSINDROMAIS

Os sintomas subsindrômicos que não atendem aos critérios de diagnóstico de mania ou hipomania, mas comprometem o funcionamento,
são tratados com os mesmos medicamentos usados para tratar a mania. (Veja 'Mania' acima.)

CICLAGEM RÁPIDA

Sugerimos antipsicóticos de segunda geração (por exemplo, risperidona ) para o tratamento de crianças e adolescentes com episódios de
humor de ciclismo rápido, o que é consistente com as diretrizes de tratamento [ 18 ]. As evidências que apoiam essa abordagem incluem
estudos randomizados que estabeleceram a eficácia dos antipsicóticos de segunda geração para mania e incluíram pacientes cujo episódio
de humor ocorreu no contexto de um ciclo rápido. Como um exemplo [ 8 ]:

● Um estudo descobriu que a risperidona era superior ao divalproex em 65 pacientes, e o ciclismo rápido estava presente no início do
estudo em 81% [ 11 ].

● Em um estudo (n = 144 jovens) que constatou que a olanzapina era superior ao placebo, o ciclismo rápido na linha de base estava
presente em 21% [ 12 ].

No entanto, nenhum estudo examinou a eficácia do antipsicótico especificamente no subgrupo com ciclagem rápida.

A eficácia dos antipsicóticos de segunda geração na mania pediátrica é discutida separadamente. (Consulte "Mania pediátrica e
antipsicóticos de segunda geração: eficácia, administração e efeitos colaterais", seção "Medicamentos específicos" .)
MAIOR DEPRESSÃO

A depressão bipolar maior em crianças e adolescentes é normalmente tratada com farmacoterapia e psicoterapia. (Veja "Depressão bipolar
maior pediátrica: escolha do tratamento" .)

TRANSTORNOS COMORBIDOS

A comorbidade, incluindo transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou transtornos de ansiedade, é comum no transtorno
bipolar pediátrico. (Veja "Transtorno bipolar pediátrico: manifestações clínicas e curso da doença", seção "Comorbidade" .)

Transtorno do déficit de atenção e hiperatividade - Para crianças e adolescentes com transtorno bipolar e TDAH comórbido, sugerimos
inicialmente a prescrição de um antipsicótico de segunda geração, com base em estudos randomizados:

● Um ensaio clínico aberto de oito semanas designou aleatoriamente risperidona (dose média de 2,6 mg / dia), lítio (concentração sérica
média 1,1 mEq / L [1,1 mmol / L]) ou divalproex (concentração sérica média 114 mcg / mL) para jovens com mania ou mania mista; entre
os 279 pacientes do estudo, o TDAH comórbido estava presente em 93% [ 7 ]. A resposta (mania melhorou muito ou muito em relação à
linha de base) ocorreu em mais pacientes que receberam risperidona que lítio ou divalproex (69 versus 36 e 24%).

● Um estudo de quatro semanas comparou o aripiprazol (dose alvo de 10 mg / dia ou 30 mg / dia) com placebo em pacientes com mania
(n = 296), incluindo 153 (52 por cento) com TDAH comórbido. A remissão da mania ocorreu em mais pacientes que receberam
aripiprazol 10 mg ou 30 mg do que o placebo (25 e 48 versus 5 por cento) [ 8 ]. Além disso, a melhora dos sintomas de TDAH foi maior
com uma dose do medicamento ativo do que com o placebo.

No entanto, a monoterapia antipsicótica de segunda geração, benéfica para a mania pediátrica, pode não ajudar o TDAH comórbido. Como
exemplo, um estudo de seis semanas comparou o aripiprazol com o placebo em pacientes maníacos com TDAH comórbido (n = 43) [ 13 ].
Embora a remissão da mania tenha ocorrido em mais pacientes tratados com aripiprazol do que com placebo (72 versus 32%), a melhora do
TDAH foi comparável nos dois grupos.

Para pacientes com mania pediátrica que responde a um TDAH antipsicótico de segunda geração e comórbido que não, sugerimos um
estimulante como tratamento complementar [ 22 ]. Preferimos formulações estimulantes uma vez ao dia. O uso de estimulantes em conjunto
com medicamentos antimaníacos para pacientes pediátricos com mania coexistente e TDAH é consistente com as diretrizes de tratamento [
50 ], bem como com a prática clínica comum [ 7,14,41 ]. Além disso, os estimulantes são o tratamento de primeira linha para crianças e
adolescentes com diagnóstico primário de TDAH. (Consulte "Transtorno do déficit de atenção e hiperatividade em crianças e adolescentes:
tratamento com medicamentos" .)

