Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
Etiology and Pathogenesis of Chronic Pancreatitis in Adults - UpToDate
Etiology and Pathogenesis of Chronic Pancreatitis in Adults - UpToDate
Todos os tópicos são atualizados conforme novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de revisão por pares é concluído.
Revisão da literatura atual até: outubro de 2021. | Última atualização deste tópico: 02 de março de 2020.
INTRODUÇÃO
Pancreatite crônica é uma síndrome que envolve inflamação, fibrose e perda de células acinares e das ilhotas, que pode se manifestar
com dor abdominal do tipo pancreático, esteatorreia, distúrbios na função pancreática (insuficiência exócrina e endócrina) e dano
pancreático visível em estudos de imagem. A pancreatite crônica tem uma variedade de etiologias com fatores de risco genéticos e
ambientais para o início e progressão da doença, características clínicas e de imagem variáveis e complicações. A pancreatite crônica é
uma condição inflamatória e fibrótica contínua do pâncreas [ 1] Embora a pancreatite aguda e a pancreatite crônica fossem
consideradas entidades distintas, as evidências sugerem que a pancreatite aguda, a pancreatite aguda recorrente e a pancreatite
crônica parecem estar em um continuum de condições relacionadas, com características sobrepostas e às vezes indistinguíveis. Em
muitos pacientes, a doença pode passar de aguda para recidiva aguda para crônica, sem pontos de transição bem definidos.
Este tópico revisará a etiologia e a patogênese da pancreatite crônica. As manifestações clínicas, o diagnóstico e o manejo da
pancreatite crônica são discutidos em detalhes separadamente. (Consulte "Pancreatite crônica: manifestações clínicas e diagnóstico em
adultos" e "Pancreatite crônica: Manejo" e "Visão geral das complicações da pancreatite crônica" .)
EPIDEMIOLOGIA
Estimativas confiáveis baseadas na população da epidemiologia da pancreatite crônica não estão amplamente disponíveis, pois os
critérios diagnósticos para pancreatite crônica variam amplamente. No entanto, evidências limitadas sugerem que a incidência de
pancreatite crônica varia de 5 a 12 / 100.000 com uma prevalência de aproximadamente 50 / 100.000 pessoas.
Existem diferenças regionais na prevalência de pancreatite crônica por etiologia. A pancreatite relacionada ao álcool é mais comum no
Ocidente e no Japão, em comparação com outros países asiáticos. Há uma grande variação na prevalência de uma forma de pancreatite
crônica endêmica em países tropicais (20 a 125 / 100.000 pessoas relatadas em duas partes do sul da Índia) [ 2 ].
O álcool está associado a aproximadamente metade de todos os casos de pancreatite crônica nos Estados Unidos [ 3 ]. A pancreatite
crônica idiopática é responsável por aproximadamente 10 a 30 por cento de todos os casos. O número de pacientes rotulados como
idiopáticos depende em grande parte de quão detalhada e abrangente é a pesquisa de uma etiologia. O álcool é uma causa menos
importante de pancreatite crônica em mulheres, nas quais predominam as causas idiopáticas, enquanto nos homens a pancreatite
crônica associada ao álcool e ao tabaco são mais comuns [ 3,4 ].
A maioria dos pacientes com pancreatite crônica tem mais de uma etiologia subjacente. As causas da pancreatite crônica são
comumente classificadas usando um sistema denominado "TIGAR-O" [ 5 ]. Refere-se a pancreatite tóxica-metabólica, idiopática,
genética, autoimune, recorrente e aguda grave e obstrutiva.