Os estimulantes devem ser iniciados em doses baixas e titulados lentamente em jovens com transtorno bipolar, e pacientes ou familiares
devem entrar em contato com seus médicos se houver irritabilidade, instabilidade de humor, agitação ou outros sintomas de humor [ 63 ].
Embora estudos randomizados [ 64,65 ] e estudos prospectivos observacionais [ 66,67 ] indiquem que os estimulantes não causam mania
emergente no tratamento, outros estudos levantaram preocupações persistentes de que os estimulantes podem desestabilizar pacientes [
63,66,68 ]. (No entanto, é importante observar que as síndromes elevadas de humor são intrínsecas ao transtorno bipolar e ocorrem
frequentemente na ausência de estimulantes.)

Evidências para a eficácia de estimulantes adjuvantes em pacientes eutímicos com sintomas ativos de TDAH comórbido incluem o seguinte:

● Um estudo comparou anfetaminas (5 mg duas vezes / dia) mais divalproex com placebo mais divalproex em jovens com transtorno
bipolar e TDAH comórbido (n = 30) [ 64 ]. Os sintomas maníacos dos pacientes responderam inicialmente ao divalproex de rótulo aberto,
mas os sintomas do TDAH não. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em anfetaminas adjuvantes ou placebo por duas semanas
e depois passaram para o outro tratamento adjuvante por mais duas semanas. A melhora do TDAH foi maior durante o tratamento com
anfetaminas adjuvantes, e o estimulante não pareceu exacerbar os sintomas maníacos.

● Um segundo estudo randomizado cruzado, com duração de quatro semanas, comparou o metilfenidato adicional (5 a 15 mg duas vezes
/ dia) com placebo em crianças e adolescentes com transtorno bipolar mais TDAH (n = 16); os pacientes estavam tomando lítio ou
divalproex e eram eutímicos, mas continuavam apresentando sintomas de TDAH [ 65 ]. A melhora do TDAH foi maior com o
metilfenidato adjuvante, e o estimulante não pareceu piorar os sintomas de humor.

No entanto, um terceiro estudo cruzado com duração de quatro semanas comparou o metilfenidato adjuvante com o placebo em jovens com
transtorno bipolar e TDAH (n = 14), cujos sintomas de humor eram estáveis no aripiprazol [ 69 ]. Melhoria do TDAH foi comparável para
ambos os grupos.

Transtornos de ansiedade - Com base em estudos randomizados em pacientes com diagnóstico primário de transtorno de ansiedade [
70,71 ], sugerimos terapia cognitivo-comportamental (TCC) como tratamento de primeira linha de transtornos de ansiedade comórbidos em

jovens com transtorno bipolar. Essa abordagem é consistente com as diretrizes de tratamento [ 50 ]. No entanto, nenhum estudo
randomizado examinou o tratamento de transtornos de ansiedade (por exemplo, transtorno de ansiedade generalizada ou transtorno do
pânico) em jovens com transtorno bipolar.

Para pacientes que não têm acesso à TCC, não respondem à TCC ou que recusam a TCC, sugerimos outras psicoterapias, como terapia
familiar ou psicoterapia psicodinâmica [ 70 ]. Se a psicoterapia não for benéfica, sugerimos tratamento adjuvante com um inibidor seletivo da
recaptação de serotonina, com base em estudos randomizados de pacientes com diagnóstico primário de transtorno de ansiedade [ 71 ],
além de experiência clínica com jovens bipolares [ 63 ]. Antidepressivos como monoterapia podem desestabilizar pacientes com transtorno
bipolar e, portanto, devem ser prescritos em conjunto com um medicamento antimaníaco [ 66 ]. (Consulte "Depressão bipolar maior
pediátrica: escolha do tratamento", seção "Antidepressivos" .)

Os benzodiazepínicos são ocasionalmente usados para tratar a ansiedade comórbida no transtorno bipolar pediátrico [ 50 ]. No entanto,
esses medicamentos são usados apenas para tratamento a curto prazo (por exemplo, duas semanas), devido ao seu potencial de abuso e
efeitos cognitivos adversos.

TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO

Para crianças e adolescentes com um episódio agudo de humor bipolar que responde à farmacoterapia, sugerimos a continuação do mesmo
tratamento para evitar recorrências, a menos que o regime seja mal tolerado. Essa abordagem é consistente com as diretrizes e revisões de
tratamento [ 1,23,50 ].

As evidências para a eficácia do tratamento de manutenção no transtorno bipolar pediátrico incluem ensaios randomizados:

● Um estudo randomizado de 72 semanas comparou o aripiprazol (dose média diária de 0,26 mg / kg) com placebo em crianças com
transtorno bipolar que responderam inicialmente ao tratamento de fase aguda com aripiprazol (n = 60) [ 72 ]. O tempo para a recorrência
de um episódio de humor foi maior com o medicamento ativo do que com o placebo (26 versus 3 semanas). No entanto, o ganho de
peso foi maior com o aripiprazol que o placebo (2,6 versus 0,4 kg), assim como a incidência de dor de estômago e dor músculo-
esquelética.

● Um estudo inicialmente recrutou pacientes com um episódio de humor ativo, apesar do tratamento com farmacoterapia, como
antipsicóticos de segunda geração, lítio , divalproex e / ou carbamazepina ; pacientes com TDAH comórbido também estavam
recebendo estimulantes [ 41 ]. Os pacientes foram tratados com lamotrigina adjunta de rótulo aberto , e aqueles que se estabilizaram (n
= 173) foram aleatoriamente designados para continuar a lamotrigina ou diminuir a lamotrigina e substituir o placebo. Os pacientes
foram acompanhados por até 36 semanas. Após controlar a idade e o sexo do paciente, tipo de episódio de índice de humor e uso de
antipsicóticos e estimulantes, o tempo para a recorrência de um episódio de humor foi maior com lamotrigina adjuvante que com
placebo (razão de risco 0,63).

Não há indicação de ensaios clínicos que qualquer medicamento seja superior ao tratamento de manutenção. Como exemplo, um estudo
randomizado de 76 semanas comparou a monoterapia com lítio com a monoterapia com divalproex em crianças e adolescentes que
responderam inicialmente ao tratamento de fase aguda com a combinação de lítio com divalproex (n = 60) [ 73 ]. O tempo médio de
recorrência com monoterapia com lítio e divalproex foi comparável (aproximadamente 16 semanas).

Sugerimos que pacientes com características psicóticas que respondem ao tratamento combinado, como um antipsicótico de segunda
geração mais lítio , continuem os dois medicamentos por pelo menos dois a seis meses [ 49 ]; É sugerido um tratamento combinado por
mais de seis meses para pacientes gravemente doentes (por exemplo, tentativa de suicídio) durante o episódio índice ou pacientes cuja
história prévia indica a necessidade de tratamento de manutenção com vários medicamentos. Os pacientes que permanecem estáveis no
tratamento combinado podem eventualmente tentar diminuir gradualmente e interromper o lítio (consulte 'Descontinuação' abaixo). Os
pacientes devem subsequentemente manter o tratamento com o antipsicótico de segunda geração.

A depressão bipolar maior pediátrica pode responder a um regime agudo que inclui um antidepressivo. O uso de antidepressivos no
tratamento de manutenção é discutido separadamente. (Consulte "Depressão bipolar maior pediátrica: escolha do tratamento", seção
"Antidepressivos" .)

Duração - Após a recuperação de episódios agudos de humor bipolar, sugerimos que crianças e adolescentes continuem o tratamento por
pelo menos um a dois anos. Essa abordagem é consistente com as diretrizes da prática [ 1,50 ].

Embora a duração do tratamento de manutenção varie entre os pacientes, alguns pacientes necessitam de tratamento de manutenção por
muitos anos e alguns exigem toda a sua vida [ 1,50 ]. Os fatores a serem considerados incluem resposta prévia à descontinuação do
medicamento, quantos anos o paciente teve transtorno bipolar e o número de vidas e a gravidade dos episódios de humor. O tratamento de
manutenção deve durar mais tempo para pacientes com um curso mais grave da doença. Embora efeitos colaterais intoleráveis possam
interromper completamente o tratamento de manutenção, os médicos devem primeiro tentar encontrar alternativas mais toleradas.