Fatores tóxico-metabólicos
Álcool - Embora não haja um limite claro, para a maioria dos pacientes, geralmente é necessária uma ingestão equivalente a cinco
drinques diários por pelo menos cinco anos [ 3,6,7 ]. Curiosamente, alguns estudos sugerem que o consumo moderado de álcool pode,
na verdade, ser protetor [ 7] O consumo excessivo de álcool ocasional por si só não parece ser suficiente para causar pancreatite
crônica. Os pacientes podem apresentar inicialmente um episódio de pancreatite aguda, mas mesmo na apresentação inicial, alguns
podem ter evidências de imagem de pancreatite crônica (por exemplo, calcificação pancreática). Muitos pacientes apresentam uma fase
inicial de pancreatite aguda recorrente, seguida pelo desenvolvimento de sintomas crônicos (dor), esteatorreia ou diabetes. Menos de 5
por cento dos bebedores pesados desenvolvem pancreatite crônica, sugerindo que existem outros cofatores importantes no
desenvolvimento da pancreatite crônica [ 3] Os cofatores potenciais incluem dieta, fundo genético subjacente, ancestralidade (por
exemplo, africana) ou etnia, tipo de álcool ou forma de ingestão e tabagismo coexistente. Destes, fumar parece ser o cofator mais forte [
3,6-8 ]. O uso continuado de álcool (e tabagismo continuado) após a apresentação clínica inicial aumenta o risco de pancreatite
recorrente e progressão para insuficiência pancreática exócrina e endócrina [ 9 ]. O tabagismo pode estar presente em até 90 por cento
dos pacientes que desenvolvem pancreatite crônica relacionada ao álcool [ 3 ].
Tabagismo - O tabagismo é responsável por aproximadamente 25 por cento do risco atribuível de pancreatite crônica e atua
sinergicamente de forma dose-dependente com o álcool para danificar o pâncreas [ 3 ]. Fumar está associado a um risco aumentado de
calcificações pancreáticas, risco aumentado de insuficiência exócrina e endócrina e um risco aumentado de malignidades pancreáticas
secundárias [ 3,8,10,11 ]. A abstinência do tabaco reduz a progressão da pancreatite crônica e o risco de malignidade pancreática
secundária. Não existe nível seguro de uso de tabaco em pessoas com pancreatite crônica. Não se sabe se os produtos de tabaco sem
fumaça ou outras formas de nicotina (por exemplo, "vaporização") estão associados a um risco aumentado de pancreatite crônica.
Hipertrigliceridemia - A hipertrigliceridemia é um fator de risco bem caracterizado para pancreatite aguda e crônica. Esses pacientes
geralmente requerem um nível de triglicerídeos em jejum ou pós-prandial> 1000 mg / dL para iniciar um episódio de pancreatite, mas
os episódios subsequentes podem ser precipitados por elevações de níveis mais baixos (> 500 mg / dL) [ 12 ]. Digno de nota, em estudos
de base populacional, mesmo elevações moderadas nos triglicerídeos séricos em jejum são um fator de risco para pancreatite [ 13 ].
Pacientes com pancreatite hipertrigliceridêmica freqüentemente evoluem para pancreatite crônica [ 14 ]. (Consulte "Pancreatite aguda
induzida por hipertrigliceridemia", seção sobre 'Características clínicas' .)
Outros - Algumas características de pancreatite crônica podem ser observadas com diabetes mellitus e, possivelmente, insuficiência
renal crônica. O diabetes de longa data parece produzir um tipo de lesão pancreática denominada pancreatopatia diabética [ 4 ]. Não se
sabe se diabetes ou insuficiência renal crônica causa pancreatite crônica (a síndrome) ou apenas alguma lesão pancreática modesta e
fibrose. Medicamentos e hipercalcemia são causas potenciais de pancreatite aguda. A hipercalcemia é uma causa rara de pancreatite
crônica.
Lesões no pâncreas causadas por um evento isquêmico grave (geralmente associado a cirurgia e circulação extracorpórea) e anos após
a radiação intra-abdominal (geralmente para câncer testicular ou linfoma de Hodgkin) são causas muito raras de pancreatite crônica.
(Consulte "Manifestações clínicas e diagnóstico de pancreatite aguda", seção sobre 'Evolução da doença' .)
Genético - muitos pacientes com pancreatite crônica, anteriormente considerada idiopática ou associada ao álcool, apresentam
mutações genéticas e polimorfismos subjacentes. Esses fatores de risco genéticos podem ser divididos em genes autossômicos
dominantes e autossômicos recessivos / modificadores, mas as contribuições genéticas são frequentemente complexas e não são
facilmente classificadas [ 15 ].
A pancreatite hereditária causada por mutações no gene do tripsinogênio catiônico ( PRSS1 ) tem um padrão de herança autossômico
dominante [ 15 ]. A mutação de ganho de função em PRSS1 resulta em tripsina anormal que ativa outras enzimas digestivas no
pâncreas, causando dano contínuo. Existe uma penetrância forte, mas incompleta. Essas famílias costumam ter pancreatite crônica de
início precoce e os indivíduos afetados costumam desenvolver insuficiência exócrina e diabetes. Existe um risco aumentado de
malignidade pancreática, especialmente em quem também fuma. (Consulte "Pancreatite hereditária", seção sobre 'Genética' .)
Outras mutações no regulador da condutância transmembrana da fibrose cística, inibidor da serina protease kazal-1, quimiotripsina C,
carboxipeptidase A-1, carboxietil lipase, claudinas e outras foram encontradas em pacientes com pancreatite crônica. Esses genes atuam
como genes modificadores, aumentando a suscetibilidade à pancreatite crônica e / ou acelerando a progressão da doença.
Freqüentemente, ocorrem em várias combinações, como parte de um fundo multigênico complexo.
Autoimune - A pancreatite autoimune (PIA) representa duas condições inflamatórias do pâncreas e, em muitos casos, de outros
órgãos, que respondem à terapia com esteróides [ 16,17 ]. Pacientes com AIP podem apresentar pancreatite crônica. (Consulte
"Pancreatite autoimune: manifestações clínicas e diagnóstico" .)
AIP tipo 1 é uma manifestação clínica de doença relacionada à imunoglobulina G4 (IgG4) [ 18] Os níveis séricos de IgG4 estão
frequentemente elevados nesses pacientes, e as amostras de tecido do pâncreas revelam achados característicos de pancreatite
esclerosante linfoplasmocitária, incluindo infiltração densa com células plasmáticas e agrupamento de células T de diferenciação 4-
positivas. As condições extrapancreáticas mais comuns incluem estenoses biliares, linfadenopatia hilar, sialadenite esclerosante, fibrose
retroperitoneal e nefrite intersticial. Biópsias do pâncreas ou de outros órgãos revelarão um infiltrado inflamatório semelhante, rico em
plasmócitos IgG4-positivos. O envolvimento de outros órgãos ocorre em pelo menos 60 por cento dos pacientes com PIA do tipo 1 e
pode ocorrer antes, depois ou ao mesmo tempo que a doença pancreática.
PIA tipo 2 ou pancreatite cêntrica do ducto idiopático é limitada ao pâncreas e não está associada a uma infiltração de células
plasmáticas positivas para IgG4 no pâncreas, nem a elevações nos níveis séricos de IgG4. AIP tipo 2 pode, entretanto, ser observada em
associação com doença inflamatória intestinal subjacente (15 a 30 por cento dos pacientes com PIA Tipo 2).
Pancreatite aguda recorrente e grave - A pancreatite aguda recorrente é um dos fatores de risco mais fortes para a progressão
para pancreatite crônica [ 3,19,20 ]. Após um ataque de pancreatite aguda, aproximadamente 10 por cento progredirá para pancreatite
crônica. Aqueles com pancreatite aguda mais grave (com necrose pancreática), aqueles com ataques repetidos e aqueles que
consomem álcool ou fumam são mais propensos a progressão para pancreatite crônica. Um número significativamente maior de
pacientes evolui para pelo menos algumas características de pancreatite crônica, com aproximadamente um em cada três pacientes
desenvolvendo diabetes e um em cada quatro desenvolvendo insuficiência pancreática exócrina após um ataque de pancreatite aguda [
3,21,22 ]. (Ver "Manifestações clínicas e diagnóstico de pancreatite aguda", seção sobre 'História natural e complicações' .)