Alguns pacientes ficam desanimados com a perspectiva de tomar seus remédios "para sempre". Nesses casos, é importante enfatizar a
natureza de longo prazo do relacionamento entre o clínico e o paciente, e que a necessidade de tratamento de manutenção será reavaliada
periodicamente à luz do progresso do paciente em manter a estabilidade sintomática e funcional. Também pode ajudar a ressaltar que outras
doenças crônicas, como diabetes mellitus e asma, geralmente requerem medicamentos para a vida toda.

Descontinuação - Pacientes com transtorno bipolar pediátrico podem querer interromper os medicamentos de manutenção devido a
efeitos colaterais, benefícios inadequados, doenças médicas gerais, gravidez ou desejo de não usar medicamentos após um período
prolongado de eutimia. No entanto, estudos em pacientes adultos sugerem que a interrupção do tratamento estável geralmente leva a um
novo episódio de humor. (Consulte "Transtorno bipolar em adultos: escolhendo o tratamento de manutenção", seção "Descontinuação" .)

Outros riscos de interromper o tratamento de manutenção incluem hospitalização, sintomas subsindrômicos persistentes, perdas familiares e
econômicas e suicídio. A psicoeducação pode ajudar a desencorajar os pacientes a interromper o tratamento de manutenção eficaz.
(Consulte "Transtorno bipolar pediátrico: eficácia e elementos centrais da psicoterapia adjuvante", seção 'Psicoeducação' e "Transtorno
bipolar em adultos: gerenciamento da baixa adesão à farmacoterapia de manutenção", seção 'Consequências' .)

Se os pacientes insistirem em interromper o tratamento, sugerimos diminuir gradualmente o medicamento; com base na experiência clínica,
a droga é diminuída por um período de vários meses (pelo menos quatro a seis meses), a menos que efeitos negativos determinem uma
diminuição mais rápida. Para pacientes que estão tomando vários medicamentos, diminuímos lentamente e descontinuamos um
medicamento por vez [ 36 ]. O primeiro medicamento a ser removido é geralmente o adjuvante; se os dois medicamentos são considerados
essenciais, o primeiro medicamento a ser interrompido é o mais provável de causar efeitos colaterais com o uso a longo prazo.

Durante o processo de redução gradual e interrupção da farmacoterapia, os médicos devem monitorar os pacientes regularmente (por
exemplo, a cada duas a quatro semanas) quanto a sintomas prodrômicos de recorrência [ 1 ]. Estudos observacionais prospectivos em
adultos mostram que a redução gradual da medicação de manutenção está associada a taxas mais baixas de recorrência, mas que a
maioria dos pacientes sofre recorrência apesar da redução mais lenta. Pacientes e famílias devem ser informados sobre os sintomas da
recaída e aconselhados a procurar rapidamente atendimento clínico, caso ocorram.

PSICOTERAPIA ADJUNTIVA

A psicoterapia é quase sempre indicada como adjuvante à farmacoterapia para o transtorno bipolar pediátrico, e a prescrição de psicoterapia
é consistente com as diretrizes da prática [ 1,17,18 ]. Se os sintomas não estiverem respondendo adequadamente ao tratamento, a
frequência e / ou a intensidade da psicoterapia aumentam (várias visitas por semana, programa ambulatorial intensivo ou programa de
hospitalização parcial). No entanto, sintomas graves (por exemplo, agitação, psicose ou retardo psicomotor) podem atrasar o início da
psicoterapia.

Primeira linha - Para o transtorno bipolar pediátrico, sugerimos a psicoeducação como psicoterapia adjuvante com farmacoterapia, com
base em um estudo randomizado que constatou que os sintomas de humor melhoraram mais com a psicoeducação e os cuidados usuais do
que os cuidados habituais isoladamente [ 74 ]. Além disso, outro estudo comparou três sessões de psicoeducação com 21 sessões de
psicoterapia familiar em adolescentes com transtorno bipolar que foram tratados com farmacoterapia e acompanhados por até dois anos
após a entrada no estudo (n = 145) [ 75 ]. O tempo de recuperação de um episódio de humor e o tempo de recorrência foram comparáveis
para os dois grupos, apesar da disparidade no número de sessões. (Vejo"Transtorno bipolar pediátrico: eficácia e elementos centrais da
psicoterapia adjuvante", seção "Psicoeducação" .)

Segunda linha - Para o transtorno bipolar pediátrico que não responde à psicoeducação adjuvante, sugerimos terapia familiar adjuvante,
com base em estudos randomizados. Como exemplo, um estudo comparou a psicoterapia de família à psicoterapia de costume (controle)
em 69 crianças com sintomas agudos que receberam farmacoterapia [ 76 ]. Ambos os grupos receberam 12 sessões semanais. A redução
dos sintomas maníacos e depressivos foi maior com a terapia familiar. (Veja "Transtorno bipolar pediátrico: eficácia e elementos centrais da
psicoterapia adjuvante", seção "Terapia de família" .)

Outras opções - A terapia familiar como tratamento complementar com farmacoterapia pode não ser eficaz ou disponível, ou pode ser
recusada pelos pacientes e / ou famílias. Outras opções de psicoterapia incluem terapia comportamental dialética, terapia cognitivo-
comportamental, terapia de ritmo interpessoal e social e entrevistas motivacionais. (Veja "Transtorno bipolar pediátrico: eficácia e elementos
centrais da psicoterapia adjuvante" .)

SOCIETY GUIDELINE LINKS

Links para a sociedade e diretrizes patrocinadas pelo governo de países e regiões selecionados ao redor do mundo são fornecidos
separadamente. (Consulte "Links das diretrizes da sociedade: transtorno bipolar" .)
INFORMAÇÃO PARA PACIENTES E FAMÍLIAS

As informações para pacientes e famílias que podem ser impressas e fornecidas a pacientes e famílias são discutidas separadamente.
(Consulte "Transtorno bipolar pediátrico e farmacoterapia: princípios gerais", seção "Informações para pacientes e familiares" .)

RESUMO E RECOMENDAÇÕES

● A base do tratamento para o transtorno bipolar em crianças e adolescentes é a farmacoterapia. Além disso, a psicoterapia adjuvante é
geralmente considerada essencial. (Veja 'Introdução' acima.)

● O nível de atendimento e a frequência de visitas e monitoramento aumentam durante períodos de exacerbação dos sintomas ou risco
elevado de comportamento suicida ou perigoso. (Consulte 'Configuração' acima.)

● Para pacientes pediátricos com mania, recomendamos um antipsicótico de segunda geração como farmacoterapia de primeira linha, em
vez de outros medicamentos ( Grau 1B ). Aripiprazol , asenapina , olanzapina , quetiapina , risperidona e ziprasidona são as melhores
opções estudadas; a escolha específica depende de fatores como resposta passada a medicamentos e perfis de efeitos colaterais. Se
os pacientes não respondem a um antipsicótico ou não toleram o medicamento, diminuímos e interrompemos a medicação com falha
por uma a duas semanas, e simultaneamente iniciamos e titulamos outro antipsicótico. (Veja 'Medicamentos iniciais' acima.)

● A mania pediátrica geralmente não responde ao tratamento com múltiplos (por exemplo, dois a três) ensaios de antipsicóticos de
segunda geração. Para esses pacientes resistentes ao tratamento, sugerimos lítio em vez de outros medicamentos ( Grau 2B ).
(Consulte 'Pacientes resistentes ao tratamento' acima.)

● A mania pediátrica que não responde aos antipsicóticos de segunda geração e ao lítio é geralmente gerenciada com combinações de
medicamentos que envolvem drogas de diferentes classes, como um antipsicótico de segunda geração mais o lítio. Outras combinações
potencialmente úteis incluem um antipsicótico de segunda geração mais divalproex ou lamotrigina ; ou lítio mais divalproex, lamotrigina
ou carbamazepina . (Consulte 'Tratamento de pacientes refratários' acima.)

● A depressão bipolar maior em crianças e adolescentes é normalmente tratada com farmacoterapia e psicoterapia. (Veja "Depressão
bipolar maior pediátrica: escolha do tratamento" .)

● O transtorno bipolar pediátrico geralmente é comórbido com o transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Para crianças e
adolescentes com mania e TDAH comórbido, sugerimos inicialmente a prescrição de um antipsicótico de segunda geração, em vez de
outros regimes medicamentosos ( Grau 2B ). Se os sintomas bipolares responderem a um antipsicótico de segunda geração e o TDAH
comórbido continuar prejudicando, sugerimos a adição de um estimulante, em vez de outros medicamentos ( Grau 2B ). (Consulte
'Transtorno do déficit de atenção e hiperatividade' acima.)