Fatores obstrutivos - A obstrução crônica do ducto pancreático principal por tumores, cicatrizes, cálculos ductais, cistos da parede
duodenal, pode produzir pancreatite crônica no parênquima a montante da obstrução. A obstrução dos dutos pancreáticos também
pode ser um contribuinte importante para outras formas de pancreatite crônica (isto é, obstrução de ramos ductais pequenos ou
grandes por precipitados de proteínas na pancreatite crônica associada ao álcool). Em crianças, a anatomia ductal pancreaticobiliar
anômala pode ser uma causa de pancreatite crônica. Nem a divisão do pâncreas nem a disfunção do esfíncter de Oddi devem ser
consideradas como causa primária de pancreatite crônica em adultos. É importante notar que aqueles com pâncreas divisum que
desenvolvem pancreatite crônica geralmente têm mutações genéticas subjacentes, que são a etiologia da pancreatite crônica. (Ver
"Pâncreas divisum: manifestações clínicas e diagnóstico", seção sobre 'Manifestações clínicas' e "Causas e fatores de risco contribuintes
para pancreatite crônica em crianças e adolescentes" .)
Idiopática - se uma avaliação completa não identificar os fatores de risco para pancreatite crônica, o distúrbio é denominado
"idiopático". À medida que os testes genéticos se tornam mais comuns, menos casos de pancreatite crônica se enquadram nessa
categoria. Parece haver apresentações fenotípicas clínicas distintas de pancreatite crônica idiopática [ 23 ].
● Início precoce - A forma de início precoce tem uma idade mediana de início de 20 anos, com distribuição igual por gênero. Dor é a
característica dominante (> 90 por cento) e evidências de dano pancreático avançado (por exemplo, calcificações pancreáticas) ou
insuficiência exócrina ou endócrina são incomuns e, se presentes, levam várias décadas para se desenvolver. A forma de início
precoce pode ser difícil de diagnosticar, pois as características de imagem e laboratoriais da pancreatite crônica podem não existir
por muitos anos.
● Início tardio - A forma de início tardio tem uma idade média de 56 anos, é comparativamente indolor (aproximadamente 50% têm
dor) e está mais comumente associada a calcificações pancreáticas ou insuficiência endócrina ou exócrina.
● Pancreatite fibrocalcífica ou tropical - Classicamente, descreve a pancreatite crônica com uma idade de início mais comum na
infância, na qual os pacientes geralmente desenvolvem diabetes pancreático fibrocalculoso e desnutrição, geralmente culminando
em morte precoce. A pancreatite fibrocalcífica ou tropical, uma doença em grande parte confinada ao sul da Índia, está se
tornando menos comum até mesmo lá. A demografia da pancreatite tropical parece estar mudando, e alguns especialistas
acreditam que isso representa etiologias genéticas complexas como vistas nos países ocidentais e que o termo deve ser
abandonado [ 2 ].
PATOGÊNESE
A fisiopatologia da pancreatite crônica não é completamente compreendida. No entanto, parece haver um caminho comum de um
insulto inicial com lesão, seguido por uma tentativa de cura por fibrose e regeneração. Todas as causas da pancreatite crônica, em
última análise, produzem características semelhantes, incluindo perda e lesão de células acinares, ilhotas e ductais, com fibrose e perda
da função pancreática.
Os mecanismos da pancreatite crônica variam dependendo da etiologia subjacente, histórico genético e exposições ambientais. Os
mecanismos pelos quais as causas mais comuns (ou seja, álcool e tabaco) causam pancreatite crônica também são complexos e não
totalmente compreendidos. O álcool pode produzir danos por meio de metabólitos tóxicos do álcool, regulação positiva de vários genes
associados à morte celular, ativação direta das células estreladas pancreáticas (que produzem fibrose) e outros mecanismos [ 24 ]. As
interações do álcool e do fumo podem ocorrer principalmente por meio do aumento do estresse do retículo endoplasmático [ 25 ].