● Após a resolução do episódio agudo de humor bipolar, recomendamos terapia de manutenção para evitar recorrências ( Grau 1A ).
Geralmente usamos o mesmo regime que foi eficaz para o tratamento agudo, desde que o regime seja bem tolerado. A duração mínima
do tratamento de manutenção é geralmente de um a dois anos. (Consulte 'Tratamento de manutenção' acima.)

● A psicoterapia é quase sempre indicada como adjuvante da farmacoterapia para o transtorno bipolar pediátrico. Para crianças e
adolescentes com transtorno bipolar, sugerimos a psicoeducação como psicoterapia adjuvante, em vez de terapia familiar ( Nota 2B ).
Pacientes que não respondem à psicoeducação podem se beneficiar da terapia familiar. (Veja 'Psicoterapia adjuvante' acima.)

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Tópico 15925 Versão 4.0

GRÁFICOS

Efeitos colaterais comuns de medicamentos antissépticos

Medicamento Efeitos colaterais sistêmicos Efeitos colaterais neurológicos

Brivaracetam* Náusea, vômito, constipação, fadiga Dor de cabeça, sonolência, tontura, ataxia, coordenação anormal,
nistagmo

Canabidiol Anemia, diminuição do apetite, diarréia, infecção, elevações Depressão do SNC (por exemplo, sonolência, letargia, sedação),
relacionadas às doses das transaminases hepáticas (ALT e / ou mal-estar, insônia, distúrbios do sono
AST), erupção cutânea, fadiga,

Carbamazepina Náusea, vômito, diarréia, hiponatremia, erupção cutânea, prurido Sonolência, tontura, visão turva ou dupla, letargia, dor de cabeça

Cenobamato Fadiga Sonolência, tontura, dor de cabeça, diplopia

Clobazam Salivação aumentada, náusea, vômito, constipação Sonolência, agressão, irritabilidade, ataxia, insônia

Eslicarbazepina Náusea, vômito, diarréia, fadiga, hiponatremia, erupção cutânea Tontura, sonolência, dor de cabeça, diplopia, vertigem, ataxia,
distúrbio da atenção, visão turva, tremor
(Nota: Tonturas, diplopia e ataxia relatadas com mais frequência
em combinação com carbamazepina)

Etossuximida Náusea, vômito Perturbação do sono, sonolência, hiperatividade

Felbamato Náusea, vômito, anorexia, perda de peso Insônia, tontura, dor de cabeça, ataxia

Gabapentina Pouco frequente Sonolência, tontura, ataxia

Lacosamida Náusea, vômito, fadiga Ataxia, tontura, dor de cabeça, diplopia

Lamotrigina Erupção cutânea, náusea Tontura, tremor, diplopia

Levetiracetam Fadiga, infecção Sonolência, tontura, agitação, ansiedade, irritabilidade, depressão

Oxcarbazepina Náusea, erupção cutânea, hiponatremia Sedação, dor de cabeça, tontura, vertigem, ataxia, diplopia

Perampanel Ganho de peso, fadiga, náusea Tontura, sonolência, irritabilidade, distúrbio da marcha, quedas,
agressão, alteração de humor

Fenobarbital Náusea, erupção cutânea Alteração dos ciclos do sono, sedação, letargia, alterações
comportamentais, hiperatividade, ataxia, tolerância, dependência

Fenitoína Hipertrofia gengival, erupção cutânea Confusão, fala arrastada, visão dupla, ataxia

Pregabalina Ganho de peso, edema periférico, boca seca Tonturas, sonolência, ataxia, tremor

Primidona Náusea, erupção cutânea Alteração dos ciclos do sono, sedação, letargia, alterações
comportamentais, hiperatividade, ataxia, tolerância, dependência

Rufinamida Náusea, vômito, fadiga Tonturas, sonolência, dor de cabeça

Estiripentol Náusea, diminuição do apetite, perda de peso Sonolência, agitação, ataxia, hipotonia, tremor, disartria, insônia

Tiagabine Dor abdominal, náusea, falta de energia Tonturas, sonolência, nervosismo, tremor, dificuldade de
concentração

Topiramato Perda de peso, parestesia, fadiga Nervosismo, dificuldade de concentração, confusão, depressão,
anorexia, problemas de linguagem, ansiedade, problemas de
humor, tremor

Valproato Ganho de peso, náusea, vômito, perda de cabelo, contusões fáceis Tremor, dizziness

Vigabatrin Perda de visão, fadiga Sonolência, tontura

Zonisamida Náusea, anorexia Sonolência, tontura, ataxia, confusão, dificuldade de concentração,

depressão

ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; SNC: sistema nervoso central.
* Com base na experiência limitada de ensaios clínicos pré-aprovação.