Muitos pacientes têm mutações genéticas e polimorfismos subjacentes que aumentam o risco de progressão da doença. Esses
polimorfismos podem afetar principalmente a célula acinar (por exemplo, inibidor da serina protease kazal-1 ou gene do tripsinogênio
catiônico), a célula ductal (regulador da condutância transmembrana da fibrose cística) ou ambas. O mecanismo de lesão pancreática
varia dependendo da mutação, mas pode ser agrupado naquelas que causam lesão por meio da ativação da tripsina, aquelas que
causam lesão por dobramento incorreto de proteínas e estresse do retículo endoplasmático, estresse oxidante e lesão pancreática por
meio da sinalização de cálcio alterada. (Consulte "Pancreatite hereditária", seção sobre 'Genética' .)
Nos estágios iniciais da pancreatite crônica, embora a dor possa ser proeminente, pode haver pouca evidência de lesão pancreática em
curso (por exemplo, visível em uma tomografia computadorizada). A dor costuma ser episódica nesses estágios iniciais. Com mais
progressão, características de fibrose; perda de tecido acinar, ilhota e ductal; estenoses ductais; calcificações; dor mais crônica ou
contínua; e podem desenvolver-se insuficiência pancreática exócrina (esteatorreia) e endócrina (diabetes), displasia e malignidade.
A determinação da etiologia da pancreatite crônica requer uma combinação da história de fatores de risco subjacentes e testes
laboratoriais. No entanto, uma proporção significativa de casos permanece idiopática.
● História médica pregressa - Hipertrigliceridemia, trauma pancreático, doenças autoimunes e diabetes podem predispor à
pancreatite crônica. A obstrução do ducto pancreático em longo prazo (por exemplo, estenose), ataques repetidos de pancreatite
aguda e até episódios únicos de pancreatite necrosante grave podem resultar em pancreatite crônica.
● Uso de álcool - a exposição ao álcool requer um histórico cuidadoso do tipo, quantidade de ingestão e duração da ingestão, o que
pode exigir informações históricas de membros da família. Muitos pacientes com pancreatite crônica são falsamente rotulados
como tendo pancreatite crônica "alcoólica". Para que a pancreatite crônica se desenvolva, geralmente é necessária uma média de
cinco drinques por dia durante cinco anos ou mais, e o álcool não deve ser invocado como a causa com muito menos quantidade
de ingestão.
● Tabagismo - O diagnóstico de pancreatite crônica associada ao tabagismo é baseado na história. Qualquer quantidade de fumo
pode ser importante, incluindo extensa exposição em segunda mão.
● História familiar - Uma história familiar de pancreatite aguda recorrente, pancreatite crônica idiopática ou pancreatite infantil sem
uma causa conhecida ou mutações conhecidas associadas à pancreatite hereditária (isto é, mutações do gene PRSS1 do
tripsinogênio catiônico ).
Testes de rotina em todos os pacientes - Os triglicerídeos séricos em jejum devem ser obtidos quando o paciente está em uma dieta
normal. O diagnóstico é baseado na obtenção de um nível de triglicérides em jejum após a recuperação de qualquer episódio de
pancreatite. Níveis de triglicerídeos> 1000 mg / dL são necessários para serem considerados uma causa de pancreatite aguda. No
entanto, em pacientes com história de pancreatite hipertrigliceridêmica, elevações modestas nos triglicerídeos estão associadas a um
risco aumentado de pancreatite aguda recorrente [ 26 ]. (Consulte "Pancreatite aguda induzida por hipertrigliceridemia", seção sobre
'Achados laboratoriais' e "Pancreatite aguda induzida por hipertrigliceridemia", seção sobre 'Diagnóstico' .)
● Teste genético - O teste genético para genes de susceptibilidade à pancreatite deve ser realizado em pacientes com pancreatite
que preencham um ou mais dos seguintes critérios:
O teste genético deve incluir o gene da serina protease 1, o inibidor da serina protease do gene Kazal tipo 1, a carboxipeptidase A1 ,
o gene da quimiotripsina C (especialmente o exon 7), o gene da Carboxil Ester Lipase (apenas alelo híbrido) e pode incluir a triagem
de variantes no regulador de condutância transmembrana da fibrose cística gene. (Consulte "Pancreatite hereditária", seção sobre
'Testes genéticos' .)
● Imunoglobulina G4 sérica (IgG4) - Em pacientes com suspeita de pancreatite autoimune com base na apresentação clínica e
características de imagem (por exemplo, pâncreas difusamente aumentado com bordas indefinidas e realce tardio), IgG4 sérico
elevado (≥2 vezes o limite superior do normal) é sugestivo de pancreatite autoimune. (Consulte "Pancreatite autoimune:
manifestações clínicas e diagnóstico", seção sobre 'Manifestações clínicas' e "Pancreatite autoimune: manifestações clínicas e
diagnóstico", seção sobre 'Abordagem diagnóstica' .)
O UpToDate oferece dois tipos de materiais de educação para o paciente, "O Básico" e "Além do Básico". As peças básicas de educação
do paciente são escritas em linguagem simples, no nível de leitura da 5ª à 6ª série, e respondem às quatro ou cinco perguntas-chave que
um paciente pode ter sobre uma determinada condição. Esses artigos são melhores para pacientes que desejam uma visão geral e
preferem materiais curtos e fáceis de ler. Além do básico, as peças de educação do paciente são mais longas, mais sofisticadas e mais
detalhadas. Esses artigos são escritos no nível de leitura da 10ª à 12ª série e são melhores para pacientes que desejam informações
detalhadas e se sentem confortáveis com alguns jargões médicos.
Aqui estão os artigos de educação do paciente relevantes para este tópico. Recomendamos que você imprima ou envie por e-mail esses
tópicos para seus pacientes. (Você também pode localizar artigos de educação ao paciente sobre uma variedade de assuntos
pesquisando "informações do paciente" e as palavras-chave de interesse.)
RESUMO E RECOMENDAÇÕES
● A pancreatite crônica é uma síndrome que envolve inflamação, fibrose e perda de células acinares e das ilhotas que podem se
manifestar em dor abdominal do tipo pancreático implacável, desnutrição, distúrbios na função pancreática (insuficiência exócrina
e endócrina) e dano pancreático visível em estudos de imagem. (Consulte a 'Introdução' acima.)
● Existem diferenças regionais na prevalência de pancreatite crônica por etiologia. A pancreatite relacionada ao álcool é mais comum
no Ocidente e no Japão, em comparação com outros países asiáticos. Existe uma grande variação na prevalência de uma forma de
pancreatite crônica que é endêmica em países tropicais. O álcool está associado a aproximadamente metade de todos os casos de
pancreatite crônica nos Estados Unidos. A pancreatite crônica idiopática é responsável por aproximadamente 10 a 30 por cento de
todos os casos. (Consulte 'Epidemiologia' acima.)
● A maioria dos pacientes com pancreatite crônica tem mais de uma etiologia subjacente. As causas da pancreatite crônica são
comumente classificadas usando um sistema denominado "TIGAR-O". Refere-se a pancreatite tóxica-metabólica, idiopática,
genética, autoimune, recorrente e aguda grave e obstrutiva. (Consulte 'Etiologia e fatores de risco' acima.)
● A fisiopatologia da pancreatite crônica não é completamente compreendida. No entanto, parece haver um caminho comum de um
insulto inicial com lesão, seguido por uma tentativa de cura por fibrose e regeneração. Todas as causas da pancreatite crônica, em
última análise, produzem características semelhantes, incluindo perda e lesão de células acinares, ilhotas e ductais, com fibrose e
perda da função pancreática. Nos estágios iniciais da pancreatite crônica, embora a dor possa ser proeminente, pode haver poucas
evidências de lesão pancreática contínua visível nas imagens abdominais. A dor costuma ser episódica nesses estágios iniciais.
Com mais progressão, características de fibrose; perda de tecido acinar, ilhota e ductal; estenoses ductais; calcificações; dor mais
crônica ou contínua; e insuficiência pancreática exócrina (esteatorréia) e endócrina (diabetes), displasia e malignidade podem se
desenvolver. (Ver'Patogênese' acima.)
● A etiologia da pancreatite crônica pode ser determinada por uma história de fatores de risco subjacentes e / ou exames
laboratoriais. No entanto, uma proporção significativa de casos permanece idiopática. (Consulte 'Abordagem para determinar a
etiologia subjacente' acima.)