Gráfico 59755 Versão 18.0

Efeitos colaterais raros, mas graves, de medicamentos antissépticos

Medicamento Efeitos colaterais*

Brivaracetam ¶ Reações de hipersensibilidade, incluindo broncoespasmo e angioedema, leucopenia, neutropenia, psicose

Canabidiol Reações de hipersensibilidade (incluindo angioedema, eritema e prurido), ideação suicida

Carbamazepina Agranulocitose, anemia aplástica, SSJ / NET, insuficiência hepática, DRESS, dermatite / erupção cutânea, doença sérica, pancreatite,
síndrome do lúpus, hipogamaglobulinemia

Cenobamato Encurtamento do intervalo QT, DRESS / hipersensibilidade a vários órgãos

Clobazam Depressão respiratória, SSJ / NET

Eslicarbazepina Intervalo PR prolongado, bloqueio atrioventricular, hiponatremia (raramente grave), SSJ / NET

Etossuximida Agranulocitose, SSJ / NET, anemia aplástica, insuficiência hepática, dermatite / erupção cutânea, doença sérica

Felbamato Anemia aplástica, insuficiência hepática

Gabapentina Hipersensibilidade multiorgânica, depressão respiratória

Lacosamida Intervalo PR prolongado, bloqueio atrioventricular, hipersensibilidade a múltiplos órgãos, neutropenia

Lamotrigina SJS / RTE, VESTIDO / hipersensibilidade multiorgânica, meningite asséptica, hipogamaglobulinemia

Levetiracetam SSJ / NET, anafilaxia e angioedema, pancitopenia, psicose, hipogamaglobulinemia

Oxcarbazepina SJS / RTE, VESTIDO / hipersensibilidade a vários órgãos, agranulocitose, pancitopenia, leucopenia

Perampanel Efeitos neuropsiquiátricos graves (por exemplo, hostilidade, agressão)

Fenobarbital Agranulocitose, SSJ / NET, insuficiência hepática, dermatite / erupção cutânea, doença sérica, contraturas do tecido conjuntivo (por
exemplo, Dupuytren)

Fenitoína Agranulocitose, SSJ / NET, VESTIDO, anemia aplástica, insuficiência hepática, dermatite / erupção cutânea, doença sérica, adenopatia,
pseudolinfoma, neuropatia, ataxia, síndrome do lúpus, hirsutismo

Pregabalina Angioedema, reações de hipersensibilidade, rabdomiólise

Primidona Reação tóxica aguda (sedação, tontura, ataxia, náusea e vômito), agranulocitose, SSJ / NET, insuficiência hepática, dermatite / erupção
cutânea, doença sérica, contraturas do tecido conjuntivo (por exemplo, Dupuytren)

Rufinamida SSJ / RTE, VESTIDO, dermatite / erupção cutânea, intervalo QT reduzido

Estiripentol Informação limitada: sonolência grave, perda acentuada de peso, neutropenia e trombocitopenia, ideação e comportamento suicidas

Tiagabine SJS / TEN, status não convulsivo epilepticus

Topiramato Miopia aguda e glaucoma, pedras nos rins, oligohidrose e hipertermia (que ocorrem principalmente em crianças)

Valproato Agranulocitose, SSJ / NET, anemia aplástica, insuficiência hepática, dermatite / erupção cutânea, doença sérica, pancreatite, síndrome
dos ovários policísticos, hipogamaglobulinemia

Vigabatrin Anormalidades na ressonância magnética, depressão, ganho de peso

Zonisamida Erupção cutânea, SJS / RTE, anemia aplástica, agranulocitose, nefrolitíase; miopia aguda e glaucoma de fechamento do ângulo
secundário, hiperamonemia e encefalopatia; em crianças, febre e hiperidrose

SSJ: síndrome de Stevens-Johnson; NET: necrólise epidérmica tóxica; RM: ressonância magnética; VESTIDO: reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos.
* Como classe, os medicamentos antissépticos têm sido associados a um risco aumentado de ideação suicida e comportamento suicida.
¶ Com base na experiência limitada de ensaios clínicos pré-aprovados.

Gráfico 78896 Versão 22.0